Behandling av Myofasciellt syndrom med botulinum toxin injektion

Detta är ett svar från SBU:s Upplysningstjänst 090109. SBU:s Upplysningstjänst svarar på avgränsade medicinska frågor. Svaret bygger inte på en systematisk litteraturöversikt, varför resultaten av litteratursökningen kan vara ofullständiga. Kvaliteten på ingående studier har inte bedömts. Detta svar har tagits fram av SBU:s kansli och har inte granskats av SBU:s råd eller nämnd. Detta svar är granskat av Dr Torsten Gordh och Dr Stephen Butler vid Akademiska Sjukhuset, Uppsala Behandling av Myofasciellt syndrom med botulinum toxin injektion 1. Fråga Finns det skillnader i effekt eller effektduration mellan injektionsterapi med Botulinum toxin (BTx), lokalanestetika eller fysiologisk koksaltlösning vid myofasciellt syndrom (MFS)? Finns det skillnader i kostnadseffektivitet mellan BTx, lokalanestetika eller fysiologisk koksaltlösning vid behandling av MFS? 2. Sammanfattning MFS medför långvarig, lokal muskuloskelettal smärta. Injektioner av lokalanestetika och fysiologisk koksaltlösning används vid MFS, men den smärtlindrande effekten förefaller kortvarig. BTx-injektioner har förts fram som alternativ, för potentiellt bättre effekt och längre effektduration. Med effekt avses minskad smärta, förbättrad funktionsförmåga och/eller högre livskvalitet.. Effekten av BTx-injektioner har jämförts med andra injektionsterapier vid MFS i ett antal randomiserade och kontrollerade studier, varav flertalet var små. Resultaten från dessa studier var motstridiga. I en del studier såg man ingen skillnad och i en del studier var effekten av BTx något bättre. I studierna har har man använt olika BTx-preparat såväl som olika doser. I två av studierna följdes patienterna under sex månader efter injektion av BTx. Övriga studier hade kortare uppföljningstid. Vi har inte funnit några kontrollerade studier över effekten av upprepade injektioner av BTx. Metoden att behandla MFS med hjälp av BTx-injektioner är under utveckling. Utvärderade rutiner för dess användning liksom kunskaper om långtidseffekter och biverkningar saknas. Därför kan behandlingens kostnadseffektivitet inte heller utvärderas. 1

3. Bakgrund MFS är en vanlig orsak till långvarig, lokal muskuloskelettal smärta [1, 2]. Etiolologin är okänd. Typiskt är att patienten har välavgränsade smärtande områden i musklerna, så kallade triggerpunkter, som vid palpation även kan ge utstrålande obehhag i form av smärta, stickningar eller domningar. Ett sådant område kan vid palpation även kännas som en muskelresistens eller spänt muskelband. MFS behandlas ofta med olika typer av sjukgymnastik, bland annat med töjning av muskeln (gärna under kyla), försiktig träning samt akupunktur/akupressur [2]. Injektioner med fysiologisk koksaltlösning eller lokalanestetika används i viss utsträckning, men effekten förefaller kortvarig (veckor). Botulinumtoxin används vid en del smärttillstånd [3]. Substansen är sedan tidigare godkänt av svenska Läkemedelsverket för lokal behandling av viss muskelspasm, vissa fokala dystonier (onormal muskelspänning), axillär hyperhidros (svettning) samt tillfällig förbättring av rynkor (se vidare www.fass.se, M03AX01). BTx är dock inte godkänt av Läkemedelsverket på indikationen MFS. Mekanismen bakom BTx smärtlindrande effekt är fortfarande oklar. BTx blockerar bland annat frisättning av acetylkolin och smärtmediatorer i nerv-muskeländplattan, vilket leder till en hämmad neuronmuskulär transmission och minskad av muskelaktivitet [3, 4]. Det är oklart om fler, mer direktverkande mekanismeer kan bidra till BTx smärtstillande effekt. Den muskelavslappnande ffekten kan i vissa fall kvarstå i flera månader men försvinner spontant med tiden. Mot denna bakgrund har man hoppats att BTx-injektioner skulle kunna ha bättre effekt och längre effektduration än befintlig injektionsbehandling även vid MFSBTx-injektioner är mycket dyrare än lokalanestetika. Till exempel är kostnaden för injektioner med 0.5% bupivacaine enligt en kanadensisk studie [5] < 1 CAD per patient (i snitt sex triggerpunkter). Det kan jämföras med 510 CAD per patient för BTx. 4. Resultat Vi har funnit fyra systematiska litteraturöversikter [1, 6-8] som omfattar den eventuella nyttan av BTx vid behandlingen av MFS. Översikterna grundar sig på 19 kliniska studier. Olika patientpopulationer, skillnader i studiedesign, dosering, preparat, uppföljningstid och varierande behandling utöver injektionsterapin gör att man har haft svårt att sammanställa resultaten. Flera inkluderade studier tyder på att injektionsterapi, oavsett injicerad substans, kan minska smärtan. De två mest relevanta systematiska översikterna [1, 6] har dock bedömt att det inte finns någon signifikant effektskillnad mellan BTx och lokalanestetika eller fysiologisk koksaltlösning. Det har publicerats minst två randomiserade studier (RCT) efter de systematiska översikternas inklusionsdatum [9, 10]. Den större av dem [9] talar för bättre effekt av BTx-behandling än av fysiologisk koksaltlösning, men påvisar även mer biverkningar av BTx. 2

I två studier var uppföljningstiden sex månader, övriga studier var kortare. Vi har inte inkluderat studier med uppföljningstid kortare än fyra veckor. Vi har inte funnit några kontrollerade studier över effekten av upprepade injektioner av BTx. Eftersom patientnyttan av BTx behandling av MFS inte är säkerställd kan vi inte utvärdera kostnadseffektiviteten. 5. Identifierade studier 5.1. Systematiska litteraturöversikter Ho KY, Tan KH. Botulinum toxin A for myofascial trigger point injection: a qualitative systematic review. Eur J Pain 2007;11:519-27. [6] Systematisk litteraturöversikt till och med juni 2006. Fem RCT:er, med minst tio patienter per grupp, totalt 260 patienter. Patienterna utvärderades under fyra veckor till fyra månader efter behandling. Studierna i översikten beskriver smärtreducering enligt visuell analogskala (VAS) och/eller Neck Pain And Disability scale (NPAD) efter injektion av olika doser BTx i muskler av varierande grupper och antal, i jämförelse med fysiologisk koksaltlösning. Fyra studier visade ingen skillnad mellan BTx och fysiologisk koksaltlösning för att reducera smärta från triggerpunkter. En studie (n=26) fann att BTx var mer effektivt. Studierna som inte påvisade större förbättring med BTxA hade högre kvalitet enligt författarna. Författarna diskuterar även den smärtlindrande effekten av fysiologisk koksaltlösning. Översikten inkluderar inte biverkningar. Författarnas slutsatser: The current evidence does not support the use of BTA injection in trigger points for MPS. The data is limited and clinically heterogeneous. Hermosilla T, Vidal S. Assessing the effectivity of BTx Type A in miofascial pain yndrome treatment. Andalusian Agency for Health Technology Assessment AETSA; 2006. Report 11. HTA rapport 1 [2] Systematisk litteraturöversikt till och med januari 2006. Tre RCT:er och två observationsstudier, totalt 369 patienter. Patienterna utvärderades under minst två månader efter behandling. Studierna i översikten beskriver smärtreducering enligt VAS efter injektion av olika doser BTx i muskler av varierande grupper och antal. Två RCT:er (n=132 och 29) jämför BTx med lidokain respektive fysiologisk koksaltlösning, en RCT (n=40) jämför med steroider. En observationsstudie (n=91) jämför de olika serotyperna BTxA och BTxB, en observationsstudie (n=77) jämför före och efter BTx-injektion. Alla studier förefaller påvisa smärtlindring efter injektionsterapi, oavsett vilket läkemedel eller lösning som injicerats. Inga signifikanta skillnader sågs mellan BTx och lidokain eller fysiologisk koksaltlösning i de två studier där detta studerades (n=161). Författarna påpekar att alla inkluderade studier har viktiga kvalitetsbrister. Den stora kliniska heterogeniteten och variation i doser, antal triggerpunkter som injicerats samt andra 1 HTA: Health Technology Assesment (systematisk översikt samt genomgång av ekonomiska och samhälleliga aspekter) sammanställd av HTA organisation 3

samtidiga behandlingar medför att det inte går att dra några säkra slutsatser om BTx effekt vid MFS. Biverkningar nämns för BTx-grupperna men inte för kontrollgrupperna. Pereda CA, Uson Jaeger J, Carmona L. Revision sistematica: es recomendable el empleo de toxina botulinica como tratamiento del dolor en el sindrome miofascial? [Systematic review: can botulinum toxin be recommended as treatment for pain in myofascial syndrome?]. Reumatologia Clinica 2006;2:173-82. [7] Systematisk översikt omfattande åtta kliniska studier. Tidsintervall och uppföljningstid okänt. Orginalrapport finns enbart på spanska. DARE kommentar 2 (sammanfattning och kvalitetsgranskning) håller på att tas fram. Cummings TM, White AR. Needling therapies in the management of myofascial trigger point pain: a systematic review. Arch Phys Med Rehabil 2001;82:986-92. [8] Systematisk översikt omfattande 23 randomiserade studier. Det är dock bara två som studerar rätt patientpopulation under minst fyra veckor. En av dessa inkluderas i Ho -07 och den andra omfattade endast sex patienter. 5.2. Randomiserade, kontrollerade studier (efter Ho, 2007) Gobel H, Heinze A, Reichel G, Hefter H, Benecke R. Efficacy and safety of a single botulinum type A toxin complex treatment (Dysport) for the relief of upper back myofascial pain syndrome: results from a randomized double-blind placebo-controlled multicentre study. Pain 2006;125:82-8. [9] Dubbelblind multicenterstudie. 145 patienter randomiserades till injektionsbehandling med Dysport (BtxA) eller fysiologisk koksaltlösning. Effektmått var smärta enligt en självuppskattad skala, förändring i smärtintensitet, smärtduration, smärtfria dagar per vecka, sömnduration, antal och smärtintensitet i triggerpunkter samt tiden till smärtförbättring. Patienterna följdes upp under tolv veckor. Behandlings- och kontrollgrupper liknade varandra i basvärden. Jämfört med kontrollgruppen redovisade behandlingsgruppen signinfikant lägre smärtnivå vid vecka fem, större förändring i smärtintensitet jämfört med basnivå mellan vecka fem och åtta samt fler smärtfria dagar per vecka mellan vecka fem och tolv. Behandlingsgruppen uppvisade också mer biverkningar än kontrollgruppen, framförallt i form av ömma muskler. Lew HL, Lee EH, Castaneda A, Klima R, Date E. Therapeutic use of botulinum toxin type A in treating neck and upper-back pain of myofascial origin: a pilot study. Arch Phys Med Rehabil 2008;89:75-80. [10] Dubbelblind pilotstudie inför en större klinisk prövning. 29 patienter randomiserades till injektionsbehandling med BTx eller fysiologisk koksaltlösning. Effektmått var VAS och Neck Disability Index (NDI) för smärta samt hälsostatus bedömd med SF-36. Uppföljning under sex månader. Studien hade låg statistisk styrka och basvärdena för grupperna skilde sig. Behandlingsgruppen hade högre VAS-och NDI-värden samt lägre SF-36 värden än 2 DARE: Database of abstracts of reviews of effects, innehåller abstracts över systematiska översikter vilka har sammanfattats och kvalitetsgranskats, men ej skrivits i sin helhet, av Cochrane collaboration 4

kontrollgruppen vid studiestart, även om skillnaderna var för sig inte var signifikanta. Andelen män var högre i kontrollgruppen än i behandlingsgruppen. Jämfört med kontrollgruppen rapporterade behandlingsgruppen lägre smärtnivå eller förbättrad mental hälsa enligt SF-36 vid två respektive ett mättillfälle mellan första och fjärde uppföljningsmånaden. Det fanns inga skillnader i biverkningar mellan grupperna och inga allvarliga biverkningar rapporterades. 6. Referenser 1. Hermosilla T, Vidal S. Assessing the effectivity of BTx Type A in miofascial pain yndrome treatment. Andalusian Agency for Health Technology Assessment AETSA2006. Report No.: 11. 2. Cummings M, Baldry P. Regional myofascial pain: diagnosis and management. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2007 Apr;21(2):367-87. 3. Jeynes LC, Gauci CA. Evidence for the use of botulinum toxin in the chronic pain setting--a review of the literature. Pain Pract. 2008 Jul-Aug;8(4):269-76. 4. Mense S. Neurobiological basis for the use of botulinum toxin in pain therapy. J Neurol. 2004 Feb;251 Suppl 1:I1-7. 5. Graboski CL, Gray DS, Burnham RS. Botulinum toxin A versus bupivacaine trigger point injections for the treatment of myofascial pain syndrome: a randomised double blind crossover study. Pain. 2005 Nov;118(1-2):170-5. 6. Ho KY, Tan KH. Botulinum toxin A for myofascial trigger point injection: a qualitative systematic review. Eur J Pain. 2007 Jul;11(5):519-27. 7. Pereda CA, Uson Jaeger J, Carmona L. Revision sistematica: es recomendable el empleo de toxina botulinica como tratamiento del dolor en el sindrome miofascial? [Systematic review: can botulinum toxin be recommended as treatment for pain in myofascial syndrome?]. Reumatologia Clinica. 2006;2(4):173-82. 8. Cummings TM, White AR. Needling therapies in the management of myofascial trigger point pain: a systematic review. Arch Phys Med Rehabil. 2001 Jul;82(7):986-92. 9. Gobel H, Heinze A, Reichel G, Hefter H, Benecke R. Efficacy and safety of a single botulinum type A toxin complex treatment (Dysport) for the relief of upper back myofascial pain syndrome: results from a randomized double-blind placebo-controlled multicentre study. Pain. 2006 Nov;125(1-2):82-8. 10. Lew HL, Lee EH, Castaneda A, Klima R, Date E. Therapeutic use of botulinum toxin type A in treating neck and upper-back pain of myofascial origin: a pilot study. Arch Phys Med Rehabil. 2008 Jan;89(1):75-80. 5

7. Arbetsgrupp Detta svar är sammanställt av personal på SBU:s kansli; programsamordnare Bo Freyschuss, projektledare Susanna Kjellander, och informationsspecialist Sara Wickström. Övriga medarbetare var Magnus Nord, SBU, Bengt Brorsson och Susanne Allander, SBU. 8. Granskning Detta svar är granskat av Dr. Torsten Gordh, Adj. Professor i smärtforskning, Uppsala Universitet,Verksamhetschef Smärtcentrum, Akademiska sjukhuset, Uppsala och Dr. Stephen Butler, Överläkare, Centrum för Smärtbehandling, Akademiska sjukhuset, Uppsala 9. Litteratursökning Till och med 081103 CRD Databases INATHA HTA Database The Cochrane Library AND botulinum toxin Pub Med 2000-2008 (oktober) AND botulinum toxin Limits: Systematic reviews, Meta-analysis, Randomized Clinical trials, Clinical trials, Practice guidelines. EMBASE Clinical Evidence 6