Antibiotikakoncentrationsmätningar som vägledning till individanpassad dosering

2018-10-23 Infektionsläkarföreningen Antibiotikakoncentrationsmätningar som vägledning till individanpassad dosering Erik Eliasson, professor/överläkare, Klinisk Farmakologi Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala

Definitioner TDM = therapeutic drug monitoring Begreppet att övervaka läkemedelsbehandling med laboratorieanalyser som ett verktyg för individanpassad dosering. PKPD = pharmacokinetics/pharmacodynamics Sambandet mellan koncentration och den tillhörande effekten av läkemedlet på receptorn eller receptorvävnaden.

Definitioner TDM = therapeutic drug monitoring Begreppet att övervaka läkemedelsbehandling med laboratorieanalyser som ett verktyg för individanpassad dosering. PKPD = pharmacokinetics/pharmacodynamics Sambandet mellan koncentration och den tillhörande effekten av läkemedlet på receptorn eller receptorvävnaden. Mikrobiologisk expertis

Dosbehov och PKPD exempel på otillräckligt studerade patientgrupper vid marknadsgodkännande Intensivvård, ffa svår sepsis Hemodialys, o rationell dosregim vid intermittent HD o dosbehov under perioder med IVA-dialys Leversvikt, framskriden cirros o ascites o shuntar Fetma o dosbehov vid högt BMI o absorption efter fetmakirurgi Barn, i synnerhet < 2 år och neonatalperioden

Vanliga kriterier för att TDM kan bli aktuellt Given dos avspeglar inte uppnådd exponeringsnivå Exponeringsnivån påverkar effekt men denna kan inte lätt utläsas kliniskt alternativt utvecklas relativt långsamt Den systemiska (mätbara) koncentrationen relaterar till koncentrationen där läkemedlet ska utöva effekt Det finns analysmetodik med god mätsäkerhet Tillgången till analys motsvarar de kliniska behoven

6 Vorikonazol, förstahandsvalet mot Aspergillus Risk för leverpåverkan eller neurotoxicitet Målområde Risk för otillräcklig effekt! Daglig dos (mg)

Eliminering av läkemedel Lever Huvudsakligen metabolism Individuell kapacitet svår/omöjlig att prediktera Genetik och läkemedelsinteraktioner Njure Huvudsakligen filtration Gemensam väg för många mindre/medelstora substanser Dosråd i Fass kan saknas eller vara svagt underbyggda Vanliga njurfunktionsmått är osäkra

Plasmakoncentration Plasmakoncentration Plasmakoncentration Illustration hur nedsatt clearance med förlängd halveringstid påverkar total exponeringsnivå 3 tim 15 tim 140 140 120 120 100 100 80 80 60 60 40 40 20 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Tid Tid (dagar) 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Tid Tid (dagar)

Stor skillnad mellan friska och njursjuka i omsättningen av aciklovir och dess metabolit CMMG Helldén et al., 2017

Antal analyser per år (decenniesnitt) 1 0 Ökande efterfrågan på TDM 70000 60000 2017 50000 40000 30000 20000 Imm.suppr. Epilepsy Infection Psychiatry Cardiovasc. Other 10000 0 1970's 1980's 1990's 2000's 2010's

TDM infektionsläkemedel Aminoglykosider Glykopeptider 80-tal 90-tal 00-tal 10-tal

TDM infektionsläkemedel Anti-retroviraler Anti-herpes Aminoglykosider Glykopeptider Aminoglykosider Glykopeptider 80-tal 90-tal 00-tal 10-tal

TDM infektionsläkemedel Anti-mykotika Beta-laktamer Anti-retroviraler Anti-herpes Anti-retroviraler Anti-herpes Aminoglykosider Glykopeptider Aminoglykosider Glykopeptider Aminoglykosider Glykopeptider 80-tal 90-tal 00-tal 10-tal

TDM infektionsläkemedel Tuberkulostatika Anti-mykotika Anti-mykotika Beta-laktamer Beta-laktamer Anti-retroviraler Anti-herpes Anti-retroviraler Anti-herpes Anti-retroviraler Anti-herpes Aminoglykosider Glykopeptider Aminoglykosider Glykopeptider Aminoglykosider Glykopeptider Aminoglykosider Glykopeptider 80-tal 90-tal 00-tal 10-tal

Antiepileptics Antibiotics Antidepressants Antipsycotics Cardiology Carbamazepine Amikacin Rifampicin Amitriptyline Aripiprazole Apixaban Clonazepam Cefotaxim Sulfamethoxazole Citalopram Flupentixole Dabigatran Eslicarbazepine Ceftazidim Teicoplanin Clomipramine Haloperidol Digoxin Etosuximide Ciprofloxacin Tobramycin Escitalopram Clozapine Disopyramid Fenobarbital Cloxacillin Trimethoprim Fluoxetine Olanzapine Edoxaban Fenytoin Ethambutol Vancomycin Mirtazapine Paliperidone Rivaroxaban Free plasma conc. Flucloxacillin Voriconazole Nortriptyline Perphenazine Oncology Gabapentin Fluconazole Antivirals Paroxetine Quetiapine Fluorouracil Lacosamide Flucytosine Acyclovir Sertraline Risperidone Methotrexate Lamotrigin Gentamicin Atazanavir Venlafaxine Zuclopenthixol Imatinib Levetiracetam Isoniazid Darunavir Vortioxetine Immunosuppr Tamoxifen Oxcarbazepine Itraconazole Dolutegravir Opioids Ciclosporine Others Perampanel Linezolid Efavirenz Buprenorphine Everolimus Atomoxetin Pregabalin Meropenem Ganciclovir Codeine Mycophenolate Bensodiazepines Rufinamide Piperacillin Lopinavir Methadone Sirolimus Caffeine Topiramate Posaconazole Oseltamivir Morphine Tacrolimus Methylphenidate Valproate Pyrazinamide Ribavirin Oxicodone Teriflunomide Theophylline Zonisamide Klinisk farmakokinetik, Rifabutin antibiotika Ritonavir och antivirala Tramadole Thiopurine-met Thiopental

Klin Farm, 2017 topp-13 TDM-infektion antal/år Läkemedel 2013 2014 2015 2016 2017 Vankomycin 5650 5537 5721 5185 5591 Amikacin 639 981 986 940 817 Ganciklovir 732 866 884 869 766 Meropenem 496 526 564 622 551 Rifampicin 196 308 394 516 527 Linezolid 96 475 507 Aciklovir 277 223 364 300 396 Vorikonazol 234 188 181 355 352 Gentamicin 916 546 533 313 271 Tobramycin 689 568 397 327 256 Sulfametoxazol 194 268 231 281 239 Teikoplanin 288 394 410 387 236 Isoniazid 138 138 144 225 211

Koncentration PKPD-samband Skillnader mellan olika antibiotika MIC Dosintervall (tim)

Koncentration PKPD-samband Skillnader mellan olika antibiotika Cmax Cmax/MIC-ratio länge ansetts viktigast för aminoglykosider MIC Dosintervall (tim)

Koncentration PKPD-samband Skillnader mellan olika antibiotika MIC T>MIC tex betalaktamer Dosintervall (tim)

Koncentration PKPD-samband Skillnader mellan olika antibiotika AUC AUC:MIC ratio tex triazoler, vankomycin MIC Dosintervall (tim)

Koncentration Aminoglykosider: Höga Cmax ansetts viktigt för effekt (men Cmax korrelerar till AUC) Cmax Cmax/MIC-ratio på 8-10 som mål MIC 24 tim Vid normal njurfunktion dosintervall 24 tim

Koncentration Aminoglykosider: Höga Cmax ansetts viktigt för effekt (men Cmax korrelerar till AUC) Cmax Cmax/MIC-ratio på 8-10 som mål När hela dygnsdosen ges vid ett och samma tillfälle god chans nå antimikrobiella koncentrationer. MIC 24 tim Vid normal njurfunktion dosintervall 24 tim

Serumkoncentration mg/l Aminoglykosiders Cmax mäts alltmer sällan 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018 Klin Farmakol Karolinska

Koncentration Aminoglykosider: Viktigt med låga dalvärden för att minska biverkningsrisk Cmax Vid nedsatt njurfunktion förlängt dosintervall 36-48 tim Cmin MIC 48 tim

Koncentration Aminoglykosider: Viktigt med låga dalvärden för att minska biverkningsrisk Cmax Adekvat dosintervall för säkert dalvärde bör bekräftas med koncentrationsmätning. Cmin MIC 48 tim Vid nedsatt njurfunktion förlängt dosintervall 36-48 tim

Koncentration Aminoglykosider: Viktigt med låga dalvärden för att minska biverkningsrisk Cmax Dalvärde ger minimal information om total exponering och utrymmet för dosjustering. Matematisk modellering inklusive AUCskattningar mär vägledande för prediktion Cmin av optimal, individuell dos och dosintervall. MIC Vid nedsatt njurfunktion förlängt dosintervall 36-48 tim 48 tim

Aminoglykosiddosering vid intermittent hemodialysis Nuvarande regim har ifrågasatts från ett PKPD-perspektiv (pga suboptimala toppkoncar och oklar förekomst ototoxicitet) 1-2 mg/kg 1-2 mg/kg 1-2 mg/kg - 48 h - - 48 h - - 48 h - HD HD HD Nya insikter om betydelsen av AUC/MIC även för aminoglykosider talar mot förändrad rutin (liksom att många patienter är hemodynamiskt instabila och kanske avbryter HD)

Koncentration PKPD-samband Skillnader mellan olika antibiotika AUC AUC:MIC ratio tex triazoler, vankomycin MIC Dosintervall (tim)

Vankomycin In vivo-data från djur och patienter visat AUC/MICberoende antibakteriell och klinisk effekt, där AUC24/MIC 400 gav bättre utläkning bla vid pneumoni respektive MRSA septikemi Farmakokinetisk simulering indikerat att minst 40 mg/kg/d skulle krävas vid normal njurfunktion för nå AUC24/MIC 400 mot en ordinär stafylokock. Detta AUC motsvarar ungefär dalvärden på 15-20 µg/ml Men vid MIC 2 µg/ml är det svårt att nå AUC24/MIC 400 även på denna högre dos.

Vankomycin In vivo-data från djur och patienter visat AUC/MICberoende antibakteriell och klinisk effekt, där AUC24/MIC 400 gav bättre utläkning bla vid pneumoni respektive MRSA septikemi Farmakokinetisk simulering indikerat att minst 40 mg/kg/d skulle krävas vid normal njurfunktion för att nå AUC24/MIC 400 mot en ordinär stafylokock. Detta AUC motsvaras av dalvärden (2-3 doser per dag) på ca 15-20 µg/ml Men vid MIC 2 µg/ml är det mycket svårt att nå AUC24/MIC 400 utan mega-doser

Koncentration (mg/l) Vankomycin dos vid lågt och högt clearance 20 15 1500 mg 1500 mg 1500 mg 500 mg 500 mg 24 tim

Koncentration (mg/l) Vankomycin-dosering med kontinuerlig infusion förbättrar kontroll på AUC vid högt clearance 25 20 15 1500 mg 1500 mg 1500 mg 24 tim

Relativt osäker prediktion av vanko AUC från dalvärde Kamel et al. 2017 Ther Drug Monitor Elderly patients AUC-skattningar baserat på poppk = mer komplext men bättre utfall

Vankomycinkoncentration och nefrotoxicitet Systematisk review och meta-analys van Hal et al., AAC 2013

Vankomycinkoncentration och nefrotoxicitet 1. Vankomycin nefrotoxiskt även med dalvärden inom målområdet. Risken ökar ytterligare vid dalvärden >20 µg/ml 2. Riskgrupper bör monitoreras map njurfunktion och/eller tätare TDM än andra Andra samtidiga nefrotoxiska läkemedel Underliggande njursjukdom IVA-vård 3. Vid exceptionellt höga dygnsdoser pga högt clearance kommer intermittent dosering ge höga Cmax och högre AUC om dalvärdet fortsätter styras till 15-20 µg/ml 4. Vid dygnsdosbehov 4 g/d bör kontinuerlig infusion övervägas för bättre terapikontroll 5. Vid kontinuerlig infusion är koncentrationsmålet 20-25 µg/ml rimligt men ännu ofullständigt studerat TDM Klinisk infektionsläkemedel farmakokinetik, 2017-10-24 antibiotika och antivirala

Vankomycinkoncentration och nefrotoxicitet 1. Vankomycin nefrotoxiskt även med dalvärden inom målområdet. Risken ökar ytterligare vid dalvärden >20 µg/ml 2. Riskgrupper bör monitoreras map njurfunktion och/eller tätare TDM än andra Andra samtidiga nefrotoxiska läkemedel Underliggande njursjukdom IVA-vård 3. Vid exceptionellt höga dygnsdoser pga högt clearance kommer intermittent dosering ge höga Cmax och med stor osäkerhet kring resulterande AUC 4. Vid dygnsdosbehov 4,5 g/d bör kontinuerlig infusion övervägas för bättre koll på AUC och utan höga toppar, alternativt annat antibiotikum TDM Klinisk infektionsläkemedel farmakokinetik, 2017-10-24 antibiotika och antivirala

Koncentration PKPD-samband Skillnader mellan olika antibiotika Cmax MIC T>MIC tex betalaktamer Dosintervall (tim)

4 1 Acta Anaesthesiol Scand 2016

4 2 Otillräckliga koncentrationer vid standarddosering? - Krävs i så fall fyrdos per dag, eller ännu tätare? Betalaktam Andel pat med konc >MIC vid halva dosintervallet Andel pat med konc >MIC inför nästa dos, dvs som dalvärde Piperacillin 80% 40% Meropenem 89% 42% Petersson, Giske, Eliasson, 2016

Se även: Vardakas et al. Lancet Infect Dis 2018

Intensivvårdspatienter stor farmakokinetisk variabilitet Dagliga förändringar i hjärtminutvolym och njurfunktion Ändrad vätskebalans och distributionsvolym för läkemedel Ibland hemodialys Svårförutsägbart dosbehov av antibiotika vid behandling av livshotande sepsis på IVA

Koncentration (mg/l) Linezolidkoncentrationer i förhållande till kroppsvikt 45,0 Linezolid, 600 mg x2 40,0 35,0 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0 0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0 120,0 140,0 160,0 180,0 200,0-5,0 Kroppsvikt (kg)

Akutanalyser antibiotika karolinska.se/lab Aminoglykosider och vanko svar inom 2 tim om prover till Farmlab senast kl 16 vardagar, (kl 14.30 lö, kl 13 sö) Akutmärkta betalaktamer liksom linezolid och aciklovir/ganciklovir svar samma dag om prov ankommit innan kl 15, (helger kl 11) Akutmärkt sulfametoxazol, trimetoprim, triazoler svar inom 24 tim Klin Farm labläkare 08-58581660 eller via 08-51771999 OBS akuta analyser utanför akutsortimentet måste förbeställas (ring ovan nummer för diskussion med labläk) Externa beställare viktigt utveckla lämpliga beställningsoch svarsrutiner (men helst även lokala analyser)!

Sammanfattning TDM infektionsläkemedel Ett verktyg för individuell dosanpassning Ökande efterfrågan på alltfler läkemedel men då sällan TDM för alla som behandlas Terapisvikt pga för låg exponering sannolikt en allt viktigare indikation för TDM Skilj mellan patienter som är stabila och normalstora från patienter med mer svårvärderat dosbehov och/eller instabila map på cirkulation och njurfunktion Doseringsverktyg baserade på populations-pk kommer bli användbara i särskilda problemfall, men kräver korrekt patientdata liksom klinisk validering