Probiotika: En inblick i betydelsen och inverkan hos personer med atopi och allergiska besvär

Karolinska Intsitutet Instittionen för biovetenskaper och näringslära Avdelningen för medicinsk näringslära Handledare: Ylva Sjögren Probiotika: En inblick i betydelsen och inverkan hos personer med atopi och allergiska besvär 1

Sammanfattning: Alla symptom av allergi är en konsekvens av en obalans i immunsystemet. Kroppens försvar gör en opassande reaktion på en antigen från mat eller miljön. Under graviditeten och tidigt efter födseln behövs lämplig microbiell stimuli bla. för att få en balanserad Th1 / Th2 ratio (T-helper celler). Man tror att detta lämpliga stimuli har förändrats i industriella länder vilket har lätt till en ökning i atopiska sjukdommar bland barn. Detta i synnerhet gäller barn som inte ammas. Studier på om probiotika kan förebygga eller dämpa symptom av allergier har visats positiva till en början. Men senare studier har misslyckats i att upprepa en positiv trend. En rad frågor har rests och en komplex situation med många okontrolerbara variabler har växt fram som gör att resultaten från studierna blir svårtolkade. Det ligger mycket forskning på bordet och mycket kommer säkert att komma i ljuset de kommande åren. Vidare finns en hypotes om att prebiotika kan vara en kraftfullare metod för att påverka den microbiella miljön hos barn. Det finns i dagsläget inte mycket forskning på detta intresanta område. Det finns goda teoretiska belägg för att probiotika kan fungera. Problemet ligger i att man vet inte allt om vilka bakterier som kan användas och när de ska sättas in för att få en preventiv effekt. 2

Inledning Detta arbete syftar till att ge en korrekt bild av möjligheterna och begränsningarna i att använda probiotika som behandling eller förebyggning av olika allergier. Probiotika definieras som microorganismer som vid rätt mängd ger en önskad hälso effekt i värd organismen (här; människor). Med atopi menas en ärftlig benägenhet att reagera ovanligt kraftigt på olika vanligt förekommande ämnen i vår miljö. Denna typ av allergier kan vara atopiskt dermatitis (eksem), allergisk conjunctivitis (ögon irritation), allergisk rhinitis (pollenallergi, hösnuva) och astma. Man har observerat en ökning av astma och allergier i industriländer jämfört med utvecklingsländer (1). Denna ökning har skett alldeles för snabbt för att bero på genetiska förändringar (det rör sig om några decennier). Forskare har böjrat titta på andra variabler som har ändrats och kommit fram till en rad intresanta skillnader mellan mellan de som utvecklar allergier och de som ej gör det. Undersökningar världen över visar att den största ökningen av allergier sker hos barn och studier har visat att en rad olika mekanismer avgör om barnet kommer utveckla allergi eller ej (1). En viktig anledning till ökningen av patienter med astma och allergier är enligt forskare mindre bakteriell exponering pga vår mer hygieniska miljö och även processad/steriliserad mat (3). En faktor som är betydelsefull för om allergi har möjlighet att utvecklas är barnets och även mammans tarmflora under graviditeten (och indirekt också dieten). Studier har visat på olika sammansättning av tarmfloran hos hög risk barn och låg risk barn (hög risk definieras som barn som har genetiska förutsättningar för att utveckla allergi) (1). För att förstå bakgrunden till varför probiotika kan ha en inhiberande inverkan på utvecklingen av allergi måste man förstå hur imunförsvaret fungerar i detalj. Kroppen har olika mekanismer för att känna igen och oskadliggöra bla. patogener och tumörer. Man tror nu att allergier beror på en obalans i immunregleringsmekanismer (2). Microorganismer spelar en stor roll i postnatala mognaden av immunsystemet genom att tex hjälpa mognaden för antigenpressenterande celler och T-reglerande celler (Treg) (2). Man tror även att mindre exponering av microorganismer för nyfödda kan leda till en störd balans i Th1 och Th2 celler (dessa gör så att immunsystemet dirigeras, aktiveras och jobbar effektivt) (8). Vissa T-celler ingår i aktivering av olika B-celler som producerar antikroppar för specifika antigen. IgE är en klass antikroppar som har en viktig roll vid allergiska reaktioner (Th2 stimulerar B-celler att producera IgE antikroppar). Dessa antikroppar kan sätta sig på mastceller som producerar cytokiner och histamin mm. När en person som kommer i kontakt med en allergen för vilken det nu finns tex IgE för, frisätter mastcellen (som har IgE på sin yta) cytokiner och histamin mm. Dessa ämnen är det som orsakar de allergiska symptomen som inflammation mm. Detta gör att fler mekanismer från immunförsvaret sätter igång vid det stället. Man har sett att personer med vissa allergier har förhöjda IgE nivåer i blodet (1). Man tror även att IgE kan produceras lokalt i nasopharynx (syns inte i ett blodprov ). Probiotica har en rad funktioner som kan påverka kroppens immunsvar och sätt att reagera på allergener mm. Detta kommer att avhandlas i följande sidor. 3

1.1 Orsaker till allergi Allergi har en stark genetisk komponent, men miljön och en komplex interaktion mellan gener och miljön vid en viss tidpunkt i fosterutveckling och tidigt efter födseln avgör om barnet kommer utveckla allergiska besvär (1). Det finns fortfarande många faktorer som ej är undersökta i detta område. Det är svårt att designa en bra studie pga etiska aspekter (man vill tex inte tvinga en mamma att inte amma för att se om barnet får allergier). Man har även stött på väldiga problem med att isolera en en variabel då så många faktorer spelar in t.e.x specifika nutrienter. 1.2 Microorganismers roll i utvecklingen av ett normalt immunförsvar I en svensk studie har man observerat att barn som har allergiska besvär hade en annan tarmflorasammansättning än icke-allergiska barn (3). Man jämförde svenska barn med estniska barn. Estniska barn har låg incidens av allergi och astma jämfört med svenska barn. Men tarmfloran hos de geografiskt skillda barnen som hade allergi var slående lika. De barn med allergi hade mindre lactobacilli men mer aeroba microgorganismer, speciellt Staphylococcus aureus och olika koliforma bakterier. Även den totala andelen aeroba bakterier var signiffikant högre hos allergiker. (3) Denna studie bla. har lett till antgandet att tarmbakterier som dessa är essentiella för en normal utveckling av immunförsvaret (2). 1.3 Mekanism för probiotika i GI kanalen Det finns en rad studier som pekar åt samma håll när det gäller mekanism som probiotika verkar via. Probiotikas roll är att vid en viss dos av en viss bakteriestam ge en hälsoeffekt som inte kan nås med vanlig nutrition. Det finns inte så många studier som jämför olika bakterie stammar (i samma art) så i nuläget kan man bara säga att vissa stammar för vissa bakterier har en dokumenterad effekt. Till expempel så finns det bara vissa lactobacilli stammar som man vet har en viss verkan kliniskt. Om andra har det eller ej måste framtida forskning få visa. (2) 4

Här nedan följer en sammanställning av probiotika och dess immunologiska inverkan. (2) De flesta studier handlar om den lokala effekten av probiotika. Effekter på hela immunsystemet är inte lika väl studerat och man vet lite om mekanismer bakom det man har observerat. Därför lämnas detta ute ur detta arbete. Lokalt kan probiotika: Reparera och underhålla den mukösa barriären (och zonula occludens) i tarmen. Ger ökad produktion av mukus. Detta tros ge en reducerad permeabilitet och penetration av allergener och antigen. Ge minskad lokal inflammation och kan promota ökad förutsättning för tolerogen tillvaro på enterocyter. Man har sett att probiotika kan inhibera Th2 medierade allergiska reaktioner genom TLR (Toll-like receptor). Dessa receptorer känner igen olika patogener. Antiinflammatorisk effekt av probiotika genom TLR9. Det har påvisats att probiotika kan ändra Th1 responsen. Detta troligen genom att inhibera Th2 differentiering. Probiotika ökar aktiviteten av DCs i GI-kanalen (Dendritiska celler, är antigenpresenterande celler och interagerar med andra celler i immunsystemet) Probiotika verkar även kunna påverka Treg celler genom att vissa DC celler blir mer toleranta och inducerar då Treg celler. Dessa kan sedan inhibera både Th1 och Th2 vilket kan leda till mindre produktion av allergen specifika IgE. IgA som produceras av B-celler kan hindra microber och matallergen att gå igenom tarmlumen. Probiotika kan lokalt öka produktionen av IgA och därmed minska antigen belastningen. 2.1 Probiotika som förebyggande åtgärd hos hög risk nyfödda barn Som ovan tabell visade finns det teoretiskt väldigt många önskade effekter man skulle kunna erhålla genom att ge hög risk barn probiotika tillskott. En studie har visat på att probiotika har minskat antalet barn med eksem genom probiotika tillskott. Men denna studie visade ingen inverkan på respiratorisk allergi, IgE nivåer eller allergisk överkänslighet (4). I en annan studie fick barn probiotika de första 6 månaderna. Resultatet av denna studie visade efter 6 månader ingen skillnad mellan gruppen som fick probiotika och placebo gruppen. Men efter 12 månader såg man en ökad överkänslighet och atopiska sjukdomar i probiotika gruppen. Vidare, de barn som fick probiotika hade mer öron infektioner (ej sign. skillnad) och visselljud i luftvägarna (resultatet av ihopdragna luftvägar). De fick även större incidens av antibiotika kurer utskrivna av läkare (ej sign. skillnad). (4) Att tillägga är att barnen som fick probiotika hade förhöjda nivåer av probiotikan (Lactobacillus acidophilus) i GI-kanalen, men utan att den gav någon önskad effekt. Denna studie motsäger den allmänt accepterade tron att probiotika kan ha en förebyggande effekt på atopiska sjukdommar. Med dessa data verkar det opassande att rekomendera probiotika för förebyggande av allergi. Hittills har ingen studie visat en klar preventiv effekt av probiotika på allergi (undantag: ekesem) (2). 5

2.2 Vilka faktorer borde man få kontroll över för att få ett tydligare resultat? I alla studier gjorda har en del varit experiment med olika bakteriestammar och arter vilket kan ge (och bör ge) olika resultat. Doserna är även viktiga att kontrollera för att få ett tillförlitligt resultat. Mottagligheten för bakterier hos individen kan variera, liksom den övriga dieten och andra faktorer i omgivningen. Slutligen utgör den grad av genetisk benägenhet att utveckla allergier en stor faktor för reaktionen hos individen. (2) I studier som har visat på en preventiv effekt har tillskott av probiotika givits till den gravida modern. Detta var inte fallet i de studier där man såg ökad överkänslighet hos den grupp som fick probiotika. Då man vet att moderns mikrobiella status påverkar fostret (IgG överförs till placenta och skyddar fostret mot patogener då den inte har ett utvcklat immunförsvar tex) verkar det rimligt att starta en preventiv behandling redan vid fosterstadiet. (1-2). Vidare har sudier visat att hälsosam micbobiell miljö i livmodern har ökat Th2 utvecklingen (6). 3.1 Diskussion Att notera bor vara att bara för att det inte finns studier som kunnat bevisa probiotikans effekt på ett tillfredställande sätt behöver det inte betyda att det inte finns någon metod som fungerar. Bättre designade studier och större undersökningar måste göras för att få en bra bild av detta ämne. Det oroande resultatet som visade på en ökad incidens av allergi måste undersökas närmare. Alla dessa studier tyder på en väldigt komplex situation och att timing och en väl definierad strategi för vilken typ av probiotika samt vilket sätt den administreras på är av största vikt. Även fast man fått en kolonisering av probiotikan har man inte lyckats påverka tex Th2 / T1 förhållandet eller för den delen de effekter de får (2). Eftersom det finns över 400 olika bakteriearter och stammar i GI-kanalen (och ca 10 14 mikroorganismer i magen, vilket är 10 gånger mer celler än i vår kropp) så verkar det orimligt att tillskott av en stam bakterier ska påverka hela värdorganismen. Även Treg celler tros ha en avgörande roll i preventionen av luftvägs allergier bla. En störning i den microbiella miljön påvekrar kroppens inflammationssvar. En inflamerad GI miljö leder till minskad produktion av dessa reglerande T-celler. En norlmal GI-kanal som är i anti-inflammatoriskt tillstånd eller bara i frånvaro av inflammation producerar mer Treg celler. Dessa celler kan hindra en immunreaktion som är oönskad som vid tex astma och allstå öka tolleransen för antigen i kroppen. (7) Med detta i åtanke finns nu en hypotes ute om att prebiotika (icke digrerbara fermentabla oligosackarider som stimmulerar bakterietillväxt) kan påverka bakteriefloran mer på ett bredare och större plan och då eventuellt få en mer önskad effekt. Rollen som prebiotika kan spela för prevention av allergi får framtida studier visa (vilket det finns några pågående studier på). 6

Refferenser: (1). Tricon S, Willers S, Smit H.A, Burney P.G, Devereux G, Frew A.J, et al. Nutrition and allergic disease. Clinical and Experimental Allergy Reviews. 2006;6:117-188. (2). Prescott S.L, Björkstén B. Probiotics for the prevention or treatment of allergic diseases. J Allergy Clin Immunol. 2007 Aug;120(2):255-62. (3). Björkstén B, Naaber P, Sepp E, Mikelsaar M. The intestinal microflora in allergic Estonian and Swedish 2-year-old children. Clinical & Experimental Allergy. 1999 Mar;29(3):342-6. (4). Taylor AL, Dunstan JA, Prescott SL. Probiotic supplementation for the first 6 months of life fails to reduce the risk of atopic dermatitis and increases the risk of allergen sensitization in high-risk children: a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2007 Jan;119(1):184-91. (5). Furrie E. Probiotics and allergy. Proc Nutr Soc. 2005 Nov;64(4):465-9. (6). Moore DC, Elsas PX, Maximiano ES, Elsas MI. Impact of diet on the immunological microenvironment of the pregnant uterus and its relationship to allergic disease in the offspring--a review of the recent literature. Sao Paulo Med J. 2006 Sep 7;124(5):298-303. (7). Noverr MC, Huffnagle GB. The 'microflora hypothesis' of allergic diseases. Clin Exp Allergy. 2005 Dec;35(12):1511-20. (8). Shils M, Shike M, Ross A.C, Caballero B, Cousins R.J, et al. Modern Nutrition in Health and Disease. 10 th ed. Lippincott Williams and Wilkins, Baltimore 2005; 670-684. 7