Kroniska buksmärtor ur en gastroenterologs perspektiv: Funktionella mag/tarm-sjukdomar

Kroniska buksmärtor ur en gastroenterologs perspektiv: Funktionella mag/tarm-sjukdomar Johan Lunding Karolinska Universitetssjukhuset

Functionella gastroduodenala sjukdomar Rome III klassifikation Funktionella gastrointestinala sjukdomar Funktionella esofageala sjukdomar Funktionell buksmärta Funktionella gastroduodenala sjukdomar Funktionella tarmsjukdomar Funktionella sjukdomar i gallblåsan och Oddis sfinkter Funktionella anorektala sjukdomar

Functionella gastroduodenala sjukdomar Rome III klassifikation Funktionell dyspepsi Funktionell rapning Funktionellt Illamående och kräkning Ruminationssyndrom Funktionella gastrointestinala sjukdomar Funktionella esofageala sjukdomar Funktionell buksmärta Funktionella gastroduodenala sjukdomar Funktionella tarmsjukdomar Funktionella sjukdomar i gallblåsan och Oddis sfinkter Funktionella anorektala sjukdomar

Terminologi Dyspepsi Samlingsbegrepp för besvär som antas emanera från magsäck eller tolvfingertarm. De symtom som ingår i begreppet dyspepsi är smärta eller brännande känsla lokaliserad till epigastriet, postprandiell uppkördhet och tidig mättnadskänsla. Outredd dyspepsi Dyspepsi hos patienter som inte genomgått några diagnostiska undersökningar. Ulcussjukdom Peptiskt sår i ventrikel eller duodenalbulb. Vanligaste organiska orsakt till dyspepsi. Funktionell dyspepsi Dyspeptiska besvär som efter undersökning inte visats ha organisk orsak.

Är det vanligt med dyspeptiska besvär? Hur många har någon gång haft dyspeptiska besvär? - Hur många har aktuella besvär av dyspepsi? - Hur många med dyspepsi söker någonsin doktorn? - Detta gör att dyspeptiska besvär är den tredje vanligaste orsaken till läkarkontakt i Sverige.

Bakgrund: Epidemiologi Prevalens dyspepsi 13-40 % Prevalens diagnostiserad funktionell dyspepsi: 2,5 % Livstidsprevalens FD: 20% Konsulterar inte 75% Konsulterar husläkare 25% Remitterade till utredning 3-10%

Sjukdomsbeteende Viktiga faktorer för att söka läkare Allvarlighetsgrad Smärta Mästring (attribuering) Läkare-patient-förhållande Tillgänglighet Mindre viktige faktorer Symtomfrekvens/-profil Ålder Kön Organisk orsak

Fördelning av diagnoser vid dyspepsi Gastrocentrum 635 Medicin patienter vid Huddinge Universitetssjukhus endoskopienhet efter utredning till slutliga diagnoser Lundquist et al., 1998

Funktionell dyspepsi - Rome III FD is defined as the presence of symptoms thought to originate in the gastroduodenal region, in the absence of any organic, systemic, or metabolic disease that is likely to explain the symptoms. Epigastric pain Epigastric burning Postprandial fullness Early satiation

Diagnostiska kriterier för Funktionell Dyspepsi Must include: One or more of: Bothersome postprandial fullness Early satiation Epigastric pain Epigastric burning AND No evidence of structural disease (including at upper endoscopy) that is likely to explain the symptoms * Criteria fulfilled for the last 3 months with symptom onset at least 6 months before diagnosis

Funktionell dyspepsi Etiologi Okänd i de flesta fall 20% post-infektiös Patofysiologi Förlångsammad ventrikeltömning Nedsatt ackommodation Snabb ventrikeltömning Ökad sensitivitet Distension, syra, lipider, födointag Normal syrasekretion FD är INTE en syrarelaterad sjukdom

Volume (ml) Pressure (mmhg) Två grundtyper accommodation Måltids-inducerad Distensions-induscerad 600 Ramp Phase Tonic Phase HV SEM FD SEM 12 500 10 400 8 300 6 200 4 100 2 Time (minutes postprandially) 0 0 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 time (s) Salet 1998 Lunding 2006

Mättnadsdricktest för mätning av ackommodation i ventrikeln

Nedsatt ackommodationsförmåga vid funktionell dyspepsi

Ventrikeltömningsscintigrafi >60%@2hrs >10%@4hrs

Utredning av dyspepsi Anamnes Efterfråga alarmsymtom Blödning Hematemes Melena Viktnedgång Dysfagi Refluxsymtom Halsbränna som dominerande symtom Sura uppstötningar Smärta vid proc. Xiphoideus Dominerande tarmsymtom Diarré, förstoppning, uppblåsthet

Etiologin till funktionell dyspepsi I huvudsak okänd Tillfälliga dyspeptiska besvär ses efter flera virusinfektioner i mag-tarmkanalen som t.ex. echo-, coxsackie-, rota- och Norwalk-virus. Hos en del patienter blir de akuta besvären bestående. I större pediatriska serier blir 70% av de som får kroniska besvär brainom 6 år. Hypotes: Funktionell dyspepsi = post-infektiös funktionsstörning i det gastro-duodenala segmentet?

Terminologi Funktionella gastrointestinala sjukdomar Funktionella esofageala sjukdomar Funktionell buksmärta Funktionella gastroduodenala sjukdomar Funktionella tarmsjukdomar Funktionella sjukdomar i gallblåsan och Oddis sfinkter Funktionella anorektala sjukdomar Functional bloating IBS Funktionell diarré Funktionell förstoppning Funktionella tarmsjukdo m UNS

Diagnostisk överlappning FD? IBS? FD IBS FD? Reflux? Reflux

Diagnostisk överlappning: 70% FD + IBS FD IBS GERD+ Reflux

IBS IBS är inte en homogen diagnos men IBS kan vara en användbar diagnos

IBS Incidens General Population (n = 584 308) Gastroenteritis (n = 318) Bacteria Campylobacter - 172 (54%) Salmonella - 119 (37%) Other - 27 (9%) Incidence of IBS(cases/1000 persons) 1 year follow up 3.5 39.7 Relative risk * 1.0 11.9

IBS Patogenes - Genetik 33% i öppenvård anger att IBS finns i släkten jämfört med 2% i kontrollgrupp utan IBS besvär. Öppen fråga Whorwell et al Gut 1986 När släktförhållandena mer specifikt evaluerades hade 26 34% av patienterna en förälder med IBS, jämfört med 13% i kontrollgrupp utan IBS. Kanazawa et al Dig Dis Sci 2004 Fem tvillingstudier med varierande resultat avseende bedömt genetiskt inslag vid IBS variation mellan 0 till 20%. Den mest studerade genetiska polymorfismen, 5-HTTLPR (serotonin transporter-linked polymorphic region), är inte vanligare vid IBS, men kan prediktera respons på serotonerga läkemedel. Ganska svaga studier, framförallt små studiematerial, avseende prooch anti-inflammatoriska genpolymorfismer ger motsägelsefulla resultat.

IBS Patogenes - Immunologi

IBS Patogenes Tarmflora

IBS Patofysiologi Visceral hypersensitivitet

IBS Visceral hypersensitivitet - Central eller perifer mekanism?

IBS Patofysiologi - Motilitet Proportion (%) med avvikande transitresultat i respektive IBS subgrupp (Rome III) Törnblom et al AJG 2012

IBS Diagnostik The diagnosis of irritable colon should be made only by exclusion. In every instance various constitutional derangements of the CNS, The endocrinopathies, allergy, nutritional states and chronic infectious diseases must be excluded as the cause of the colonic disturbance. Bockus Gastro-Enterology, vol II. 1944

IBS diagnosis Rom-kriterierna Longstreth et al., 2006

IBS Utredning enligt Svensk Gastroenterologisk Förening Det krävs en kombination av buksmärta/bukobehag och en avföringsrubbning som inte är av tillfällig karaktär för att IBS skall övervägas. Rom III 1. Återkommande episoder med buksmärta/bukobehag, 2. Symtomdebut >6 månader innan diagnos 3. Minst 3 dagar/månad de senaste 3 månaderna, 4. Associerat med minst 2 av följande; a) Lindras vid avföring b) Förändrad avföringsfrekvens c) Förändrad avföringskonsistens eller form

Diagnosis Symptom assessment

Diagnosis Symptom assessment

Bristol Stool Chart Bowel habit diary 7-14 days Greger Lindberg 20 november 2014 35

Red flags

Differential diagnosis Diarrhoea (IBS-D) Malabsorption/-digestion Choleretic diarrhoea Coeliac disease Exocrine pancreatic insufficiency Lactose malabsorption Microscopic colitis Collagenous colitis Lymphocytic colitis Inflammatory bowel disease Crohn s disease Ulcerative colitis Investigations Malabsorption/-digestion S-7-OH-cholestenone, Se-HCAT IgA ttg Ab, IgG DGP Ab, DQ2/8 Fecal elastase, not S-amylase Mutation analysis LCT-13910 C/T Microscopic colitis Colonoscopy w. biopsies Colonoscopy w. biopsies Inflammmatory bowel disease Fecal calprotectin, CRP, MRT Colonoscopy w. biopsies

IBS Att koloskopera eller inte koloskopera? Förhöjt F-calprotecin (>10 mg/kg) OR för organisk sjukdom 27.8 Sensitivitet för organisk sjukdom 89%, specificitet 79% Tibble et al, Gastroenterology 2002 Positiva Rome-kriterier + frånvaro alarmsymtom Koloskopi 4/306 inflammation/obstruktion Hamm et al, AJG 1999 Sigmo-, koloskopi/röntgen Tolliver et al, AJG 1994 41/196 fynd Celiaki Glutenantikroppar 14/300 (4,7%) Mikroskopisk kolit 10% av de som remitterats för icke blodig diarré (20% ålder >70 år) Olesen et al, Gut 2004

Whole-gut transit time >20% Hinton et al., 1969 40

Transit time measurement using radio-opaque markers 24/24 markers left (ref: 5)

Transit measurement using SmartPill

Anorectal manometry 43

High-resolution manometry catheter 44

High-resolution anorectal manometry Rao SS, Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:910-19 Reproduced with permission from the AGA Institute 2010

Cine-defecography Dynamic study of anorectal function Oral barium contrast for outline of small bowel 200 ml thick barium paste into the rectum In females: Barium contrast also in the vagina Videofluoroscopy of bowel emptying. 46

Types of constipation Normal transit constipation Most common subtype Frequently overlaps with IBS-C Slow transit constipation Mostly characterized by reduced phasic colonic motor activity Common in women Pelvic floor dysfunction Poor coordination of pelvic floor and anal sphincter Considerable overlap with STC and NTC Tack et el., Neurogastroenterol Motil (2011) 23, 697 710. doi: 10.1111/j.1365-2982.2011.01709.x 2011, Blackwell Publishing Ltd.

IBS Behandling 1. En tydligt förmedlad IBS diagnos utgör den första och sannolikt viktigaste behandlande åtgärden. 2. Förklaring av vad IBS innebär; informationsbroschyr, grundlig muntlig information via läkaren eller annan för ändamålet utbildad sjukvårdspersonal, eller om denna resurs finns lokalt även IBS-skola. 3. Mjölk-/laktosintolerans utreds lämpligen på behandlingsstadiet utan att objektiva diagnosstrategier i regel behöver tas i anspråk. 4. Hos de patienter som har svåra symtom eller önskar prova behandling väljs denna utifrån dominant symtom.

Cascade options for treatment of chronic constipation Level 3 Extensive resources Stimulant laxatives (bisakodyl) Prokinetics (prucalopride) Macrogol or linaclotide Psyllium or lactulose Dietary advice (fiber & fluid) 50

Nya läkemedel Prucaloprid (Resolor, Movetis/Shire) Lubiproston (Amitiza, Sucampo/Takeda) USA Linaklotid (Linzess, Constella, Almirall) Metylnaltrexonbromid (Relistor, TMC Pharma)

IBS Antidepressiva läkemedel

IBS Psykologiska behandlingsmodeller Kognitiv beteendeterapi Refraktär IBS: KBT 70% reponders jmf 38% i IBS skola Drossman et al, Gastroenterology 2003 men ingen signifikant effekt i studier från Primärvården icke-refraktära patienter Ångest/depression Hypnos Motsägelsefulla data i meta-analyser, både positiva och negativa

Gut microbiota and the gut-brainaxis in health and disease Reproduced with permission from Macmillan Publishers Ltd: Nature Reviews Neuroscience 2012;13:701-12, Cryan & Dinan: Mindaltering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Copyright 2012. 2014-11-20 Greger Lindberg 54

IBS Probiotika

Opioids Healthy people IBS-C (60%) IBS Enteric dysmotility (NBS) Enteric dysmotility Pseudo-obstruction Pseudo-obstruction Death from septicaemia

18 year-old female with abdominal pain Sep 11 - Admitted to ER with 2-month history of abdominal pain related to food intake. Mild weight loss. No distension. Unaltered bowel habits. Has been helped by Citodon (paracetamol + codeine) from her GP. Gastroscopy: negative Discharged with prescription for Supp. Citodon PRN. 57

Previous history Age 11: Acute glomerulonephritis Age 12: First episode of post-prandial abdominal pain. Unaltered bowel habits. Mild (<10%) weight loss. Plain abdominal X-ray: negative Gastroscopy + duod. biopsy: negative Abd. US, Abd. CT, Barium follow-through: negative Symptoms resolved within 3 months Age 17: Iron deficiency anaemia Menstrual loss of iron, possibly inadequate intake, no other cause found. 58

Things get worse Readmitted 4 days later due to increased epigastric pain. More pronounced weight loss, cannot eat due to pain. Abdominal CT: normal Naso-jejunal tube for nutrition: tolerates up to 80 ml/h Gastroscopy + biopsy: negative Discharged after 4 weeks in surgical ward. Rx Supp. Citodon + Supp. Spasmofen (morphine, noscapin, codeine, methylscopolamine, papaverin)

Problems continue Oct 14: Empiric therapy with erythromycin leads to worsening of pain. Acute abdominal pain (ER) Ketogan sc relieves the pain Tests for Acute intermittent porphyria: negative Nov 3: Continued problems with pain. Needs to take 5-6 Supp. Citodon per day, sometimes at night. Empiric therapy with an anticholinergic (hyoscyamine) leads to increased pain. The patient continues to loose weight. Methylnaltrexon sc leads to rapid emptying of bowels but also severe pain Ketogan sc relieves the pain (Day-care unit) Continues with naso-jejunal tube feeding Empiric therapy with amitriptyline

But things get even worse Nov 17: No improvement on amitriptyline. The patient sees an algologist who recommends TENS (no effect). Nov 19: Admitted screaming to ER for acute abdominal pain. It is noted that pain is provoked even by light palpation of the abdomen. Physical examination otherwise unremarkable. Laboratory tests: Normal. Plain abdominal X-ray: Normal Recives inj. Palladon (hydromorphon) which resolves the pain temporarily Nov 19 - March 13 In-Patient at Gastroenterology Ward

Nov 19 Jan 19 Investigations Gastroscopy + biopsy - normal CT abdomen - Normal Ultrasonography - Normal flow in all abdominal arteries MRT brain + spinal cord - Decreased amount of fat in bone marrow Pulmonary X-ray - Normal Capsule enteroscopy - Slow small bowel transit, otherwise normal Explorative laparoscopy + full thickness biopsy of jejunum + liver biopsy - Macroscopically normal findings apart from whitish spots on liver surface (Dec 4)

Nov 19 Jan 19 Analgesics Ketalar infusion 5-10 mg/hr - No effect Morphine infusion 1 mg/hr - Itching, insufficient analgesic effect Oxynorm infusion 1-3 mg/hr - Better, but not enough + Supp. Citodon x 8 + bolus Oxynorm 2mg (x 37!) - Still insufficient effect + injections Palladon Comp (hydromorphone + atropine) (x 6-14!) EDA - Narop (ropivacaine) 10 mg/hr - Severe headache (Dec 3)

Findings on full-thickness biopsy Low-grade myenteric ganglionitis Black arrows = T-cells White arrows = Neurones CD3

Puzzling diagnosis Myenteric ganglionitis Compatible with most functional and motility disorders IBS, Functional dyspepsia, Functional abdominal pain, Enteric dysmotility Severe abdominal pain almost therapy resistant Not compatible with the above diagnoses Unexplained findings Hyperestesia, allodynia Opioid-induced hyperalgesia?

January 19 - admitted to ICU at Södersjukhuset for ROD (rapid opioid detoxification) Propofol sedation for 72 hours Naloxone infusion Low-dose methadone Possibly unwise (may have caused delay in pain remission) Ketalar (ketamine) Catapresan (clonidine)

February 5 Low-dose methadone stopped Behavioural therapy Enteral feeding No more parenteral drugs or feeding February 12 Oral feeding Behavioural therapy

March 13 Discharged from hospital in good condition Scheduled for follow-up in O/P In good health, no symptoms September same year Recurrence of symptoms compatible with IBS-M No therapy. Better again after 4 weeks

Naturligt förlopp 99 FD pasienter 13% 6% 32% Symtomfria 17% Reflux 11% Dyspepsi 31% 34% 1 år 15% Mindre symtom 23% IBS 18% 7 år Agreus 2001

Prognosis in IBS 4% of population IBS FD 18% of IBS/FD 4% of population Yearly turnover Agréus et al., 1995