Diabetes och njuren (=njurskada vid diabetes) Maria Svensson Docent/Överläkare Njurmedicinska kliniken Sahlgrenska universitetssjukhuset maria.svensson@wlab.gu.se
Exempel på kostnader: S-kreatinin 15 SEK S-Cystatin C (med beräknat GFR) 100 SEK U-albumin 70 SEK U-kreatinin 15 SEK U-alb/krea 70 SEK 51 Cr-EDTA-clearance 1 000 SEK Iohexolclearance 350-700 SEK Peritonealdialys, per år 250 000-400 000 SEK Hemodialys, per år 410 000-600 000 SEK
Diabetes är vanligaste orsaken till behov av dialys eller transplantation i Sverige SNR rapport 2011
2012-09-06 Varför ökar antalet patienter med typ 2-diabetes i aktiv uremivård? Äldre befolkning med ökad förekomst av diabetes (=fler som har diabetes och risk att utveckla njursvikt) Förbättrad behandling av andra akuta och kroniska diabeteskomplikationer (lever längre, friskare =fler patienter blir aktuella för dialysstart) Men också Ökad tillgänglighet, vidgade dialys-indikationer (=fler kan erbjudas behandling) Bättre dialysbehandling (=allt äldre och sjukare patienter kan tolerera dialysbehandling) 4 Maria Svensson
Agenda Vad är diabetes? Hur behandlar vi diabetes? Vad är diabetesnefropati? Hur behandlar vi diabetiska njurskador?
Vad är diabetes? FP-glukos och/eller 2 tim efter OGTT Nedsatt Glukostolerans (IGT) Diabetes =förhöjt blodsocker Kapillärt (mmol/l) 7.0 Diabetes 12.2 =förhöjt blodsocker <7.0 8.9-12.1 Venöst (mmol/l) 7.0 11.1 <7.0 7.8-11.0
Vilka symptom kan man ha vid diabetesdebuten? Och var söker man? Muntorrhet, ökad törst och dricker mycket (polydipsi) Kissar mycket (polyuri) Viktnedgång, uttorkning Trötthet, mår inte bra Hudklåda Nedsatt synskärpa Infektioner (t ex svamp) Akutmottagning Barnklinik Medicinklinik Vårdcentral Hudläkare Optiker, Ögonklinik Gynekolog Infektionsklinik
Olika typer av diabetes Typ 1 Typ 2 LADA Graviditetsdiabetes Andra typer av diabetes
Hur skiljer man kliniskt på typ 1- och typ 2-diabetes? Typ 1-diabetes Yngre (<30 år) Mager Snabbt förlopp Tendens att bilda ketoner (=insulinbrist) Associerad till andra autoimmuna sjukdomar (t ex hypo/hyperthyreos, celiaki, Mb Addison) Låg ärftlighet Diabetesantikroppar pos C-peptid låg (liten egen insulinproduktion) Typ 2-diabetes Äldre (>40 år) Överviktig Smygande debut Ej tendens att bilda ketoner Ofta högt blodtryck, hjärt-kärlsjukdom, blodfettsrubbningar, Metabola syndromet Hög ärftlighet Diabetesantikroppar saknas C-peptid ofta normal eller hög (normal eller ökad egen insulinproduktion)
Hur behandlar vi typ 1-diabetes? Typ 1 diabetes innebär ett absolut behov av insulin Insulin eller insulinanaloger Direktverkande 0,5-1 tim (Humalog, NovoRapid, Apidra) Kortverkande 2 tim (Actrapid) Medellångverkande 4-10 tim (Insulatard, Levemir) Långverkande upptill 24 tim (Lantus) Tvåfas ( bland eller mix ) insuliner Insulinpump (oftast direktverkande insulin) Transplantation av ö-celler/bukspottkörtel i samband med njurtransplantation
Insulin (mu/l) Exempel på 4-dos insulinbehandling 70 60 50 40 30 20 10 Frukost Lunch Middag Normal insulinnivå Måltid Basinsulin Måltidsinsulin 0 06.00 09.00 12.00 15.00 18.00 21.00 24.00 03.00 06.00 Tidpunkt Polonsky et al. 1988
Hur behandlar vi typ 2-diabetes? Kost och fysisk aktivtet är basen i all behandling vid typ 2-diabetes men kostbehandlad diabetes finns inte längre! Lever Glukosproduktion Bukspottskörtel Insulinfrisättning B-glukos Muskel/Fett Perifert glukosupptag Tarm Kolhydratabsorption Viktreduktion
Kroniska diabeteskomplikationer Mikrovaskulära = förändringar i små blodkärl diabetesspecifika Nefropati (njurar) Retinopati (ögonbotten) Neuropati (nerver) Perifer neuropati Makrovaskulära = förändringar i stora blodkärl accelererad arterioskleros Stroke Hjärtinfarkt Diabetiska foten Autonom neuropati (gastropares)
Njurkomplikationer typ 1- vs typ 2 diabetes Samma typ av njurkomplikationer se men patienterna skiljer: Ålder Diabetesduration Andra orsaker till nedsatt njurfunktion Samtidiga (njur)sjukdomar Komplikationer från urinvägarna Andel som utvecklar terminal njursvikt Överväganden inför dialysbehandling och transplantation
Hur vanligt är diabetesnefropati (epidemiologi)? Typ 1-diabetes Risken att insjukna är högst efter 25 30 år och har minskat till <2% per år Förekomsten av terminal njursvikt är nu bara 8 % 30 år efter diabetesdebuten För dem som inte får tecken till njurskada under de första 30 åren är risken sedan markant lägre, men den upphör aldrig helt. Typ 2-diabetes Ca 50% utvecklar någon grad av njurpåverkan under sin livstid 20-25% av alla har någon grad av albuminuri redan vid diabetesdiagnos (3-5% har makroalbuminuri).
Olika stadier av diabetesnefropati (typ 1-diabetes) I Initial fas med hyperfunktion II Tyst fas III Incipient nefropati IV Manifest nefropati V Terminal njursvikt
Fötlust av njurfunktion och utveckling av njursvikt hos patienter med typ 2-diabetes 2000 Albuminuria (µg/min) 200 20 Overt nefropati Mikroalbuminuri Δ GFR 4-20 ml/min/år Δ GFR 1-4 ml/min/år Normoalbuminuri Δ GFR 1 ml/min/år 2 Tid Anpassad efter Giuseppe Remuzzi, et al. NEJM; 2002; 346:1145-1151
Kombinationen av nedsatt njurfunktion och albuminuri ökar risken för både hjärt-kärlhändelser och njursvikt Levey et al. The definition, classification and prognosis of chronic kidney disease: a KDIGO Controversies Conference report Kidney International advance online publication, 8 December 2010; doi:10.1038/ki.2010.483
The cardiorenal syndromes-poor cardiovascular and renal outcomes are linked 1 CKD stage 1 2 Glomerular/ interstitial damage CKD stage 3 4 Smoking Obesity Hypertension Dyslipidemia Homocysteinemia Chronic inflammation Anemia; uremic toxins; Ca 2+ and (PO 4 ) abnormalities; nutritional status; BMI; Na + and H 2 O overload; chronic inflammation Genetic risk factors Acquired risk factors Primary nephropathy Diabetes mellitus Cardiac remodelling Sclerosis fibrosis CKD stage 5 dialysis Anemia and malnutrition; Ca 2+ and (PO 4 ) abnormalities; soft-tissue calcification; Na + and H 2 O overload; EPO resistance; uremic toxins Monocyte stimulation Chronic inflammation Biomarkers of cardiac tissue changes Artificial surfaces, contaminated fluids Cytokine production Insulin resistance Endothelial changes Bone remodelling Muscle metabolism Appetite Acute phase reactants Adipocytokine production 1. Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:1527 39.
Hur definierar vi albuminuri? DEFINITION TYP AV URINPROV DYGNSSAMLING (MG/24 TIM) TIDSSAMLING (µg/min) ALBUMIN/KREATININ (G ALB/MOL KREA) * Normoalbuminuri < 30 < 20 < 3.0 (morgonprov) < 5.0 (slumpprov) Mikroalbuminuri 30 300 20 200 3.0 30 Makroalbuminuri > 300 > 200 > 30
Diffus diabetesnefropati (njurbiopsi) Ökat mesangiellt matrix Förtjockade basalmembran Arterioskleros av afferenta och efferenta arterioler
Nodulär diabetesnefropati (njurbiopsi) Mesangiella noduli (Kimmelstiel-Wilson) Kraftig förtjockning av glomerulära basalmembranet
Hur ställer vi diagnosen diabetesnefropati? DIABETESSJUKDOM OCH FÖREKOMST AV ALBUMINURI vid typ 1 diabetes ej diabetesnefropati före 5-10 års diabetesduration SAMTIDIGA ANDRA DIABETESKOMPLIKATIONER T EX RETINOPATI EV BEGYNNANDE HYPERTONI OCH MINSKANDE NJURFUNKTION (GFR) OM TECKEN PÅ ANNAN NJURSJUKDOM Snabb progress av proteinuri och njurfunktionsnedsättning Hematuri Symptom från njurarna Inflammatoriska symptom DIAGNOSTISK NJURBIOPSI
Vilka patienter utvecklar diabetesnefropati? ETT FÖRHÖJT BLODSOCKER ÄR NÖDVÄNDIGT FÖR ATT UTVECKLA DIABETESNEFROPATI, MEN INTE TILLRÄCKLIGT.
Riskfaktorer för att utveckla diabetesnefropati Högt blodsockerläge Högt blodtryck Höga blodfetter Rökning Insulinresistens Genetiska faktorer Kvarstående glomerulär hyperfiltration Perinatal faktorer
Vilka mål har vi vid behandling av diabetes? Symptomfri Förhindra/fördröja Tidigt upptäcka Behandla/lindra God livskvalité på kort och på lång sikt
Behandlingsmål vid diabetesnefropati -symptomfri -normoalbuminuri -stabil njurfunktion Tillfredsställande metabol kontroll HbA1c < 60 mmol/mol, eller lägre (http://icd.internetmedicin.se/hba1c) Stabil eller helst minskande albuminuri Stabil njurfunktion Blodtryck 120-130/75-80 mmhg Normala lipider Rökfrihet
Diabetesläkemedel vid nedsatt njurfunktion Metformin DPP-4- hämmare GLP-1- agonist SU Glinid Glitazon α-glukoshämmare Insulin Risk eller indikation vid nedsatt njurfunktion Allvarlig risk för laktatacidos Kontraindicerat vid ecrcl <60 ml/min/1,73 m 2 enl FASS (egfr <45 ml/min/1,73 m 2, reducera dosen, stabil njurfunktion, tätare kontroller) Dosreduktion enl FASS Njurmonitorering (undantag linagliptin) Använd med försiktighet Begränsad erfarenhet Ökad risk för hypoglykemi Dosjustering Njurmonitorering Ökad risk för hypoglykemi med repaglinid Ingen dosjustering, men ökad risk för vätskeretention, hjärtsvikt, viktuppgång och benfrakturer Kontraindicerat vid allvarligt nedsatt njurfunktion Rodbard HW, et al. Endocr Pract. 2009; 15: 540 59. 2. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2007; 49 (suppl 2): S1 S179. 3. Onglyza (saxagliptin) [förskrivningsinformation]. Princeton, NJ; Bristol-Myers Squibb 2009. 4. Victoza (liraglutid) [förskrivningsinformation]. Princeton, NJ: Novo Nordisk; 2010. 5. Byetta (exenatid) injektion [förskrivningsinformation]. San Diego, CA; Amylin Pharmaceuticals, Inc; 2009. Ökad risk för hypoglykemi Förändring i farmakodynamiken av insulin Dosbehovet kan både öka och minska Dosjustering
Ökad risk för hypoglykemier vid nedsatt njurfunktion Förändrad omsättningen av insulin 1 och andra glukossänkande läkemedel Minskad glukoneogenes 2 Insulinkänsligheten förändras Försämrad eller förändrad hypoglycemia awareness Äldre Lång diabetes duration Samtidig hjärt-kärlsjukdom Andra samtidiga diabeteskomplikationer t ex autonom neuropati (gastropares) Bristande glukos kontroll under lång tid och ntensiv glukossänkning ökar risken för hypoglykemier Obs! Hypoglykemier 1. Zelmanovitz T, et al. Diabetol Metab Syndr 2009;1:10. 2. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2007;49(Suppl 2):S62 S73. 3. Choudhary P, Amiel A. Postgrad Med J 2011, e-publication. http://pmj.bmj.com/content/early/2011/02/04/pgmj.2008.068197.abstract. Accessed 9 March 2011.
Hypertonibehandling vid diabetes ACE-I eller ARB förstahandsbehandling och redan vid mikroalbuminuri och normalt blodtryck Loop-diuretika Kombinerar pga Na-retention och övervätskning) ej tiazid vid nedsatt njurfunktion Manifest albuminuri ACE-I och ARB kombineras eller ARB i hög dos tillägg av spironolakton vid normalt GFR Kalciumblockerare tillägg Selektiva ß-blockerare Om samtidig koronarsjukdom
Antihypertensiv behandling till patienter med nedsatt njurfunktion vad säger riktlinjer? Icke farmakologiska åtgärder (särskilt viktreduktion, rökstopp och eventuellt minskat saltintag) Blodtrycket bör sänkas till <130/80 mm Hg med individuell bedömning Vid diabetesnefropati finns data som talar för att det lönar sig att sänka blodtrycket lägre; till 120/80mmHg För optimal minskning av proteinuri ska behandlingen inkludera ACE-hämmare, AII-antagonist eller kombination av dessa För att nå målblodtryck krävs ofta kombinationsbehandling av flera typer av blodtrycksmediciner Riktlinjer för omhändertagande av patienter med njursvikt; Svensk Njurmedicinsk förening 2007, sid 10-12
Lathund för ACE-hämmare/AII-antagonist behandling 1. Vid enbart hypertoni (alltså inte samtidig hjärtsvikt) behöver man inte starta med lågdos 2. Vid både hjärtsvikt och njursvikt börjar man med lågdos som sakta titreras upp 3. Vid GFR<20 ml/min insättning i samråd med njurmedicinare 4. Alltid ACE-hämmare/AII-antagonist vid diabetes 5. Kaliumstegring ses alltid. Uppemot 5.6 kan tolereras innan dossänkning. Undvik samtidig kaliumsparande behandling i början. 6. Undvik samtidig behandling med NSAID 7. ACE-hämmare är njurskyddande trots kreastegring, - ett kvitto på effekt. Vid kreastegring över 50umol/Lit enheter eller stegring med mer än 30% om utgångsvärdet är >200 så bör man halvera dosen och kontrollera igen om 1v. 8. Kontrollera blodtryck, kreatinin och elektrolyter vid doshöjning efter 1-2 veckor, sedan var 3-12 månad. Gärna med hjälp av sköterskemott. 9. Informera patienten att sänka dos vid intorkning (tex diarré) www.läkemedelsboken.se, november 2011, läkemedelsboken 2011 2012 sid 455
Nedsatt njurfunktion och lipidprofil TC LDL APO B LDL partikel storlek HDL TG Sammantaget har de flesta patienter med CKD 3-4 en lipidprofil som vid kombinerad dyslipidemi Denna lipidprofil är höggradigt aterogen The Task force for the management of dyslipedaemias of the European Society of Cardiology and the European Atherosclerosis Society; Atherosclerosis 217S(2011) S1-S44 www.diabeteshandboken.se, njuren, november 2011, sid 4
SHARP-design Primär endpoint Tid till första större kardiovaskulära händelse (kardiell död, icke fatal hjärtinfarkt, fatal eller icke fatal stroke eller revaskularisering. Patienter med kronisk njurinsjukdom (N=9438) 6257 predialys och 3181 dialys Placebo (4191 patienter) Placebo Placebo Simvastatin 20 mg (1054 patienter) Ezetimib 10/ Simva 20 mg (4193 patienter) 439 pat 1 år 457 pat Placebo Eze/Simvastatin Eze/Simvastatin 6 veckor run-in Medianuppföjningstid 4,9 år 3+ år Dubbelblind randomiserad placebokontrollerad studie på patienter med kronisk njursjukdom i stadie 3-5. Inklusionskriterier var patienter >40 års ålder patienter som ej var i dialys kreatinin 1.7 mg/dl(150 μmol/l) för män och 1.5 mg/dl (130 μmol/l)för kvinnor vid två tillfällen, patienten i peritoneal eller hemodialys. Patienter med anamnes på hjärtinfarkt, revaskularisering eller där LDL-C sänkande behandling bedömdes som absolut kontraindicerat exkluderades från deltagande i studien. Medel LDL-C vid studiens start var 2,8 mmol/l. Baigent C et al, ClinicalTrials.gov, Sharp Collaborative Groupe 2010;1:1-20
SHARP Större aterosklerotiska händelser Andel med aterosklerotisk händelse (%) 25 20 15 10 5 0 p=0.0010 Risk ratio 0.83 (0.74 0.94) 17% risk reduktion Logrank 2P=0.0022 0 1 2 3 4 5 År av uppföljning Placebo Eze/simv Resultat för primär endpoint major cardiovascular event: eze/sim 15,2% pacebo 17,9%, RR 0.84 95% CI 0.75 0.93; p=0.0010 Baigent C et al Lancet 2011; 377: 2181-92
Blodfettsbehandling vid diabetesnefropati Blodfettsrubbningar är vanliga vid diabetes, särskilt vid typ 2-diabetes måttligt förhöjda triglyceridnivåer sänkta nivåer av HDL-kolesterol höga nivåer av små, täta apo-b-innehållande LDL-partiklar. Vid nedsatt njurfunktion blir blodfettsrubbningarna alltmer tydliga Optimera blodsockerkontrollen + basal laboratorieutredning (thyroidea, lever) Förhöjda lipider (totalkolesterol >4,5 mmol/l eller LDL-kolesterol >2,5 mmol/l) skall behandlas aktivt med dietistkontakt och, i första hand, statiner (t ex simvastatin) och vid kvarstående höga LDL-nivåer byts till atorvastatin eller rosuvastatin). minskar kraftigt risken att insjukna i hjärt kärlsjukdom vid nedsatt njurfunktion (SHARP) men inte dialysbehandling (4D, AURORA)
Andra viktiga njurkomplikationer vid diabetes Vid typ 2-diabetes är njurartärstenos inte ovanligt, och diagnosen bör övervägas vid svårbehandlad hypertoni, oklar njurfunktionsförsämring och kraftig serumkreatininstegring (> 30 %) vid insättning av RAAS-blockad Autonom neuropati/neurogen blåsrubbning som kan leda till blåstömningssvårigheter och urinretention, som i sin tur kan försämra njurfunktionen scanner och RIK Asymptomatisk bakteruri Skall inte automatiskt behandlas -bakomliggande orsak?, Urologkonsult vid ovanliga bakterier CRP, tidigare genomgången pyelonefrit Ökad risk för akut njursvikt i samband med operationer, trauma, sepsis, röntgenkontrast, obs! metformin
Andra viktiga komplikationer vid diabetesnefropati Hjärt-kärlsjukdom är mycket vanligare vid diabetesnefropati än hos diabetiker utan njurskada. Hypertoni och övervätskning leder till vänsterkammarhypertrofi, med ökad risk för hjärtdöd och vänsterkammarsvikt Renal anemi ses ofta tidigare i sjukdomsförloppet vid diabetesnefropati än vid andra njursjukdomar. Behandling med ACE-hämmare/ARB kan bidra Proliferativ retinopati förekommer hos så gott som alla patienter typ 1-diabetes och klinisk nefropati. Sambandet mellan nefropati och retinopati är mindre förutsägbart hos patienter med typ 2-diabetes. Ögonbottenkontroller måste ske regelbundet Fotstatus avspeglar förekomsten av andra komplikationer och är därför viktigt att undersöka. Både sensibilitetsnedsättning och perifer cirkulationsinsufficiens på basis av makro- och mikroangiopati är vanliga. Avsaknad av palpabel fotpuls är enkelt att påvisa, och har stor prognostisk betydelse. Risken är ökad för sår och gangrän. Förebyggande fotvård är mycket viktig Allmän kondition och muskelstyrka är ofta nedsatta, bl.a. pga. autonom neuropati och tilltagande symtom på njursvikt. Patienterna måste uppmuntras till fysisk aktivitet och kan behöva hjälp av sjukgymnast.
Diabetes är vanligaste orsaken till njursvikt men Effektivare screening för mikroalbuminuri (=tidigare upptäckt) och behandling av samtliga riskfaktorer Intensifierad diabetesbehandling och aggressivare blodtrycksbehandling kan ändra kraftigt förbättra prognosen!