Funktionella mag/tarm-sjukdomar. Johan Lunding Gastrocentrum Medicin Karolinska Universitetssjukhuset

Transkript

1 Funktionella mag/tarm-sjukdomar Johan Lunding Karolinska Universitetssjukhuset

2 Gastroenterologi på 1970-talet Gallsten Cancer Sprue Celiaki -50-tal Psykosomatiska tillstånd Peptiska ulcus Non-ulcer dyspepsi Ulcerative colitis Irritable colon Seven classical psychosomatic diseases Franz Alexander ( ) Bronchial asthma Essential hypertension Neurodermatitis Rheumatoid arthritis Peptic ulcer Colitis Ulcerative colitis Irritable colon Hyperthyroidism Greger Lindberg 2

3 Psychophysiological Disorders Helicobacter pylori There is solid evidence that psychological stress triggers many ulcers and impairs response to treatment, while helicobacter is inadequate as a monocausal explanation as most infected people do not develop ulcers. Levenstein, 1998: Stress and peptic ulcer: life beyond helicobacter Greger Lindberg 3

4 Psykopatologi Ulcuspatienterna karakteriserades av : 1. Neurotisism 2. Ångest 3. Depression Ökade återfall i blödande ulcus av psykodynamisk terapi! Primär eller sekundär? Wilhelmsen 2000

5 Functionella gastroduodenala sjukdomar Rome III klassifikation Funktionella gastrointestinala sjukdomar Funktionella esofageala sjukdomar Funktionell buksmärta Funktionella gastroduodenala sjukdomar Funktionella tarmsjukdomar Funktionella sjukdomar i gallblåsan och Oddis sfinkter Funktionella anorektala sjukdomar

6 Functionella gastroduodenala sjukdomar Rome III klassifikation Funktionell dyspepsi Funktionell rapning Funktionellt Illamående och kräkning Ruminationssyndrom Funktionella gastrointestinala sjukdomar Funktionella esofageala sjukdomar Funktionell buksmärta Funktionella gastroduodenala sjukdomar Funktionella tarmsjukdomar Funktionella sjukdomar i gallblåsan och Oddis sfinkter Funktionella anorektala sjukdomar

7 Terminologi Funktionella gastrointestinala sjukdomar Funktionella esofageala sjukdomar Funktionell buksmärta Funktionella gastroduodenala sjukdomar Funktionella tarmsjukdomar Funktionella sjukdomar i gallblåsan och Oddis sfinkter Funktionella anorektala sjukdomar Functional bloating IBS Funktionell diarré Funktionell förstoppning Funktionella tarmsjukdo m UNS

8 How common is IBS? 10% of males 20% of females 15% of the adult population in Sweden

9 Diagnostisk överlappning FD? IBS? FD IBS FD? Reflux? Reflux

10 Diagnostisk överlappning: 70% FD + IBS FD IBS GERD+ Reflux

11 Prognosis in IBS 4% of population IBS FD 18% of IBS/FD 4% of population Yearly turnover Agréus et al., 1995

12 Naturligt förlopp 99 FD pasienter 13% 6% 32% Symtomfria 17% Reflux 11% 34% Dyspepsi 31% 1 år 15% Mindre symtom 23% 7 år IBS 18% Agreus 2001

13 IBS diagnosis Rom-kriterierna Longstreth et al., 2006

14 IBS Utredning enligt Svensk Gastroenterologisk Förening Det krävs en kombination av buksmärta/bukobehag och en avföringsrubbning som inte är av tillfällig karaktär för att IBS skall övervägas. Rom III 1. Återkommande episoder med buksmärta/bukobehag, 2. Symtomdebut >6 månader innan diagnos 3. Minst 3 dagar/månad de senaste 3 månaderna, 4. Associerat med minst 2 av följande; a) Lindras vid avföring b) Förändrad avföringsfrekvens c) Förändrad avföringskonsistens eller form

15 Diagnosis Symptom assessment

16 Diagnosis Symptom assessment

17 Bristol Stool Chart Bowel habit diary 7-14 days Greger Lindberg 13 mars

18 IBS Incidens General Population (n = ) Gastroenteritis (n = 318) Bacteria Campylobacter (54%) Salmonella (37%) Other - 27 (9%) Incidence of IBS(cases/1000 persons) 1 year follow up Relative risk *

19 IBS Patogenes - Genetik 33% i öppenvård anger att IBS finns i släkten jämfört med 2% i kontrollgrupp utan IBS besvär. Öppen fråga Whorwell et al Gut 1986 När släktförhållandena mer specifikt evaluerades hade 26 34% av patienterna en förälder med IBS, jämfört med 13% i kontrollgrupp utan IBS. Kanazawa et al Dig Dis Sci 2004 Fem tvillingstudier med varierande resultat avseende bedömt genetiskt inslag vid IBS variation mellan 0 till 20%. Den mest studerade genetiska polymorfismen, 5-HTTLPR (serotonin transporter-linked polymorphic region), är inte vanligare vid IBS, men kan prediktera respons på serotonerga läkemedel. Ganska svaga studier, framförallt små studiematerial, avseende prooch anti-inflammatoriska genpolymorfismer ger motsägelsefulla resultat.

20 IBS Patogenes - Immunologi

21 IBS Patogenes Tarmflora

22 IBS Patofysiologi - Motilitet Proportion (%) med avvikande transitresultat i respektive IBS subgrupp (Rome III) Törnblom et al AJG 2012

23 IBS Patofysiologi Visceral hypersensitivitet

24 IBS Visceral hypersensitivitet - Central eller perifer mekanism?

25 Refererat smärtområde

26 Findings on full-thickness biopsy Low-grade myenteric ganglionitis Svarta pilar= T-cells Vita pilar = Neuroner Ganglionit hos 9/10 IBS-pat Törnblom 2002 CD3

27 IBS Diagnostik The diagnosis of irritable colon should be made only by exclusion. In every instance various constitutional derangements of the CNS, The endocrinopathies, allergy, nutritional states and chronic infectious diseases must be excluded as the cause of the colonic disturbance. Bockus Gastro-Enterology, vol II. 1944

28 Red flags

29 Differential diagnosis Diarrhoea (IBS-D) Malabsorption/-digestion Choleretic diarrhoea Coeliac disease Exocrine pancreatic insufficiency Lactose malabsorption Microscopic colitis Collagenous colitis Lymphocytic colitis Inflammatory bowel disease Crohn s disease Ulcerative colitis Investigations Malabsorption/-digestion S-7-OH-cholestenone, Se-HCAT IgA ttg Ab, IgG DGP Ab, DQ2/8 Fecal elastase, not S-amylase Mutation analysis LCT C/T Microscopic colitis Colonoscopy w. biopsies Colonoscopy w. biopsies Inflammmatory bowel disease Fecal calprotectin, CRP, MRT Colonoscopy w. biopsies

30 IBS Att koloskopera eller inte koloskopera? Förhöjt F-calprotecin (>10 mg/kg) OR för organisk sjukdom 27.8 Sensitivitet för organisk sjukdom 89%, specificitet 79% Tibble et al, Gastroenterology 2002 Positiva Rome-kriterier + frånvaro alarmsymtom Koloskopi 4/306 inflammation/obstruktion Hamm et al, AJG 1999 Sigmo-, koloskopi/röntgen Tolliver et al, AJG /196 fynd Celiaki Glutenantikroppar 14/300 (4,7%) Mikroskopisk kolit 10% av de som remitterats för icke blodig diarré (20% ålder >70 år) Olesen et al, Gut 2004

31 Types of constipation Normal transit constipation Most common subtype Frequently overlaps with IBS-C Slow transit constipation Mostly characterized by reduced phasic colonic motor activity Common in women Pelvic floor dysfunction Poor coordination of pelvic floor and anal sphincter Considerable overlap with STC and NTC Tack et el., Neurogastroenterol Motil (2011) 23, doi: /j x 2011, Blackwell Publishing Ltd.

32 Whole-gut transit time >20% Hinton et al.,

33 Transit time measurement using radio-opaque markers 24/24 markers left (ref: 5)

34 Transit measurement using SmartPill

35 Anorectal manometry 35

36 High-resolution manometry catheter 36

37 High-resolution anorectal manometry Rao SS, Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8: Reproduced with permission from the AGA Institute 2010

38 Cine-defecography Dynamic study of anorectal function Oral barium contrast for outline of small bowel 200 ml thick barium paste into the rectum In females: Barium contrast also in the vagina Videofluoroscopy of bowel emptying. 38

39 Terminologi dyspepsi Dyspepsi Samlingsbegrepp för besvär som antas emanera från magsäck eller tolvfingertarm. De symtom som ingår i begreppet dyspepsi är smärta eller brännande känsla lokaliserad till epigastriet, postprandiell uppkördhet och tidig mättnadskänsla. Outredd dyspepsi Dyspepsi hos patienter som inte genomgått några diagnostiska undersökningar. Ulcussjukdom Peptiskt sår i ventrikel eller duodenalbulb. Vanligaste organiska orsakt till dyspepsi. Funktionell dyspepsi Dyspeptiska besvär som efter undersökning inte visats ha organisk orsak.

40 Bakgrund: Epidemiologi Prevalens dyspepsi % Prevalens diagnostiserad funktionell dyspepsi: 2,5 % Livstidsprevalens FD: 20% Konsulterar inte 75% Konsulterar husläkare 25% Remitterade till utredning 3-10%

41 Sjukdomsbeteende Viktiga faktorer för att söka läkare Allvarlighetsgrad Smärta Mästring (attribuering) Läkare-patient-förhållande Tillgänglighet Mindre viktige faktorer Symtomfrekvens/-profil Ålder Kön Organisk orsak

42 Fördelning av diagnoser vid dyspepsi Gastrocentrum 635 Medicin patienter vid Huddinge Universitetssjukhus endoskopienhet efter utredning till slutliga diagnoser Lundquist et al., 1998

43 Diagnostiska kriterier för Funktionell Dyspepsi ROME III Must include: One or more of: AND Bothersome postprandial fullness Early satiation Epigastric pain Epigastric burning No evidence of structural disease (including at upper endoscopy) that is likely to explain the symptoms * Criteria fulfilled for the last 3 months with symptom onset at least 6 months before diagnosis

44 Funktionell dyspepsi Etiologi Okänd i de flesta fall 20% post-infektiös Patofysiologi Förlångsammad ventrikeltömning Nedsatt ackommodation Snabb ventrikeltömning Ökad sensitivitet Distension, syra, lipider, födointag Normal syrasekretion FD är INTE en syrarelaterad sjukdom

45 Barostat

46 Volume (ml) Pressure (mmhg) Två grundtyper accommodation Måltids-inducerad Distensions-induscerad 600 Ramp Phase Tonic Phase HV SEM FD SEM Time (minutes postprandially) time (s) Salet 1998 Lunding 2006

47 Hypersensitivitet

48 Mättnadsdricktest för mätning av ackommodation i ventrikeln

49 Nedsatt ackommodationsförmåga vid funktionell dyspepsi

50 Ventrikeltömningsscintigrafi

51 Utredning av dyspepsi Anamnes Efterfråga alarmsymtom Blödning Hematemes Melena Viktnedgång Dysfagi >55 år Refluxsymtom Halsbränna som dominerande symtom Sura uppstötningar Smärta vid proc. Xiphoideus Dominerande tarmsymtom Diarré, förstoppning, uppblåsthet

52 Etiologin till funktionell dyspepsi I huvudsak okänd Tillfälliga dyspeptiska besvär ses efter flera virusinfektioner i mag-tarmkanalen som t.ex. echo-, coxsackie-, rota- och Norwalk-virus. Hos en del patienter blir de akuta besvären bestående. I större pediatriska serier blir 70% av de som får kroniska besvär brainom 6 år. Hypotes: Funktionell dyspepsi = post-infektiös funktionsstörning i det gastro-duodenala segmentet?

53 Terminologi Funktionella gastrointestinala sjukdomar Funktionella esofageala sjukdomar Funktionell buksmärta Funktionella gastroduodenala sjukdomar Funktionella tarmsjukdomar Funktionella sjukdomar i gallblåsan och Oddis sfinkter Funktionella anorektala sjukdomar Functional bloating IBS Funktionell diarré Funktionell förstoppning Funktionella tarmsjukdo m UNS

54 IBS IBS är inte en homogen diagnos men IBS kan vara en användbar diagnos

55 IBS Behandling 1. En tydligt förmedlad IBS diagnos utgör den första och sannolikt viktigaste behandlande åtgärden. 2. Förklaring av vad IBS innebär; informationsbroschyr, grundlig muntlig information via läkaren eller annan för ändamålet utbildad sjukvårdspersonal, eller om denna resurs finns lokalt även IBS-skola. 3. Mjölk-/laktosintolerans utreds lämpligen på behandlingsstadiet utan att objektiva diagnosstrategier i regel behöver tas i anspråk. 4. Hos de patienter som har svåra symtom eller önskar prova behandling väljs denna utifrån dominant symtom.

56

57 Gasbildande matvaror FODMAPS Fermenterbara Oligo-, Di-, Mono-sackarider och Polyoler (sockeralkoholer) Fruktaner (polymer av fruktos) Lök, vitlök, sparris Vete, råg Galaktaner (polymer av galaktos) Baljväxter Fruktalkoholer Frukter (äpplen, päron, plommon, körsbär, aprikos, persika etc) Sötingsmedel Fruktos Lactos Frukter (äpplen, päron, honung- /vattennmelon, fikon, daddel, russin Vattenolösliga fibrer

58 Spasmolytika Egazil Antikolinergika 2-3 x2 Papaverin Effekt under 10-12h Intracellulär påverkan (camp mm) Relaxering av glatt muskulatur i kärl- och gastrointestinalkanalen vid låga koncentrationer Maxeffekt efter 1-2 h 1-2 x3 eller vb

59 Vattenlösliga fiber Stabiliserar avförnigsmönster genom att dra in vätska utan gasbildning Bäst vid alternerande avföringsmönster Havre, linfrön, fysillumfrön mm Inolaxol, Vi-Sibilin mfl.

60 Cascade options for treatment of chronic constipation Level 3 Extensive resources Stimulant laxatives (bisakodyl) Prokinetics (prucalopride) Macrogol or linaclotide Psyllium or lactulose Dietary advice (fiber & fluid) 60

61 Nya läkemedel Prucaloprid (Resolor ) Lubiproston (Amitiza ) USA Linaklotid (Constella ) Metylnaltrexonbromid (Relistor )

62 Prucaloprid Serotonin-5-HT 4 -agonist Stimulerar peristaltiken Uppföljare till cisapride

63 Receptorselektivitet

64 Prucaloprid förkortar transit genom colon hos friska försökspersoner

65

66 Figure 1 Principal chloride channels in the gastrointestinal tract Crowell MD (2009) Lubiprostone: trials and tribulations Nat Rev Gastroenterol Hepatol doi: /nrgastro

67 Linaklotid Peptid med 14 aminosyror Stimulerar guanylate-cyclas-c Toxin-receptor på enterocyter Ökning av cgmp intracellulärt Stimulering av Cl - -sekretion via CFTR Ökad sekretion av vatten till tarmlumen

68

69 Metylnaltrexonbromid (Relistor )

70 Metylnaltrexon blockerar effekten av morfin på orocecal transit Yuan et al., 1997

71 IBS Antidepressiva läkemedel

72 IBS Psykologiska behandlingsmodeller Kognitiv beteendeterapi Refraktär IBS: KBT 70% reponders jmf 38% i IBS skola Drossman et al, Gastroenterology 2003 men ingen signifikant effekt i studier från Primärvården icke-refraktära patienter Ångest/depression Erbjuds via Ersta sjukhus och Sabbatsberg Variant kommer erbjudas via Internetpsykiatri.se Hypnos Motsägelsefulla data i meta-analyser, både positiva och negativa Erbjuds via Ersta Sjukhus och snart via Sabbatsberg.

73 Gut microbiota and the gut-brain-axis in health and disease Reproduced with permission from Macmillan Publishers Ltd: Nature Reviews Neuroscience 2012;13:701-12, Cryan & Dinan: Mindaltering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Copyright Greger Lindberg 73

74 IBS Probiotika

75 Opioids Healthy people IBS-C (60%) IBS Enteric dysmotility (NBS) Enteric dysmotility Pseudo-obstruction Pseudo-obstruction Death from septicaemia

76 18 year-old female with abdominal pain Sep 11 - Admitted to ER with 2-month history of abdominal pain related to food intake. Mild weight loss. No distension. Unaltered bowel habits. Has been helped by Citodon (paracetamol + codeine) from her GP. Gastroscopy: negative Discharged with prescription for Supp. Citodon PRN. 76

77 Previous history Age 11: Acute glomerulonephritis Age 12: First episode of post-prandial abdominal pain. Unaltered bowel habits. Mild (<10%) weight loss. Plain abdominal X-ray: negative Gastroscopy + duod. biopsy: negative Abd. US, Abd. CT, Barium follow-through: negative Symptoms resolved within 3 months Age 17: Iron deficiency anaemia Menstrual loss of iron, possibly inadequate intake, no other cause found. 77

78 Things get worse Readmitted 4 days later due to increased epigastric pain. More pronounced weight loss, cannot eat due to pain. Abdominal CT: normal Naso-jejunal tube for nutrition: tolerates up to 80 ml/h Gastroscopy + biopsy: negative Discharged after 4 weeks in surgical ward. Rx Supp. Citodon + Supp. Spasmofen (morphine, noscapin, codeine, methylscopolamine, papaverin)

79 Problems continue Oct 14: Empiric therapy with erythromycin leads to worsening of pain. Acute abdominal pain (ER) Ketogan sc relieves the pain Tests for Acute intermittent porphyria: negative Nov 3: Continued problems with pain. Needs to take 5-6 Supp. Citodon per day, sometimes at night. Empiric therapy with an anticholinergic (hyoscyamine) leads to increased pain. The patient continues to loose weight. Methylnaltrexon sc leads to rapid emptying of bowels but also severe pain Ketogan sc relieves the pain (Day-care unit) Continues with naso-jejunal tube feeding Empiric therapy with amitriptyline

80 But things get even worse Nov 17: No improvement on amitriptyline. The patient sees an algologist who recommends TENS (no effect). Nov 19: Admitted screaming to ER for acute abdominal pain. It is noted that pain is provoked even by light palpation of the abdomen. Physical examination otherwise unremarkable. Laboratory tests: Normal. Plain abdominal X-ray: Normal Recives inj. Palladon (hydromorphon) which resolves the pain temporarily Nov 19 - March 13 In-Patient at Gastroenterology Ward

81 Nov 19 Jan 19 Investigations Gastroscopy + biopsy - normal CT abdomen - Normal Ultrasonography - Normal flow in all abdominal arteries MRT brain + spinal cord - Decreased amount of fat in bone marrow Pulmonary X-ray - Normal Capsule enteroscopy - Slow small bowel transit, otherwise normal Explorative laparoscopy + full thickness biopsy of jejunum + liver biopsy - Macroscopically normal findings apart from whitish spots on liver surface (Dec 4)

82 Nov 19 Jan 19 Analgesics Ketalar infusion 5-10 mg/hr - No effect Morphine infusion 1 mg/hr - Itching, insufficient analgesic effect Oxynorm infusion 1-3 mg/hr - Better, but not enough + Supp. Citodon x 8 + bolus Oxynorm 2mg (x 37!) - Still insufficient effect + injections Palladon Comp (hydromorphone + atropine) (x 6-14!) EDA - Narop (ropivacaine) 10 mg/hr - Severe headache (Dec 3)

83 Findings on full-thickness biopsy Low-grade myenteric ganglionitis Black arrows = T-cells White arrows = Neurones CD3

84 Puzzling diagnosis Myenteric ganglionitis Compatible with most functional and motility disorders IBS, Functional dyspepsia, Functional abdominal pain, Enteric dysmotility Severe abdominal pain almost therapy resistant Not compatible with the above diagnoses Unexplained findings Hyperestesia, allodynia Opioid-induced hyperalgesia?

85 January 19 - admitted to ICU at Södersjukhuset for ROD (rapid opioid detoxification) Propofol sedation for 72 hours Naloxone infusion Low-dose methadone Possibly unwise (may have caused delay in pain remission) Ketalar (ketamine) Catapresan (clonidine)

86 February 5 Low-dose methadone stopped Behavioural therapy Enteral feeding No more parenteral drugs or feeding February 12 Oral feeding Behavioural therapy

87 March 13 Discharged from hospital in good condition Scheduled for follow-up in O/P In good health, no symptoms September same year Recurrence of symptoms compatible with IBS-M No therapy. Better again after 4 weeks

88 Brint et al., 2011

89 Sammanfattning IBS/FD överlappande patofysiologi Sannolikt inflammatoriskt Hypersensibilitet Motorikstörning Utred om larmsymtom Behandla de du måste Symtomlindrande medel (kost, relaxerande, laxering/stoppande, Linaclotide, Tricyklica/SSRI) Coping (KBT, hypoterapi) Aldrig opioider

90

91