Gott Nytt År önskar Läkemedelsverket

ÅRGÅNG 12 F R Å N NR 7/8 DECEMBER 2001 L Ä K E M E D E L S V E R K E T Handläggning av Cytomegalvirusinfektioner Rekommendationen ger riktlinjer bland annat för behandling och profylax av transplanterade och immunsupprimerade patienter. Diagnostik, monitorering av behandling och resistensbestämning diskuteras även. Läs mer på sidan 6. Handläggning av Faryngotonsillit Rekommendationer för diagnostik och behandling av faryngotonsillit har utarbetats. Vid tydliga symtom och kliniskt eller laboratoriemässigt säkerställd Streptococcus pyogenesorsakad faryngotonsillit bör patienten erbjudas penicilli V i tio dagar. Vid recidivinfektion rekommenderas ett cefalosporin alternativt klindamycin. Läs mer på sidan 44. Glukosamin en lägesrapport Läkemedelsverket beslutade tidigare i år att produkter innehållande glukosamin ska klassificeras som läkemedel. Detta fick till följd att saluförbud beslutades mot ett antal glukosaminprodukter och en begränsad tid för utförsäljning fastställdes. Läkemedelsverket har nu efter EU-kommissionens utlåtande beviljat förlängd slutförsäljningstid för de aktuella produkterna. Slutförsäljningen, för såväl detaljist som grossist, gäller fram till den 31 oktober 2002. Sidan 3. opati i samband med olanzapinbehandling som rapporterats till det svenska biverkningsregistret. Läs mer om fallet på sidan 76. Topimax och sällsynta fall av akuta trångvinkelglaukom och närsynthet Fram till den 17 augusti har det till tillverkaren av Topimax (topiramat) rapporterats 23 fall med akut myopi och sekundärt trångvinkelglaukom. Biverkningen har i dessa fall i huvudsak inträffat redan under första månaden efter insatt behandling, och har snabbt gått tillbaka efter att topiramat satts ut. Sidan 76. Nya Läkemedel Migea Rapid (tolfenamsyra) är ett NSAID-preparat för behandling av akuta migränattacker. Jämförande studier mot andra NSAID saknas och det kliniska värdet är oklart jämfört med tidigare godkända behandlingsalternativ. Se sidan 78. Gott Nytt År önskar Läkemedelsverket Biverkningsnytt Zyprexa och dilaterad kardiomyopati En man i yngre medelåldern som behandlats med Zyprexa 5 mg dagligen i ett och ett halvt år utreddes för successiv viktsuppgång en månad efter att Zyprexa satts ut. Dilaterad vänsterkammare med kraftigt nedsatt ejektionsfraktion och dåliga blodgaser påvisades. Detta är det första fallet av kardiomy- Läkemedelsverkets hemsida www.mpa.se Svensk medicinsk information på Internet www.smed.org

Innehåll Observanda Ny hemsida.........................3 Schengenintyg framtiden..............3 Glukosamin en lägesrapport...........3 Nytt EU-direktiv för kliniska prövningar....4 Ändrad adress för biverkningsrapportering i kliniska prövningar..................5 Ändrade regler för sjuksköterskors förskrivningsrätt......................5 Handläggning av Cytomegalvirusinfektioner Rekommendationer......................6 Bakgrundsdokumentation Antivirala medel mot CMV, verkningsmekanismer och resistensutveckling.......19 Laboratoriediagnostik av infektioner med humant cytomegalvirus...............23 CMV-infektioner efter stamcellstransplantation...............28 Behandling och profylax av cytomegalvirusinfektioner vid transplantation av solida organ..........33 CMV HIV.......................36 Kongenitala cytomegalvirusinfektioner....41 Handläggning av Faryngotonsilliter Rekommendationer.....................44 Bakgrundsdokumentation Klinisk och laboratoriediagnostik vid faryngotonsillit......................50 Purulenta komplikationer till steptokocktonsillit...................54 Invasiva Streptococcus pyogenes (S.p)-infektioner.....................56 Komplikationer till streptokockinfektion...59 Bärarskap/smittspridning av Streptococcus pyogenes (S.p)......................61 Effekt av behandling med antibiotika på komplikationer, symtom och sjukdomsförlopp vid faryngotonsillit.............65 Läkemedel för behandling av faryngotonsillit användning och biverkningar......69 Behandling av faryngotonsillit orsakad av Streptococcus pyogenes...............71 Biverkningsnytt Zyprexa (olanzapin) dilaterad kardiomyopati...............76 Topimax sällsynta fall av akuta trångvinkelglaukom och närsynthet.......76 Läkemedelsmonografier Migea Rapid (tolfenamsyra)............78 Översikt över läkemedelsmonografier 2001...............................80 Biverkningsblanketter Biverkningsblankett..................93 Vad ska rapporteras?..................94 Biverkningsblankett för djur............95 Information från Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Telefon: 018-17 46 00 Telefax: 018-54 85 66 Ansvarig utgivare: Gunnar Alvan Redaktion: Brigita Jansson Delslind, Christina Brandt, Björn Beermann Ytterligare exemplar kan rekvireras från Enheten för läkemedelsinformation och -läkemedel i användning ISSN 1101-7104 2 Info från Läkemedelsverket 7/8:2001

Observanda Ny hemsida Läkemedelsverket har från och med den 22 augusti en ny hemsida. För er som är vana att använda www.mpa.se så kommer kanske den nya strukturen att kännas lite ovan. Den nya webbplatsen innehåller en hel del nyheter som till exempel information om Kliniska prövningar och Läkemedelsnära produkter. Vi ber även om överseende om det den första tiden skulle trassla med tekniken. Solveig Öijeberg-Bengtson, Läkemedelsverket Schengenintyg framtiden I och med Sveriges inträde i Schengensamarbetet den 25 mars i år infördes nya regler för resande inom Schengenområdet som för personligt bruk behöver ta med sig narkotikaklassade läkemedel. Resenären ska vid kontroll kunna uppvisa ett intyg från den behöriga myndigheten i bosättningslandet. I Sverige har Läkemedelsverket utfärdat intyg efter det att en läkare fyllt i intygsblanketten. Läkemedelsverket har tidigare informerat om detta (Information från Läkemedelsverket 2:2001, se även www.lakemedelsverket.se). Under perioden 25 mars till 22 oktober har Läkemedelsverket utfärdat intyg till över 4 000 patienter (antalet utfärdade intyg är betydligt fler). Regeringen har nu föreslagit (prop. 2001/02:33) att intygsutfärdandet från och med den 1 april 2002 ska tas över av Apoteket AB. Detta innebär en avsevärd förenkling för patienten som istället för att gå via läkare och Läkemedelsverket istället kan vända sig till närmaste apotek för att få sitt intyg. Intygsblanketten kommer inte att först behöva fyllas i av läkare, utan uppgifterna om förskrivande läkare hämtas från apoteksetikett eller recept. Reglerna i övrigt, till exempel vad gäller 30-dagarsgränsen, ändras inte. Läkemedelsverket kommer även fortsättningsvis att ha ett övergripande ansvar. Helena Calles, Läkemedelsverket Glukosamin en lägesrapport Från kosttillskott till läkemedel Glukosamin är i vissa europeiska länder godkänt som läkemedel för behandling av olika ledsjukdomar. Substansens effekter har studerats vid framförallt artros. I Sverige har produkter innehållande glukosamin marknadsförts som ett "kosttillskott för lederna" och sålts framförallt i hälsokostbutiker och via postorder. Eftersom dessa produkter har ett medicinskt användningsområde har Läkemedelsverket beslutat att de ska klassificeras som läkemedel och inte som kosttillskott (det vill säga livsmedel). De faller inte heller inom definitionen för naturläkemedel eftersom substansen är renframställd. Glukosaminprodukter måste därmed godkännas som läkemedel för att få säljas. Till följd av klassificeringen av glukosaminprodukter som läkemedel beslutades i början av sommaren om saluförbud mot 16 glukosaminprodukter för humant bruk. Detta innebar dock inte att glukosamin försvann från butikshyllorna med omedelbar verkan, utan att en begränsad tid för utförsäljning fastställdes. Tillfälliga försäljningstillstånd Vid samma tidpunkt som saluförbuden presenterade Läkemedelsverket ett förslag till föreskrift innebärande en möjlighet för företag att ansöka om tillfälliga försäljningstillstånd för glukosaminprodukter i avvaktan på ansökan om godkännande för försäljning som läkemedel. EU-kommissionen har numera meddelat Läkemedelsverket att föreskriftsförslaget enligt kommissionens uppfattning inte är förenligt med läkemedelslagstiftningen inom EU. Läkemedelsverket har därför beslutat att dra tillbaka förslaget till föreskrift om tillfälligt försäljningstillstånd. Glukosaminförsäljningen idag Läkemedelsverket har istället beslutat om en nationell anpassning till kommissionens utlåtande och Info från Läkemedelsverket 7/8:2001 3

Observanda beviljat förlängd slutförsäljningstid för de aktuella glukosaminprodukterna för humant bruk. Slutförsäljningen, för såväl detaljist som grossist, gäller fram till den 31 oktober 2002. Detta medger god tid för respektive företag att ansöka om godkännande som läkemedel och att specifikt för sin produkt presentera dokumentation som stöd för kvalitet, säkerhet och effekt. Läkemedelsverket vill poängtera att de enskilda produkterna under slutförsäljningstiden inte är kontrollerade av oberoende part. Det innebär bland annat att Läkemedelsverket inte har granskat varje enskild produkts kvalitet (bland annat hållbarhet och att innehållet av glukosamin är korrekt till mängd och substans). Slutförsäljningen medges till företagen under förutsättning att det i marknadsföringen inte förekommer några medicinska påståenden. Medicinska rekommendationer Den förlängda utförsäljningstiden skall inte ses som en medicinsk rekommendation att använda glukosamin. En bedömning av glukosamins medicinska värde kan ske först efter att en ansökan om godkännande för försäljning som läkemedel granskats. Då kommer Läkemedelsverket även att ta ställning till om produkten skall receptbeläggas eller ej. Nytt EU-direktiv för kliniska prövningar Den 4 april 2001 infördes ett EU-direktiv (Direktiv 2001/20/EG) vars syfte bland annat är att implementera god prövningssed (GCP) och god tillverkningssed (GMP) när det gäller läkemedel i klinisk prövning. Man vill också åstadkomma en harmonisering inom EU av myndigheternas krav på dokumentation samt underlätta gemensam start av internationella läkemedelsprövningar i de deltagande medlemsländerna (MS) genom att göra myndigheternas handläggningstider enhetliga. Direktivet omfattar inte så kallade "non-interventional trials". För Sveriges del kommer direktivet inte att innebära någon större skillnad jämfört med idag då huvuddragen i direktivet överensstämmer med nuvarande arbetssätt. Läkemedelsmyndigheternas roll varierar dock mellan de olika medlemsstaterna. Medan de nordiska länderna sedan många år tillämpat i stort sett samma system med myndighetsgranskning/godkännande av samtliga läkemedelsprövningar så görs till exempel i England ingen myndighetsgranskning av fas I-prövningar och i Tyskland och Nederländerna sker inte någon myndighetsgranskning alls innan en klinisk läkemedelsprövning får starta. Undantag gäller för prövningar med genmodifierade produkter. GMP tillämpas inte heller generellt i EU idag för prövningsläkemedel. Direktivet omfattar också krav på att MS utför GCP-inspektioner av kliniska läkemedelsprövningar något som redan görs i Sverige. Några förändringar kan dock vara värda att påpeka: Etikkommittéernas (FEK) roll förändras inte men FEK måste nu avge sitt yttrande inom 60 dagar. Handläggningstiden inkluderar endast en kompletteringsomgång men "klockan stannas" i väntan på att kompletterande information inkommer till FEK. Vid prövningar som innebär genterapi, somatisk cellterapi eller gäller genmodifierade produkter kan förlängning ges med 30 dagar och vid behov med ytterligare 90 dagar. Vid ansökningar om xenogen cellterapi saknas tidsgräns. För varje medlemsstat skall endast ett yttrande tillåtas. I Sverige är så fallet redan idag med möjlighet för varje enskild kommitté att avge veto. Läkemedelsmyndighetens roll är betydligt sparsammare beskriven än etikkommittéernas. Innan en klinisk läkemedelsprövning kan påbörjas skall FEK ha avgett ett positivt yttrande och en ansökan om tillstånd lämnats till läkemedelsmyndigheten. Studien får påbörjas om kontrollmyndigheten ej meddelat sponsor några invändningar mot att studien skall få starta inom 60 dagar. Kortare handläggningstider än 60 dagar kan beslutas av medlemsstaterna. För genterapi, somatisk cellterapi och terapi med genmodifierade substanser samt xenogen cellterapi gäller samma tidsgränser som för FEK. Skriftligt tillstånd från Läkemedelsverket krävs för vissa icke godkända läkemedel och för läkemedel som innehåller eller kommit i kontakt med biologiska produkter samt för genterapi, somatisk cellterapi och xenogen cellterapi. Endast en kompletteringsomgång tillåts. Handläggningstiden för protokollstillägg skall vara högst 35 dagar. Läkemedelsmyndigheten och FEK skall meddelas inom 15 dagar om prövningen stoppas i förtid och berörd myndighet skall underrätta övriga medlemsstaters myndigheter. 4 Info från Läkemedelsverket 7/8:2001

Observanda Myndigheten och FEK skall meddelas inom 90 dagar efter det att en prövning avslutats. En europeisk databas skall inrättas. Denna skall innehålla: - utdrag ur ansökan om tillstånd - eventuella ändringar i ansökan eller protokoll - FEKs godkännande - besked om att prövningen avslutats - besked om genomförda GCP-inspektioner Tillgång till denna databas har endast myndigheter, den europeiska läkemedelskontrollmyndigheten (EMEA) och kommissionen. Inspektioner utförs av respektive läkemedelsmyndighet varvid EMEA informeras. Inspektionsrapporten ska vara tillgänglig för EMEA, FEK och övriga MS. MS svarar för att biverkningsrapporterna förs in i den europeiska databasen. Direktivet ska tillämpas från och med den 1 maj 2004 och MS skall före den 1 maj 2003 anpassa nationella lagar och författningar. Kommissionen kommer att utarbeta detaljerade riktlinjer för hur direktivet skall efterlevas. Kerstin Westermark, Läkemedelsverket Ändrad adress för biverkningsrapportering i kliniska prövningar Oväntade och allvarliga biverkningar som inträffar inom ramen för en klinisk prövning skall i enlighet med LVFS 1996:17 samt LVFS 1998:7 rapporteras till Läkemedelsverket. Biverkningsrapporterna skall sändas till: Biverkningsenheten, Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala. Ändrade regler för sjuksköterskors förskrivningsrätt Riksdagen har tidigare beslutat att förskrivningsrätten för sjuksköterskor ska utvidgas till att även gälla vissa andra sjuksköterskor än distriktssköterskor. Som en följd av detta har Socialstyrelsen givits befogenhet att meddela föreskrifter om kompetenskrav för sjuksköterskor för att de skall få förskriva läkemedel och om vilken behörighet sådan kompetens ger. Detta innebär bland annat att Socialstyrelsen tar över det ansvar för att upprätta förteckningen över vilka läkemedel som sjuksköterskor med förskrivningsrätt får förskriva som tidigare legat på Läkemedelsverket (se bilaga 5 till receptföreskrifterna, LVFS 1997:10 ändrad 1998:6). Läkemedelsverket behåller ansvaret för de förteckningar som gäller tandläkare, tandhygienister och barnmorskor (bilaga 1-4, LVFS 1997:10). Socialstyrelsens föreskrifter (SOSFS 2001:16) om kompetenskrav för sjuksköterskor vid förskrivning av läkemedel trädde i kraft den 1 december 2001 (se www.sos.se). Inga ändringar i listan över sjuksköterskors förskrivningsrätt jämfört med den tidigare listan har skett. Listan kommer att uppdateras under nästa år. Juridiska funktionen Info från Läkemedelsverket 7/8:2001 5

Handläggning av Cytomegalvirusinfektioner Rekommendationer Nedanstående rekommendation utarbetades vid ett expertmöte som anordnades den 20 mars 2001 av Läkemedelsverket i samarbete med Referensgruppen för Antiviral terapi (RAV). För utförlig information inom respektive område hänvisas till bakgrundsdokumentationen. I. Bakgrund Flertalet människor smittas med cytomegalvirus (CMV) under uppväxtåren. I länder och miljöer med hög hygien är primärinfektion vanligt även hos vuxna. De flesta infektioner är subkliniska eller ger upphov till okarakteristisk febersjukdom. Virus etablerar livslång latens efter primärinfektionen. Reaktiverade CMV-infektioner och sannolikt även reinfektioner är vanligt förekommande och förlöper som regel utan symtom. Hos immunsupprimerade patienter och hos barn som smittas av modern under graviditeten har CMV stor medicinsk betydelse, eftersom sjukdomar av varierande svårighetsgrad ses vid både primära och reaktiverade infektioner. Idag finns ett ökat utbud av antivirala medel mot CMV. Diagnostik, behandling och monitorering av behandlingen är komplex och behovet av riktlinjer är därför stort. II. Etiologi och epidemiologi CMV (humant herpesvirus 5) är ett beta-herpesvirus. Herpesvirus är höljeförsedda DNA-virus som etablerar livslång latens efter infektion. Många olika cellslag kan infekteras av CMV och latent virus härbärgeras sannolikt i makrofager och monocyter. CMV-genomet är cirka 250 000 baspar stort och kodar för över 200 proteiner. Virus inaktiveras lätt och är därför känsligt för bland annat provtransport. Prevalensen av CMV-antikroppar hos befolkningen varierar mellan olika länder, samhällsklasser och åldersgrupper. Variationen anges från 50 till 95%. I Sverige har 30-40% av barn vid ett års ålder antikroppar mot CMV, medan motsvarande siffra för fertila kvinnor/medelålders och äldre personer (>60 år) är 70% respektive 80%. Kongenital CMVinfektion är vanligt förekommande. I Sverige beräknas årligen ungefär 1/200 barn, det vill säga cirka 500 barn totalt, födas med kongenital CMV-infektion. CMV smittar via olika kroppsvätskor såsom urin, saliv, sädesvätska, cervix-sekret och bröstmjölk. Närkontakt krävs för smittöverföring. Andra viktiga smittvägar är via blodtransfusion och organtransplantation. Mor-till-barn smitta kan ske såväl under graviditet som vid förlossning och amning. Hos kongenitalt och postnatalt CMV-infekterade barn, liksom hos immunsupprimerade individer, kan virusutsöndring pågå under flera år, men smittrisken till omgivningen är låg om god handhygien upprätthålles. Efter puberteten dominerar sannolikt sexuellt överförd smitta. III. Klinik Perinatal CMV-infektion smitta från mor till barn Symtombilden vid CMV-infektion hos den gravida kvinnan skiljer sig inte från den som ses hos i övrigt friska vuxna personer (se nedan). Både primär och sekundär (reaktivering eller reinfektion) maternell infektion kan överföras till barnet under hela graviditeten. Störst risk för transplacentär smittöverföring till fostret/barnet föreligger om modern får en primär CMV-infektion. Risken anges då vara cirka 30-40%. Vid sekundärinfektion är risken betydligt mindre, cirka 1-3%, sannolikt till följd av moderns preexisterande immunsvar. Risken för allvarliga skador är sannolikt störst tidigt under graviditeten, men svårighetsgraden av CMV-infektionen hos barnet kan ej helt relateras till tidpunkten för smittöverföringen. Smitta till barnet via sekret i förlossningskanalen, eller post partum via bröstmjölk, ger sällan några symtom/skador förutom vid extrem prematuritet hos barnet. Tio till 15% av kongenitalt CMV-infekterade barn har lindriga till svåra symtom i nyföddhetsperioden. De kliniska manifestationerna innefattar prematur-födsel, tillväxthämning, cerebrala skador med förkalkningar samt generaliserad infektion med hepatosplenomegali, ikterus, hudblödningar och trombocytopeni. Mera ovanligt är ögonengagemang och mikrocefali. En betydande andel (cirka 20% i ett svenskt material, mer än 50% i en amerikansk undersökning) av de neonatalt symtomatiska barnen får permanenta skador. Kvarstående neurologiska skador inkluderar sensorineural hörselnedsättning, synnedsättning, cerebral pares, mental retardation, autism och epilepsi, i kombination eller som enskild funktionsnedsättning. Hos majoriteten (85-90%) av CMV-infekterade nyfödda barn förlöper den kongenitala infektionen asymtomatiskt och har som regel en god långtidsprognos. I uppföljningsmaterial från USA utvecklade dock 7% av de asymtomatiskt infekterade barnen en hörselskada. Isolerad hörselskada och neurologiska störningar av olika svårighetsgrad har i en svensk långtidsstudie beskrivits hos cirka 10% av barnen. CMV-infektioner har visats vara den främsta enskilda orsaken till sensorineural hörselnedsättning hos barn och tonåringar. Prevention Vid blodtransfusion till gravid kvinna skall endast filtrerat blod ges för att minska risken för kongenital 6 Info från Läkemedelsverket 7/8:2001

Rekommendationer Handläggning av Cytomegalvirusinfektioner infektion. För närvarande diskuteras hur bröstmjölkssmitta av prematurfödda skall förebyggas. Mjölk från CMV-IgG negativ moder, alternativt frystinad bröstmjölk från CMV-IgG positiv moder, rekommenderas i Sverige till prematura barn (<32 veckor). Serologisk testning av mödrar utförs sällan, men den mjölk som ges är oftast fryst och tinad. Mjölk från bröstmjölksbanker pastöriseras alltid. Misstanke om kvarstående smittrisk efter frystining undersöks för närvarande och rekommendationen kan komma att omprövas i detta avseende. För daghems/sjukvårdspersonal som ständigt kommer i kontakt med barn som utsöndrar CMV skall vikten av god handhygien framhållas. Detta bör ytterligare inskärpas vid graviditet hos personal som arbetar med barn med känd CMV-utsöndring. Serologisk undersökning eller omplacering på arbetsplatsen av smittskyddsskäl är ej befogat. CMV-infektion hos immunkompetenta patienter Primärinfektion med CMV hos immunkompetenta patienter förlöper vanligen subkliniskt och ger sällan påtagliga symtom. Vid symtomgivande CMV-infektion är långdragen feber (en till fem veckor, i undantagsfall längre) det dominerande symtomet, ibland tillsammans med diffus led- och muskelvärk samt trötthet. Ovanliga komplikationer är meningoencefalit, myokardit, enterokolit, interstitiell pneumoni och Guillain-Barrés syndrom. Laboratoriemässigt ses ofta leverpåverkan och lymfocytos med atypiska lymfocyter. Totalantalet vita blodkroppar kan variera från leukopeni, särskilt tidigt i sjukdomsförloppet, till måttlig leukocytos. Ibland förekommer trombocytopeni och anemi. Bilden liknar EBV-orsakad mononukleos, men tonsillit och uttalad lymfadenopati är ovanligt förekommande vid CMV-infektion. CMV-infektion hos transplantationspatienter CMV har varit en av de viktigaste infektionerna efter allogen stamcells-(benmärgs-)transplantation. Under 1980-talet dog 5-15% av transplanterade patienter i CMV. Under det senaste decenniet har stora framsteg gjorts och dödligheten hos så kallade lågrisk patienter har sjunkit till under 1%. Under samma tid har dock nya kategorier av patienter blivit aktuella för stamcellstransplantation. Nya metoder har även introducerats, framförallt användning av alternativa donatorer, det vill säga andra än HLA-identiska syskon. Dessa patienter har ökad risk för CMVsjukdom och dödligheten i CMV-sjukdom är fortfarande närmare 10%. Risken för CMV-sjukdom hos organtransplanterade patienter beror på vilken typ av transplantation som utförs (se nedan). Generellt kan sägas att transplantation av organ från seropositiva donatorer till seronegativa patienter innebär den högsta risken för CMV-infektion och sjukdom hos organtransplanterade patienter. Det är dock idag ovanligt med dödsfall direkt orsakade av CMV-infektion i denna patientgrupp, men en betydande morbiditet föreligger. Den viktigaste kliniska manifestationen av CMV är pneumonit, men även gastroenterit, hepatit, encefalit och retinit förekommer. Därutöver ses en klinisk bild med feber tillsammans med benmärgshämning (så kallade CMV-syndrom) framför allt i samband med primär CMV-infektion hos organtransplanterade patienter. Detta tillstånd är dock inte specifikt för CMV utan kan orsakas av ett flertal andra organismer. Sannolikt har indirekta effekter av CMV hos transplantationspatienter, såsom CMV-utlöst immunosuppression, stor betydelse med ökade risker för andra infektioner som följd. CMV anses även ha en roll i utvecklingen av arterioskleros och organskada (rejektion) efter organtransplantation. Ytterligare studier är angelägna. CMV-infektion hos HIV-infekterade Retinit är den vanligaste manifestationen av CMV hos HIV-infekterade patienter. Sedan högaktiv antiretroviral terapi (HAART) introducerades 1996 har incidensen av CMV-retinit sjunkit betydligt då den i stort sett enbart förekommer hos patienter med CD4 T-cellstal under 50 x 106/L blod. De senaste två åren har endast en handfull patienter med CMVretinit diagnostiserats i Sverige. CMV-retinit är en härdformig, inflammatorisk sjukdom i näthinnan med atrofi utan smärta eller tecken till vitrit. Perifer lokalisation är vanligast med diskreta symtom i form av grumlingar. Synfältspåverkan/bortfall uppkommer vid centralt engagemang av retina. CMV-infektionen leder obehandlad till irreversibla retinaskador med blindhet som följd. Övriga manifestationer av CMV vid HIV-infektion är mindre vanliga, till exempel är pneumonit extremt sällsynt. Långdragen, oklar feber kan vara uttryck för en CMV-viremi. Gastrointestinal CMVinfektion kan ge upphov till esofagit och kolit. Engagemang av nervsystemet kan yttra sig som encefalit, myelit, polyradikulit och polyneuropati. Även adrenalit har associerats med CMV-infektion. IV. Diagnostik Tillgängliga tester Det finns många olika typer av tester för att påvisa aktuell eller genomgången CMV-infektion (Faktaruta 1). Testval beror på frågeställning och patientkategori. Hos immunsupprimerade patienter föreligger ett stort behov av snabbdiagnostik, och Info från Läkemedelsverket 7/8:2001 7

Rekommendationer Handläggning av Cytomegalvirusinfektioner numera används mestadels nukleinsyraamplifiering (nucleic acid amplifikation test; NAAT) såsom polymerase chain reaktion (PCR) för diagnostik av CMV-infektion. Förutom vissa antikroppstester utförs CMV-diagnostik enbart vid virologiska laboratorier. Testerna är ackrediterade eller kvalitetssäkrade, men det finns ett behov av att harmonisera svarsrutinerna. Fakaruta 1. Diagnostiska test för CMV Komponent* Undersöknings- Vanliga metoder i Indikationer Prestanda Tidsåtgång material Sverige på lab, (system*) minimum Antikroppar Serum, plasma Enzyme-linked Påvisande av Hög sensitivitet och specificitet 2 timmar - (IgG, IgM, IgA) immunosorbent assay genomgången infektion vid immunitetsundersökningar 1 dygn (ELISA, EIA) CMV IgM kan ibland vara Indirekt immun- Diagnostik av pågående ospecifikt positivt fluorescens infektion hos immunfriska CMV-antikroppar kan ses 1-3 (IF) veckor efter primärinfektion Infektiöst virus Urin, Odling på cellkultur Påvisande av infektiöst Rel låg sensitivitet eftersom 3 dagar - nasofarynxsekret, inklusive snabbodling virus; nödvändigt för virus lätt inaktiveras under 8 veckor sputum, bronklavage, med antigendetektion fenotypisk resistens- transport mm saliv, heparinblod, bestämning Hög specificitet biopsimaterial Virusantigen EDTA, heparinblod IF eller andra Snabbdiagnostik av Låg sensitivitet för 2 timmar (leukocyter), antikroppsbaserade virusförekomst viruspåvisning men nasofarynxsekret, detektionsmetoder hög specificitet för sputum, bronklavage, CMV-orsakad sjukdom biopsimaterial Virusgenom EDTA-blod Polymerase chain reaction Monitorering av Mycket hög sensitivitet; 1 /2-2 dagar (påvisning med (leukocyter), serum, (PCR); Kvantitativ PCR transplantationspatienter, negativt fynd uteslutet amplifikations- likvor, urin, med realtidsteknik likvordiagnostik, intrauterin infektion. metoder; amnionvätska, diagnostik av fetal infektion. nucelic acid nasofarynxsekret, Behandlingsmonitorering Låg specificitet för CMVamplification sputum, bronklavage, Allmänna behov av extremt orsakad sjukdom test, NAAT) biopsimaterial känslig viruspåvisning Virusgenom Celler från blod eller In situ hybridisering Cellulär lokalisation av Relativt låg sensitivitet, 2-5 dagar (Påvisning med biopsimaterial infektion önskvärd specialundersökning hybridiseringstekniker) *Benämning enligt IUPAC-kod 8 Info från Läkemedelsverket 7/8:2001

Rekommendationer Handläggning av Cytomegalvirusinfektioner Diagnostik vid kongenital CMV-infektion Prenatal (fetal) CMV-diagnostik kan utföras på amnionvätska med nukleinsyrapåvisning och virusisolering. Sådan undersökning kan diskuteras om modern har en säkerställd primär CMV-infektion. Vid neonatal diagnostik rekommenderas i första hand NAAT på urin och/eller virusodling. Påvisande av CMV hos barnet inom två till tre veckor efter förlossning talar för en kongenital infektion, men exakt tidsgräns är svår att definiera. Vid positivt fynd av CMV i urin utförs även bekräftande test i serum med antikroppspåvisning, virusisolering och upprepad NAAT. Om fråga om kongenital CMV-infektion uppkommer när barnet blivit äldre än två till tre veckor kan NAAT med PCR på PKU-lapp göras. Skriftligt tillstånd från vårdnadshavarna fordras för sådan analys. Primär CMV-infektion hos modern diagnostiseras genom jämförelse av IgG-nivåer i akut- och konvalescentprov, alternativt i prov som tagits i tidig graviditet rubellaprov och nytaget prov, samt med IgM-test. Test avseende IgG-antikropparnas aviditet har rapporterats vara ett värdefullt komplement, men utförs för närvarande endast på speciallaboratorium. Vid kliniska eller serologiska tecken på aktuell primär infektion kan NAAT på akutserum konfirmera den serologiska diagnosen. Reaktiverad infektion hos modern är svår att diagnostisera. Kontakt med viruslaboratorium rekommenderas, eftersom strikta riktlinjer för diagnostik inte kan ges. Diagnostik hos immunkompetenta personer Tidigare genomgången CMV-infektion fastställs tillförlitligt med IgG-serologi. Primär CMV-infektion diagnostiseras i första hand genom serologisk påvisning av specifika IgM-antikroppar. Påvisande av IgG-serokonversion eller säkerställd IgG-titerstegring ger säkrast diagnos, men kräver att uppföljningsprov tas efter två till tre veckor. Även IgM-antikroppar kan ibland påvisas först ett par veckor efter insjuknandet. CMV-infektion i CNS diagnostiseras genom nukleinsyrapåvisning i likvor, medan infektioner i andra lokalisationer kräver biopsimaterial från aktuellt organ eller annat lämpligt provmaterial. Resultat, i synnerhet med NAAT på biopsimaterial, bör tolkas med försiktighet, eftersom förekomst av virus-dna i organ inte alltid är liktydigt med att CMV orsakar de aktuella symtomen Diagnostik hos organ- och stamcellstransplanterade Hos transplanterade och andra immunsupprimerade är det viktigt att ha en genomtänkt strategi för diagnostik och monitorering av CMV-infektion. CMVantikroppsstatus hos donator och mottagare ska alltid bestämmas före organ- och stamcellstransplantation. CMV-infektion efter transplantation monitoreras och diagnostiseras i första hand med NAAT, medan övriga tester såsom virusisolering och antigenpåvisning kan vara alternativ. För NAAT används i dag både kvantitativa och kvalitativa tester, men de förstnämnda kommer sannolikt inom kort att bli förhärskande. Framför allt vikten av att få ett snabbt analyssvar före insättande av antiviral terapi har medfört att virusisolering idag ersatts med de betydligt snabbare och känsligare metoderna med genomamplifiering. Virusisolering är dock nödvändig om resistensbestämning mot antivirala medel är indicerat. För CMV-diagnostik hos transplantationspatienter rekommenderas NAAT på blod. Studier saknas beträffande diagnostik av CMV hos andra grupper av immunsupprimerade patienter, men serologi eller NAAT kan vara aktuella tester beroende på patientgrupp. För organtransplanterade patienter kan även PCR på plasma eller serum ge tillräcklig känslighet. För andra immunsupprimerade såsom cytostatikabehandlade patienter är serologi ofta tillräckligt, men behöver ibland kompletteras med NAAT på leukocyter eller helblod. Följande definitioner bör användas vid diagnostik av CMV-sjukdom hos transplantationspatienter: Pneumonit: Påvisande av CMV i bronkoalveolär lavagevätska (BAL), i borstprov vid BAL eller av typiska CMV-infekterade celler i biopsi från lungvävnad krävs. Virusisolering med shell-vial teknik ("snabbisolering") har högre positivt prediktivt värde, men tar längre tid och görs på få laboratorier. Påvisande av CMV-antigen i lungmakrofager har låg sensitivitet, men ett positivt fynd talar starkt för CMV-orsakad pneumonit. Cytologisk undersökning av BAL-celler, gärna kombinerad med antigendetektion eller nukleinsyrehybridisering, kan också vara av värde. Enbart positivt NAAT på celler från BAL räcker ej för diagnos, eftersom virus-dna ofta kan påvisas, oavsett om patienten har CMV-pneumonit eller ej. Ett positivt NAAT på BAL-vätska har ett lågt positivt prediktivt värde, medan ett negativt fynd utesluter aktuell CMV-infektion. Hepatit: Positiv virusisolering, CMV-antigen eller typiska CMV-infekterade celler påvisade i leverbiopsi krävs. Enbart positivt NAAT på leverbiopsi räcker ej för diagnos. Gastroenterit: Positiv virusisolering, CMV-antigen eller typiska CMV-infekterade celler påvisade i mag/tarmbiopsi Info från Läkemedelsverket 7/8:2001 9

Rekommendationer Handläggning av Cytomegalvirusinfektioner från inflammerat område eller sår krävs. Enbart positivt NAAT på biopsi räcker ej för diagnos. Encefalit: Positivt NAAT eller virusisolering på liquor. Retinit: Klinisk diagnos med oftalmoskopi. Diagnostik hos HIV-infekterade patienter HIV-infekterade patienter som idag drabbas av CMV-retinit har låga CD4 T-cellstal och en oftast sedan tidigare odiagnostiserad HIV-infektion eller behandlingssvikt på antiretroviral terapi CMV-retinit diagnostiseras kliniskt med oftalmologisk undersökning. Patienter med CD4 T-celler under 50 x 10 6 /L bör kontrolleras av ögonläkare cirka en gång per månad medan screening för annan CMV-sjukdom hos HIV-patienter ej rekommenderas. Andra CMV-orsakade sjukdomar än retinit kan ses vid något högre CD4 T-cellstal. Dessa diagnostiseras i första hand med NAAT på prov från affekterat organ såsom lever och tarm. Undersökning av biopsimaterial med bland annat identifiering av CMV-inklusionskroppar kan också vara av värde. För diagnostik av gastrointestinal infektion rekommenderas skopi med biopsi för histologisk bedömning. CMV-adrenalit kan förekomma hos patienter med avancerad immundefekt och är oftast ej symtomgivande. Diagnosen ställs indirekt genom tecken på sviktande binjurebarksfunktion. Påvisande av virus-dna i likvor talar för CMVsjukdom i CNS. Fynd av CMV-DNA i blod är av mera oklar signifikans, men kan möjligen bli av diagnostisk nytta när kvantitativa metoder finns tillgängliga. Serologisk undersökning är sällan av diagnostiskt värde hos HIV-infekterade patienter. V. Antivirala medel Tre antivirala medel, ganciklovir, foscarnet och cidofovir används idag vid systemisk behandling av CMV-infektioner. Ett fjärde preparat, fomivirsen är endast indicerad vid lokal behandling av CMV-retinit. Utöver dessa medel kan aciklovir och dess prodrug valaciklovir användas som profylax. Valganciklovir är en prodrug som har utvecklats för att förbättra ganciklovirs perorala biotillgänglighet och kommer sannolikt att finnas tillgänglig inom en snar framtid. Nukleosidanalogerna hämmar replikation av CMV genom effekter på det virala DNA polymeraset. Ganciklovir måste fosforyleras av ett protein som kodas av UL97-genen i CMV. Fomivirsen är en antisens-oligonukleotid som är komplementär till messenger-rna från en essentiell region (Immediate Early Region 2) av CMV. Genom blockering av translationen av detta regulatoriska protein förhindras virusreplikationen. Faktaruta 2. Antivirala substanser med effekt mot CMV Generiskt namn aciklovir och ganciklovir cidofovir foscarnet fomivirsen valaciklovir (galganciklovir) Produktnamn Zovirax, Valtrex, Cymevene Vistide Foscavir Vitravene Geavir, Aciklovir Verkningsmekanism polymerashämmare polymerashämmare polymerashämmare polymerashämmare translationshämmare (nukleosidanalog) (nukleosidanalog) (nukleotidanalog) (pyrofosfatanalog) (antisens) oligonukleotid Administrationsväg intravenöst intravenöst intravenöst intravenöst intravitrialt peroralt peroralt (intravitrialt) intravitrialt Eliminering 90% renalt renalt renalt renalt kombination av 10% levermetabolism vävnadsdistribution, metabolism och diffusion från glaskroppen Viktiga biverkningar njurfunktions- benmärgs- njurfunktions- njurfunktions- okulära biverkningar nedsättning suppression nedsättning nedsättning CNS njurfunktions- elektrolytrubbningar nedsättning 10 Info från Läkemedelsverket 7/8:2001

Rekommendationer Handläggning av Cytomegalvirusinfektioner Biverkningar Aciklovir/valaciklovir: Frekvensen allvarliga biverkningar är låg. Risken för CNS-biverkningar hos patienter med nedsatt njurfunktion måste dock beaktas. Ganciklovir: Risken för neutropeni varierar mellan olika patientgrupper. Patienter som genomgått stamcellstransplantation (SCT) löper stor risk för allvarlig neutropeni som är associerad med hög mortalitet (evidensgrad 2a). Risken för neutropeni är betydligt lägre hos organtransplanterade patienter. Foscarnet: Risk för njurpåverkan. Denna risk kan reduceras genom dosering utifrån njurfunktionen och hydrering. Kontroll av serumelektrolyter är viktigt. Cidofovir: Risk för njurpåverkan. Samtidig hydrering och behandling med probenecid är viktigt för att minska risken för tubulära njurskador. Resistensutveckling Behandlingssvikt kan bero på bristande följsamhet, otillräcklig läkemedelskoncentration eller nedsatt känslighet hos virus för läkemedlet i fråga. Resistensutveckling finns dokumenterad för samtliga CMV-läkemedel som är registrerade för systemisk behandling. Risken är störst vid långvarig behandling av immunsupprimerade patienter. I kliniska studier har efter sex månaders ganciklovirbehandling resistens påvisats hos drygt 10% av behandlade patienter. Behandlingsregimen och doseringen var dock inte enhetlig i dessa studier. Resistens mot ganciklovir orsakas i 95% av fallen av mutationer i kinasgenen, UL97, vilket oftast också leder till korsresistens mot aciklovir. Mutationerna i UL97-genen är väl karaktäriserade, relativt lätta att påvisa och utvecklas ofta gradvis. Om ganciklovirbehandlingen fortsätts kan mutationer uppträda även i polymerasgenen. Resistens mot cidofovir och foscarnet samt 5% av resistensen mot ganciklovir beror på mutationer i polymerasgenen. Samtliga mutationer som leder till cidofovirresistens ger korsresistens mot ganciklovir. Hittills har endast en mutation påvisats som medför multiresistens mot såväl foscarnet som ganciklovir och cidofovir. Det är oklart om resistensutveckling påverkar CMVs virulens. Antiviral känslighetsbestämning För antiviral känslighetsbestämning kan feno- och genotypiska test användas. Med fenotypiska test påvisas den dos av läkemedlet som hämmar virusförökning till 50% (IC50). Fenotypiska test är svåra att standardisera och utförs i Sverige enbart på Smittskyddsinstitutet (SMI). Dessa tester rekommenderas för närvarande inte för rutinmässigt kliniskt bruk, men kan vara indicerade i specialfall (utförs efter diskussion med ansvarig läkare på SMI). Med genotypiska tester, såsom DNA-sekvensering eller annan molekylärbiologisk metod, påvisas resistensmutationer i UL97-genen och polymerasgenen. Analys av mutationer i UL97-genen kan övervägas hos patienter som uppvisar tecken på resistens mot aciklovir, valaciklovir eller ganciklovir i form av höga virusnivåer trots behandling. Flera svenska viruslaboratorier erbjuder analys av UL97-mutationer som en rutintest, medan mutationer i polymerasgenen för närvarande enbart analyseras i forskningssyfte på SMI. Bedömningen av analysresultatet är komplicerad och bör göras i nära samarbete mellan kliniker och virolog. Vid tecken på resistens mot foscarnet och cidofovir kan analys av mutationer i polymerasgenen utföras efter diskussion med ansvarig läkare på SMI. Koncentrationsbestämning Rutinmässig koncentrationsbestämning av antivirala medel i plasma erbjuds för aciklovir, en aciklovirmetabolit (CMMG) och ganciklovir, medan koncentrationsbestämning av foscarnet och cidofovir för närvarande inte utförs i Sverige. Prov för koncentrationsbestämning bör tas omedelbart före och en timme efter intravenös läkemedelsadministration. Indikation för koncentrationsbestämning av aciklovir är kraftigt nedsatt njurfunktion och misstanke om CNS-biverkningar. Koncentrationsbestämning av ganciklovir utförs inom ramen för forskningsprojekt, vid intoxikationsfrågeställning och vid behandlingssvikt. Resultaten är dock svårtolkade eftersom kunskap om terapeutiskt intervall/nivå saknas. Stora avvikelser från de koncentrationer som normalt uppnås kan dock utgöra grund för dosjustering. VI. Behandling och profylax Behandling av kongenitala infektioner Det finns för närvande inte underlag för rekommendation av antiviral behandling till ett barn med symtomgivande kongenital CMV-infektion. Data från en fas II-studie (NIAID, USA) med sex veckors intravenös ganciklovirbehandling av spädbarn med CNS-symtom har visat att hörseln stabiliserades/förbättrades hos 15% av barnen vid sex månaders ålder (evidensgrad 2a, rekommendationsgrad B). En randomiserad placebokontrollerad fas III-studie pågår. Preliminära data tyder på liknande resultat. Man såg dock inga positiva effekter av behandlingen på mortalitet eller hematologiska och hepatologiska parametrar. Screening av gravida och nyfödda anses för närvarande ej meningsfull, men kan bli aktuell när effektiv terapi och/eller markörer för barnets framtida prognos finns tillgängliga. Data beträffande epidemiologi, smittspridning Info från Läkemedelsverket 7/8:2001 11

Rekommendationer Handläggning av Cytomegalvirusinfektioner och incidens av CMV-infektion samt betydelsen av kongenital infektion i vårt land härrör i många fall från studier utförda på 1980-talet och ytterligare studier är angelägna. Behandling av infektioner hos immunkompetenta patienter Det är mycket ovanligt att immunkompetenta individer med symtomatisk CMV-infektion behöver behandlas med antivirala medel. Detta gäller även gravida kvinnor. I sällsynta fall med allvarlig sjukdomsbild kan behandling vara indicerad och då i första hand med ganciklovir intravenöst. Ett problem med tillgängliga antivirala medel är risken för teratogenicitet. Gravida kvinnor bör därför endast behandlas om de är svårt sjuka (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). Huruvida risken för skador hos fostret/barnet kan reduceras genom antiviral behandling av modern under graviditeten, eller av det nyfödda barnet postpartum, är ännu ej klarlagt. Primär CMV-infektion under tidig graviditet utgör ingen klar abortindikation. Riskerna och vidare åtgärder bör i varje enskilt fall diskuteras med föräldrarna. Kunskapsutvecklingen inom området är snabb varför samråd med obstetriker, infektions- eller barnläkare som har erfarenhet inom CMV-området rekommenderas. Behandling och profylax av transplanterade och immunsupprimerade patienter Eftersom CMV är en av de viktigaste infektionerna hos transplantationspatienter och orsakar såväl död som betydelsefulla organmanifestationer är det viktigt att det finns en väl genomtänkt, förebyggande strategi mot CMV-sjukdom för alla patienter. Denna kan innebära generell profylax eller preemptiv terapi alternativt båda i kombination (rekommendationsgrad A) (Faktaruta 3). Valet av strategi skall i första hand baseras på patientens riskgrupp. Det kan dock finnas flera alternativ. Då jämförande studier mellan de olika strategierna i de flesta fall saknas, får andra faktorer vägas in, till exempel risk för läkemedelsbiverkningar, praktiska aspekter samt kostnaden för de olika alternativen. Riskindelning Olika typer av transplantationspatienter har olika risk för CMV-sjukdom. Följande indelning kan användas. Högriskpatienter Patienter som genomgått följande typer av transplantation: Allogen stamcellstransplantation Lungtransplantation Hjärt- och lungtransplantation Tarmtransplantation Intermediärriskpatienter Patienter som genomgått följande typer av transplantation: Hjärttransplantation Pankreastransplantation, pankreas- och njurtransplantation Levertransplantation Lågriskpatienter Patienter som genomgått: Njurtransplantation Autolog stamcellstransplantation Därtill kommer att patientens och donatorns CMVserologiska status påverkar risken för CMV-sjukdom. Hos allogent stamcellstransplanterade patienter är seropositivitet hos patienten den starkaste riskfaktorn medan hos organtransplanterade patienter är risken störst i de fall donatorn är seropositiv och recipienten seronegativ. Därför skall alla patienter som är tilltänkta för transplantation utredas avseende CMV serologiskt status (Faktaruta 4). D-/R- skall endast ges blodprodukter som är filtrerade eller som kommer från CMV-seronegativa blodgivare (rekommendationsgrad A). Faktaruta 3. Definitioner av behandling/profylax Profylax: Behandling av alla patienter som bedöms ha risk för att utveckla CMV-infektion/sjukdom Riktad profylax: Behandling av vissa grupper med särskilt hög risk för CMV-sjukdom till exempel D+/R- patienter (se faktaruta 4) Preemptiv terapi: Insättning av antiviral terapi efter påvisning av CMV vid monitorering med antigen- eller nukleinsyretest Faktaruta 4. Förkortningar för CMV serologiskt status hos recipient och donator R- = CMV seronegativ recipient R+ = CMV seropositiv recipient D- = CMV seronegativ donator D+ = CMV seropositiv donator 12 Info från Läkemedelsverket 7/8:2001

Rekommendationer Handläggning av Cytomegalvirusinfektioner Monitorering Monitorering för CMV-infektion/sjukdom Patienter som genomgått stamcellstransplantation (SCT) Allogena SCT-patienter skall monitoreras med en känslig diagnostisk metodik till exempel påvisning av CMV-antigen eller NAAT på blod (rekommendationsgrad A). Provtagning bör utföras varje vecka under de tre första månaderna. Därefter görs individuell bedömning av behovet. Autolog SCT: Data talar för att rutinmässig monitorering ej behövs (rekommendationsgrad B). Patienter som genomgått transplantation av solida organ (SOT) SOT-patienter med hög risk för CMV-infektion/sjukdom bör monitoreras med känslig metodik (NAAT), såvida inte generell profylax ges (rekommendationsgrad B). För patienter med låg och intermediär risk föreligger inte indikation för monitorering (rekommendationsgrad B). Vid sjukdomsbild förenlig med CMV-sjukdom skall man vara frikostig med virologisk diagnostik. Monitorering av antiviral behandling Monitorering av preemptiv terapi rekommenderas hos SCT patienter (rekommendationsgrad B) och kan ske med kvalitativ NAAT. Monitorering av SOT-patienter kan göras med antigentest eller kvalitativ NAAT (evidensgrad 2b). Kvalitativa tester kan dock visa förekomst av CMV-arvsmassa under lång tid efter den sedvanliga behandlingen men betydelsen av detta är ännu inte klarlagd (evidensgrad 2c). Kvantitativ antigentest torde vara mera prediktiv då den visar minskat antal CMV-positiva leukocyter om behandlingen är framgångsrik (evidensgrad 2a). Utvärdering av kvantitativa NAAT-tester pågår. A. Profylax och behandling av patienter som genomgått hematopoetisk stamcellstransplantation Allogen stamcellstransplantation (SCT) Generell profylax Immunglobulin (Ig) minskar något risken för CMVinfektion, men idag finns effektivare och mer kostnadseffektiva medel varför Ig ej rekommenderas som generell profylax (rekommendationsgrad A). Aciklovir i hög dos (Fakatruta 5) minskar risken för viremi och förlänger överlevnaden (evidensgrad 1b). Valaciklovir minskar risken för viremi ytterligare och därmed behovet av preemptiv terapi, men enligt tillgänglig information ökar inte överlevnaden i motsvarande grad (evidensgrad 2b). Aciklovir/valaciklovirprofylax måste kompletteras med monitorering och preemptiv terapi ges vid behov (rekommendationsgrad A). Ganciklovirprofylax iv minskar risken för tidig CMV-infektion (<100 dagar, det vill säga under den tid som behandling givits i publicerade studier). Någon överlevnadsvinst kunde ej påvisas (evidensgrad 1a). Efter utsättande av ganciklovirprofylax är risken för CMV-sjukdom betydande. Ganciklovir medför risk för neutropeni och neutropeniassocierade infektioner, varför profylax generellt ej kan rekommenderas. Preemptiv terapi Preemptiv terapi medför minskad risk för CMVsjukdom och förlänger överlevnaden (evidensgrad 1b) varför denna strategi kan rekommenderas (rekommendationsgrad A). Behandlingstiden bör vara två till fyra veckor (rekommendationsgrad B). Det kan bli aktuellt med upprepade perioder med preemptiv terapi (rekommendationsgrad B). Ganciklovir och foscarnet är sannolikt likvärdiga behandlingsalternativ vid preemptiv terapi (evidensgrad 1b). Behandling av verifierad CMV-sjukdom Det saknas kontrollerade randomiserade studier av behandling av etablerad CMV-sjukdom. CMVpneumonit behandlas vanligen med ganciklovir i kombination med högdos intravenöst immunglobulin (Ig) (rekommendationsgrad B). Tillägget av Ig har ej övertygande visats tillföra någon terapeutisk vinst, men anses ändå vara standardbehandling. Tillägg av Ig till antiviral behandling vid annan form av CMV-sjukdom rekommenderas ej (rekommendationsgrad B). Cidofovir eller kombination av ganciklovir och foscarnet kan övervägas vid dålig effekt av standardbehandlingen (rekommendationsgrad B). Autolog SCT samt patienter med maligna hematologiska sjukdomar CMV-sjukdom är ovanlig i dessa grupper, varför generell profylax ej är indicerad. De studier som gjorts avseende preemptiv terapi stöder ej denna strategi (rekommendationsgrad B). Det finns dock subgrupper, framför allt de som fått kraftigt T-cellshämmande behandling, där monitorering och preemptiv terapi kan övervägas (rekommendationsgrad B). Dokumentationen för såväl detta som val av behandling är begränsad. Vid behandling av CMVsjukdom rekommenderas ganciklovir (rekommendationsgrad D). Info från Läkemedelsverket 7/8:2001 13

Rekommendationer Handläggning av Cytomegalvirusinfektioner B. Profylax och behandling av patienter som har genomgått transplantationer av solida organ Immunoglobulin (Ig) har otillräcklig effekt (evidensgrad 1b), varför det inte kan rekommenderas som profylax (rekommendationsgrad A). I följande text avses D+/R- och R+ patienter. Högriskpatienter Profylax Profylax eller preemptiv terapi rekommenderas till alla på grund av hög förväntad risk för allvarlig CMV-sjukdom. Kontrollerade randomiserade studier av god kvalitet saknas. Profylax med ganciklovir i.v. i upp till sex veckor har visats ha dålig effekt (evidensgrad 2a). Längre profylax med ganciklovir i.v. är svårgenomförd praktiskt och ger ökad risk för komplikationer av central venkateter (evidensgrad 2a). I klinisk praxis ges för närvarande lungtransplanterade patienter profylaktisk behandling, vanligen med oralt ganciklovir, under tre månader (rekommendationsgrad D). Preemptiv terapi Studier tyder på möjlighet att identifiera patienter med hög risk för CMV-sjukdom (evidensgrad 2b). Kontrollerade randomiserade studier av god kvalitet saknas emellertid, varför rekommendation rörande utformningen av preemptiv terapi ännu ej kan ges. Behandling av verifierad CMV-sjukdom Kontrollerade randomiserade studier saknas. Vid misstänkt CMV-sjukdom rekommenderas behandling med ganciklovir i.v. under två till fyra veckor (rekommendationsgrad B). Vid terapisvikt kan foscarnet, eventuellt i kombination med ganciklovir, övervägas (rekommendationsgrad D). Intermediärriskpatienter Profylax Ganciklovir givet oralt eller i.v. har god profylaktisk effekt mot CMV-sjukdom (evidensgrad 1b) och rekommenderas därför till seronegativa recipienter som får organ från seropositiv donator (D+/R-) på grund av hög risk för svår CMV-sjukdom (rekommendationsgrad A, evidensgrad 1a). Profylaktisk effekt ses även för seropositiva recipienter (R+). Risken för svår CMV-sjukdom utan profylax är dock betydligt mindre i denna grupp, varför sådan generellt inte rekommenderas (rekommendationsgrad A). Högdos aciklovir kan övervägas som alternativ vid levertransplantation (rekommendationsgrad B). Riktad profylax med ganciklovir i.v. i samband med tillförsel av antikroppar mot T-celler minskar risken för CMV-sjukdom (evidensgrad 2b), vilket kan vara en alternativ profylaktisk strategi (rekommendationsgrad B). Preemptiv terapi Dokumentationen är inte konklusiv, varför rekommendation ej kan ges. Behandling av verifierad CMV-sjukdom Kontrollerade randomiserade studier saknas. Vid misstänkt CMV-sjukdom rekommenderas behandling med ganciklovir i.v. under två till tre veckor (rekommendationsgrad B, evidensgrad 2c). Vid terapisvikt kan foscarnet, eventuellt i kombination med ganciklovir, övervägas (rekommendationsgrad D). Lågriskpatienter Profylax Aciklovir som profylax minskar risken för CMVsjukdom och valaciklovir minskar även risken för akut rejektion (evidensgrad 1b). Ganciklovir oralt har bättre profylaktisk effekt än aciklovir, men påverkar inte överlevnaden (evidensgrad 2b). Med tanke på den låga risken för symtomatisk infektion hos seropositiva patienter rekommenderas inte generell profylax (rekommendationsgrad A). Hos serologiskt mismatchade (D+/R-) patienter kan profylax med valaciklovir eller ganciklovir övervägas på grund av högre risk för CMV-sjukdom (rekommendationsgrad A). Riktad profylax med ganciklovir i.v. i samband med behandling med antikroppar mot T-celler minskar risken för CMV-infektion (evidensgrad 2b), vilket kan vara en alternativ profylaktisk strategi (rekommendationsgrad B). Preemptiv terapi Studier med preemptiv terapi saknas. Behandling av verifierad CMV-sjukdom Kontrollerade randomiserade studier saknas. Vid misstänkt CMV-sjukdom rekommenderas behandling med ganciklovir i.v. under två till tre veckor (rekommendationsgrad B, evidensgrad 2c). Vid terapisvikt kan foscarnet, eventuellt i kombination med ganciklovir, övervägas (rekommendationsgrad D). Behandling av HIV-infekterade patienter Alla patienter med aktiv CMV-retinit bör behandlas oberoende av lokalisation i retina (evidensgrad 3a, rekommendationsgrad B). Även symtomgivande infektion gastrointestinalt eller i nervsystemet bör behandlas (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). Vid feber av okänd genes och positivt NAAT på blod kan antiviral behandling övervägas (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). Huvuddelen av behandlingsdata härrör från tiden innan antiretroviral kombinationsbehandling fanns tillgänglig, varför dagens rekommendationer präglas av osäkerhet. Kontrollerade studier som belyser behandlingstidens längd saknas och det finns idag ingen konsensus om när 14 Info från Läkemedelsverket 7/8:2001

Rekommendationer Handläggning av Cytomegalvirusinfektioner antiviral CMV-behandling hos HIV-infekterade patienter kan avbrytas. Retinit Behandling inleds alltid parenteralt under två till tre veckor (Faktaruta 5). Foscarnet och ganciklovir är ur effektsynpunkt likvärdiga (evidensgrad 1b). Även cidofovir torde utgöra ett alternativ, men den kliniska erfarenheten är mer begränsad (evidensgrad 2c). Terapivalet i det individuella fallet baseras på faktorer som biverkningsprofil och eventuella interaktioner med andra läkemedel. Efter den initiala induktionsbehandlingen ges underhållsbehandling som bibehålls så länge tecken på aktiv retinit föreligger. Vid upprepade CD4 T-cellsnivåer över 50-100 (med minst tre månaders intervall) kan behandlingen avslutas om samtidig HA- ART pågår (evidensgrad 2a). Det finns två olika regimer för underhållsbehandling, en med ganciklovir och en med foscarnet vilka förefaller likvärdiga (evidensgrad 1b). Ganciklovir kan också ges peroralt men är inte lika effektiv som vid intravenös administrering (evidensgrad 1b). Som alternativ till systemisk terapi finns lokal behandling intravitrealt. Nya medel som cidofovir och fomivirsen är sannolikt användbara, men tillräcklig dokumentation saknas för närvarande. Vid behandlingssvikt eller recidiv kan ganciklovir och foscarnet kombineras (evidensgrad 1b, rekommendationsgrad A), alternativt kan tillägg av intravitreal behandling övervägas. Då den vanligaste orsaken till ganciklovirresistens är mutation av UL 97- genen är korsresistens mot cidofovir ej sannolik. Cidofovir utgör därför ett alternativ vid svikt, även om kliniska data som styrker detta saknas (evidensgrad 5). `Immunreaktiveringsvitrit förkommer hos patienter som blivit insatta på HAART-behandling och vars immunförsvar förbättrats. Detta uppfattas som en lokal inflammation orsakad av en reaktion på kvarvarande CMV-antigen i ögat av det aktiverade immunsystemet. Rekommenderad behandling är lokal tillförsel av steroider (evidensgrad 4, rekommendationsgrad C). Huruvida intensifierad antiviral behandling förbättrar behandlingssvaret är ej klarlagt. Övriga CMV-manifestationer Vid gastrointestinal CMV-infektion ges induktionsbehandling med ganciklovir under tre veckor beroende på kliniskt terapisvar (evidensgrad 3b, rekommendationsgrad B). Underhållsbehandling rekommenderas ej. Vid infektioner i CNS ges antiviral terapi enligt samma principer som vid retinit (evidensgrad 4, rekommendationsgrad C). Symtomgivande adrenalit med sviktande binjurebarkfunktion behandlas med hormonell substitutionsterapi. Biverkningar Biverkningarna av systemterapi är de samma som för andra patientgrupper. Lokal behandling intravitrealt med injektioner kan orsaka infektion, näthinneavlossning och blödning. Behandling med intraocculära implantat kan resultera i infektion och näthinneavlossning hos upp till 10% av patienterna. Astigmatism (i regel reversibel) och katarakt förekommer. Cidofovir lokalt har rapporterats orsaka uveit/vitreit. Info från Läkemedelsverket 7/8:2001 15

Rekommendationer Handläggning av Cytomegalvirusinfektioner Faktaruta 5. Dosering av antivirala medel för profylax och behandling av CMV Profylax Acikolovir* Valaciklovir** Ganciklovir* 500 mg/m 2 i.v. 3 ggr/dag följt av 800 mg p.o. 4 ggr/dag. 2 g p.o. 4 ggr/dag. 5 mg/kg i.v. 2ggr/dag vanligen i 14 dagar eventuellt följt av underhållsbehandling 5 mg/kg i.v. givet 1 ggr/dag eller 6 mg/kg i.v. givet 1 ggr/dag i 5 dagar/vecka. Alternativt kan ganciklovir p.o. i dos 1 gram x 3 ges till SOTpatienter. Preemptiv behandling Ganciklovir* SCT- paienter: 5 mg/kg i.v. 2 ggr/dag vanligen i 14 dagar ev. följt av underhållsbehandling 6 mg/kg i.v. givet 1 ggr/dag 5 dagar/vecka vanligen i 14 dagar. SOT-patienter: Inga säkra rekommendationer kan ges. Foscarnet* SCT-patienter: 60 mg/kg i.v. 2 ggr dagligen vanligen i 14 dagar eventuellt följt av underhållsbehandling 90 mg/kg givet 1 ggr/dag. Extra hydrering måste ges. SOT-patienter: Inga säkra rekommendationer kan ges. Behandling av CMV-sjukdom Ganciklovir* 5 mg/kg i.v. 2 ggr/dag vanligen i minst 14 dagar eventuellt följt av underhållsbehandling (se ovan). Total behandlingstid måste avpassas. Individuellt. Hos SCT- och lungtransplantationspatienter med CMV-pneumoni kan behandling kombineras med immunoglobulin i.v. 500 mg/kg varannan dag under 10-14 dagar Foscarnet* 60 mg/kg i.v. 3 ggr/dag, alternativt 90 mg/kg i.v. 2 ggr/dag, vanligen i 14 dagar eventuellt följt av underhållsbehandling (se ovan). Total behandlingstid måste avpassas individuellt. Extra hydrering måste ges. Cidofovir* 3-5 mg/kg i.v. 1 ggr/vecka vanligen minst två veckor eventuellt följt av underhållsbehandling med samma dos given varannan vecka. Probenecid och extra hydrering måste ges. *Dosreduceras vid nedsatt njurfunktion. Var god se FASS. **Valtrex innehåller valaciklovir som är en prodrog till aciklovir 16 Info från Läkemedelsverket 7/8:2001

Deltagarförteckning Handläggning av cytomegalvirusinfektioner (CMV) Rekommendationer Specialistläkare Jane Ahlqvist Rastad Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent Jan Albert Avd för Klinisk Virologi, Huddinge Universitetssjukhus 141 86 Stockholm Docent Rune Andersson Sjukhuskansliet Skaraborgs sjukhus 541 85 Skövde Docent Lisbeth Barkholt Centrum för Allogen Stamcellstransplantation Huddinge Universitetssjukhus 141 86 Stockholm Professor Björn Beermann Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent Ann-Britt Bohlin Huddinge Universitetssjukhus Barnens sjukhus 141 86 Stockholm Projekt- Christina Brandt Läkemedelsverket samordnare Box 26 751 03 Uppsala Seniorrådgiver William Bredal Statens legemiddelverk Sven Oftedals vei 6 0950 Oslo Norge Chefs- Mia Brytting Smittskyddsmikrobiolog institutet 171 82 Solna Chefsöverläkare Britt-Marie Eriksson Infektionskliniken Akademiska sjukhuset 751 85 Uppsala Överläkare Leo Flamholc Infektionskliniken Malmö Allmänna Sjukhus 205 02 Malmö Docent Marianne Forsgren Virollab. F68 Huddinge Universitetssjukhus 141 86 Stockholm Överläkare Bo Hedquist Ögonkliniken Södersjukhuset 118 83 Stockholm Docent Inger Julander Infektionskliniken Huddinge Universitetssjukhus 141 86 Stockholm Professor Annika Linde Smittskyddsinstitutet 171 82 Solna Överläkare Susanne Lindgren Kvinnokliniken Huddinge Universitetssjukhus 141 86 Stockholm Professor Per Ljungman Hematologiska kliniken, Huddinge Universitetssjukhus 141 86 Stockholm Överläkare Gunilla Malm Barnmedicin kliniken, Huddinge Universitetssjukhus 141 86 Stockholm Professor Sigvard Olofsson Virologlab Sahlgrenska Universitetssjukhuset 413 45 Göteborg Konsulent Heidi Reinnel Statens legemiddelverk Sven Oftedals vei 6 0950 Oslo Norge Med. doktor Elda Sparrelid Infektionskliniken Huddinge Universitetssjukhus 141 86 Stockholm Docent Lars Ståhle Klin Farm Lab Huddinge Universitetssjukhus 141 86 Stockholm Docent Bo Svennerholm Avd för Klinisk Virologi Sahlgrenska sjukhuset 413 45 Göteborg Professor Anders Sönnerborg Avd för Klinisk Virologi, F68 Huddinge Universitetssjukhus 141 86 Stockholm Info från Läkemedelsverket 7/8:2001 17

Rekommendationer Docent Ingrid Uhnoo Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent Rune Wejstål Infektionskliniken SU/ Östra sjukhuset 416 85 Göteborg Med. doktor Benita Zweygberg Wirgart Avd för Klin Mikrobiologi Karolinska Laboratoriet 171 76 Stockholm 18 Info från Läkemedelsverket 7/8:2001

Handläggning av Cytomegalvirusinfektioner Bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarnas manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen. Antivirala medel mot CMV, verkningsmekanismer och resistensutveckling Antivirala medel mot cytomegalvirus (CMV) Tre antivirala medel (ganciklovir, foscarnet och cidofovir) används idag vid systemisk antiviral behandling av CMV-infektioner (se Figur 1 och Tabell I). Figur 1. Strukturformler MIA BRYTTING Tabell I. Tillgängliga antiviraler mot CMV-infektion (1,2) Substans Produktnamn Aciklovir (ACV) Aciklovir, Geavir Zovirax Adm. * Farmakologi Viktiga biverkningar IV Per oralt Oral biotillgänglighet, 10-20% Halveringstid i plasma, 2-3 tim. Halveringstid för PPP-ACV, 1-2 tim. Nedsätter njurfunktionen Valaciklovir Valtrex IV Per oralt Oral biotillgänglighet, 54% Halveringstid i plasma, 2-3 tim. Halveringstid för PPP-ACV, 1-2 tim. Nedsätter njurfunktionen Ganciklovir (GCV) Cymvene IV Per oralt Intravitr Oral biotillgänglighet, 8-9% Halveringstid i plasma, 2,5 tim. Halveringstid för PPP-GCV, 12 tim. Benmärgssupprimerande Nedsätter njurfunktionen Cidofovir (CDV) Vistide IV Intravitr Oral biotillgänglighet, 10-20% Halveringstid i plasma, 3 tim. Halveringstid för PP-CDV, 24-65 tim. Nedsätter njurfunktionen Foscarnet Foscavir IV Intravitr Oral biotillgänglighet, 0% Halveringstid i plasma, 6 tim. Nedsätter njurfunktionen Fomivirsen Vitravene Intravitr Halveringstid i öga, 45-78 tim. Okulära biverkningar. * Administrationsväg, intravenöst (IV), per oralt och/eller intravitrialt (intravitr). Info från Läkemedelsverket 7/8:2001 19

Handläggning av Cytomegalvirusinfektioner Utöver dessa tre medel kan aciklovir användas som profylax mot CMV-infektioner. Ganciklovir och aciklovir/valaciklovir är nukleosidanaloger som kräver monofosforylering av CMV-kinaset (pul97). Dioch trifosforylering sker med cellulära enzymer (se Figur 2). Figur 2. Verkningsmekanismerna (virala proteiner är understrukna) Aciklovir fosforyleras sämre av CMV-pUL97 än ganciklovir och därför uppnås sämre antiviral effekt vid behandling av aciklovir (1). Valaciklovir är en prodrog med bättre biotillgänglighet än aciklovir, och antiviral effekt för CMV kan uppnås vid peroral behandling (1). Cidofovir är en nukleotidanalog som endast kräver fosforylering av cellulära enzymer. De fosforylerade produkterna verkar hämmande på virusreplikationen via CMV DNA polymeraset (2). Fosforylerat aciklovir stoppar syntesen av DNA-kedjan vid inkorporering istället för det naturliga substratet dgtp (1). De fosforylerade cidofovir- och ganciklovirprodukterna tävlar med de naturliga substraten (dctp respektive dgtp), och vid inkorporering blir replikationshastigheten nedsatt och den syntetiserade DNA-kedjan klyvs (1,2). Foscarnet är en pyrofosfatanalog som hämmar det virala DNApolymeraset direkt genom blockering av pyrofosfatbindande stället (1). Fomivirsen är en antisense-oligonukleotid (fosforotioat-oligonukleotid) som kan användas vid lokal behandling av CMV-retinit (2). Denna oligonukleotid är komplementär till mrna från Immediate Early Region 2 (IE2) av CMV (2). Genom att den binder till mrna blockeras translationen för detta regulatoriska protein och replikationen av infektiös CMV inhiberas (se Figur 3). Resistens Det är främst transplantationspatienter och HIV-infekterade patienter som behandlas för CMV-infektioner. Problem med antiviralresistens skiljer sig mellan dessa patientkategorier. HIV-patienter behöver ofta långvarig behandling av CMV-infektionen. Transplantationspatienterna behandlas ofta med anti-cmv-profylax och, vid uppkommen CMV-infektion, antiviral behandling under en begränsad tid. Det är främst HIV-patienter som utvecklar resistens mot CMV eftersom resistensutveckling är beroende av tiden för antiviral behandling, mängden virus vid start av behandlingen, samt immunstatus hos patienten (3). Dålig effekt av antiviral behandling kan orsakas av antiviral resistens (virus har nedsatt känslighet för drogen) samt klinisk resistens (virus är känsligt för drogen men terapin sviktar av annan orsak). Klinisk resistens kan uppstå vid suboptimal behandling av CMV-infektion lokaliserad i platser med dålig biotillgänglighet för drogen till exempel öga och CNS, vid behandling av patienter med dålig immunstatus samt vid behandling av patient med hög virusmängd (3). Antiviral resistens orsakas av genetiska förändringar. Man kan analysera antiviral resistens med fenotypiska och genotypiska metoder (4,5). Vid fenotypisk analys kan CMV antiviral känslighet studeras genom mätning av plackformation, CMV-replikation via DNA-hybridisering eller antigenuttryck i närvaro av olika koncentrationer av antiviral drog. Virus känslighet för den antivirala drogen anges som IC50 (50% inhiberande koncentration). Vid denna koncentration av antiviral drog inhiberas antigenuttryck/dna-uttryck/plackformationen till hälften. På grund av den långa replikationstiden är de fenotypiska metoderna långsamma samt arbetskrävande. I Sverige utförs fenotypisk analys av CMV antiviral känslighet endast av Smittskyddsinstitutet. Vid genotypisk analys studeras generna som kodar för det virala kinaset (pul97) och/eller DNA-polymeraset (4,5). Utöver sekvensering av CMV DNA polymerasgenen och UL97-genen har det utvecklats flera snabba PCR-baserade metoder där mutationer påvisas genom förändrad restriktionsezymsklyvning eller med hybridiseringsspecifika prober (5). En genotypisk analys tar cirka två dagar. Idag finns goda kunskaper om vilka mutationer som påverkar antiviralkänsligheten. Genotypisk analys av DNA-polymeras och UL97-genen sker idag på Smittskyddsinstitutet (DNA-polymerasegenen endast i forsk- Figur 3. Sekvens och verkningsmekanism för fomivirsen 20 Info från Läkemedelsverket 7/8:2001