Tips och råd. grundläggande information om protokoll till klinisk läkemedelsprövning som kräver tillstånd av Läkemedelsverket.

Tips och råd grundläggande information om protokoll till klinisk läkemedelsprövning som kräver tillstånd av Läkemedelsverket April 2013 Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax: +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: registrator@mpa.se

Se Läkemedelsverkets webbsida för Fullständig information om lagar och förordningar Innehåll Protokollets första sida... 3 Underskrifter... 3 Titel... 3 Förteckning över använda förkortningar... 3 Kontaktinformation... 3 Synopsis... 3 Bakgrundsinformation och rational... 3 Nytta-risk värdering... 4 Målsättning... 4 Studiedesign... 4 Urval av försökspersoner och avbrottskriterier... 5 Prövningsläkemedel... 5 Samtidig tillförsel av andra läkemedel... 6 Registrering av effekt... 6 Registrering av säkerhet... 6 Incident (tidigare oönskad medicinsk händelse) Adverse Event... 6 Årlig säkerhetsrapport... 6 SUSAR-rapportering... 7 Oberoende säkerhetskommitté... 7 Statistik... 8 Kvalitetskontroll och kvalitetssäkring... 8 Procedur för rekrytering och inhämtande av informerat samtycke... 9 Handhavande och arkivering av data... 9 Försäkringar... 9 Rapportering och publicering... 9 Väsentlig ändring av studien och deklaration att studien avslutats... 10 Avvikelser eller överträdelser... 10 Referenser... 10 Bilagor... 10 2

Protokollets första sida Titel, EudraCT nummer i, sponsors protokollnummer, versionsnummer och datering. EudraCT nummer eller sponsors protokollnummer samt versionsnummer, datering och sidnummer bör framgå av fotnot på varje protokollsida. Underskrifter Protokollet ska undertecknas av sponsor och huvudprövare. Titel Titeln bör förutom prövningsläkemedel och studiepopulation helst även innehålla beskrivande nyckelord för vald design (fas, randomisering, blindning etc.), syfte och primärt mål. Förteckning över använda förkortningar Alla relevanta förkortningar ska finnas med. Kontaktinformation Ger överskådlighet och ökar studiens säkerhet om det uppstår behov att snabbt kontakta alla som genomför prövningen. Inkludera därför även administrativ personal som har koordinerande eller annan roll i projektet. Lista alla medverkande (sponsor, prövare, monitor och andra involverade) med titel, roll i projektet och fullständig kontaktadress inkl. telefon och e-post. Synopsis Korfattad sammanfattning som inkluderar huvudpunkterna om prövningen i överskådlig form, dvs. sammanfattning av protokollets innehåll (t.ex. EudraCT nummer; sponsors protokollnummer; titel; mål; prövningsläkemedel; dos; administreringsväg; design; primärt mål; ev. sekundärt mål; variabler; studiepopulation antal försökspersoner, inklusions- och exklusionskriterier samt sjukdom/symtom som studeras; tidplan för studien). Bakgrundsinformation och rational Rationalen, dvs. varför studien genomförs, ska vara tydlig och anges i ett vetenskapligt sammanhang, som motiverar prövningens val av mål och förväntade resultat. Beskriv ev. sjukdom, befintliga behandlingsstrategier och bakgrund till prövningen med referenshänvisning. i Del av databasen EudraCT är tillgänglig för allmänheten i EU Clinical Trials Register. När prövningen registreras i EudraCT uppfylls därmed de publikationskrav på registrering i förväg av kliniska studier som ställs av medicinska vetenskapliga tidskrifter (ICMJE, International Committee for Medical Journal Editors ) Version april 2013 3

Nytta-risk värdering Nytta-risk värderingen innebär att sponsor tar ansvar för att den förväntade nyttan är större än studiens obehag och risker. Nyttan med studien ska vägas mot riskerna för ingående försökspersoner. Efter diskussion av kända och möjliga faktorer som är av betydelse för avvägningen, ska sponsor sammanfatta sitt omdöme, dvs. om nytta-riskbalansen för prövningen utfaller positivt. Riskerna kan med fördel delas upp i sådana som har samband med i) prövningsläkemedel ii) ev. tillhörande medicinteknisk produkt iii) studiespecifika undersökningar, provtagningar etc., dvs. åtgärder som inte ingår i rutinsjukvården. Om ett prövningsläkemedel inte ges enligt produktresumé, dvs. Summary of Product Characteristics, SPC, FASS för förskrivare, fliken Produktresumé för ett visst läkemedel), ska riskerna som detta medför värderas. För längre studier krävs att prövningsläkemedlets förväntade effekter/biverkningar jämförs med optimal standardbehandling. Målsättning Ange studiens primära och ev. sekundära mål (t.ex. att studera effekt, farmakokinetik och/eller säkerhet då prövningsläkemedlet används). Beskriv vilka variabler som mäter dessa. Var noga med att alla variabler ska vara entydigt definierade. Studiedesign Ange läkemedelsprövningens typ (human farmakologi, fas I; terapeutiskt explorativ, fas II; terapeutiskt konfirmerande, fas III eller terapeutisk användning, fas IV), försöksuppläggning (parallella grupper, cross-over etc.) samt motivera gärna val av design (öppen eller randomiserad, enkel- eller dubbelblindad, placebo-kontrollerad etc). Helsingforsdeklarationens principer om forskning på människor, t.ex. vad beträffar val av jämförande behandling (placebo eller annan terapi) bör iakttas. Beskriv hur ev. randomisering går till samt detaljer om maskering (blindning) samt hur tillförseln av prövningsläkemedel sker (inkl. acceptabla tidsintervall för ev. behandling före/efter undersökning eller annan åtgärd). Det ska framgå hur lång tid en försöksperson förväntas deltaga i prövningen. Lista försökspersonernas undersökningar/studiemoment som rader i en tabell där kolumnerna anger besökstillfället, dvs. när respektive åtgärd genomförs. Bifoga gärna ett flödesdiagram som beskriver studiens grundläggande plan. Kriterier för prövningens avslutande ska finnas definierade i protokollet (vanligen sista försökspersonens avslutande besök). Beskriv även skäl som medför att studien avbryts i förtid (stoppas), för såväl enskilda försökspersoner som för delar av eller hela prövningen. Om behandlingen av försökspersoner som avslutat studien skiljer sig från klinisk praxis, ska detta anges. Det kan t.ex. innebära att patienterna bör få studieläkemedlet efter studiens avslutande beskriv i så fall hur detta sker. Version april 2013 4

Urval av försökspersoner och avbrottskriterier Endast på förhand definierade inklusions-, exklusions- och avbrottskriterier kan användas i studien. Inklusionskriterier definierar vanligen försökspersonernas ålder samt förekomst av viss sjukdom eller preciserade symtom och hur dessa fastställs. Sponsor behöver även ta ställning till om kvinnor i fertil ålder kan ingå och vilka krav som ställs på negativt graviditetstest i början av studien och antikonception under genomförandet. Det är även lämpligt att ange att försöksperson ska ha undertecknat informerat samtyckesdokument efter att ha erhållit information om studien innan någon studieåtgärd genomförs. Notera att i Sverige krävs medgivande från god man som utsetts i förväg för försöksperson som inte själv kan samtycka till studien (Se nedan Procedur för Rekrytering och Inhämtande av Informerat Samtycke). Exklusionskriterier bör lista samtliga kontraindikationer (för godkända läkemedel - se Summary of Product Characteristics SPC FASS för förskrivare, fliken Produktresumé för ett visst läkemedel) samt tillstånd som minskar studiens utvärderbarhet (bl.a. överlappande eller snarlika diagnoser, annan samtidig medicinering) liksom tillstånd som ökar prövningens risk (bl.a. samtidig förekomst av annan sjukdom eller medicinering). Ange i vilka situationer som försökspersonernas behandling med studieläkemedel ska avbrytas. Beskriv även hur dessa personer följs upp inom ramen för studien. Det behöver även klargöras om en försöksperson som avbrutit prövningen kan ersättas och hur det i så fall görs. Ange även att försökspersonerna när som helst kan avbryta sin medverkan i prövningen. Prövningsläkemedel Ange namn och beskriv ingående prövningsläkemedel. Redogör även för hur prövningsläkemedlen tillhandahålls för studien: används läkemedel från klinkens förråd, beställs läkemedel från apoteket, tillhandahålls det av tillverkaren eller förskrivs det på recept? Beskriv rutiner för hanteringen av studieläkemedlet, t.ex. leverans, förvaring, spårbarhet ( accountability ) etc. Det ska även anges hur förpackningarna med prövningsläkemedel är märkta. Ange vilka skäl som ligger till grund för vald dos, ev. dosjustering och behandlingstid för studieläkemedlet och ev. kontrollbehandling. Beskriv även hur det säkerställs att försökspersonerna tagit läkemedlet som det beskrivs i protokollet ( compliance ). För att klinisk studie ska klassificeras som en klinisk läkemedelsprövning krävs att minst en av de ingående prövningsprodukterna klassificeras som läkemedel. En klinisk prövning som enbart omfattar livsmedel betraktas som en livsmedelsprövning och bedöms inte av Läkemedelsverket. Om det i en klinisk läkemedelsprövning är aktuellt att utöver de ingående läkemedlen även inkludera ett livsmedel (t.ex. ett kosttillskott), bör man tänka på följande: Prövningsprodukter ska vara tillverkade i enlighet med God Tillverkningssed (Good Manufacturing Practice, GMP). Om det ingår livsmedel och kosmetika i prövningen, ska God tillverkningssed eller därmed likvärdigt kvalitetssystem följas även för dessa Version april 2013 5

produkter. Produktens kvalitet ska vara dokumenterad i ansökan och bedömas som tillräckligt god för att prövningens vetenskapliga värde inte ska äventyras. Av dessa skäl bör man i första hand välja en läkemedelsprodukt med det innehåll man önskar studera, i de fall det finns tillgång till exempelvis både kosttillskott och läkemedel med den substans man vill studera. Om det inte finns någon produkt som klassificeras som läkemedel kan man använda sig av ett kosttillskott under förutsättning att produktens kvalitet bedöms godtagbar av Läkemedelsverket. Samtidig tillförsel av andra läkemedel Läkemedel som rutinmässigt ska ges till försökspersoner, men som inte är prövningsläkemedel, ska alltid anges i protokollet (sk. icke-prövningsläkemedel). Dessa omfattar bl.a. bakgrundsterapi, sk challenge agents, rescue medication, diagnostika och andra substanser som används för att mäta prövningens variabler). Motivera och beskriv vilka substanser/produkter (sk. Concomitant Medication ) som inte accepteras och som bör undvikas, samt vilken annan behandling som tillåts. Kvaliteten ökar om detaljer som tidsintervall för utsättande av medicinsk behandling före ett definierat studiemoment beskrivs. Registrering av effekt Beskriv vilka tekniker som kommer att användas för att utvärdera effektvariabler (se ovan Målsättning). Ange vilka provtagningar och vilka provvolymer som är aktuella (blod, cerebrospinalvätska etc.), vilka analyser som planeras och var analyserna görs. Självskattningsformulär ska föreligga i validerad svensk översättning. Registrering av säkerhet Beskriv vilka tekniker som kommer att användas för att utvärdera säkerhetsvariabler, t.ex. laboratorievärden (se ovan Målsättning). Ange vilka provtagningar och vilka provvolymer som är aktuella (blod, cerebrospinalvätska etc.), vilka analyser som planeras och var analyserna görs. Incident (tidigare oönskad medicinsk händelse) Adverse Event Beskriv hur en sk. incident (tidigare benämnd oönskad medicinsk händelse, AE, Adverse Event ) definieras och hur intensiteten ( mild, måttlig eller uttalad ) och svårighetsgraden ( allvarlig eller icke-allvarlig ) bedöms. För allvarlig incident finns krav på att sambandet med studieläkemedlet bedöms ( inte relaterad, möjligen relaterad eller troligen relaterad ). Incidenter som bedöms ha samband med prövningsläkemedlet ska följas upp för att möjliggöra bedömning av reversibilitet. Observera att kvarstående men medför att biverkningen klassificeras som allvarlig. Se krav på biverkningsrapportering under kliniska läkemedelsprövningar, i föreskriften och vägledningen till LVFS 2011:19. Årlig säkerhetsrapport Så länge prövningen pågår ska en biverkningssammanställning/säkerhetsrapport sammanställas en gång per år och skickas till Läkemedelsverket och Version april 2013 6

Etikprövningsnämnden. Dokumentet ska definiera vilken tidsperiod som rapporteras och sammanfatta alla inträffade allvarliga incidenter (SAEs, Serious Adverse Events ). I säkerhetsrapporten ska dessutom alltid ingå en sammanfattande bedömning av säkerheten för försökspersoner som fortfarande ingår i prövningen och om nyttarisk värderingen (se ovan Nytta-Risk Värdering) ändrats sedan studien godkändes. Formatet för denna rapport är gemensam för hela EU och skiljer sig för kommersiella (E2F_Example_Commercial_DSUR.pdf) och icke-kommersiella (E2F_Example_noncommercial_DSUR.pdf) studier. SUSAR-rapportering Sponsor ska även ansvara för att misstänkta allvarliga oväntade biverkningar (SUSAR, Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction, dvs. biverkningar som inte finns med i produktresumén i FASS) rapporteras till Läkemedelsverket och den Regionala Etikprövningsnämnden. Dessa bör dels rapporteras i säkerhetsrapporten och dels rapporteras enligt nedan kort efter att de inträffat. I detta sammanhang kan även nämnas att det för varje prövning bör beskrivas vilka biverkningar som kan förväntas av prövningsläkemedlet, sk. referenssäkerhetsinformation som ska ange både typ och frekvens för kända biverkningar och vilka försiktighetsåtgärder som bör iakttas (jämför med produktresumé i FASS för godkända läkemedel). En SUSAR som är dödlig eller livshotande rapporteras till myndigheten snarast möjligt och senast inom 7 dagar efter att den inträffade har blivit känt för sponsor. Relevant uppföljande information ska därefter sändas in inom ytterligare 8 dagar. Övriga SUSARs rapporteras snarast möjligt och senast inom 15 dagar efter det att de kommit till sponsors kännedom. Det är lämpligt att detta avsnitt i ett lättidentifierat stycke tydligt definierar vem som ansvarar för rapportering av SUSAR. Det är dock inget krav att protokollet ska innehålla detaljer om sponsors handläggning av SUSAR. I prövarinitierade studier där icke-kommersiell sponsor saknar annan möjlighet att rapportera direkt i den europeiska databasen över biverkningar (den sk. prövningsmodulen av EudraVigilance), kan Läkemedelsverket hjälpa till med detta när SUSAR inträffar i Sverige (använd CIOMS-blankett som skickas till registrator@mpa.se). Om sjukdomens naturliga förlopp vanligen medför vissa symtom, sjukhusinläggningar etc., kan dessa förhållanden anges i protokollet och sedan listas som exempel på vad som inte kommer att rapporteras som incident eller SUSAR i den aktuella prövningen. Oberoende säkerhetskommitté När läkemedelsprövningen innebär en stor risk för försökspersonerna, eller då studien varar under lång tid och är uppdelad i olika blindade behandlingsgrupper, bör en särskild extern, oberoende säkerhetskommitté/expertgrupp (DSMB, Data Safety Monitoring Board ) utvärdera de avkodade resultaten oberoende av sponsor och prövare under genomförandet. Detta gäller t.ex. då försökspersonerna är barn eller av annan anledning inte själva kan ge samtycke, då sjukdomen som studeras är livshotande eller om prövningsläkemedlet medför risk för allvarlig skada. Version april 2013 7

Statistik Beskriv hur patientantal beräknats samt vilka antaganden som ligger till grund för beräkningen. Ange vilka hypoteser som ska testas och vilka statistiska metoder som kommer att användas för primära och ev. sekundära variabler. Hur bortfall/saknade data ska hanteras i analysen ska även beskrivas. Vilka kriterier som gäller för att ta med eller utesluta patienter ska framgå tydligt. Eventuella interimsanalyser, deras syfte och genomförande samt eventuella effekter på studiens typ I fel ska också anges. Kvalitetskontroll och kvalitetssäkring Det ska finnas en oberoende granskning (monitorering) av alla kliniska läkemedelsprövningar. Studiens monitor måste fortlöpande, på ett definierat sätt, kontrollera studiens källdata mot de uppgifter som anges för studiens variabler och säkerhetsregistrering. Försökspersonerna måste samtycka till att denna kvalitetsgranskning under sekretessförbindelse får ske (se nedan Procedur för Rekrytering och Inhämtande av Informerat Samtycke). Beskriv kortfattat i protokollet hur granskningen kommer att gå till före, under och efter studien. Detaljer tas upp i en särskild monitoreringsplan, som bl.a. bör definiera vilka uppgifter som är källdata, t.ex. journaluppgift, labrapport etc. Om patientformulär är källdata ska det särskilt anges. Det är en fördel om monitoreringsplanen ligger utanför protokollet, eftersom vad som är källdata kan variera mellan kliniker om mer än ett prövningsställe ingår i studien. Minimum för kvalitetskontroll är att det kan kontrolleras i) att patienterna finns ii) att informerat samtycke undertecknats innan studiespecifik åtgärd genomförts och iii) att studiens huvudparametrar och säkerhetsrapportering hanteras korrekt (se Målsättning samt Registrering av Effekt resp. Säkerhet ovan). Till övriga uppgifter för monitor hör bl.a. att kontrollera att prövningens protokoll följs och att verifiera att prövningens grundläggande handlingar är kompletta (enligt kapitel 8 om God Klinisk Sed, ICH- GCP (E6(R1)) Monitor ska ha dokumenterad GCP-kunskap (se hänvisning till pdf-fil ovan, E6(R1)). För att genomföra granskningen ska vederbörande vara oberoende, t.ex. forskningssköterska anställd vid annan klinik. Om en monitor arbetar vid samma klinik som prövningsstället, får vederbörande inte vara involverad i patienternas behandling eller i andra delar av studiens genomförande. För patientformulär (CRF, Case Report Form ), som används för att överföra patientdata till studiedatabasen, gäller att det ska kontrolleras att de överensstämmer med protokoll och källdata. I prövarinitierade, icke-kommersiella läkemedelsprövningar är källdata ofta uppgifter som står i patientens journal. Det kan därför vara lämpligt att definiera miniminivån för vad som ska journalföras, t.ex. prövningens namn, randomiseringsnummer, datum då patienten undertecknat informerat samtycke, uppgift om att alla kriterier för inklusion och inga för exklusion uppfyllts, samt datum när patienten avslutar eller avbryter studien. I journalen ska framgå hur koden kan brytas i akuta fall, om det är en blind studie. För samtliga ingående försökspersoner ska även uppgifter om diagnos, och intag av prövningsläkemedel anges. Beskriv gärna i förväg hur uppgifterna för incidenter (AEs) och samtidig medicinering under studien (se ovan Övrig Tillåten Behandling) rapporteras i journalen. Det som är relevant för studien, men inte är av betydelse för patientens nuvarande eller framtida behandling, ska inte skrivas i journalen utan på annan plats. Version april 2013 8

Protokollet bör även beskriva att det är prövarens uppgift att informera all berörd personal om prövningen och vid behov utbilda och träna alla personer som deltar i studien. Detta ska kunna kontrolleras av monitor. Procedur för rekrytering och inhämtande av informerat samtycke Rutiner för att hög etisk kvalitet säkerställs för försökspersonernas medverkan måste vara tydliga och bedöms av Regional Etikprövningsnämnd. Texten i Patientinformationen och Formuläret för Informerat Samtycke samt detaljerad beskrivning av Rekryteringen av försökspersoner bör vara separata dokument utanför protokollet. De godkänns av etikprövningsnämnd och bedöms inte av Läkemedelsverket. Huvudprinciperna för studiens rekrytering och procedur för inhämtande av informerat samtycke ska dock alltid beskrivas i protokollet. Det är prövarens ansvar att se till att varje försöksperson har förstått förklaringen av studiens syfte och hur prövningen är upplagd, samt fått skriftlig och muntlig information om vilka de förväntade fördelarna och riskerna är. Försökspersonerna ska kunna göra en egen avvägning mellan studiebehandlingen och den terapi som ges enligt klinisk praxis (standardterapi). De ska även ha möjlighet att ställa frågor om studien innan samtycke ges. Det ska framgå att försökspersonens deltagande är frivilligt och att medverkan kan avbrytas när som helst utan att den medicinska vården försämras. Försökspersonernas underskrift ska ge samtycke till att deltaga i prövningen, att monitor och läkemedelsmyndigheter (ev. utländsk) under sekretess får full tillgång till sjukjournaler mm. Om det är aktuellt kan medgivande ges för att material överförs till stat utanför EU eller lagras i biobank. Prövaren (läkaren) som informerat patienten ska genom sin underskrift intyga att patienten fått (och förstått) informationen samt givit sitt samtycke till studien. Handhavande och arkivering av data Beskriv hur ev. randomiseringslista förvaras och vilka som har tillgång till den normalt samt hur den kan nås i nödfall. Ange hur övriga studiedokument, inklusive samtyckesformulär, ev. patientformulär (CRFs, Case Record Forms ) etc. förvaras på ett säkert sätt och vem som kommer att ha tillgång till dessa handlingar (t.ex. prövare, delegerad studiepersonal, monitor, ev. personer ansvariga för införandet av data i databas för statistisk analys etc. Handlingarna ska sparas i minst 10 år efter att studien rapporterats. Försäkringar Patientskadelagen gäller för alla patienter/försökspersoner som behandlas i svensk sjukvård. För varje studie bör klarläggas om Läkemedelsförsäkringen gäller eller om särskild tilläggsförsäkring behöver tecknas. Rapportering och publicering Studieresultaten (både avseende effekt och säkerhet) ska sammanfattas och skickas in till Läkemedelsverket senast 12 månader efter att prövningen avslutats (6 månader om barn medverkar i studien) i en rapport. Utöver denna slutrapport krävs årlig Version april 2013 9

biverkningssammanställning/säkerhetsrapport (se ovan Registrering av Säkerhet) samt att Läkemedelsverket erhåller dokument som beskrivs nedan, Väsentlig Ändring av Studien samt Deklaration att Studien Avslutats. Om resultaten sammanfattas i manuskript med syftet att publiceras i en vetenskaplig tidskrift, rekommenderas att prövningens EudraCT nummer anges sist i inledande abstrakt. Detta dokumenterar tydligt att studien offentliggjorts i förväg och uppfyller de krav från ICMJE (International Committee for Medical Journal Editors) som ställs för publikation i medicinska vetenskapliga tidskrifter. Väsentlig ändring av studien och deklaration att studien avslutats Väsentliga ändringar i protokollet (LVFS 2011:19, 7 kap) måste godkännas av Läkemedelsverket innan de genomförs. Använd blankett som är gemensam i hela EU (Substantial Amendment Notification Form, Word version). En väsentlig ändring är t.ex. ändring av huvudsyftet, primära eller sekundära variabler, metod att mäta primärvariabel, ändring av prövningsläkemedel eller dosering. Det är viktigt att ändringarna är tydligt motiverade samt att konsekvenserna för försökspersonerna och prövningens vetenskapliga värde beskrivs. Om det för patienternas säkerhet krävs att behandlingen avbryts omedelbart, ska detta följas upp snarast med anmälan om väsentlig ändring till Läkemedelsverket. Om ändringen gäller nytt prövningsställe, ny prövare eller ny patientinformation ska den enbart godkännas av Etikprövningsnämnden. Senast 90 dagar efter studiens avslutande ska EU-gemensamt dokument (Declaration of End of Trial Notification, Word version) skickas till Läkemedelsverket. Om studien avslutas i förtid (sk early termination eller premature end ) behöver detta endast anmälas till Läkemedelsverket om anledningen rör prövningens säkerhet. Avvikelser eller överträdelser Om avvikelser eller överträdelser görs som påverkar, eller med stor sannolikhet skulle kunna påverka, försökspersonernas säkerhet eller studiens vetenskapliga värde, ska det snarast anmälas skriftligt till Läkemedelsverket. För sådan anmälan finns ingen särskild blankett. Referenser Se Bakgrundsinformation och rational ovan. Bilagor Bifoga t.ex. studiens flödesschema (se ovan Studiedesign). Överväg om andra bilagor är relevanta. Om studien omfattar självskattningsskalor, bör de bifogas i validerad svensk översättning. Version april 2013 10