Vilken betydelse har val av progestagen-typ respektive behandlingsregim för bröstcancerrisk vid hormonersättningsterapi (HRT)?

Institutionen för Kemi och Biomedicin Examensarbete Vilken betydelse har val av progestagen-typ respektive behandlingsregim för bröstcancerrisk vid hormonersättningsterapi (HRT)? Nataliya Sinchugova Huvudområde: Kemi och Biomedicin Nivå: Kandidatexamen Nr: 2015:F13

Vilken betydelse har val av progestagen-typ respektive behandlingsregim för bröstcancerrisk vid hormonersättningsterapi (HRT)? Nataliya Sinchugova Examensarbete i Farmaci 15 hp Ingående i Filosofie kandidatexamen i Farmaci Examensarbetet ingår i Farmaceutprogrammet 180 hp, Linnéuniversitetet, Kalmar Handledare Sven Tågerud, professor Institutionen för Kemi och Biomedicin Linnéuniversitetet SE-391 82 KALMAR Examinator Alf Månsson, professor Institutionen för Kemi och Biomedicin Linnéuniversitetet SE-391 82 KALMAR Sammanfattning Hormonersättningsterapi (HRT) används för att lindra vasomotoriska och urogenitala symtom associerade med klimakteriet. Eftersom behandling med enbart östrogen förknippats med endometriell hyperplasi och livmodercancer, tillsätts progestagener till östrogen-beredningar i HRT hos kvinnor med intakt livmoder för att motverka den proliferativa effekten av östrogen och förebygga cancerutveckling i livmodern. Sådan kombinerad HRT har emellertid associerats med ökad risk för bröstcancer. Vid kombinerad HRT används olika typer av progestagener och olika behandlingsregimer (kontinuerlig eller sekventiell tillförsel). Syftet med detta arbete var att undersöka vad som ökar risken för bröstcancer vid kombinerad HRT: valet av progestagen-typ eller vilken behandlingsregim (kontinuerlig/sekventiell) som används. Metoden som användes var en litteraturstudie som omfattade sju studier om HRT och bröstcancerrisk, vilka hämtades från databasen PubMed. Utifrån undersökta studier kan man dra slutsats att ökad risk för bröstcancer associeras med kombinerad östrogen-progestagen HRT jämfört med HRT med enbart östrogen och framför allt om man jämför kontinuerlig kombinerad HRT med sekventiell kombinerad HRT med ett dos-responsförhållande som bakomliggande grund. Progestagen-typ kan ha effekt på risken för bröstcancer men detta behöver undersökas ytterligare. 1

SUMMARY Hormone replacement therapy is the treatment of choice for the alleviation of menopausal symptoms and the treatment of urogenital atrophy. Because of the increased incidence of endometrial cancer among women using therapy with estrogen only, the new strategies for delivering HRT were introduced to protect the endometrium from the carcinogenic effects of unopposed estrogen. The combined estrogen-progestogen replacement therapy is usually prescribed to women with an intact uterus. Convincing evidence from both clinical trials and epidemiological studies, however, indicate that combined estrogen progestogen therapy confers a higher risk of breast cancer compared to estrogen monotherapy. In combined estrogen progestogen therapy different types of progestogens can be used and with different regimens (continuous or cyclic). The aim of the present study was to investigate whether the type of progestin or the treatment mode, i.e., the cyclic or continuous combined regimens, influence the risk of breast cancer differently. The method used was a literature study with seven articles obtained from PubMed. The articles also evaluated the magnitude of the breast cancer risk conferred by the different regimens of HRT. In conclusion, a higher risk for breast cancer was associated with combined estrogenprogestogen treatment versus the estrogen-only treatment and the continuous combined rather than the cyclic treatment which might reflect a dose-response relationship of the progestogen. The type of progestogen may have an impact on breast cancer risk, but this question needs to be further elucidated. 2

FÖRORD Detta examensarbete omfattar 15 hp vilket motsvarar cirka 10 veckors arbete och ingår i Farmaceutprogrammet vid Linnéuniversitetet, Kalmar. Jag vill tacka min handledare Sven Tågerud som var en värdefull hjälp under hela arbetet och gett många tips och råd. Kalmar, den 06 maj 2015 Nataliya Sinchugova 3

INNEHÅLLSFÖRTECKNING SUMMARY 2 FÖRORD 3 INTRODUKTION 6 Den normala menstruationscykeln och klimakteriet 6 Klimakteriebesvär 6 Risk och nytta med HRT 7 Läkemedelsverkets rekommendationer 8 HRT beredningar och doseringar 8 HRT-konsumtion 9 Progestagen-typer 10 SYFTE 11 MATERIAL OCH METODER 11 RESULTAT 12 Studie 1 Breast-cancer risk following long-term oestrogen and oestrogen-progestinreplacement therapy 13 Studie 2 Effect of hormone replacement therapy on breast cancer risk: estrogen versus estrogen plus progestin 16 Studie 3 Hormone replacement therapy and incidence of hormone-dependent cancers in the Norwegian women and cancer study 19 Studie 4 Increased risk of breast cancer following different regimes of hormone replacement therapy frequently used in Europe 22 Studie 5 Hormone replacement therapy use and variations in the risk of breast cancer 25 4

Studie 6 Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study 27 Studie 7 A case-control study on hormone therapy as a risk factor for breast cancer in Finland: intrauterine system carries a risk as well 30 Sammanställning av artiklar 33 DISKUSSION 35 HRT med enbart östrogen versus kombinerad östrogen-progestagen HRT 35 Typ av progestagen 36 Sekventiell versus kontinuerlig HRT regim 37 Styrkor och svagheter i studierna 38 SLUTSATSER 39 REFERENSER 40 5

INTRODUKTION Den normala menstruationscykeln och klimakteriet Kvinnan påverkas under hela sitt liv av sina könshormoner som bildas i äggstockarna (1, 2). Äggstockarna stimuleras från hypofysen, som i sin tur styrs från hypotalamus. Hypotalamus frisätter GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) som stimulerar bildningen av LH (Luteiniserande Hormon) och FSH (Follikel Stimulerande Hormon) i hypofysen. Framför allt FSH stimulerar ovariet att bilda östrogen under menstruationscykelns första två veckor vilket leder till proliferation och tillväxt av endometriet. Ökad östrogenproduktion från follikeln skapar en positiv återkoppling på hypotalamus och hypofysen vilket medför en kortvarig kraftig LH frisättning. Den dominanta follikeln släpper under påverkan av LH en äggcell, dvs. ägglossningen sätts igång, och det som återstår av follikeln utvecklas till en gulekropp med fortsatt produktion av hormoner, huvudsakligen progesteron. Under menstruationscykelns sista två veckor bildar ovariet huvudsakligen progesteron, vilket leder till att tillväxt av endometriet upphör. Om äggcellen inte befruktas, kommer gulekroppens hormonproduktion att avta en vecka efter ovulationen. När bildningen av progesteron och östrogen från ovariet sjunker, sker en snabb degeneration av endometriet som resulterar i avstötning och menstruationen startar. Menopaus beror på att kvarvarande folliklar inte längre bildar tillräckligt med östrogen för att kunna stimulera till proliferation av endometriet och driva en menstruationscykel. Efter menopausen sjunker östrogennivåerna i blodet långsamt under en femårsperiod, för att sedan vara låga under resten av livet. Sjunkande östrogennivåer medför svettningar, värmevallningar, torra sköra slemhinnor samt sömnstörningar orsakade av nattliga svettningar (2). Klimakteriebesvär Under åren före menopaus drabbas 50-75 % av alla kvinnor av vasomotoriska besvär som värmevallningar, svettningar och hjärtklappning med sekundära problem som nedstämdhet och koncentrationssvårigheter samt urogenitala symtom (3). Medianåldern för menopaus är 51 år och vanligtvis upphör menstruationerna vid 45-55 års ålder. Hos 80 % av kvinnor med klimakteriebesvär upphör besvären efter 5 år, men hos en mindre grupp kvinnor finns vasomotoriska besvär kvar i 10-20 år eller längre. Östrogenbrist beror på ovariell svikt och orsakar urogenital atrofi hos 20-50 % av alla kvinnor. De besvären förekommer mest några år efter menopaus och kvarstår om de inte behandlas (3). Hormonersättningsbehandling (hormone replacement therapy, HRT) startade i mitten av 1960-talet för att lindra vasomotoriska och urogenitala symtom associerade med klimakteriet. De flesta preparat innehöll först enbart östrogen. Under 1970-talet konstaterades att behandling med enbart östrogen förknippades med endometriell hyperplasi och livmodercancer (4, 5, 6). Därför tillsattes progestagener till östrogenberedningar för att motverka den proliferativa effekten av östrogen och förebygga cancerutveckling i livmodern. 6

Risk och nytta med HRT I början av 1990-talet startade en stor randomiserad klinisk studie Women s Health Initiative (WHI) i USA för att undersöka risk och nytta med HRT (7). WHI-studien testade HRT med standarddos oralt konjugerat östrogen med/utan standarddos kontinuerligt medroxyprogesteronacetat hos 16,608 postmenopausala kvinnor i åldern 50-79 år med intakt uterus som rekryterades från 40 kliniker i USA i 1993-1998. Studien skulle pågå i 8.5 år. År 2002 stoppades HRT med östrogen plus progestagen hos kvinnor med intakt livmoder pga ökad risk för bröstcancer, hjärtinfarkt, stroke och lungemboli (7). Kombinerad HRT associerades med ökad risk för hjärtinfarkt (HR ("hazard ratio") = 1.29; 95 % CI ("confidence interval") = 1.02-1.63; 286 fall), bröstcancer (HR = 1.26; 95 % CI = 1.00-1.59; 290 fall), stroke (HR = 1.41; 95 % CI = 1.07-1.85; 212 fall), lungemboli (HR = 2.13; 95 % CI = 1.39-3.25; 101 fall) men minskad risk för kolorektal cancer (HR = 0.63; 95 % CI = 0.43-0.92; 112 fall) och höftfraktur (HR = 0.66; 95 % CI = 0.45-0.98; 106 fall). Nytta respektive risk med behandlingen i absoluta risktal för olika händelser uppmätta i studien redovisas i tabell I (7). Tabell I. WHI: Nytta respektive risk med kombinerad HRT. Ökning/minskning av antal fall per 10,000 kvinnoår. Kontinuerlig kombinerad HRT Hjärtinfarkt +7 Stroke +8 Lungemboli +8 Bröstcancer +8 Kolorektal cancer -6 Höftfraktur -5 Utifrån risk för bröstcancer efter 5 års HRT 1,26 (7) och incidens för bröstcancer hos kvinnor i åldern 50-64 år i Sverige lika med ca 380 fall per 100,000 (8), kan man räkna med ytterligare 100 fall av bröstcancer i åldern 50-64 år per 100,000. Detta stämmer överens med PAR% (Population Attributable Risk percent) - värdet beräknat av Magnusson och Reeves, 2005 (9) som är lika med 18,2 %. PAR% representerar andelen fall av bröstcancer i den totala populationen som kan förklaras av exponering för HRT. Resultatet kan uttolkas som att 18 % av alla fall av bröstcancer hos svenska kvinnor i åldern 50-64 år kan förklaras av HRT. 87,5 % av de extra fallen kan ha orsakats av kombinerad HRT med östrogen plus progestagen, medan resten kan tillskrivas behandling med enbart östrogen respektive enbart progestagen (9). Vid dessa beräkningar användes risksiffror från Million Women Study (10), en stor brittisk prospektiv kohortstudie, i vilken mer än en miljon kvinnor i åldern 50-64 år följdes 1996-2001 med avseende på insjuknande i bröstcancer. Studien rapporterade att den relativa risken (RR) för bröstcancer var 1.3 vid behandling med enbart konjugerat östrogen i 2.6 år (RR = 1.30; 95 % CI = 1.21-1.40; p<0.0001) versus 2.0 vid kombinerad östrogen-progestagen behandling under samma period (RR = 2.00; 95 % CI = 1.88-2.12; p<0.0001). År 2004 stoppades den del av WHI-studien som innebar behandling med enbart östrogen hos 10,739 postmenopausala kvinnor i åldern 50-79 som genomgått hysterektomi (borttagande av 7

livmodern) pga ökad risk för stroke (11). HRT med enbart östrogen associerades med ickesignifikant reduktion i risk för hjärtinfarkt (HR = 0.91; 95 % CI = 0.75-1.12; 376 fall), minskad risk för bröstcancer (HR = 0.77; 95 % CI = 0.59-1.01; 218 fall), ökad risk för stroke och lungemboli (HR = 1.39; 95 % CI = 1.10-1.77; 276 fall respektive HR = 1.34; 95 % CI = 0.87-2-06; 85 fall), icke-signifikant ökad risk för kolorektal cancer (HR = 1.08; 95 % CI = 0.75-1.55; 119 fall) samt minskad risk för höftfraktur (HR = 0.61; 95 % CI = 0.41-0.91; 102 fall). Nytta respektive risk med behandlingen i absoluta risktal för olika händelser uppmätta i studien visade ökning av stroke med 12 fall per 10,000 personår med samtidig minskning av höftfrakturer med 6 fall per 10,000 personår. Studiens resultat visade mer gynnsam nytta-risk profil hos yngre än äldre kvinnor (11). Det har föreslagits i senare vetenskapliga artiklarna att HRT kan reducera risken för hjärtinfarkt, när behandling börjar i perimenopausala perioden eller strax efter menopaus (12, 13), dock inte hos äldre kvinnor, samt kan öka insulinkänslighet (13). Resultaten från WHI-studien har bidragit till nya behandlingsrekommendationer för klimakteriebehandling och är särskilt av vikt vid kombinerad HRT och hos äldre kvinnor. Numera accepteras HRT som kortvarig (<5 år) behandling av vasomotoriska klimakteriesymtom hos friska kvinnor efter menopausstart, dock inte som preventivbehandling av kroniska sjukdomar hos äldre kvinnor (3). Läkemedelsverkets rekommendationer Läkemedelsverket publicerade 2004 följande rekommendationer för behandling av klimakteriebesvär med medelpotenta östrogener (3). Behandlingen ges med lägsta effektiva dos (börja med 0,5 1 mg östradiol), utsättningsförsök görs årligen och behandlingen avslutas inom 5 år. Regelbundna mammografiundersökningar rekommenderas. Kvinnor som genomgått hysterektomi ska ta enbart östrogen. Under åren närmast menopaus ger sekventiell behandling bäst blödningskontroll. 1 2 år efter menopaus kan en sekventiellt utglesad regim med östrogen kontinuerligt och gestagen i 14 dagar, varannan eller var tredje månad, ges. Om kvinnan har starka önskemål om att slippa blödningar kan kontinuerlig kombinerad behandling ordineras. Östrogen är inte förstahandsbehandling vid osteoporos i klimakteriet och bör användas endast vid samtidiga klimakteriebesvär. HRT beredningar och doseringar Östrogen kan tillföras peroralt eller transdermalt, i form av gel eller plåster. Vid transdermal behandling undviks första passagen i levern och då behövs en mindre dos. Gestagenet kan administreras peroralt eller via hormonspiral (3). 8

Tibolon är en syntetisk steroidprekursor som har östrogena, gestagena och androgena effekter och kan vara ett andrahandsalternativ, t ex vid humörbiverkningar. Tibolon insätts tidigast 2 år efter menopaus (3). Enligt svenska terapirekommendationer vid klimakteriebesvär ges sekventiell respektive kontinuerlig behandling vid kvarvarande livmoder enligt följande doseringar (3): Sekventiell behandling: östradiol 1-2 mg dagligen i kombination med 10 mg medroxyprogesteronacetat (MPA) eller 1-5 mg noretisteronacetat (NETA) per dag i 12 dagar/månad. Till kvinnor < 45 år rekommenderas den högre östradioldosen (2 mg/dag), till kvinnor 45 år den lägsta östradioldosen som ger symtomlindring. utglesning av gestagentilläget till maximalt var 3:e månad (dubblad gestagendos i 14 dagar) kan ske 1-2 år efter menopaus. Kontinuerlig behandling: östradiol 1-2 mg dagligen i kombination med t ex NETA 0,5-1 mg dagligen eller MPA 2,5-5 mg dagligen efter menopaus. Utan kvarvarande livmoder rekommenderas östradiol 1-2 mg/dag. Vid endast urogenitala besvär rekommenderas östrogen i lågdos (östradiol resp. östriol). HRT-konsumtion År 2002 rapporterade WHI-studien (7) att kombinerad östrogen-progestagen hormonterapi associerades med ökad risk för bröstcancer. HRT med enbart konjugerat östrogen ("conjugated equine estrogen", CEE), 0.625 mg/dag hos kvinnor efter genomgången hysterektomi i åldern 50-80 år i 6.8 år förknippades med en relativ risk för bröstcancer som var 0.77 (95 % CI 0.59-1.01) jämfört med placebo-behandling, medan kvinnor som fick kombinerad terapi med konjugerat östrogen plus medroxyprogesteronacetat i 5.6 år hade en relativ risk för bröstcancer som var 1.26 (95 % CI = 1.00-1.56) jämfört med placebobehandling. Efter den publikationen minskade försäljningen av HRT-preparat drastiskt med 50-77 % mellan 2002 och 2010 (14). År 2002 beräknades HRT-konsumtion bland kvinnor 45-69 år till <5 % i Spanien, Italien och Grekland men 25 % i Sverige. Totalt konsumerades mer HRTpreparat i de nordiska länderna jämfört med de sydeuropeiska länderna. Den största minskningen under 2001-2010 observerades i Österrike (77 %) samt i Sverige (76 %), den minsta i Finland (50 %) och i Schweiz (54 %). I olika länder används olika progestagener samt olika typer av östrogen (15). I USA används mestadels medroxyprogesteronacetat (MPA) i kombination med konjugerat östrogen (CEE) peroralt. Först administrerades MPA sekventiellt 10 mg/dag, sedan reducerades dosen till 5 mg/dag. Under 1990-talet startades försäljning av HRT-preparat med kontinuerlig administrering med daglig dos 5 mg som sedan reducerades till 2,5 mg/dag kombinerat med CEE 0,625 mg/dag. 9

I Storbritannien används både östradiol (oralt/transdermalt) och konjugerat östrogen (CEE) kombinerat med 19-nortestosteron-derivat (noretisteronacetat, norgestrel och levonorgestrel), endast 20 % av kvinnor behandlas med MPA. I Nordeuropa används mestadels 19-nortestosteron-derivat (noretisteronacetat, 1-0,5 mg, eller levonorgestrel, 0,25 mg) i kombination med oralt östradiol, både sekventiellt och kontinuerligt, medan MPA används av mindre än 20 % av populationen och administreras vanligtvis sekventiellt. I Sydeuropa används mestadels progesteron-derivat med olika typer av östrogen. I Frankrike används olika progestagener; MPA och cyproteronacetat administreras i kombination med oralt östradiol, medan dydrogesteron, nomegestrolacetat och promegeston tillförs i kombination med transdermalt östradiol. I Frankrike är det populärt med beredningar med mikroniserat naturligt progesteron i kombination med oralt/transdermalt östradiol, progesteron administreras 200 mg/dag sekventiellt och 100 mg/dag kontinuerligt. Progestagen-typer Progestagener som används i kombinerad HRT är syntetiska produkter med liknande effekter på endometriet som naturligt progesteron. De delas in i två grupper: progesteron- och testosteron-derivat. Klassificering av progestagener presenteras i tabell II (16). Tabell II. Klassificering av progestagener. Progestagen Naturlig Syntetisk progesteron-derivat pregnan-derivat Beredning progesteron acetylerad MPA, megestrolacetat, klormadinonacetat, cyproteronacetat icke-acetylerad dydrogesteron, medrogeston 19-norpregnan derivat acetylerad nomegestrolacetat, nesteron icke-acetylerad demegeston, promegeston, trimegeston testosteron-derivat etinylerad estraner noretindron, noretindronacetat, etynodiolacetat, noretynodrel, lynestrenol, tibolon 13-etylgonaner levonorgestrel, desogestrel, norgestimat, gestoden icke-etinylerad dienogest, drospirenon Olika progestagener har olika biotillgänglighet och farmakokinetik (16). Bland progesteron och progesteron-derivat har MPA, klormadinonacetat och trimegeston den högsta biotillgänglighet ( 90 %), medan biotillgängligheten för progesteron är mindre än 5 %, 28 % och 60 % för dydrogesteron respektive nomegestrol. Bland testosteron-derivaten har 10

levonorgestrel, gestoden och dienogest högst biotillgänglighet ( 90 %), medan noretindron, desogestrel och drospirenon har biotillgänglighet på 62-76 %. Progestagener har olika bindningsaffinitet för progesteron-receptorer och andra steroidreceptorer vilket orsakar olika androgen-, glukokortikoid- samt mineralkortikoidaktivitet och olika biologisk respons (16). SYFTE Syftet med detta arbete var att undersöka vad som ökar risken för bröstcancer vid kombinerad HRT: valet av progestagen-typ eller vilken behandlingsregim (kontinuerlig/sekventiell) som används. MATERIAL OCH METODER Arbetet är en litteraturstudie där sju artiklar om HRT och risk för bröstcancer har använts. Artiklarna hittades via databasen PubMed. Vid sökningarna användes huvudsökorden hormone replacement therapy AND breast cancer. För att förfina sökningen lades avgränsningar där endast metaanalyser och kliniska studier inkluderades. Relevanta studier skulle ha en stor studiepopulation, beskriva utförligt exklusions- och inklusionskriterier, representera olika länders populationer och ha välgrundat vetenskapligt underlag. Sju studier har legat till grund för detta arbete: fyra av dem studerar nordeuropeiska populationer (Sverige, Norge, Danmark och Finland), dessutom inkluderades en fransk studie, en studie baserad på Storbritanniens population och en studie från USA. I artiklarna presenteras resultat i form av riskkvot (eng. risk ratio) som också kan kallas relativ risk (förkortningen RR används ofta) eller oddskvot, som förkortning används i regel OR (eng. odds ratio). Det är lättare att tolka en riskkvot än en oddskvot. Om RR är 1,20 betyder det att risken (incidensen) är 20 % högre i den exponerade gruppen än i placebogruppen. Det går inte att göra en sådan direkt numerisk tolkning om man använder oddskvot istället. Oddskvoten kommer i ovanstående fall att vara lika med 1,25 (20/80 = 0,25 eller 25 %). Oddskvoter brukar användas i fall-kontrollundersökningar, i vilka man inte kan beräkna riskkvoten (17). Metoden som används vid insamling av data medför att man inte får några risktal (incidenstal) vid exponering för någon behandling. Riskkvot och oddskvot är lika endast då talen är 1. Om OR är mindre än 1 är motsvarande RR-tal högre. Vid alla OR över 1 är motsvarande RR-tal lägre. OR visar jämfört med riskkvoten en större differens mellan de observerade grupperna, dvs. om man använder ORtal får man alltid en överdriven uppfattning om differensen mellan exponering och placebo, som blir större ju högre risktalen är. Vid låg absolut risk (incidens mindre än 10-15%), som t ex för bröstcancer, kan dock OR betraktas som en approximation av motsvarande RR (17). 11

RESULTAT Nedan följer sammanfattningar av de studier som valts ut (tabell III). Tabell III. Översikt över de studier som valts ut till detta arbete. Nr. Studies design Syfte Referens 1 Breast-cancer risk following long-term oestrogen and oestrogenprogestin-replacement therapy Fall-kontroll studie; 3,345 fall och 3,454 kontroller i åldern 50-74 år Att undersöka vilken effekt långvarig östrogen- och kombinerad östrogenprogestagen HRT har på utveckling av bröstcancer hos Magnusson et al., 1999 (18) 2 Effect of hormone replacement therapy on breast cancer risk: estrogen versus estrogen plus progestin 3 Hormone replacement therapy and incidence of hormone-dependent cancers in the Norwegian women and cancer study 4 Increased risk of breast cancer following different regimes of hormone replacement therapy frequently used in Europe 5 Hormone replacement therapy use and variations in the risk of breast cancer 6 Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study 7 A case-control study on hormone therapy as a risk factor for breast cancer in Finland: intrauterine system carries a risk as well Fall-kontroll studie; 1,897 fall och 1,637 kontroller i åldern 55-72 Observationsstudie; 35,456 postmenopausala kvinnor 45-64 år Observationsstudie; 19,898 kvinnor i åldern 44 år Fall-kontroll studie; 6,347 fall och 31,516 kontroller i åldern 50 75 år Observationsstudie; 80,377 postmenopausala kvinnor i åldern 40-65 år i 8.1 postmenopausala år Fall-kontroll studie; 9,956 fall och 29,868 kontroller i åldern 50-62 år svenska kvinnor Att undersöka om kombinerad HRT kan associeras med ökad risk för bröstcancer Att undersöka om det fanns något samband mellan HRT och risk för bröstcancer hos norska postmenopausala kvinnor Att undersöka om risken för bröstcancer varierar mellan olika behandlingsregimer (sekventiell versus kontinuerlig) samt olika typer av progestagenkomponent i HRT hos postmenopausala kvinnor med intakt livmodern som nått klimakteriet på ett naturligt sätt Att undersöka sambandet mellan olika HRT typer och formuleringar och risk för bröstcancer hos postmenopausala kvinnor Att undersöka och utvärdera olika HRT typer för kvinnor i klimakteriet avseende risk för bröstcancer Att utvärdera om postmenopausal hormonersättningsbehandling associerades med risk för bröstcancer hos nyligen postmenopausala finska kvinnor Ross et al., 2000 (19) Bakken et al., 2004 (20) Stahlberg et al., 2004 (21) Opatrny et al., 2008 (22) Fournier et al., 2008 (23) Lyytinen et al., 2010 (24) 12

Studie 1 Breast-cancer risk following long-term oestrogen and oestrogen-progestin-replacement therapy. Magnusson et al., 1999 (18). Syfte Syftet med denna studie var att undersöka vilken effekt långvarig östrogen- och kombinerad östrogen-progestagen HRT har på utveckling av bröstcancer hos svenska kvinnor. Metod Det var en svensk populationsbaserad fall-kontrollstudie som pågick från 1993/10/01 till 1995/03/31. Totalt 3,979 fall av invasiv bröstcancer identifierades genom koppling till sex regionala register. 3,335 stycken (84 %) deltog i studien: 4 % tackade nej pga dålig hälsa eller var avlidna, 12 % av patienterna var inte tillgängliga. Matchade kontroller utvaldes slumpmässigt ur ett nationellt register med uppgifter om personnummer, namn, adress och födelseplats. Av 4,188 kontroller tackade 3,454 stycken (82 %) ja och fick vara med i studien. Kvinnor med diagnostiserad invasiv cancer (utom icke-melanom form av hudcancer), 112 fall och 91 kontroller, exkluderades. Studiens population var endast postmenopausala kvinnor. Som postmenopausal betraktades en kvinna som hade sista menstruationen eller bilateral ooforektomi (kirurgiskt borttagande av en eller båda äggstockarna) tidigast ett år innan datainsamling. Kvinnor med enbart hysterektomi (bortopererad livmodern) innan naturlig menopaus (230 fall och 209 kontroller) samt kvinnor som inte kunde lämna uppgifter om ålder vid menopaus (185 fall och 111 kontroller) exkluderades. Kvinnor som saknade information om ålder vid menopaus pga pågående hormonersättningsbehandling betraktades som postmenopausala i fall de var minst 54 år för rökare eller 55 år för icke-rökare. Slutligen inkluderade studiens population 2,563 fall och 2,845 kontroller. Deltagarna erbjöds att fylla i ett självadministrerat frågeformulär med frågor om aktuell HRT, menstruations- och barnafödandehistoria, familjehistoria av bröstcancer, diagnostiserad benign tumör i brösten, användning av orala konceptionsmedel, kroppskarakteristika, alkoholkonsumtion och rökvanor. 474 stycken (14 %) skickade inte tillbaka enkäten tillbaka, men blev telefonintervjuade istället och lämnade muntliga svar på de viktigaste frågorna. Risk för bröstcancer beräknades mha oddskvot och 95 % konfidensintervall. Undersökta behandlingar delades in i olika typer: a) medium-potent terapi med enbart östrogen (mestadels östradiol och konjugerat östrogen); b) kombinerad östrogen-progestagen terapi; c) låg-potent östrogen (oralt eller transdermalt administrerat östriol); d) progestagener utan östrogen. Östrogen-progestagen HRT betraktades som antingen sekventiell (vid medicinering i mindre än 16 dagar/cykel, vanligtvis 10 dagar) eller kontinuerlig (vid medicinering i 19 eller mer dagar/cykel, vanligtvis 28 dagar). Dessutom analyserades de olika HRT-typerna av kombinerad terapi med testosteron-derivat som progestagenkomponent (19-nortestosteronderivat, t ex noretisteron, noretisteronacetat, levonorgestrel eller lynestrenol) eller HRT med 13

progesteron-derivat som progestagenkomponent (17-hydroxyprogesteron-derivat, t ex medroxyprogesteronacetat). Följande kovariabler inkluderades i analysen: barnafödande (ja/nej), ålder vid första barnafödandet, ålder vid menopaus, typ av menopaus (naturlig/artificiell), BMI (kg/m 2 ), kroppslängd. Andra karakteristika såsom ålder vid första menstruationen, familjehistoria av bröstcancer, historia med benign tumör i brösten, användning av orala antikonceptionsmedel (aldrig/någon gång i livet), social-ekonomisk status, alkoholkonsumtion, rökvanor (ja/nej) samt menopausala symtom inkluderades inte i analysen, dels pga att de inte påverkade beräkningarna i någon större grad och dels pga avsaknad av information. 42 fall av cancer in situ (11 av dem använde HRT någon gång i livet) fick vara med i analysen. Resultat Risken för bröstcancer ökade med 4 % varje år vid menopausålder (OR = 1.04; 95 % CI = 1.03-1.06) hos icke-användare av HRT. 48 % av fall och 40 % av kontroller rapporterade att de använt HRT någon gång i livet. 11 % av fall vs 6 % av kontroller hade exponerats för medium-potent östrogen utan progestagener. 22 % av fall vs 14 % av kontroller använde kombinerad östrogen-progestagen terapi. Lågpotent östrogen (oralt eller transdermalt administrerat östriol) användes av 22 % av fall och kontroller och progestagener av endast 5 % vs 3 %. Risken för bröstcancer vid behandling med enbart låg-potent östrogen administrerat oralt eller transdermalt (406 fall och 489 kontroller) var lika med risken för bröstcancer hos kvinnor som aldrig använt HRT (OR = 1.10; 95 % CI = 0.95-1.29). Data om risk för bröstcancer hos kvinnor som behandlades med enbart progestagener (58 fall och 42 kontroller; OR = 1.59; 95 % CI = 1.05-2.41) exkluderades pga saknad styrka. Både HRT med enbart medium-potent östrogen och kombinerad östrogen-progestagen HRT associerades med ökad risk för bröstcancer som ökade med längre behandlingsduration (OR = 1.94; 95 % CI = 1.47-2.55 respektive OR = 1.63; 95 % CI = 1.37-1.94) (tabell IV). Tabell IV. HRT typ och risk för bröstcancer. Variabel Östrogen/östrogenprogestagen Östrogen Östrogen-progestagen Fall/ OR 1 95 % CI Fall/ OR 1 95 % CI Fall/ OR 1 95 % CI kontroll kontroll kontroll Aldrig 1,738/ 1.00-1,738/ 1.00-1,738/ 1.00 - använt 2,201 2,201 2,201 Använt 663/494 1.65 1.43 1.89 150/106 1.94 1.47 2.55 409/295 1.63 1.37 1.94 någon gång Duration (månader) 1-24 227/207 1.29 1.05 1.59 55/42 1.72 1.13 2.62 141/126 1.25 0.96 1.63 25-60 139/114 1.40 1.07 1.82 27/25 1.49 0.85 2.63 94/73 1.40 1.01 1.94 61-120 151/81 2.32 1.74 3.09 22/13 2.18 1.07 4.45 104/54 2.43 1.72 3.44 120 127/74 2.43 1.79 3.30 33/18 2.70 1.47 4.96 60/27 2.95 1.84 4.72 p för trend 0.0002 0.44 0.0005 Per år av användning 1.04 1.01 1.06 1.03 0.98 1.08 1.07 1.02 1.11 1 Justerat för ålder, barnafödande, ålder vid första barnafödandet, ålder vid menopaus, typ av menopaus (naturlig/artificiell), BMI (kg/m 2 ), kroppslängd. 14

Kombinerad HRT med testosteron-derivat associerades med högre risk för bröstcancer jämfört med HRT med progesteron-derivat (OR = 1.68; 95 % CI =1.39-2.03 versus OR = 1.14; 95 % CI = 0.69-1.88), men antalet fall/kontroller för HRT med progesteron-derivat var endast 32/34 respektive 5/3.3 % (tabell V). Risk för bröstcancer vid HRT med testosteron-derivat ökade med längre duration och var nästan tre gånger högre efter 5 års terapi (OR = 2.74; 95 % CI = 1.99-3.78). Tabell V. HRT typ och risk för bröstcancer. Variabel Östrogen+testosteron-derivat 1 Östrogen+progesteron-derivat 1 Fall/kontroll OR 2 95 % CI Fall/kontroll OR 2 95 % CI Aldrig använt 1,738/2,201 1.00-1,738/2,201 Använt någon 324/229 1.68 1.39 2.03 32/34 1.14 0.69 1.88 gång Duration (månader) 1-60 185/160 1.33 1.05 1.68 27/22 1.41 0.80 2.51 60 131/60 2.74 1.99 3.78 5/9 0.79 0.26 2.39 p för trend 0.0007 0.38 Per år av användning 1.08 1.03 1.13 0.95 0.80 1.14 1 Progesteron-derivat: testosteron-derivat: medroxyprogesteronacetat, noretisteronacetat och levonorgestrel. 2 Justerat för ålder, barnafödande, ålder vid första barnafödandet, ålder vid menopaus, typ av menopaus (naturlig/artificiell), BMI (kg/m 2 ), kroppslängd. Både sekventiell och kontinuerlig kombinerad HRT med testosteron-derivat associerades med ökad risk för bröstcancer (OR = 1.48; 95 % CI = 1.08-2.04 respektive OR = 1.41; 95 % CI = 1.09-1.83) (tabell VI). Vid längre duration ökade risken för bröstcancer vid den sekventiella regimen, dock inte statistiskt signifikant. Avseende den kontinuerliga behandlingen ökade risken för bröstcancer betydligt mer och var efter 5 års terapi statistiskt signifikant. Vid långvarig HRT ( 10 år) beräknades risken för bröstcancer till OR = 2.45; 95 % = 0.82-7.30, p för trend = 0.27 versus OR = 5.36; 95 % CI = 1.47-19.56, p för trend = 0.0002 för sekventiell respektive kontinuerlig regim. Tabell VI. HRT behandlingsregim och risk för bröstcancer vid HRT med testosteron-derivat. Östrogen+kontinuerlig testosteron-derivat 1 Variabel Östrogen+sekventiell testosteronderivat 1 Fall/kontroll OR 2 95 % CI Fall/kontroll OR 2 95 % CI Aldrig använt 1,739/2,202 1.00-1,739/2,202 Använt någon 102/76 1.48 1.08-2.04 139/124 1.41 1.09-1.83 gång Duration (månader) 1-24 51/36 1.58 1.01-2.46 51/66 0.93 0.63-1.36 25-60 23/18 1.34 0.71-2.54 33/31 1.26 0.76-2.09 61-120 18/11 1.89 0.88-4.09 40/20 2.89 1.66-5.00 120 10/5 2.45 0.82-7.30 11/3 5.36 1.47-19.56 p för trend 0.27 0.0002 Per år av användning 1.03 0.94-1.13 1.19 1.09-1.31 1 Testosteron-derivat: noretisteronacetat och levonorgestrel. 2 Justerat för ålder, barnafödande, ålder vid första barnafödandet, ålder vid menopaus, typ av menopaus (naturlig/artificiell), BMI (kg/m 2 ), kroppslängd. 15

Studie 2 Effect of hormone replacement therapy on breast cancer risk: estrogen versus estrogen plus progestin. Ross et al., 2000 (19). Syfte Syftet med denna studie var att undersöka om kombinerad HRT kan associeras med ökad risk för bröstcancer. Metod 3,976 bröstcancerfall identifierades genom koppling till ett populationsbaserat cancerregister i Los Angeles distrikt, CA, USA. Bröstcancerfall diagnostiserades över 4,5 år i slutet av 1980- och början av 1990-talet. Det var kvinnor i åldern 55-72 år, både ljus- och mörkhyade. 2,653 stycken intervjuades och fick vara med i studien: 938 (24 %) respondenter tackade nej och 385 (10 %) stycken hade avlidit eller var för sjuka att delta i studien. 2,429 kontroller matchades genom ålder (± 3 år), ras-etnicitet samt hemort. Varje respondent intervjuades i 45 minuter och lämnade information om demografiska, fysiska karakteristika, menstruations- och reproduktionshistoria, fysisk aktivitet, historia med benign tumör i brösten, familjehistoria av bröstcancer, mammografiundersökningar, rökvanor, alkohol- och koffeinkonsumtion samt detaljerad information om HRT och användning av orala antikonceptionsmedel. Kvinnor med bortopererad livmoder utan ooforektomi innan menopaus exkluderades, därför att felidentifiering av ålder vid menopaus kunde orsaka bias och påverka studieresultaten. Avseende kvinnor med pågående HRT startad innan rapporterad menopausålder definierades ålder vid menopaus som åldern vid start av HRT, under förutsättning att HRT startades för att lindra menopausala symtom. Avseende kvinnor som använde orala antikonceptionsmedel definierades ålder vid menopaus som åldern då man slutade använda orala antikonceptionsmedel, om ingen menstruation uppkom efter detta. Vid statistiska analyser beräknades oddskvot med 95 % konfidensintervall mha EPILOG statistisk mjukvara (Epicenter Software, Pasadena, CA). Beräknade risker justerades för ett antal kända riskfaktorer för bröstcancer såsom typ av menopaus (naturlig/ bilateral ooforektomi), ålder vid naturlig menopaus, ålder vid bilateral ooforektomi, ålder vid menstruationsstart, familjehistoria av bröstcancer hos moder eller dotter, historia med benign tumör i brösten, barnafödande, ålder vid första barnafödandet, duration av användning av orala konceptionsmedel, vikt samt alkoholkonsumtion per vecka. Resultat HRT användes av 54 % av 1,897 cancerfall i 46.3 månader respektive 52 % av 1,637 kontroller i 42.9 månader. De flesta kvinnorna behandlades med enbart östrogen (=konjugerat 16

östrogen, dos 0.625 mg/dag). Kombinerad HRT ordinerades mestadels enligt sekventiell regim och var ungefär 50 % vanligare i kontrollgruppen, jämfört med kontinuerlig behandlingsregim. Det mest populära preparatet var medroxyprogesteronacetat (=progesteron-derivat). Risk för bröstcancer vid olika typer av HRT presenteras i tabell VII. Risk för bröstcancer ökade 10 % per 5 år vid behandling med HRT (OR 5 = 1.10; 95 % CI = 1.02-1.18; p = 0.015) och var 36 % högre efter 15 års terapi. Kortvarig behandling med enbart östrogen associerades inte med risk för bröstcancer (OR = 1.02 vid duration 1-5 år). Endast vid längre duration rapporterades ökad risk för bröstcancer (OR = 1.24 vid duration 15 år) och risken ökade med 6 % per 5 års östrogen-terapi men var inte statistiskt signifikant (OR 5 = 1.06; 95 % CI = 0.97-1.15; p = 0.18). Betydligt högre risk för bröstcancer fanns med kombinerad HRT (OR för 1-5 år var 1.11). Risken ökade successivt med längre duration (OR för 10 år var 1.51). Risken ökade med 24 % per 5 års HRT (OR 5 = 1.24; 95 % CI = 1.07-1.45; p = 0.005). Tabell VII. HRT-typ och duration och risk för bröstcancer. HRT typ Duration Fall Kontroller OR 1 p-värde (månader) Ingen HRT 873 784 1.00 (referens) Någon HRT 1-60 475 406 1.07 61-120 236 186 1.21 121-180 151 140 1.14 181 162 121 1.36 Per 5 år 1.10 (95 % CI = 1.02-1.18) 0.015 Östrogen 1-60 353 304 1.02 61-120 151 136 0.94 121-180 105 105 0.93 181 133 103 1.24 Per 5 år 1.06 (95 % CI = 0.97-1.15) 0.18 Kombinerad HRT 1-60 277 224 1.11 61-120 98 66 1.51 121 50 34 1.51 Per 5 år 1.24 (95 % CI = 1.07-1.45) 0.005 1 Justerat för typ av menopaus samt ålder vid menopaus, ålder vid menstruationsstart, familjehistoria av bröstcancer, historia med benign tumör i brösten, barnlöshet, ålder vid första graviditeten, användning av orala antikonceptionsmedel, vikt och alkoholkonsumtion. Avseende olika behandlingsregimer sågs högre risk för bröstcancer med sekventiell HRT (OR per 5 år HRT var 1.38; 95 % CI = 0.88-1.68; p = 0.0015) jämfört med kontinuerlig behandling (OR för 5 år HRT var 1.09; 95 % CI = 0.88-1.35; p = 0.44), trots att skillnaden mellan de två regimerna inte var statistiskt signifikant (tabell VIII). Risk för bröstcancer vid 10 års terapi beräknades till 1.79 för sekventiell HRT versus 1.23 för kontinuerlig HRT. 17

Tabell VIII. HRT-typ med olika regim och duration och risk för bröstcancer. HRT typ Duration (månader) Fall Kontroller OR 1 p-värde Ingen HRT 873 784 1.00 (referens) Sekventiell HRT 1-60 218 166 1.19 61-120 75 48 1.58 121 27 14 1.79 Per 5 år 1.38 (95 % CI = 1.13-1.68) 0.0015 Kontinuerlig HRT 1-60 59 58 0.88 61-120 23 18 1.28 121 23 20 1.23 Per 5 år 1.09 (95 % CI = 0.88-1.35) 0.44 1 Justerat för typ av menopaus samt ålder vid menopaus, ålder vid menstruationsstart, familjehistoria av bröstcancer, historia med benign tumör i brösten, barnlöshet, ålder vid första graviditeten, användning av orala antikonceptionsmedel, vikt och alkoholkonsumtion. 18

Studie 3 Hormone replacement therapy and incidence of hormone-dependent cancers in the Norwegian women and cancer study. Bakken et al., 2004 (20). Syfte Syftet med denna studie var att undersöka om det fanns något samband mellan HRT och risk för bröstcancer hos norska postmenopausala kvinnor. Metod NOWAC (Norwegian Women's and Cancer study) initierades 1991 som en nationell, populationsbaserad kohortstudie. Studiens population inkluderade två grupper: 46,978 kvinnor som inkluderades 1996-1997 samt 44,852 kvinnor som var med 1991-1992 och sedan fyllde i ett självadministrerat frågeformulär en andra gång 1998. Enligt exklusionskriterier deltog kvinnor i åldern 45-64 år utan diagnostiserad cancer (n=67,336) i studien. Enkäten innehöll allmänna frågor (längd, vikt, familjestatus, inkomst, hälsa och livsstil) samt specifika frågor om menstruations- och graviditetshistoria, användning av orala antikonceptionsmedel och eventuell hormonersättningsbehandling (fick någon gång i livet/nuvarande användare/har aldrig använt, ålder vid första användning, namn på preparat och uppgifter om behandlingsduration). Uppföljningsinformation om förekomst av bröstcancer hämtades från det norska cancerregistret. En kvinna betraktades som postmenopausal om hon själv rapporterade att menstruationer tagit slut och/eller förklarat bakomliggande orsak (naturligt stopp, bilateral ooforektomi, hysterektomi eller andra orsaker) och/eller åldern när menstruationer tagit slut. Kvinnor med bortopererad livmodern samt kvinnor som står på hormonersättningsbehandling innan klimakteriet har ofta en maskerad menopausal status. Då klassificerades kvinnor fr om 53 årsåldern som postmenopausala (sådana kvinnor uppgick till 92 % av studiens population utan föregående hysterektomi). Kvinnor i åldern 45-52 år betraktades som kvinnor med okänd menopausal status. Kvinnor med okänd eller irreguljär status fr om 53 årsåldern identifierades som postmenopausala. För statistiska analyser användes Cox proportional hazards model (SAS programvara, version 8.02 (Cary, NC)) med beräkning av relativa risker och 95 % konfidensintervall. Den primära tidsvariabeln var deltagarens ålder. Som eventuella confounders inkluderades tid efter menopaus (0-4, 5-9, 10 år), ålder vid menstruationsstart ( 12, 13-14, 14 år), användning av orala antikonceptionsmedel någon gång i livet (ja/nej), BMI (<20, 20-24.99, 25-29.99, 30 kg/m 2 ), bröstcancerfall hos moder (ja/nej), regioner med ett screening program (ja/nej), ålder vid första barnafödandet 20, 21-24, 25 år) och barnafödande (0, 1, 2, 3+). Deltagare med saknad information om kovariabler exkluderades. De kvinnorna som aldrig fått en hormonersättningsbehandling klassificerades som referensgrupp. 19

Resultat 35,456 stycken identifierades som postmenopausala kvinnor och bildade studiens population. 35 % av dem var HRT-användare (97 % lämnade information om aktuell HRT). De flesta kvinnorna använde orala preparat, transdermala beredningar användes av < 8 % av deltagarna. 56 % av studiens population använde endast en typ av HRT och 78 % hade använt den senaste beredningen under mer än hälften av den totala behandlingsdurationen. Medelåldern av studiens population var 53.0 år och medel BMI-värde var 25.0 kg/m 2. Bland 31,451 postmenopausala kvinnor, som har lämnat fullständiga uppgifter, var risken för bröstcancer signifikant större hos de kvinnor som använt hormonersättningsterapi någon gång i livet jämfört med de kvinnor som aldrig varit HRT-användare (RR = 1.9; 95 % CI = 1.5-2.5) (tabell IX). Den relativa risken var högre hos nu-användare (RR = 2.1; 95 % CI = 1.7-2.7) jämfört med ex-användare (RR = 1.0; 95 % CI = 0.6-1.6). Längre behandlingsduration ökade risk för bröstcancer hos de kvinnor som var nu-användare eller fick HRT någon gång tidigare, trots att motsvarande trend inte identifierades hos exanvändare. Tabell IX. HRT och risk för bröstcancer. HRT-användning och duration Population/fall RR (95 % CI) 1 p trend Användning av HRT Aldrig använt 17,756/130 1.0 Använt någon gång i livet 13,695/176 1.9 (1.5-2.5) Nu-användare 10,916/151 2.1 (1.7-2.7) Ex-användare 2,618/19 1.0 (0.6-1.6) Totalduration (år) Använt någon gång i livet 0-1 3,789/35 1.4 (1.0-2.1) 2-4 4,899/68 2.1 (1.6-2.9) 5-9 3,233/44 2.2 (1.5-3.1) 10+ 1,214/20 2.2 (1.4-3.6) < 0.0001 Nu-användare 0-1 2,245/23 1.7 (1.1-2.6) 2-4 4,228/64 2.4 (1.8-3.3) 5-9 3,016/43 2.3 (1.6-3.3) 10+ 1,131/16 1.9 (1.1-3.2) < 0.0001 1 Justerat för ålder, BMI, ålder vid menstruationsstart, användning av orala antikonceptionsmedel, tid efter menopaus, familjehistoria av bröstcancer, mammografihistoria, barnafödande samt ålder vid första barnafödandet. Kombinerad östrogen-progestagen terapi (som var den aktuella behandlingen för 70 % av alla användare) associerades med ökad risk för bröstcancer (RR = 2.5; 95 % CI = 1.9-3.2) jämfört med behandling med enbart östrogen (RR = 1.8; 95 % CI = 1.1-2.9) (tabell X). 20

Tabell X. HRT typ och risk för bröstcancer. HRT typ Population/fall RR (95 % CI) 1 Östrogen 1,542/18 1.8 (1.1-2.9) Östrogen-progestagen 7,714/116 2.5 (1.9-3.2) Okänd 1,068/12 1.6 (0.9-3.0) Östriol 592/5 1.0 (0.4-2.5) 1 Justerat för ålder, BMI, ålder vid menstruationsstart, användning av orala antikonceptionsmedel, tid efter menopaus, familjehistoria av bröstcancer, mammografihistoria, barnafödande samt ålder vid första barnafödandet. Risken för bröstcancer vid kombinerad terapi ökade med längre behandlingsduration: RR = 2.3; 95 % CI = 1.7-3.2 hos användare < 5 år versus RR = 2.8; 95 % CI = 2.0-4.0 hos användare 5 år (tabell XI). 6 av 10 norska kvinnor (60 %), som använde kombinerad HRT, följde den kontinuerliga regimen. Den sista förknippades med signifikant högre risk för bröstcancer än den sekventiella regimen (RR = 2.8; 95 % CI = 2.1-3.8 versus RR = 1.8; 95 % CI = 1.2-2.8), och risken ökade med längre behandlingsduration. De två regimerna skiljde ut sig genom olika doser av progestagen (10 versus 30 mg av noretisteron/28 dagar). Dosen av östradiol var samma i båda regimerna. Tabell XI. HRT-behandlingsduration för olika HRT-typer och regimer och risk för bröstcancer. HRT-duration för olika HRT-typer och Population/fall RR (95 % CI) p trend regimer Östrogen < 5 år 805/13 2.5 (1.4-4.5) 5 år 712/5 1.0 (0.4-2.5) 0.2 Östrogen-progestagen < 5 år 4,669/63 2.3 (1.7-3.2) 5 år 2,920/51 2.8 (2.0-4.0) <0.0001 Sekventiell regim < 5 år 2,022/19 1.7 (1.0-2.8) 5 år 1,048/14 2.2 (1.3-3.8) 0.004 Kontinuerlig regim < 5 år 2,616/44 2.6 (1.9-3.7) 5 år 1,846/37 3.2 (2.2-4.6) <0.0001 1 Justerat för ålder, BMI, ålder vid menstruationsstart, användning av orala antikonceptionsmedel, tid efter menopaus, familjehistoria av bröstcancer, mammografihistoria, barnafödande samt ålder vid första barnafödandet. I denna studie fanns inga uppgifter om HRT med några andra progestagener än noretisteron eftersom 99 % av Norges kvinnliga population använde testosteron-derivat som progestagenkomponent i kombinerad HRT. Utifrån 151 fall av bröstcancer bland 10,916 nuvarande HRT-användare och 130 fall av bröstcancer bland 17,756 icke-användare, samt en prevalens av 35 % för HRT-användning, beräknades att 27 % av den totala risken för bröstcancer hos norska kvinnor i åldern 45-64 år orsakas av HRT (ungefär 300 fall av bröstcancer per år). 21

Studie 4 Increased risk of breast cancer following different regimes of hormone replacement therapy frequently used in Europe. Stahlberg et al., 2004 (21). Syfte Syftet med denna studie var att undersöka om risken för bröstcancer varierar mellan olika behandlingsregimer (sekventiell versus kontinuerlig) samt olika typer av progestagenkomponent i HRT hos postmenopausala kvinnor med intakt livmodern som nått klimakteriet på ett naturligt sätt. Metod Denna kohortstudie inleddes 1993 när danska sjuksköterskor äldre än 44 år identifierades mha Danska Sjuksköterskors Fackförbund och fick inbjudan att delta i en undersökning genom att fylla i ett självadministrerat frågeformulär (n=23,178). Två påminnelser skickades och 86 % av alla enkäter fick man tillbaka ifyllda. Frågeformuläret innehöll frågor om användning av HRT samt behandlingsduration, ålder vid menstruationsstart, barnafödande (antalet barn/ej barn), ålder vid första barnafödandet, alkoholkonsumtion, fysisk aktivitet, BMI, historia med benign tumör i brösten, användning av orala antikonceptionsmedel, hysterektomi, menopausal status samt typ av menopaus (naturlig/artificiell). Uppgifterna jämfördes med den information om ordinerad HRT som fanns tillgänglig i ett farmakologiskt register. Varje respondent identifierades genom nationellt personnummer och kopplades till registret. Sensitivitet för det självadministrerade frågeformuläret avseende HRT-användning var 78.4%, därför att kortvariga HRT-användare inte identifierade sig som HRT-användare i frågeformuläret. Specificitet för frågeformuläret var 98.4 %. Bröstcancer-fall identifierades genom koppling till olika nationella register. Studiepopulationen inkluderade 19,898 respondenter. De som hade bröstcancer eller någon annan typ av invasiv cancer utom icke-melanom form av hudcancer (n=1,086) exkluderades. Andra exklusionskriterier var avsaknad av information om HRT-ordination (n=267), premenopausal status (n=5,084) samt artificiell menopaus (n=571), dvs. bilateral ooforektomi samt hysterektomi (n=2,016). Slutligen fick 10,874 kvinnor vara med i studien. Kvinnor betraktades som postmenopausala om mensblödningar tagit slut eller eventuellt var pågående men kvinnorna samtidigt fick HRT-behandling. Risk för bröstcancer pga pågående HRT-behandling analyserades utgående från olika typ och regim för HRT, dvs. behandling med enbart östrogen (huvudsakligen östradiol, endast 16 kvinnor rapporterade terapi med konjugerat östrogen) och kombinerad östrogenprogestagen terapi. Kombinerad terapi delades in i sekventiell versus kontinuerlig samt beroende av typ av progestagenkomponent (progesteron- versus testosteron-derivat). 22

Statistisk analys baserades på beräkning av den relativa risken (RR) med 95 % konfidensintervall. Resultat Studiepopulationen var 10,874 postmenopausala kvinnor med naturlig menopaus, bland vilka 2,726 kvinnor (25.1 %) var nuvarande HRT-användare, 1,582 stycken (14,5 %) var exanvändare och 6,566 (60,4 %) hade aldrig använt HRT-preparat. 543 deltagare (20 %) behandlades med enbart östrogen, 1,958 kvinnor (72 %) fick kombinerad östrogenprogestagen behandling, 79 stycken (3 %) behandlades med tibolon och 146 (5 %) fick annan HRT-behandling. Bland de kvinnor som fick kombinerad terapi och lämnade fullständig information (n=1,844) använde 23 % progesteron-derivat och 77 % testosteron-derivat. 1,938 kvinnor, som använde kombinerad HRT, delades in i två subgrupper avseende behandlingsregim: 82 % följde sekventiell behandling och 18 % fick kontinuerlig behandling. 244 kvinnor utvecklade bröstcancer under uppföljningstiden. Ökad risk för bröstcancer rapporterades för kvinnor som använt HRT någon gång i livet (RR = 1.91; 95 % CI = 1.45-2.50) och nuvarande HRT-användare (RR = 2.42; 95 % CI = 1.81-3.26). Ingen signifikant ökad risk associerades med HRT för ex-användare. Risken ökade inte heller med ökad behandlingsduration (tabell XII). Ingen signifikant effektmodifiering observerades efter att ytterligare kovariabler inkluderades såsom benign tumör i brösten och ålder vid menopaus. Tabell XII. HRT och risk för bröstcancer. Användning av HRT Frekvens (%, Fall (n=244) RR (95 % CI) 1 (personår, 68,912) n=10,874) Aldrig använt 6,566 (60.4) 110 1.00 Använt någon gång i livet 4,308 (39.6) 134 1.91 (1.45-2.50) Aldrig använt 6,566 (60.4) 110 1.00 Ex-användare 1,582 (14.5) 31 1.16 (0.76-1.77) Nu-användare 2,726 (25.1) 103 2.42 (1.81-3.26) Aldrig använt 6,566 (61.1) 110 1.00 Ex-användare 1,582 (14.7) 31 1.17 (0.76-1.78) Nu-användare 1 år 487 (4.5) 14 2.28 (1.26-3.15) Nu-användare 2-4 år 648 (6.0) 17 1.84 (1.07-3.15) Nu-användare 5-9 år 659 (6.1) 27 2.58 (1.64-4.05) Nu-användare 10-14 år 418 (3.9) 20 3.08 (1.87-5.06) Nu-användare 15+ år 380 (3.6) 17 2.56 (1.49-4.39) Duration okänd 134 1 Signifikanta kovariabler var historia med benign tumör i brösten och ålder vid menopaus. Behandling med enbart östrogen associerades med nästan två gånger högre risk för bröstcancer (RR = 1.95; 95 % CI = 1.15-3.32), medan kombinerad terapi ökade risken nästan tre gånger (RR = 2.70; 95 % CI = 1.96-3.73). Det fanns ingen signifikant skillnad mellan de två värdena (p = 0.26). Risk för bröstcancer uppskattades separat för olika behandlingsregimer (sekventiell versus kontinuerlig) samt olika progestagenkomponenter i kombinerad HRT. HRT med progesteron-derivat administrerades endast enligt sekventiell regim (tabell XIII). Den kontinuerliga regimen associerades med fyra gånger ökad risk för bröstcancer (RR = 4.16; 95 % CI = 2.56-6.75), medan den sekventiella regimen med 23