Allogena dendritceller som adjuvans vid terapeutisk cancervaccination Alex Karlsson-Parra ÖL/Docent Sektionen för Klinisk Immunologi, Akademiska Sjukhuset
Tumörceller uttrycker tumörassocierade peptider på sina MHC class I molekyler Tumörcell MHC I Tumörassociated peptid Tumörassocierat protein
Tumörceller kan inte på egen hand aktivera omogna T celler (CD8+) Tumörcell CD28 MHC I TCR CD8+ IL-12r IL-2r IFN-Gr Ingen aktivering!!
Indirekt aktivering (crosspriming) av CD8+ T celler via dendritiska celler! CD40 DC1 MHC I TCR CD 28 IL-12r IL-2r CD8+ IFN-Gr MHC II
Indirekt aktivering (crosspriming) av CD8+ T celler via dendritiska celler! CD 86 CD40 DC1 MHC I TCR CD 28 IL-12r IL-2r CD8+ IFN-Gr MHC II
Indirekt aktivering (crosspriming) av CD8+ T celler via dendritiska celler! CD 86 CD40 DC1 MHC I TCR CD 28 IL-12r IL-2r CD8+ IFN-Gr MHC II TCR CD4+ (helper cells) IL-2 IFN-γ
Indirekt aktivering (crosspriming) av CD8+ T celler via dendritiska celler! CD 86 CD40 DC1 MHC I TCR CD 28 IL-12r IL-2r CD8+ IFN-Gr MHC II CD40L TCR CD4+ (hjälparceller) IL-2 IFN-γ
Indirekt aktivering (crosspriming) av CD8+ T celler via dendritiska cells CD 86 CD40 DC1 MHC I IL-12 TCR CD 28 IL-12r IL-2r CD8+ IFN-Gr MHC II CD40L TCR CD4+ (hjälparceller) IL-2 IFN-γ
Indirekt aktivering (crosspriming) av CD8+ T celler via dendritiska cells CD 86 CD40 DC1 MHC I IL-12 TCR CD 28 IL-12r IL-2r CD8+ IFN-Gr Aktivering!! MHC II CD40L TCR IL-2 Cytolys CTL CD4+ (helper cells) IFN-γ IFN-γ
Den lokala inflammations processen vid infektion med virus eller intracellulära bakterier Infekterad DC/makrofag Prouktion av inflammatoriska faktorer (cytokiner och kemokiner) Blodkärl Virus/bakterieprotein
Den lokala inflammations processen vid infektion med virus eller intracellulära bakterier Infekterad DC/makrofag Prouktion av inflammatoriska faktorer (cytokiner och kemokiner inkl TNF.alfa, IL-1 beta, RANTES) Blodkärl NK-cell Mo Rekrytering av immunceller, inklusive NK-celler och omogna DC Omogen DC
Den lokala inflammations processen vid infektion med virus eller intracellulära bakterier Infekterad DC/makrofag Blodkärl IL-12 NK-cell Mo Omogen DC
Den lokala inflammations processen vid infektion med virus eller intracellulära bakterier Infekterad DC/makrofag Blodkärl IL-12 IFN-G NK-cell Mo Omogen DC
Den lokala inflammations processen vid infektion med virus eller intracellulära bakterier Infekterad DC/makrofag Blodkärl Cytotox!! IL-12 IFN-G NK-cell Mo Omogen DC
Den lokala inflammations processen vid infektion med virus eller intracellulära bakterier Infekterad DC/makrofag Blodkärl Cytotox!! IL-12 IFN-G Apoptos NK-cell Mo Omogen DC
Den lokala inflammations processen vid infektion med virus eller intracellulära bakterier Infekterad DC/makrofag Blodkärl Cytotox!! IL-12 IFN-G NK-cell Mo Apoptos Omogen DC
Den lokala inflammations processen vid infektion med virus eller intracellulära bakterier Infekterad DC/makrofag Blodkärl Cytotox!! IL-12 IFN-G NK-cell Mo CD86 Apoptos TNF, IL-1,IFN-G Mogen DC1 MHC I MHC II CD40
Den lokala inflammations processen vid infektion med virus eller intracellulära bakterier Infekterad DC/makrofag Blodkärl IFN-G Cytotox!! NK-cell IL-12 Mo CD86 Migration till dränerande lymfkörtel! Apoptos TNF, IL-1,IFN-G Mogen DC1 MHC I CCR7 CD40 MHC II
CD86 DC1 CD40 MHCI MHCII CD28 TCR Perforine Granzyme BIL-12r IL-12 IFN-gamma TCR CD40L Naiv CTL Cd8+ IL-2r CD4-Th1 IL-2
Tumor cell TA-peptide + MHCI proteasome TCR Granzyme B + Perforine CTL
CTL TCR
CTL
CTL
Aktiverade DC som vaccinadjuvans
Monocyt-deriverade DC kan programmeras till att långvarigt producera NK-cell, T cell and DCrekryterande kemokiner, dvs motsvara den virus/bakterieinfekterade dendritcellen/makrofagen!!
SUBCUVAX-konceptet: Antigen-laddade COMBIG-DCs injiceras subcutant
SUBCUVAX konceptet Allo DC Tumor antigen alloantigen
SUBCUVAX konceptet NK Allo DC T cell IDC
SUBCUVAX konceptet NK + + + Allo DC Killing Apoptosis HMGB1 TNF-alpha IFN-G Granulysin IDC MDC
Allogena DC aktiverar inte bara NKceller utan aktiverar också direkt en stor mängd alloreaktiva T celler ( the direct pathway of allo-recognition).
SUBCUVAX konceptet NK + + + Allo DC T cell Killing Apoptosis TNF-alpha IFN-G HMGB1 TNF-alpha IFN-G Granulysin IDC MDC
Studier av vaccineffekten i djurmodell (bröstcancer hos råttor)
Kontroll Vaccination med SUBCUVAX
Kontroll Vaccination med SUBCUVAX
Kontroll Vaccination med SUBCUVAX
INTUVAX konceptet Oladdade COMBIG-DC injiceras intraumoralt
INTUVAX konceptet NK + + + - Combig DC T cell Tumor cell Killing TNF-a, IFN-g, granulysin IDC TNF-a IFN-g MDC Apoptosis
Primary tumor - 3 days a?er i.t. PBS (control) CD68 (macrophages/dcs) CD8a (cytotoxic T cells/ CD161a (NK cells) NegaFve control
Primary tumor - 3 days a?er i.t. Combig CD68 (macrophages/dcs) CD8a (cytotoxic T cells/ CD161a (NK cells) NegaFve control
Tumor weight of metastases after INTUVAC treatment
Metastase - 5 days a?er Combig treatment of contralateral tumor CD68 (macrophages/dcs) CD8a (cytotoxic T cells/ CD161a (NK cells), 1-2+ NegaFve control
INTUVAX konceptet A clinical Phase I/II study in patients with metastatic renal cancer
The COMBIG-concept" COMBIG-vaccine cells are injected intratumorally" NK-cells are recruited to the tumor and induce small scale tumor cell death. Tumor antigens are being released and made available for uptake by DCs. " DCs are recruited to the tumor where they engulf antigens and then migrate to the draining lymph nodes. " DCs present antigens to T-cells who then learn to attack tumor cells. " T-cells (CTLs) attack and kill tumor cells. "
CD8+ T celler i icke-vaccinerad njurcancer-vävnad
CD8+ T celler i njurcancer-vävnad 2 veckor efter 2:a vaccinationen
CD8+ T celler i omkringliggande, normal, njurvävnad 2 veckor efter 2:a vaccinationen
CD8+ T celler i bortopererad metastas ( 4 veckor efter 2:a vaccination).
Metastaserad RCC: Överlevand vid behandling med alfa-interferon Favorable porognosis Poor Intermediate 5 mån 13 mån 28 mån 5 mån Mekhail T M et al. JCO 2005;23:832-841 2005 by American Society of Clinical Oncology
Metastaserad RCC: Överlevand vid behandling med tyrosinkinas-hämmare (Lancet Oncol. 2013) 7,2 mån 22 mån 44 mån
Injektion med INTUVAX har inte haft någon negativ inverkan på patienternas allmäntillstånd och inga allvarliga biverkningar har rapporterats. Behandlingen förefaller vara befriad från de besvärande biverkningar som till exempel extrem trötthet, kräkningar, smärtsamma munsår och förhöjt blodtryck, som är vanligt förkommande vid behandling med etablerade läkemedel mot njurcancer.
Överlevnadsdata för patienter med dålig prognos ser redan nu lovande ut: Två patienter i undergruppen med dålig prognos uppvisar hittills (130819) en genomsnittlig överlevnad på drygt 14 månader som kan ställas mot förväntad medianöverlevnad på 5 månader för obehandlade patienter och ca 8 månader för patienter som fått "modern" behandling med med s.k. tyrosinkinas hämmare (t.ex. Sutent)
Kim et al, 2012, Expert Opin Biol Ther
Stort tack till: Dr. Anna Laurell, Onkologkliniken, UAS Dr. Einar Brekkan, Urologkliniken, UAS Dr. Maria Lönnemark, Radiologen, UAS Prof. Anders Magnusson, Radiologen, UAS Rtg-sköterska Monica Segelsjö, Radiologen, UAS Forsknings ssk Maria Larssson, KFUE, UAS Forsknings ssk Frida Abrahamsson, KFUE, UAS Apotekare Maria Flodin, Apoteket, UAS Magnus Ringbom, Projektledare, Uppsala Clinical Res. Prof. Rolf Kiessling, Cancer Centrum, KI Doc. Bengt Andersson, Klinisk Immunologi, Göteborg