Vancomycin, daptomycin och linezolid vid endokardit

Vancomycin, daptomycin och linezolid vid endokardit Andreas Berge Karolinska, Stockholm Infektionsläkarföreningens utbildningsdagar Ulvsunda 180319-21

Disposition Introduktion, grampositiv endokardit. Streptokocker Enterokocker Staffar Vancomycin AUC/MIC för MRSA Daptomycin Jämförelse vancomycin daptomycin vid endokardit med MRSA Fowler 2006 Murray 2014 Daptomycin med tillägg. Staffar och enterokocker. Miro Vårdprogrammet? Linezolidvid endokardit Studier, singel- och kombinationseffekt

Introduktion MRSA KNS Enterokocker Alfa-strep Vancomycin BII BIII BII BII Daptomycin BII BIII CIII CIII Dapto + något CIII CIII CIII? Linezolid CIII CIII CIII CIII

Vancomycin, daptomycin och linezolid vid endokardit Hur använder vi vancomycin? Pc-allergi vid alfastrep och Pc-allergi vid E. faecalis IE, E. faecium IE, staffar R för isoxa, med MIC <= 1mg/ml empirisk beh. vid PVE Odlingsnegativ PVE Används ganska ofta. Skulle nog användas (lite) mindre. AB

Vancomycin, daptomycin och linezolid vid endokardit Hur använder vi daptomycin? Förstahandsalternativ vid SA och KNS om 1. R för isoxa eller 2. betalaktamallergi typ 1, eller annan anledning till att betalaktam inte kan användas, med vanco-mic >= 1mg/ml Alternativ vid terapisvikt med betalaktam vid MSSA Används sällan. Skulle nog användas (lite) oftare. AB

Vancomycin, daptomycinoch linezolid vid endokardit Hur använder vi linezolid? Inte alls? (Tredjehandsalternativ vid enterokockie?) (Fjärdehandsbehandling vid staffie?) Används inte? Skulle ev användas i utvalda fall. AB

Vancomycin Effekten bäst kopplad till AUC/MIC. Mikrobiologiska data, In vitro-studier Konsensus i Rybak et al Pharmacoth. 2009 Klinisk studier: Kullar et al CID 2011: 320 fall av MRSAB

welve patients without trough concentrations drawn at steady state were excluded from analysis. enominators reflect exclusion of patients with end-stage renal disease from analysis of nephrotoxicity. Characteri stic N = 308a Vancomyci n failure n (%) P (vs reference category) Nephrotox icitybn (%) P (vs reference category) Trough <10 mg/l (n=70) 46 (65.7%) 0.001 10/65 (15.4%).682 Trough 10 14.9 mg/l(n=9 0) 52 (57.8%) 0.016 13/76 (17.1%).476 Trough 15 20 mg/l(n=8 6) 34 (39.5%) REF 10/77 (13.0%) REF Trough >20 mg/l(n=6 2) 31 (50.0%) 0.206 17/62 (27.4%).032

From: Impact of Vancomycin Exposure on Outcomes in Patients With Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia: Support for Consensus Guidelines Suggested Targets Clin Infect Dis. 2011;52(8):975-981. doi:10.1093/cid/cir124 Figure Legend: Vancomycin failure and concomitant sites of MRSA infection. Describes the proportion of patients that experienced clinical failure with vancomycin therapy according to concomitant sites of MRSA infection; the other group includes miscellaneous sites of infection, such as urinary tract infection, intra-abdominal infection, and necrotizing fasciitis, which could not be incorporated into a larger category. Date of download: 3/17/2017 The Author 2011. Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases Society of America. All rights reserved. For Permissions, please e-mail: journals.permissions@oup.com.

Vancomycin Effekten bäst kopplad till AUC/MIC. Kliniska studier: Kullar et al CID 2011: mha CART-analys kom man fram till att AUC/MIC bör vara ca > 421. Dvs ca 17 x MIC över dygnet.

Vancomycin enl. PK/PD För exemplets skull, vid kontinuerlig infusion krävs: Vid MIC för isolatet på 2 mg/l krävs vid kont. infusion: X x 24 / 2 = 421 dvs x= 421 x 2 / 24 = 35.1 mg/l Vid MIC 1.5 mg/l krävs vid kont inf: X = 421 x 1.5 /24 = 26.3 mg/l Vid MIC 1 mg/l: x = 421 x 1 / 24 = 17.5 mg/l DVS: svårt att kunna ge de doser av vancomycin som skulle kunna vara framgångsrika utifrån PK/PD-resonemang, åtminstone vid MRSAB. Men: mycket använt och det går ofta bra (vid MRSEB). Humlan som flyger

Daptomycin vad är det?

Daptomycin behandlingsalternativ vid grampositiva infektioner där andra alternativ är sämre eller visat sig ge terapisvikt FASS

Daptomycin structure (A) and interaction with the cytoplasmic membrane (B). Romney M. Humphries et al. Clin. Microbiol. Rev. 2013;26:759-780

Daptomycin Cyklisk lipopeptid Ny antibiotikaklass, inga andra preparat Registrerat i Sverige och Europa för komplicerad hudinfektioner, högersidig endokardit och S. aureusbakteriemi

Daptomycin - farmakodynamik Depolariserar cellmembranet hos grampositiva genom att oligomerisera och skapa en por genom membranet Verksamt mot olika streptokocker, stafylokocker och en del enterokocker Snabb koncentrationsberoende avdödning

Daptomycin - farmakodynamik Effekt i växande och stationär fas, även i biofilm AUC/MIC eller Cmax/MIC avspeglar effekten SAB: > 99.9 % av pat beräknas ha effekt vid Monte Carlosimulering. Låg koncentration i alveolvätska (ELF); dålig effekt vid pneumoni; inaktiveras av surfactant.

Daptomycin - farmakokinetik T½ vid ca 9 timmar; en dos per dygn Utsöndras vid njurarna, t½ ökar 2-3 ggr vid ESRD; samma dos var 48:e timme vid < 30 ml/h i GFR Har ingen nedbrytning Påverkas inte av och påverkar inte CYP450 Distributionsvolym 0,1 l/kg med 90 % plasmaproteinbinding; Penetrerar varken blodhjärnbarriären eller placentabarriären

Daptomycin Fungerar daptomycin vid staffendokardit? Clinical success rate was achieved in 46/53 (86.8%) RIE, 79/101 (78.2%) LIE and 10/11 (90.9%) BRLIE patients with infections caused by S. aureus. Patients with RIE achieved 87.1% (n = 34) and 90.9% (n = 10) success, patients with LIE 84.0% (n = 42) and 71.8% (n = 28) success, and patients BRLIE 100% (n = 7) and 66.7% (n = 2) success against MSSA and MRSA infections, respectively. Guleri et al IDT 2015 från EU-CORE Novartisfinansierat register

Daptomycin Fungerar daptomycin vid staffendokardit? Clinical success was achieved in 96.7% (n = 30) RIE, 79.6% (n = 49) LIE and 100% (n = 2) BRLIE patients with infections caused by Staphylococcus epidermidis. Guleri et al IDT 2015 från EU-CORE Novartisfinansierat register

Daptomycin OBS: daptomycin hade använts. Betyder inte att det finns ett orsakssamband. Annan terapi ej redovisad Vilken dos av daptomycin vid staffendokardit?

Vilken dos av daptomycin ska man använda? Dose (mg/kg/day) 4 n/n (%) >4 and <6 n/n (%) 6 n/n (%) >6 and <8 n/n (%) 8 n/n (%) Infective endocarditis All 23/38 (60.5) 32/46 (69.6) 280/342 (81.9) 37/49 (75.5) 107/116 (92.2) Right sided 5/7 (71.4) 11/11 (100) 73/84 (86.9) 11/11 (100) 32/34 (94.1) Left sided 15/28 (53.6) 18/31 (58.1) 185/231 (80.1) 23/35 (65.7) 68/74 (91.9) Both right and left sided 3/3 (100) 3/4 (75.0) 22/27 (81.5) 3/3 (100) 7/8 (87.5)

Daptomycin vid endokardit 1. Är daptomycin lika bra eller bättre än betalaktam? 2. Är daptomycin lika bra eller bättre än vancomycin? Fowler et al NEJM 2006: Daptomycin jämfört med standardterapi vid S. aureusinfektioner.

Daptomycin vid endokardit Ingen har dragit slutsaten att dapto är lika bra som betalaktam vid endokardit. Kan ev vara lika bra på bakteriemi men inte säkert avgjort. Betalaktam alltid förstahandsbehandling Dapto verkar vara bättre än vancomycin vid MRSAB. Är det bättre vid IE? AB

Vancomycin och daptomycin vid endokardit med MRSA Vårdprogrammet: MRSA-IE med MIC >1 mg/l för vankomycin förordas i första hand daptomycin i dosering 8-12 mg/kg även om vankomycin också får anses vara ett acceptabelt alternativ

Murray et al 2013 Early Use of Daptomycin Versus Vancomycin for Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia With Vancomycin Minimum Inhibitory Concentration >1 mg/l: A Matched Cohort Study

Bakgrund enl. PK/PD Vancomycins effekt: AUC/MIC > 421 vid MRSAB DVS: svårt att kunna ge de doser av vancomycin som skulle kunna vara framgångsrika utifrån PK/PD-resonemang.

Murray et al 2013 retrospective, matched cohort study comparing outcomes of patients treated with vancomycin or daptomycin at 4 hospitals within the Detroit Medical Center (Detroit, Michigan) between January 2005 and March 2012. In February 2008, the Detroit Medical Center implemented a treatment guideline in which patients would receive daptomycin for MRSAB if the vancomycin MIC was documented as >1 µg/ml and 2 µg/ml

Murray et al 2013 Inklusion: All adult patients with susceptible MRSA bloodstream isolates with an initial vancomycin MIC >1 µg/ml who received vancomycin or daptomycin for >72 hours were eligible for inclusion. Exklusion: Patients were excluded if the primary source of bacteremia was an intravenous catheter or pneumonia, or if the patient required renal replacement therapy due to acute renal failure or endstage renal disease. Patients were also excluded if they had received 72 hours of alternative MRSA therapy prior to initiation of vancomycin or daptomycin, including patients who were switched from vancomycin to daptomycin.

The primary outcome, clinical failure, was a composite of: 1. all-cause mortality within 30 days of the initial positive blood culture or 2. persistent bacteremia > 7 days.

Secondary clinical outcomes included a survival analysis up to 90 days following the initial positive blood culture, inpatient mortality, hospital readmission within 30 days following discharge, and recurrence of MRSAB within 30 days of discharge or the last day of therapy, whichever occurred first. duration of bacteremia and the emergence of decreased MRSA susceptibility to vancomycin or daptomycin during inpatient treatment.

Characteristic DAP (n = 85) VAN (n = 85) P Value Age, y 57 (51 65) 56 (51 64).645 Male 61 (71.8%) 55 (64.7%).323 Pitt bacteremia score 2 (1 3) 2 (1 2).362 ICU admission 27 (31.8%) 27 (31.8%) 1.000 Hospitalization previous 90 d 34 (40.0%) 44 (51.8%).124 Surgery previous 30 d 14 (16.5%) 18 (21.2%).433 Prosthetic device 25 (29.4%) 18 (21.7%).251 Duration of hospitalization prior to start of antimicrobial 1 (0 2) 1 (0 2).950 treatment, d Charlson comorbidity index 5 (3 7) 4 (3 6).306 Stroke or TIA 7 (8.2%) 11 (12.9%).319 Acute myocardial infarction 9 (10.6%) 6 (7.1%).417 Diabetes mellitus 33 (38.8%) 27 (31.8%).336 Active cancer 4 (4.7%) 6 (7.1%).746 HIV/AIDS 8 (9.4%) 3 (3.5%).211 Pressure ulcer 13 (15.3%) 8 (9.4%).244 Acute renal failure 21 (24.7%) 19 (22.4%).867 Creatinine clearance, ml/min 72.6 (51.7 94.8) 79.3 (59.4 102.7).182 Chronic kidney disease 17 (20.0%) 18 (21.2%).850 IVDA 28 (32.9%) 33 (38.8%).424 Antimicrobial use last 90 d 28 (32.9%) 36 (42.4%).205 Vancomycin use last 90 d 17 (20.0%) 24 (28.2%).209 Daptomycin use last 90 d 3 (3.5%) 1 (1.2%).621 MRSAB previous year 9 (10.6%) 9 (10.6%) 1.000 Concomitant MRSA therapy Aminoglycoside 12 (14.1%) 22 (25.9%).055 Rifampin 14 (16.5%) 18 (21.2%).433 Surgical intervention 39 (45.9%) 35 (41.2%).536 Infectious diseases consultation 85 (100.0%) 81 (95.3%).121

DAP (n = 85) VAN (n = 85) P Value Clinical failure a 17 (20.0%) 41 (48.2%) <.001 Mortality at 30 d 3 (3.5%) 11 (12.9%).047 Persistent bacteremia 16 (18.8%) 36 (42.4%).001 Duration of bacteremia, d b 3 (2 5) 5 (3 8).003 Length of stay, d b 11 (8 18) 12 (8 17).532 Duration of treatment, d b 10 (8 17) 9 (6 16).324 Recurrence of MRSA bacteremia within 30 d c 0 (0.0%) 3 (4.1%).104 Readmission within 30 d c 16 (19.5%) 19 (25.3%).381 Total hospital charges, 2011 US dollars $95 244 ($60 637 $156 020) $86 504 ($48 030 $183 008) 0.643 Total medication charges, 2011 US dollars $26 841 ($16 820 $39 659) $15 848 ($7988 $29 240) <0.001 Total laboratory charges, 2011 US dollars $9235 ($6332 $14 456) $10 276 ($5827 $17 206) 0.857

Men endokarditer då? Daptomycin är bättre än vancomycin om MIC för vancomycin > 1mg/l? Så här långt har vi talat om MRSAB inte MRSAIE! Men endokarditer då?

The Author 2013. Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases Society of America. All rights reserved. For Permissions, please e-mail: journals.permissions@oup.com. Clinical outcome according to primary source of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Kyle P. Murray et al. Clin Infect Dis. 2013;56:1562-1569

Slutsatser/frågor/problem 1. Kan man lita på retrospektiv matchad kohort? Till viss del med historiska kontroller. 2. Har vancogruppen fått adekvat behandling? 3. Kan vancogruppen få adekvat behandling? 4. Är materialet tillräckligt stort för att dra några slutsatser om endokarditbehandling? 5. Kan MRSA-observationer tillämpas på MRSE och MSSA och MSSE med allergi?

Svar? 1. Om man tar bort historiska kontrollerna: a subgroup analysis of cases with MIC determined via MicroScan (n = 145) revealed outcomes similar to the entire population; dvs om man tar bort de historiska vancomycinkontrollerna clinical failure in the subgroup analysis occurred in 25.3% of patients in the daptomycin group compared to 41.9% in the vancomycin group (P =.034). Jämför med hela materialet 20 och 48.2 %. Är det samma? Inte alls redovisat hur endokarditerna faller ut 2008-2012

Svar? Fråga 2-3. The high rate of clinical failure in the current study despite median serum vancomycin trough levels 15 µg/ml is potentially a reflection of the inability to reach the AUC 24 /MIC target when the vancomycin MIC exceeds 1 µg/ml. In fact, 65.7% of vancomycin-treated patients failed to attain target AUC 24 /MIC ratios >421 despite median serum trough concentrations >15 µg/ml. Nej, endast en liten grupp har fått adekvat behandling enligt PK/PDberäkningar. Kanske ska man inte använda vanco alls. Å andra sidan: stor klinisk erfarenhet (av att använda vanco).

Frågor 4-5 Mina svar Är daptomycin bättre än vanco på MRSAB vid vanco-mic >1?

Frågor 4-5 Mina svar Är daptomycin bättre än vanco på MRSAB vid vanco-mic >1? Ja

Frågor 4-5 Mina svar Är daptomycin bättre än vanco vid MRSAIE?

Frågor 4-5 Mina svar Är daptomycin bättre än vanco vid MRSAIE? -Ja, kanske det!

Frågor 4-5 Mina svar Är det visat att dapto är bättre än vanco på MRSAIE?

Frågor 4-5 Mina svar Är det visat att dapto är bättre än vanco på MRSAIE? -Nja, kanske det, ja.

Frågor 4-5 Mina svar Är dapto bättre än vanco på alla staffar med vanco- MIC > 1?

Frågor 4-5 Mina svar Är dapto bättre än vanco på alla staffar med vanco- MIC > 1? -Kanske det.

Är det visat? Frågor 4-5 Mina svar

Frågor 4-5 Mina svar Är det visat? Nej!

Frågor 4-5 Mina svar Kan vi revidera vårdprogammet utifrån dessa data??

Frågor 4-5 Mina svar Kan vi revidera vårdprogammet utifrån dessa data? Gott stöd att välja daptomycin i första hand vid MRSA och MIC >1 mg/ml för vankomycin; visst indirekt stöd att välja daptomycin även vid allergi eller vid MRSE och MIC >1 mg/ml för vankomycin (se text). VP MIC för vankomycin för den aktuella stammen bör efterfrågas och vid MRSA-IE med MIC >1 mg/l för vankomycin förordas i första hand daptomycin i dosering 8-12 mg/kg även om vankomycin också får anses vara ett acceptabelt alternativ. VP

Daptomycin med tillägg Sammanställningar av fall. Inga studier.

Daptomycin med tillägg Sammanställningar av fall. Inga studier. S. aureus, i kombination med: Betalaktam: Dhand et al CID 2011 7 fall ej IE + avdödningskurvor Kombinationsbehandling kan bli aktuell men bör i nuläget förbehållas särskilt svårbehandlade fall av NVE. VP

Vårdprogrammet/ECS Guidelines 2015 Daptomycin i kombination med andra prep än betalaktam Daptomycin rekommenderas inte i kombination med andra antibiotikum vid NVE. VP If beta-lactams cannot be given, where available, daptomycin should be chosen and given in combination with another effective antistaphylococcal drug to increase activity and avoid the development of resistance. ESC Svaga data stödjande ESC:s rekommendation. AB Gör som VP. AB

Daptomycin med tillägg Sammanställningar av fall. Inga studier. S. aureus, i kombination med: Betalaktam: Dhand et al CID 2011 7 fall ej IE + avdödningskurvor Trimsulfa experimentellt Fosfomycin: Miro et al AAC 2012 Enterokocker, i kombination med: Betalaktam, fr a ampicillin men även ceftarolin

Linezolid vid endokardit Kan linezolid användas vid endokardit? Aktuellt fr a på enterokocker där betalaktam och vancomycin inte kan användas De flesta enterokockstammar är känsliga Sammanställning av fall. Birmingham et al CID 2003 Mave et al JAC 2009 Babcock et al CID 2001 Wareham et al JI 2006 Lauridsen et al ECCMID 2013 Falagas et al JAC 2006

Lauridsen et al In a retrospective cohort study, data on 550 consecutive IE patients 38 patients received linezolid treatment Reasons for adding linezolid to the initial antibiotic treatment were antibiotic intolerance/allergy (n = 13), nephrotoxicity (n = 5), inadequate clinical response (n = 14), inadequate microbiological response (n = 5), or pharmaceutical interactions (n = 1).

Lauridsen et al Eight patients received linezolid as monotherapy. S. aureus IE received combination therapy only, primarily linezolid in combination with rifampicin. Two patients experienced clinical failure during linezolid combination treatment. No significant differences in cure rate, 74 % vs. 71 % (p>0.05), in-hospital mortality, 13 % vs. 14 % (p>0.05) or post-discharge mortality at 12 months follow-up, 26 % vs. 26 % (p>0.05)

Linezolid vid endokardit Kan linezolid användas vid endokardit? Det finns inga randomiserade kontrollerade studier som stödjer användandet av linezolid vid endokardit. utläkning i 10 av 13 fall [177], 8 av 9 fall i en metaanalys [178] respektive 15 av 17 fall [179] som inte svarat på konventionell behandling. Linezolids roll i den höga andelen framgångsrika fall är inte säker. VP

Linezolid vid endokardit, koncentrationsbestämning En annan invändning mot linezolid är dess biverkningsprofil. Uppkomstmekanismen för alla dessa biverkningar är inte klarlagd men blodbilden, och framför allt trombocytopenin, är starkt kopplad till AUC VP

Linezolid vid endokardit, koncentrationsbestämning Vid användning av linezolid bör man vara observant på följande: Linezolid ska inte användas tillsammans med hämmare av monoaminoxidas A och B (MAOI), t ex selegilin (Eldepryl), moklobemid (Aurorix) mot depression. Samtidig medicinering med serotoninupptagshämmare (SSRI), tricykliska antidepressiva, buspiron etc, kan leda till serotonergt syndrom (kognitiv svikt, feber, hyperreflexi). Vid insättning av linezolid bör blodtrycket kunna monitoreras vid högt blodtryck eller sympatomimetisk behandling (även bronkvidgare). Eventuell benmärgspåverkan ska monitoreras med blodstatus och diff. minst en gång per vecka. Det är vanligast hos äldre och njursviktiga patienter och efter två veckors behandling. Patienten bör instrueras att rapportera all typ av synpåverkan och då bör pat omedelbart undersökas av ögonläkare och man bör ta ställning till att sätta ut linezolid. Laktacidos ses ibland vid linezolidbehandling och misstanke om det bör föranleda omedelbar bedömning.

Linezolid vid endokardit, koncentrationsbestämning Diagnostik: Vid insättning av linezolid och isolat som är S för linezolid bör labbet kontaktas för att bestämma MIC för isolatet för att avgöra om MIC > 2 mg/l Behandling: Vid peroral behandling av stabil patient Initial dygnsdos bör vara 600 mg x 2 men kan justeras i intervallet 600-1200 beroende på patientens vikt och njurfunktion. För att säkerställa effekt och gynnsam biverkningsprofil bör linezolid koncentrationsbestämmas med dalkoncentration dag 3 och dag 10 och därefter minst en gång var 14:e dag. Linezolid bör dosjusteras för att uppnå en dalkoncentration mellan 3.6 och 8.2 mg/l om MIC för agens är <= 2 mg/l. Efter dosjustering görs ny koncentrationsbestämning dag 3.

Linezolid vid endokardit, koncentrationsbestämning Vid behandling av svårt sjuka patienter med eller utan känt MIC för patogenen. Hos svårt sjuka patienter ges en laddningsdos på 10 mg/kg. Därefter ges kontinuerlig infusion 20 mg/kg på 24 timmar. Koncentrationsbestämning görs efter 24 timmar och därefter fortsatt infusion med 20 mg/kg/24 timmar. Ny koncentrationsbestämning 24 timmar efter dosjustering Ny koncentrationsbestämning efter 72 timmar vid oförändrad dos Vid okänt MIC för patogenen bör en koncentration på > 16 mg/l eftersträvas. Vid lägre koncentration bör dosen justeras Vid känd MIC <= 2 mg/l bör en koncentration på > 8 mg/l eftersträvas