Diagnostik och behandling av exokrin pankreasinsufficiens Björn Lindkvist Medicinkliniken Sahlgrenska 2 Agenda Exokrin pankreasinsufficiens Definition: funktionell brist på pankreasenzym i sådan omfattning att det leder till maldigestion Relativt stor betydande förlust av exokrin funktion Klinisk diagnostik/sannolikhetsbedömning Underliggande pankreassjukdom, symptom, bilddiagnostik, nutritionsmarkörer i blod Funktionstester Fekalt elastas, utandningstest, S-MRCP Behandling/enzymsubstitution Dosering PPI Övrigt nutritionsstöd 3 1
Lohr et al, UEG journal, 2017 5 (2), 153-199 Normalfysiologi, pankeassekretion Frisättning av sekretin Sekretion av bikarbonat Lågt ph i duodenum Sekretion av pankreasenzym Fett och protein i duodenum Frisättning av CCK 2
Orsaker till exokrin insufficiens Lindkvist B, World J Gastroenterol. 2013 Exokrin pankreasinsufficiens När pankreasfunktionen understiger den nivå som krävs för normal matsmältning DiMagno and Layer, Ed Go, The Pancreas 3
Debut av exokrin insufficiens 120 100 80 60 40 Subklinisk maldigastion Brist på fettlösliga vitamin Steatorré Exokrin funktion Viktnedgång 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Risken för PEI ökar med tiden hos patienter med kronisk pankreatit Sannolikhet för Bevarad pankreasfunktion 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 3 5 8 10 13 15 18 20 23 25 28 30 År från symptomdebut Layer et al, Gastroenterology 1994 4
DIAGNOSTIK AV EXOKRIN INSUFFICIENS FACULTY OF EDUCATION Klinsk diagnostik av exokrin pankreasinsufficiens Symptom och kliniska fynd Klinisk diagnostik av exokrin pankreasinsufficiens Sannolikhetsbedömning Funktionstest Underliggande pankreassjukdom Bilddiagnostik Nutritionsmarkörer i blod 11 5
Kan förekomst av diarré användas för att ställa diagnosen exokrin insufficiens hos patienter meds kronisk pankreatit? Symptom och kliniska fynd Patologisk steatokrit är relativt vanligt utan ouverta symptom 100% 80% 60% 40% 20% 0% Abnormal steatocrit Normal Steatocrit Subjective steatorrhea No subjective steatorrhea 60 patienter med CP 13 Normal steatokrit 47 Patologisk steatokrit DUMASY, AM J GAST, 2004 Kan förekomst av diarré användas för att ställa diagnosen exokrin insufficiens hos patienter meds kronisk pankreatit? 100% 80% 60% 40% 20% 0% Symptom och kliniska fynd Abnormal steatocrit Normal Steatocrit Patologisk steatokrit är relativt vanligt utan ouverta symptom Subjective steatorrhea No subjective steatorrhea 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 Förändring av BMI vid uppföljning No Malabsorption Malabsorption malabsorption + PERT without PERT DUMASY, AM J GAST, 2004 6
Lågt eller fallande BMI som markör för exokrin insufficiens Symptom och kliniska fynd Viktförlust med eller utan lågt BMI är vanligt vid exokrin insufficiens Normalt och eller högt BMI utesluter inte exokrin insufficiens DOMINGUEZ-MUNOZ, JOP, 2010 Klinsk diagnostik av exokrin pankreasinsufficiens HÖG SANNOLIKHET (>50%): Underliggande sjukdom i exokrina pankreas Kronisk pankreatit Cystisk fibros Pankreascancer Status post pankreaskirurgi LÅG SANNOLIKHET (<5%) Till synes frisk exokrin pankreas, tex: Förmodat funktionell diarré/ibs Diabetiker 15 7
Klinsk diagnostik av exokrin pankreasinsufficiens Gångdilatation Atrofi Dilatation av huvudgång Förkalkningar, huvudgång Förkalkningar 80 % sannolikhet för exokrin insufficiens DOMINGUEZ-MUNOZ, PANCREAS, 1995 DOMINGUEZ-MUNOZ, PANCREAS, 2012 16 Vitaminer och spårämnen kronisk pankreatit +/- exokrin insufficiens Prevalence of deficiency CP vs controls Association with exocrine function Vitamin A 0 14% CP lower Probably Vitamin D 33 78% Not different Probably Vitamin E 0 83% CP lower Yes Vitamin K 12 68% Uncertain No Magnesium 0 62% CP lower Yes Zinc 6% Not different Yes Calcium Low Not different No Selenium Not established CP lower Yes B12 Low Not different No Folic acid Low Not different No Nutritionsmarkörer i blod Lindkvist, Pancreatology, 2015 (review) 8
Vitaminer och spårämnen kronisk pankreatit +/- exokrin insufficiens Prevalence of deficiency CP vs controls Association with exocrine function Vitamin A 0 14% CP lower Probably Vitamin D 33 78% Not different Probably Vitamin E 0 83% CP lower Yes Vitamin K 12 68% Uncertain No Magnesium 0 62% CP lower Yes Zinc 6% Not different Yes Calcium Low Not different No Selenium Not established CP lower Yes B12 Low Not different No Folic acid Low Not different No Nutritionsmarkörer i blod Lindkvist, Pancreatology, 2015 (review) Vitaminer och spårämnen kronisk pankreatit +/- exokrin insufficiens Prevalence of deficiency CP vs controls Association with exocrine function Vitamin A 0 14% CP lower Probably Vitamin D 33 78% Not different Probably Vitamin E 0 83% CP lower Yes Vitamin K 12 68% Uncertain No Magnesium 0 62% CP lower Yes Zinc 6% Not different Yes Calcium Low Not different No Selenium Not established CP lower Yes B12 Low Not different No Folic acid Low Not different No Nutritionsmarkörer i blod Lindkvist, Pancreatology, 2015 (review) 9
Nutritionsmarkörer vid exokrin insufficiens -plasma proteiner Albumin Prealbumin 40% 30% 20% 10% 0% Lindkvist 2012 Girish 2009 Nutritionsmarkörer i blod Chronic pancreatitis + PEI Chronic pancreatitis, no PEI Låga nivåer är vanligare hos patienter med kronisk pankreatit och exokrin insufficiens än de utan exokrin insufficiens LINDKVIST, PANCREATOLOGY, 2012. GIRISH, JOP, 209 Klinsk diagnostik av exokrin pankreasinsufficiens Symptom Viktnedgång Steatorré/diarré Underliggande sjukdom i exokrina pankreas Kronisk pankreatit Cystisk fibros Pankreascancer Status post pankreaskirurgi Bilddiagnostik Uttalad atrofi, förkalkningar, dilaterad huvudgång Nutritionsmarkörer i serum Albumin, prealbumin, vitaminer och spårämnen 21 10
Diagnostik av PEI -HaPanEU guidelines Funktionstest Statement 3-6. ( ) The FE-1 test is feasible and widely available and is therefore most frequently used in this setting, while the 13C mixed triglyceride breath test (13C-MTG-BT) offers an alternative. The s-mrcp test may also be used as an indicator of PEI but provides only semi-quantitative data. Funktionstest Diagnostik av exokrin pankreasinsufficiens Fekalt elastas 13C-MTG utandningstest Magtarmlab, Sahlgrenska Sekretinförstärkt MRCP Ej tillgängligt i VGR 11
Funktionstest Gold standard: fett i feces Gold standard för att utvärdera fettmalabsorption Kräver 5 dygns standardiserad diet och tre dygns feces-samling Inte trevligt Fekalt elastas Funktionstest Liten mängd feces Stabilt prov Inte beroende av pågående enzymsubstitution Enkelt och billigt Fekalt elastas 12
Funktionstest Meta analysis 6 studie: Fekalt elastas mot fett i feces Sensitivitet: 96% Specificitet: 88% 26 FACULTY OF EDUCATION BETYDELSENA AV SENSITIVITET 96% OCH SPECIFICITET 88% PRETEST PROBABILITY: Vilken prevalens av sjukdomen kan man förvänta sig i den testade populationen? Sann prevalnes PEI Andel av alla med ett positivt test som faktiskt har PEI (PPV) Andel av alla med ett negativt test som inte har PEI (NPV) 50% 89% 96% 27 13
FACULTY OF EDUCATION BETYDELSENA AV SENSITIVITET 96% OCH SPECIFICITET 88% PRETEST PROBABILITY: Vilken prevalens av sjukdomen kan man förvänta sig i den testade populationen? Sann prevalnes PEI Andel av alla med ett positivt test som faktiskt har PEI (PPV) Andel av alla med ett negativt test som inte har PEI (NPV) 50% 89% 96% 1% 7% 100% 28 FACULTY OF EDUCATION BETYDELSENA AV SENSITIVITET 96% OCH SPECIFICITET 88% PRETEST PROBABILITY: Vilken prevalens av sjukdomen kan man förvänta sig i den testade populationen? Sann prevalnes PEI Andel av alla med ett positivt test som faktiskt har PEI (PPV) Andel av alla med ett negativt test som inte har PEI (NPV) 50% 89% 96% 1% 7% 100% 10% 47% 99% 29 14
Funktionstest Utandningstest med 13 C-märkta triglycerider 13 CO 2 13 C- MTG Sensitivitet 93% Specificitet 92% Accuracy 92% Lipas Dominguez-Munoz, Pancreas 2016 FACULTY OF EDUCATION Funktionstest Sekretinförstärkt MRCP Madzak et al, Abdom Radiol (2017) 31 15
Behandling av exokrin insufficiens Statement 4-2.1. PERT is indicated for patients with CP and PEI in the presence of clinical symptoms or laboratory signs of malabsorption. An appropriate nutritional evaluation is recommended to detect signs of malabsorption. Behandling av exokrin insufficiens Statement 4-2.3. Oral pancreatic enzymes should be distributed along with meals and snacks. 16
Behandling av exokrin insufficiens Statement 4-2.3. Oral pancreatic enzymes should be distributed along with meals and snacks. Statement 4-2.4. A minimum lipase dose of 40,000 50,000 PhU is recommended with main meals, and half that dose with snacks. Normaliserar enzymsubstitution matsmältningen hos patienter med PEI? Patienter: Alkoholrelaterad kronisk pankreatit (n=29) med påvisad steatorré 62% 38% Terapi: 40 000 lipasenheter/huvudmål Outcome: CFA före och två veckor efter behandling Dominguez-Munoz, Clin Gast Hepatol 2007;5:484 488 17
Normaliserar enzymsubstitution matsmältningen hos patienter med PEI? 100 90 Patienter: Svår PEI (CFA<80%) N: 52 Terapi: 72 000 lipasenheter per huvudmål Whitcomb et al, Am J Gastroenterol 2010; 105:2276 80 70 60 50 40 30 20 10 Treatment Placebo 2286 0 Baseline End of treatment Dosering av enzymsubstitution Kronisk pankreatit Friska kontroller Erchinger, Scand J Gast, 2018 37 18
Behandling av exokrin insufficiens Statement 4-2.3. Oral pancreatic enzymes should be distributed along with meals and snacks. Statement 4-2.4. A minimum lipase dose of 40,000 50,000 PhU is recommended with main meals, and half that dose with snacks. Statement 4-2.6. In cases of unsatisfactory clinical response, the enzyme dose should be increased (doubled or tripled) or a proton pump inhibitor (PPI) should be used. If these strategies fail, another cause for maldigestion should be sought. Nyttan av att addera PPI vid enzymsubstitution J E Domínguez-Muñoz Gut 2006;55;1056-1057 19
Nutrition vid kronisk pankreatit Statement 6-3.1. Patients who are well nourished should be encouraged to follow normal healthy eating advice. PEI should be corrected in those patients who are nutritionally compromised. Improved nutritional status can be achieved with nutritional assessment and individualised dietary counselling by an experienced dietician. Statement 6-3.2. Dietary fat restriction and very high fibre diets should be avoided. Statement 6-3.4. Nutritional intervention should be carried out alongside PERT. Nutrition vid kronisk pankreatit Statement 6-5.1. Specific recommendations on the supplementation of vitamins A, E and K are not possible, as there are few studies. Clinical evaluation is advised, along with adequate PERT and dietary intervention. Statement 6-5.2. Vitamin D deficiency may be treated with oral supplementation or by a single intramuscular (IM) injection. Statement 6-8.1. Patients with CP are at high risk of developing osteoporosis and osteopaenia (Grade 1A), and are at high risk of suffering a low trauma fracture (Grade 1B). (GRADE 1B, strong agreement) 20
Prevalence of osteoporosis in CP, metaanalysis 10 studies, 513 patients Prevalence: 25% DUGGAN, CLIN GAST HEPATOL, 2014 Sammanfattning Exokrin pankreasinsufficiens Definition: funktionell brist på pankreasenzym i sådan omfattning att det leder till maldigestion Relativt stor betydande förlust av exokrin funktion Klinisk diagnostik/sannolikhetsbedömning Underliggande pankreassjukdom, symptom, bilddiagnostik, nutritionsmarkörer i blod Funktionstester Fekalt elastas, utandningstest, S-MRCP Behandling/enzymsubstitution Dosering PPI Övrigt nutritionsstöd 43 21