Omtentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2012 1(18) Ann-Christin är 18 år och har tränat löpning intensivt. Hon ville så gärna bli uttagen till OS i London. Ann-Christin tränade framför allt utomhus. Därför var hennes hud ofta exponerad för UV-strålning vilket orsakat många skador på hennes DNA. Dessa repareras av något av kroppens reparationssystem som känner igen skadan, klipper ut skadat DNA och klistrar igen DNA-molekylens ryggrad. Fråga 1 a (1 poäng): Vilken typ av bindning är det som bryts och återskapas i DNA-molekylens ryggrad? Svar: Fosfodiester-bindning
Omtentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2012 2(18) Även i vanlig DNA- replikation ingår en kontroll för att minimera kvarstående DNA-skador genom sk proofreading-aktivitet hos DNA polymeras. Fråga 1 b (4 poäng): Beskriv vilka övriga komponenter som ingår i DNA-replikation och hur den processen går till! Svar: Dubbelsträngen öppnas med hjälp av ett helicase och enkelsträngsbindande proteiner hjälper till att stabilisera strukturen så att inte vätebindningar bildas omedelbart. Ett RNA polymerase (primase) syntetiserar en kort bit RNA som DNA polymerase III sedan kan använda som primer. Fria nukleotider binds in och bildar den nya DNA strängen. Eftersom DNA polymerase bara kan syntetisera DNA i 5 till 3 riktningen, så kommer den ena strängen (lagging) att bildas i flera korta Okazaki fragment. Hålen fylls sedan igen av DNA polymerase I och DNA ligase återskapar fosfodiesterbindingen. Mål: C3, C12, reparation och replikation (pyramiden)
Omtentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2012 3(18) Ett sätt att efterlikna DNA-replikation i provrör är den för genetiken revolutionerande PCRreaktionen! Fråga 2 (3 poäng): En dåligt designad PCR-reaktion kan resultera i flera ospecifika band. Ange HUR man kan ändra olika parametrar i en PCR-reaktion för att få ett tydligare resultat! Svar: Höja annealingtemperaturen, ändra Mg2+-koncentrationen, designa nya primers, köra färre antal cykler. Mål: C3, PCR (pyramiden)
Omtentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2012 4(18) Ann-Christins mamma och pappa var mycket noga med att dottern skulle äta bra när hon tränade. Till exempel är det viktigt att få i sig alla vitaminer. Fråga 3 (3 poäng): Nedan ser du tre olika kemiska strukturer som alla har vitaminaktivitet. Ange vilket vitamin som respektive struktur representerar! Ge också, för varje alternativ, ett exempel på vitaminets funktion i kroppen! a) b) c) Svarsförslag a) Retinol/vitamin A, behövs för mörkeradaptation, påverkar genuttryck genom att vara en ligand för kärnreceptorer b) Cholecalciferol/vitamin D, reglerar kroppens kalciumstatus c) Tiamin/vitamin B1, är coenzym för flera enzymer som reglerar energi och aminosyraomsättning Mål: C8, C19, vitaminer (pyramiden)
Omtentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2012 5(18) Just när Ann-Christin tränade som mest intensivt drabbades hon av anorexi. Hennes energiintag via födan täckte inte alls hennes behov och hon gick ned cirka 15 kg i vikt. Hjärnan är beroende av glukos för sin energiförsörjning. Vid svält kommer fett att i levern omvandlas till ketonkroppar som hjärnan kan förbränna. Kronisk svält, t. ex. vid uttalad anorexi, kompliceras av att fettförråd saknas, därför återstår då endast protein som bränslereserv. Fråga 4 (6 poäng): I levern omvandlas aminosyror från proteinnedbrytning till glukos som insöndras i blodet. Beskriv glukoneogenesen från aminosyror! Svar: Mål: C18
Omtentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2012 6(18) Levern skiljer sig delvis från andra organ beträffande sin blodförsörjning. Fråga 5 (4 poäng): Beskriv anatomiskt leverns arteriella och venösa blodförsörjning/cirkulation. Redogör också för vilka större kärlgrenar som dessa kärl härrör från (inkluderat venöst dränage)! Svar: Ungefär: Från truncus coeliacus avgår a hepatica communis. Denna går åt höger och avger, bakom pyloris, a gastroduodenalis. Den återstående delen benämns a hepatica propria (arteriellt). V porta uppstår genom sammanflödet av v splenica och v mesenterica superior (venöst). Dräneras via vena hepatica (Vv hepaticae)=>v cava inferior Mål: C6
Omtentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2012 7(18) Fråga 6 (2 poäng): Levern delas anatomiskt i två delar, vilka är dessa? Vad avgränsar dessa två delar från varandra? Svar: Lobus hepatis dx/sin. Lig. falciforme hepatis Mål: C6
Omtentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2012 8(18) Fråga 7 (4 poäng): Levern utvecklas tidigt (börjar fungera då fostret är c:a 30 dagar) i och med att dess funktioner som blodbildande-, metabolisk- och avgiftande organ behövs under tidig fosterutveckling. Beskriv leverns embryonala utveckling. Svar: Levern utvecklas från den distala entodermala utskott från duodenum (hepatisk divertikulum) som penetrerar den mesodermiska septum transversum, medan det mediala utskottet bildar gallblåsan (och den kaudala den ventrala pankreas, cystik divertikulum). Mesodermet interagerar via sin produktion av FGF och BMP med det entodermala utskottet för att differentiera hepatocyterna samt gallkanalikuli- och intrahepatiska dukti, vilka arrangeras i lobuli då två andra system utvecklas, dels blodsystemet (först från omfalomesenteriska vener, senare portal- och hepatisk system) med bildande av sinusoider dels den utgående gallsystemet (cystisk divertikulum). Mål: C7
Omtentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2012 9(18) Trots att Ann-Christin är 18 år har hon ännu inte fått mens. Man misstänker att detta hänger ihop med att hon tränar mycket och äter alldeles för lite. Fråga 8 (3 poäng): Med hennes träning och anorexi som bakgrund; föreslå orsaker till att hennes mensblödningar uteblivit och förklara även mekanismerna? Svar: Mycket fysisk aktivitet och den kroniska stress som hennes sjukdom innebär stör hennes GnRH insöndring från hypotalamus. Möjligen är den direkta orsaken höga endorfinnivåer som hämmar GnRH. Därmed minskar produktion och insöndring av LH och FSH och stimulansen av äggstockarna. Om östrogenbildningen minskar tillräckligt minskar stimulansen av endometriet som inte växer till och då finns heller ingen slemhinna att stöta ut. En annan faktor kan vara att den lilla kostmängden innebär minskad tillgång till kolesterol som är en viktig prekursor till steroidhormonerna. Mål: C5, C9, C10, C11
Omtentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2012 10(18) Fråga 9 (4 poäng): Beskriv syntesen av östrogen hos en kvinna som inte är gravid. Beskriv också i detalj hur denna syntes regleras på olika nivåer! Svar: GnRH insöndras pulsatilt från hypothalamus, transporteras via portakärl direkt tillhypofysen och stim FSH o LH. LH stim thecacellerna att konvertera kolesterol till androgener men då dessa celler saknar aromatas måste androgenerna (androstendion otestosteron) diffundera in i granulosacellen som stimuleras av FSH och där androgenerna aromatiseras till östron resp östradiol. Dessa steroider, liksom inbhibin från granulosacellen utövar neg feed back på hypofysen och steroiderna också i viss mån på hypotalamus. GnRH pulsatiliteten påverkas av andra centra i CNS som gör att livssitutionen, ätstörning, alltför mycket fysisk aktivitet mm kan störa GnRH pulsatiliteten och leda till oregelbundna eller uteblivna menscykler. Mål: C9, C10, C11
Omtentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2012 11(18) Den cellulära/molekylära mekanismen för östrogens verkan representerar en principiell mekanism medan en del andra hormoner verkar enligt en annan princip. Fråga 10 (4 poäng): Förklara och beskriv de huvudsakliga principerna för hur de två huvudgrupperna av hormoner verkar! Svar: Steroidhormoner och fettlösliga hormoner, transporteras i blodet bundna till proteiner och vid cellmembranet diffunderar de in i cellen där de binder till sina motsvarande receptorer. Ligandreceptorkomplexet ändrar konfirmation och transporteras in i cellkärnan där komplexet interagerar med specifika bindningsplatser på DNA (cis-element) för att stimulera/inhibera transkription av målgener. Lösliga hormoner, proteiner, peptider eller aminosyra derivat binder till en membranbunden receptor på cellytan som initierar en signaleringskaskad (fosforyleringar, cykliskt AMP etc) som resulterar i en kemisk modifiering av en faktor som blir aktiv som transkriptionsfaktor och kan binda till DNA för att stimulera/inhibera transkription av målgener. Mål: C11
Omtentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2012 12(18) Ann-Christins föräldrar var oroliga för sin dotter och såg till att hon sökte läkare. I samband med detta började man fundera över om Ann-Christins uteblivna mens verkligen helt och hållet kunde förklaras av hennes anorexi. Bland annat misstänkte man att det fanns sjukliga förändringar i hennes hypofys. Fråga 11 (6 poäng): Trots sin lilla storlek, är hypofysen av central betydelse för människans endokrinologiska homeostas. Beskriv hypofysens ursprung (embryologi) och morfologi (makro- och mikroskopisk)! Ge även en översiktlig beskrivning av dess hormonproducerande celler och ange vilka hormoner som hypofysen utsöndrar! Svar: Hypofysen har dubbel ursprung, även om det blir akademiskt det samma: ektodermal (neuralresp oral). Neurohypofysen (pars nervosa, baklob) är ett ventralt hypotalamiskt utskott som associeras med den sk Rathke s ficka, ett medial divertikel från den orala kavitet INNAN brosket(som därefter ossifieras) bildas i basen av skalle och som bildar adeno- och intermediär hypofysen (den sk pars distalis resp intermedia, framlob). Då detta sker ligger båda komponenter ihopklumpade, med en mycket sinnrikt länk blodkärlplexus, i en 0.5 gr organ som, omgivet av dura, ligger i silla turcica i det sfenoidala benet. I pars distalis grupperas epiteliala körtelceller, som antingen visar tydliga, stark färgade cytoplasmiska granula, sk kromofila celler eller celler som färgas svagt eller inte alls, och som saknar granula (sk kromofoba). De kromofila celler är i sin tur antingen acidofila och producerar flera trofiska hormoner såsom tillväxthormon, GH (somatotrofa celler) alt prolactin,prl (mammotrofa celler) eller basofila och producerar TSH (dvs tyrotrofa celler), FSH/LH (dvs gonadotrofa celler) eller ACTH (dvs corticotrofa celler). I pars intermedia finner man små tillplattade folliklar (rester av Rathkes ficka) med eller utan innehåll (kolloid) som omges av endokrina celler (såväl basofila [kromofila] som kromofoba) som producerar MSH. Bakloben (pars nervosa) består av omyeliniserade axoner från hypotalamiska neuroner. Dessa axoner, omgivna av gliaceller (pituicyter) transporterar hormonerna oxytocin och vasopressin (ADH) fram till deras terminaler som associeras med sinusoidernas endotel, där de når blodet. Likaså transporteras frisättande faktorer (releasing factors) från hypothalamus som når cellerna i pars distalis-och intermedia och triggar frisättning av trofiska hormoner. Allt som allt är hypofysen inblandad i reglering av nödvändiga funktioner såsom tillväxt, blodtryck, reproduktion, metabolism, termoreglering, vatten homeostas, mm. Mål: C5, C7
Omtentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2012 13(18) Vidare utredning visade emellertid att det inte var något fel på Ann-Christins hypofys. Istället ville man utesluta att hon drabbats av en genetisk defekt som skulle kunna resultera i menstruationsstörningar (s k testikulär feminisering). Fråga 12 (3 poäng): Ge en molekylär förklaring till testikulär feminisering! Svar: Mutationer i androgenrceptorn (AR) medför att testosteron och dihydrotestosteron inte har någon påverkan/effekt på sina målceller under fosterutvecklingen och en XY individ får kvinnliga yttre genitalia, men är rent genetiskt en man. Mål: C11, C13, C14
Omtentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2012 14(18) Fråga 13 (6 poäng): Redogör för den genetiska förutsättningen och den hormonella styrningen av könsutvecklingen för pojkar respektive flickor, från steget i embryogenesen då valet av gonad, dvs äggstock respektive testikel, sker! Svar. Embryot har XX: gonaderna blir äggstockar och de mullerska gångarna utvecklas till äggledare, uterus och övre delen av vagina, medan de wolffska gångarna tillbakabildas. Embryot har XY: Gonaderna utvecklas till testiklar genom uttryck av den sk SRY genen (på Y- kromosomen). Testiklarna producerar flera hormoner som styr övrig manlig könsutveckling. AMH, anti mullerhormon leder till att mullerska gångarna tillbakabildas. Testosteron (från Leydigcellerna) leder till att de wolffska gångarna omvandlas till vas deferens, vesicula seminalis, och epididymis. Testosteron metaboliseras av 5-alfareduktas till dihydrotestosteron (DHT)och de yttre könsorganen, penis, scrotum och även prostata utvecklas. T och DHTs effekter är beroende av en fungerande AR. INSL3, insulin like 3, från testiklarna gör att de mobiliseras från bakre delen i bukhålan till ljumskarna. Mål: C7, C11
Omtentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2012 15(18) Vid proteinsyntes syntetiserar cellen en polypeptid (en polymer av aminosyror). Polypeptiden veckas därefter till ett funktionellt protein med en specifik tredimensionell struktur. Fråga 14 (4 poäng): Beskriv hur polypeptiden får sin tredimensionella struktur! Svarsförslag: Den tredimensionella strukturen (tertiär strukturen) hos ett protein bestäms av de i polypeptiden ingående aminosyrorna samt den post-translationella modifiering som alternerar aminosyrornas sidokedjors kemiska egenskaper (metylering, fosforylering, acetylering, glycosylering, bindning av prostetisk grupp/grupper). Hydrofoba aminosyror (ex glycin, prolin, fenylalanin) vill ingå i hydrofob interaktion med varandra, dvs bilda en vattenavvisande miljö, och de kommer att associera sig till varandra varvid polypeptiden veckas så att de kommer nära varandra och kan skydda sig från vattenmiljö, en sådan hydrofob region vill gärna vara i ex cellmembranet där fettsyrorna i fosfolipiderna bildar en lipofil miljö. Polära/oladdade (ex tyrosin) och polära/laddade (ex glutaminsyra (sur) och lysin (basisk)) är hydrofila och befinner sig gärna i vattenmiljö vilket påverkar den tredimensionella strukturen hos polypeptiden så att dessa aminosyrors sidokedjor riktas in i den hydrofila miljön. Sura resp basiska aminosyror påverkas starkt av ph och därmed proteinets totala laddning. Aminosyran cystein har en sk tiolgrupp, svavelgrupp, och om flera cysteinaminosyror finns i polypeptiden kan dessa aminsyrors sidokedjors svavelatomer binda till varandra genom sk tiolbindning/ sk svavelbrygga; det är en kovalent bindning och därmed förhållandevis stark och påverkar starkt den tredimensionella strukturen. På grund av laddningar hos aminosyrornas sidokedjar uppstår också jon-bindningar, dipol-dipol interaktioner och van der Waalsbindningar; alla dessa viktiga för den tredimensionella strukturen och möjliggörs på grund av att de olika aminosyrornas sidokedjor har olika kemiska egenskaper. Vissa proteiner, ex hemoglobin, har även en kvartär struktur som utgörs av bindning/associering mellan enheterna i sk multienhetsprotein; kvartärstrukturen är beroende av den tredimensionella struktur. Mål: C14
Omtentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2012 16(18) Så kallad post-translationell modifiering av polypeptider sker på grund av att en kemisk modifiering måste ske innan polypeptiden blir ett funktionellt protein. Fråga 15 (4 poäng): Beskriv två exempel på post-translationell modifiering av en polypeptid! Svarsförslag: N-formyl grupp på N-terminalen avlägsnas ofta genom att den metionin aminosyra som den sitter bunden till klipps bort, den metionin som startar (startkodon mostvarar aminosyran metionin) eukaryotiska polypeptidkedjor avlägsnas också ofta. Kemisk modifiering av aminosyrornas sidokedjor genom metylering, fosforylering, acetylering, glycosylering (N- eller O-bundna polysccharid grupper/kedjor binds kovalent till aminosyrornas sidokedjor) och/eller bindning av prostetisk grupp/grupper. Aktivering genom att delar av polypeptidkedjan klipps bort. Protein splicing, specifika polypeptidsekvenser, sk inteiner, tas bort och kvarvarande sekvenser (exteiner) fogas samman till ett funktionellt protein. Ofta är detta en självkatalyserande mekanism. Ett protein kan också syntetiseras som en enda lång polypeptidkedja som efter att den fått inta sin tredimensionella form, ex genom att svavelbryggor bildas, kapas så att den i sin funktionella form består av två polypeptidkedjor/sekvenser som binds kovalent till varandra. Ett exempel på detta är insulin. Vissa proteiner, ex hemoglobin, har även en kvartär struktur som utgörs av bindning/associering mellan enheterna i sk multienhetsprotein; kvartärstrukturen är beroende av den tredimensionella struktur. Mål: C14
Omtentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2012 17(18) Eftersom Ann-Christin ägnat sig åt löpning har hennes knäleder blivit mycket belastade. En led som utsätts för stötar och slitage skyddas med hjälp av stötdämpande molekyler, såsom hyaluronsyra och proteoglycaner. Hyaluronsyra finns i stor mängd i leden och smörjer och skyddar medan proteoglycaner, även kallade aminoglycaner, är komplext sammansatta molekyler med specifika kemiska och fysiologiska egenskaper som, bland annat, har stötdämpande funktion. Proteoglycaner har även mycket viktig funktion i extracellulärt matrix. Nedan ser du några molekyler som är viktiga för dessa funktioner. Fråga 17 (4 poäng): Beskriv, gärna med hjälp av bilderna nedan och på nästa sida (sid 18), hur proteoglycaner/aminoglycaner är uppbyggda! I) Stötdämpande nätverk II) Hyaluronsyra
Omtentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2012 18(18) Fråga 17 (4 poäng) forts: III) Proteoglycan/Aminoglycan IV) Chondroitinsulfat och Keratansulfat Svarsförslag: a) Proteoglycan/aminoglycan är en sammansatt molekyl bestående av proteindel och polysackariddel. Proteinerna är glycosylerade med polysacharider där det till sockerenheterna kopplats sulfatgrupper (chondroitinsulfat samt keratansulfat) vilket ger molekylen total negativ laddning och god löslighet i vatten. Molekylen attraherar både vatten och positivt laddade joner såsom Na+, K+, Ca2+. Polysackaridenheterna är av varierande längd. Den komplexa sammansättningen gör att man inte kan bestämma om det är ett glycosylerat protein eller aminerad polysackarid. Därav namnet proteoglycan eller aminoglycan. Proteoglycaner har ett kolhydratinnehåll på 95%. Proteoglycaner associerar till hyaluronsyra som är en polymer av disackarid (D-glucuronic acid och D-Nacetylglucosamin) kopplade med alternerande β-1,4 and β-1,3 glycosid bindningar och upprepar n gånger. Här behövs inte specifik namngivning utan räcker med att ange att det är en polysackarid bestående av disackaridenheter som kopplas samman med glycosidbindningar. Proteoglycaner är mycket stora, molekylvikt 0.25-3 miljoner Da (coreproteiner 10 000-500 000 Da, polysackariderna 1-200 per molekyl samt ungefär 800 enheter per polysackarid). Mål: C15