Andreas Herbst Skånes Universitetssjukhus Värkhämmande behandling -Finns skäl att behandla? -När? - Vilken behanling?
Obstet Gynecol 2008: Amerikanska obstetrikers syn på värkhämmande behandling 96% rekommenderade tokolys vid värkarbete i vecka 26, och 80% ansåg att behandling i denna situation var av visat värde i denna situation
Eklund & Grünewald 2012: Värkhämmande behandling på svenska förlossningskliniker: Terbutalin 0,25 mg sc/iv vanligaste 1a-handsbehandling Om effekt inte uppnås startas infusion med atosiban, eller ges atosiban direkt. Som alternativ till atosiban anges i första hand terbutalininfusion, därefter tablett/suppositorium indometacin eller tablett nifedipin. 6/11 kliniker har 32 + 6 som övre gräns för tokolys
Kritisk syn på tokolys: The whole class of labor-inhibiting drugs is largely ineffective, because an attempt to paralyze the myometrium does not address the root stimulus of preterm labor in a cause-specific fashion Simhan & Caritis, NEJM 2007
Möjliga mekanismer bakom för tidiga värkar Intrauterin infektion Överdistension av uterus (flerbörd, polyhydramnios) Randavlossning / decidual blödning För tidig igångsättning av fysiologisk process Hormonell imbalans (låg progesteronproduktion) Cervixinsufficiens protruterande hinnpol
Syfte med värkhämmande behandling?
22 23 24 25 26 v. % 707 levande födda barn, Sverige 2004-2007 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 10 53 67 81 85
Acta Pædiatrica 2010; 99: 978 992 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 % % Svår neonatal morbiditet 22 23 24 25 26 Svår hjärnskada (IVH 3-4 eller cystisk PVL) Svår BPD Retinopati > grad 3
Risk för CP (diagnos vid sjukhusvård) i relation till gestationsålder; Svensk nationell registerstudie 1984-98 3,5 3 % 2,5 2 1,5 1 2,9 3,1 2,4 0,5 0 0,4 0,08 0,13 Vecka 23-27 28-29 30-31 32-36 37-41 42+ Thorngren-Jerneck & Herbst. Obstetrics & Gynecology 2006
Barndödlighet inom 365 dagar EXPRESS-studien Döda (%) OR (95% CI) Födda på Ja 26 0.49 (0.3 0.8) regionsjukhus Nej 44 Antenatala steroider Ja 24 0.26 (0.15 0.44) Nej 65 Tokolys Ja 27 0.43 (0.36 0.52) Nej 50 OR korrigerat för graviditetsålder
-Barn som fötts efter värkhämmande behandling hade lägre dödlighet, även när effekter av steroidbehandling, sjukhuskategori och förlängd gestationsålder räknats bort.
Skäl till tokolytisk behandling Att reducera sjuklighet och dödlighet Genom att hinna ge steroidbehandling Genom att hinna transportera till regionklinik Genom att uppnå högre gestationsålder?
Används idag: β-stimulerare Atosiban Calciumkanalblockerare NSAID MgSO 4 Andra studerade värkhämmare: Nitroglycerin Progesteron
MgSO 4 Ej dokumenterat bättre än placebo att förlänga graviditeten 2 dygn (Relativ risk föda inom 2 dygn 0,57 (0,28-1,15), 3 studier, 181 patienter) Ingen skillnad i intervall till partus jämfört med placebo (3 studier, 281 patienter: 95% CI från -4 dygn till + 4 dygn) Ej heller sign. sämre att förlänga graviditeten 2 dygn än β-stimulerare (5 studier 349 patienter: RR < 2 dygn 1,08 (0,7-1,6)) än Ca-blockare (2 studier 154 patienter: RR 1,2 (0,6-2,4)) än indometacin (1 studie 101 patienter: RR 1,5 (0,5-4,3)) Högre perinatal+1-årsmortalitet än vid annan behandling RR 2,8 (1,2-6,2). En studie (Mittendorf) visade trend färre CP (0 av 37 vs 3 av 36; NS) Senare studier har visat att MgSO4 reducerar risken för CP-skada.
Cochrane 2010: ACOG: Available evidence suggests that MgSO4 given before anticipated early preterm birth reduces the risk of CP in surviving infants. Physicians electing to use MgSO4 for neuroprotection should develop specific guidelines.. RCOG: meta-analyses clearly show that magnesiumreduces cerebral palsy SOGC: Antenatal MgSO4 administration should be considered for fetal neuroprotection when women present at 31+6 weeks with imminent preterm birth (labour with cervical dilatation 4 cm and/or planned preterm birth for fetal or maternal indications )
β-stimulerare Bättre än placebo att förlänga graviditeten 2 dygn (10 studier, 1209 patienter: RR 0,6 (0,5-0,75)) CLPG (708 pat). RR 0.60 [ 0.47, 0.77 ] Bättre än placebo att förlänga graviditeten en vecka (5 studier, 911 pat: RR 0,8 (0,7-0,9)) Ingen skillnad i perinatal död jämfört med placebo: (11 studier, 1332 pat: RR 0,8 (0,5-1,5)) Ingen skillnad i IRDS jämfört med placebo (8 studier, 1239 patienter: RR 0,87 (0,71-1,08)) En studie visade trend till färre CP-skador jämfört med placebo (246 patienter: RR 0,2 (0,02-1,6)) CPLG, NEJM-1992 Frekventa + allvarliga maternella biverkningar: tremor, dyspne, hjärtklappning, bröstsmärta, myokardischemi, hyperglycemi, hypokalemi, illamående.
Calciumkanal-blockerare (Nifedipin, Nicardipin) Ej utvärderat mot placebo Ingen riktigt stor studie (Papatsonis-97: 185 pat, maintenance) Bättre än β-stimulerare att förlänga graviditeten 2 dygn (6 studier, 470 pat: RR 0,72 (0,53-0,97)) Bättre än β-stimulerare att förlänga graviditeten en vecka (2 studier, 242 pat: RR 0,76 (0,59-0,99)) Reduktion IRDS jämfört med β-stimulerare (7 studier, 552 patienter: RR 0,64 (0,45-0,91)) Ingen skillnad i perinatal död jämfört med β-stimulerare: (8 studier, 1239 patienter: RR 1,39 (0,6-3,2)) Mindre maternella biverkningar änβ-stimulerare som föranledde avbruten behandling: (7 studier, 542 pat: 0 vs 7%; RR 0,09 (0,02-0,38))
Få och mycket små studier NSAID (fr.a. Indometacin) Reducerad risk föda inom 2 dygn jämfört med placebo (2 studier, 70 pat: RR 2 dygn 0,19 (0,07-0,51)) och 1 vecka (RR 0,44 (0,26-0,74)) Ej dokumenterat bättre β-stimulerare att förlänga grav. 2 dygn (4 studier, 415 pat: RR 0,59 (0,34-1,02)) Ej bättre änβ-stimulerare att förlänga grav. 1 vecka (2 studier, 146 pat: RR 0,88 (0,52-1,5)) Ingen skillnad IRDS jämfört med β-stimulerare (6 studier, 503 patienter: RR 1,08 (0,66-1,8)) Ingen skillnad i perinatal död jämfört med β-stimulerare: (4 studier, 237 patienter: RR 0,99 (0,27-3,5)) Mindre maternella biverkningar som föranledde avbruten behandling änβ-stimulerare: (3 studier, 166 pat: 0% vs 23%; RR 0,07 (0,01-0,37)) Risk oligohydramnios, men ej statistiskt säkerställda RR 3,0 (0,1-73) Risk slutning av ductus arteriosus ett fall av 167 undersökta
Atosiban 3 studier mot betastimulerare med ca 250 pat i vardera, v23-33, singelton. Likvärdigt medβ-stimulerare att förlänga grav. 2 dygn (4 studier, 1033 pat: RR att föda inom 2 dygn 0,98 (0,68-1,41) (samma resultat senare metaanalys Wex et al) Likvärdigt med β-stimulerare att förlänga grav. 1 vecka (3 studier, 731 pat: RR föda inom 1 vecka 0,91 (0,69-1,2)) Likvärdig frekvens IRDS jämfört med β-stimulerare (4 studier, 1129 patienter: RR 0,99 (0,76-1,29)) Ingen skillnad i perinatal död jämfört med β-stimulerare: (3 studier, 836 patienter: RR 0,66 (0,24-1,8) Ingen skillnad i neonatal död jämfört med β-stimulerare: (4 studier, 1130 patienter: RR 0,70 (0,27-1,8) Mindre maternella biverkningar som föranledde avbruten behandling än β-stimulerare: (4 studier, 1034 pat: 0,7% vs 17%; RR 0,1 (0,02-0,11))
Nitroglycerin Likvärdigt med ritodrin att förlänga graviditeten 2 dygn i en studie; RR att föda inom 2 dygn 1,5 (0,5-4,4) Likvärdigt med betastimulerare att förlänga graviditeten 1 vecka (3 studier 391 pat: RR 1,10 (0,7-1,8) Bättre än betastimulerare att förlänga graviditeten till fullgången tid (2 studier, 365 pat: RR 0,5 (0,4-0,8) Mindre biverkningar än alternativ behandling 5 studier: RR 0,5 (04-0,6))
Progesteron 5 små studier med olika upplägg (Noblot, Fachinetti, Arikan, Tan), av vilka 4 beskrivit andel förlossningar före 37 veckor: Noblot 1991: Ingen skillnad i gestationsålder med progesteron oralt Facchinetti 2007: Reducerad risk förtidsbörd med progesteronkaproat im (RR 0,15 (0,04-0,58)). Arikan 2010: Reducerad risk förtidsbörd med progesteron som tillägg till tokolys (RR 0,66 (0,45-0,97)). Tan 2012: Ingen skillnad med progesteron som tillägg till nifedipin Andra studier maintenance Större studie?
De Heus et al. BMJ
Rekommendationer i omvärlden ACOG 2012: Tocolytic therapy may provide short-term prolongation of pregnancy, enabling administration of corticosteroids, and MgSO 4 for neuroprotection, as well as transport, if indicated, to a tertiary facility. However, no evidence exists that tocolytic therapy has any direct favorable effect on neonatal outcomes. Evidence supports the use of first-line tocolytic treatment with beta-adrenergic agonist therapy, calcium channel blockers, or NSAIDs for short-term prolongation of pregnancy (up to 48 h) to allow for administration of steroids.
Rekommendationer i omvärlden RCOG 2011: There is no clear evidence that tocolytic drugs improve outcome and therefore it is reasonable not to use them. However, tocolysis should be considered if the few days gained would be put to good use, such as completing a course of corticosteroids or in utero transfer. Nifedipine and atosiban appear to have comparable effectiveness in delaying delivery, with fewer maternal adverse effects and rare serious adverse events than ritodrine or indomethacin. There is limited evidence that use of nifedipine, rather than a beta-agonist, is associated with improved short-term neonatal outcome.
Rekommendationer i omvärlden DSOG 2011: Indikation för tokolys upp till 48 timmar vid regelbundna smärtsamma värkar och påverkad cervix i vecka 24+0 33+6. Förstahandsval: Atosiban. 2a-handsval: Ca-blockare eller NSAID. 3e-handsval: Betamimetika. Före 28 veckor kan preparatbyte, flera preparat, och underhållsbehandling övervägas
Hur länge är det realistiskt att tro att förlossningen ska kunna hejdas vid tidiga prematura värkar?
Latenstid till förlossning för 65 singelgraviditeter behandlade med värkhämmande dropp vecka 22-27 6% efter mer än 1 månad, men preterm 14% fullgångna 32% efter 1-4 veckor 14% inom 2 dygn 32% efter 2-7 dygn Inom 2 dygn Singelgravida 2-7 dygn behandlade med värkhämmande dropp före 1-4 vecka veckor 27+0, Lund 2000-2005 46% födde inom en vecka Minst en mån, preterm Latenstiderna längre för duplexgravida Fullgången graviditet
När är tokolytisk behandling av värde? Hur tidigt är det meningsfullt att försöka stoppa ett värkarbete? Hur sent i graviditeten är det meningsfullt? Vid vattenavgång + värkar?
Med tokolys kan vi vinna dagar, någon gång kanske veckor, vilket ibland kan ha stor betydelse. Ska vi förhindra förtidsbörd måste vi använda andra strategier.
Tillräcklig grund för tokolytisk behandling vid tidigt prematurt värkarbete, åtminstone så länge att steroidbehandling hinner ges, och ev transport genomföras När vi accepterar den ganska svaga evidens som finns för värkhämmande behandling, är det orimligt att inte acceptera den betydligt starkare evidens som finns för screening med cervixmätning och progesteronbehandling vid kort cervix.
Mekanismer bakom värkhämning Atosiban Blockerar oxytocinreceptorer Hämmar oxytocinmedierad ökning av intracellulärt Ca ++ och PG-syntes β-stimulerare Ökar intracellulärt CAMP Aktiverar proteinkinas Inaktiverar myosin light kinas hämmar muskelkontraktion + Ca ++ -blockare Minskar intracellulärt Ca ++ MgSO 4 Konkurrerar med Ca ++ i sarkoplasmatiska retiklet NSAID PG-syntes hämmas Färre gap junctions i myometriet + reduktion oxytocinreceptorer, minskat intracellulärt Ca ++ + hämmar cervixutmognad + minskar fostervattenmängd Nitroglycerin NO inaktiverar myosin light kinas genom cgmp. Progesteron Färre gap junctions i myometriet + reduktion oxytocinreceptorer, minskat intracellulärt Ca ++ + hämmar cervixutmognad + stimulerar PG-dehydrogenas
Neonatal överlevnad (%) i Sweden 1985-2007 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 85-86 87-88 89-90 91-92 93-94 95-96 97-98 99-00 87% 86% 71% 54% week 23 week 24 week 25 week 26 01-04- 02 07 (EXPRESS)
Herbst and Nilsson, BJOG 2006 Lund 2000-2005: 84 kvinnor fick värkhämmande dropp i vecka 22-26 (68 atosiban, 12 terbutalin, 6 bådadera) 100 % 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 N=84 N=65 11% 14% 12% 9% 77% 77% N=19 21% 79% Delivery at term at 32-36 weeks before 32 weeks Total singletons multiples