Hur kan gentekniken hjälpa oss att lösa stora folkhälsfrågor? Tove Fall Institutionen för medicinska vetenskaper Uppsala Universitet

Hur kan gentekniken hjälpa oss att lösa stora folkhälsfrågor? Tove Fall Institutionen för medicinska vetenskaper Uppsala Universitet

Hjärt- kärlsjukdom Samlade namnet för sjukdomar i hjärta och blodkärl Hjärtinfarkt, kärlkramp, hjärtsvikt, rytmrubbningar, stroke

Hjärt- kärlhälsoläget i Sverige Skador och förgiftningar 6 % Matsmältningsorganen 3 % Psykiska störningar 7 % Andnings- organen 6 % Övriga 15,5 % Tumörer 26 % Hjärt-kärlsjukdom 36,5 % 1,4 miljoner människor i Sverige är drabbade Män drabbade mer än kvinnor Dödligheten i hjärtsjukdom har sjunkit Minskad rökning och bättre behandling! Figur 1. Dödsorsaker 2014 Hjärt-kärlsjukdom är oförändrat den vanligaste dödsorsaken i Sverige och svarar för 36,5 procent av alla dödsfall. Källa: Socialstyrelsen: Dödsorsaker 2014, sidan 26.

Skillnader i utbildningsnivå

Stora skillnader regionalt

Hjärt- kärlhälsoläget i världen 17,1 miljoner dödsfall varje år, den vanligaste dödsorsaken globalt Högst dödlighet i Asien och Afrika

Riskfaktorer för hjärtsjukdom Genetiska arvet Rökning Stress Högt blodtryck Förhöjda blodfetter (LDL-kolesterol) Övervikt Diabetes Ålder

Riskfaktor orsak!? Exponering Utfall

Confounding (=sammanblandningseffekt)? Exponering Utfall

Confounding? Exponering Utfall Confounder

Confounding Kaffe Cancer Rökning

Vi kan visa att hårfärg är associerat med risk för hjärtinfarkt Exempel Ålder grått hår Ålder hjärtinfarkt Grått hår är kopplat till risk för hjärtinfarkt

Exempel Grått hår Hjärtinfarkt Ålder

Validiteten i en epidemiologisk studie beror på studiedesignen! MR http://libraryguides.unh.edu/c.php?g=326606&p=2191225

Fråga: Skyddar normala D-vitaminnivåer mot högt blodtryck? Exempel Olika sätt att undersöka detta 1. Observation 2. Intervention Stora utmaningar med båda alternativen!

Randomiserad interventionsstudie Tyvärr är det ofta omöjligt eller mycket svårt att göra en klinisk prövning (dyrt, oetiskt, opraktiskt, tidskrävande). Mendelsk randomisering kan vara ett alternativ!

Instrumentvariabel(IV)-analys Använts sedan 1920-talet inom ekonomisk forskning En yttre faktor (IV) används som mått på exponeringen av intresse istället för att använda exponeringen självt Ett känt exempel är årlig nederbörd som mått på ekonomisk tillväxt i Afrika (Miguel, Satyanath, and Sergenti 2004) U IV X Y

Villkor U IV X Y Instrumentet IV måste påverka X IV får inte påverka Y på annat sätt än genom X IV får inte vara kopplat till U Linjärt samband X Y

Mendelsk Randomisering är en instrumentvariabelanalys där genetisk variation är instrumentet!

160 140 120 100 80 60 40 20 0 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 Källa: Pubmed, sökning okt 2015

Varför kan genetisk variation vara ett IV? U G X Y Vi har två uppsättningar av varje gen Vid meiosen (bildningen av könsceller) kommer en kopia av varje gen att väljas ut på ett slumpmässigt sätt Genuppsättningen stabil genom livet Detta innebär att U inte påverkar din genuppsättning G

Genetisk variation individual 1 5' A A T T G C G T A G C G G T T T G A C T G T A 3' T T A A C G C A T C G C C A A A C T G A C A T 5' A A T T G C G T A G C G G T T T G A C T G T A 3' T T A A C G C A T C G C C A A A C T G A C A T individual 2 5' A A T T G C G T T G C G G T T T G G C T G T A 3' T T A A C G C A A C G C C A A A C C G A C A T 5' A A T T G C G T T G C G G T T T G A C T G T A 3' T T A A C G C A A C G C C A A A C T G A C A T Single nucleotide polymorphism [SNP], 0,1,2

Fråga: Skyddar D-vitamin mot högt blodtryck? Exempel

Begränsningar Kan vi vara säkra på att G inte påverkar Y på annat sätt än genom X? [pleiotropi] Kan varianten G påverka flera geners uttryck? Ofta förklarar G ganska liten del av X, stora material behövs därför U G X Y

Q: Påverkar malaria risken för kortväxthet? Exempel

Exempel Background Several observational studies showed a negative association between malaria and growth. However, there are many possible confounders that are difficult to measure, such as hygiene standard

Example IV Individuals with HbAS genotype (heterozygotes) are protected from malaria. IV: sickle cell disease genotypes (heterozygot vs wildtype) Pleiotropic effects on growth by IV? No, this genotype is not associated with growth in non-malaria areas such as Jamaica Results: Risk of stunting (<-2SD) increased with 32% for each episode of malaria. Observational estimate only 2%. Kang et al., Int J Epidemiol., 2013

Exempel Fråga: Vad finns det för effekter av övervikt/fetma? 36 studier deltog, 198,502 individer 24 olika sjukdomsmått Vi använde i ett första steg en variant i FTO-genen och därefter varianter i 32 olika gener kopplade till body mass index (BMI)

Beräkningar Wald ratio exponering SNP β utfall

Beräkningar Wald ratio BMI FTO β FTO-SBP 0.32 blodtryck

Formler ββ IIII eeeeeeeeeeeeeeeeee = ββ FFFFFF_SSSSSS ββ FFFFFF_BBBBBB ssss IIII = aaaaaa ββ IIII ssss FFFFFF_BBBBBB ββ FFFFFF_BBBBBB 2 + ssss FFFFFF_SSSSSS ββ FFFFFF_SSSSSS 2

JA, fetma orsakar förhöjt blodtryck med ~0.9 mmhg/bmi-unit Fall et al., PLOS Med, 2013 Resultat n=148,000; 30 studier β FTO-SBP (95%CI) 0.32 (0.18-0.46) β FTO-BMI (95%CI) 0.35 (0.31-0.40) βiv(95% CI) = 0.91(0.48-1.34) p=3x10-5

Jämförelse med observationsstudie β IV (95% CI) 0.91(0.48-1.34) vs. β BMI-trait (95%CI) 0.90 (0.81-1.04) Ingen skillnad mot en vanlig tvärsnittstudie

Svårt att se om villkoren är uppfyllda Begränsningar Om en enkel SNP med liten-måttlig effekt så behövs stora studiematerial (>10,000) Inte möjligt att hitta bra IV för alla exponeringar

Möjligheter Många! Bland annat är nu de stora läkemedelsföretagen mycket intresserade av MR-studier ex: En MR study av en variant i PLA2G2A som kodar för secretory phospholipase A2 (spla2)-iia förutsåg de negativa resultaten från en stor klinisk prövning En variant i HMGCR (statin target) är associerad med lägre LDL-C och ökad risk för diabetes

Ger fetma typ 1 diabetes? Pågående forskning Påverkar kroniska inflammationssjukdomar hjärtkärlrisken? Vilka molekyler i blodet kan vi hitta som påverkar diabetesinsjuknande och diabetesutveckling?

Lästips Mendelian randomization: where are we now and where are we going? 10.1093/ije/dyv108. Burgess S, Timpson NJ, Ebrahim S, Davey Smith G. Int J Epidemiol. 2015 The role of adiposity in cardiometabolic traits: a Mendelian randomization analysis. Fall T, Hagg S, Magi R, et al., PLoS Med 2013 Mendelian randomisation applied to drug development in cardiovascular disease: a review. Mokry LE, Ahmad O, Forgetta V, Thanassoulis G, Richards JB J Med 2014 Dec 16.

Tack!