Bilaga II Vetenskapliga slutsatser ch skäl till återkallande/ändring av villkren för gdkännandena för försäljning 41
Vetenskapliga slutsatser Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av läkemedel sm endast innehåller metklpramid (se bilaga I) Bakgrundsinfrmatin Metklpramid är ett utbytt bensamid sm används för dess mtilitetsstimulerande ch antiemetiska egenskaper. Det har parasympatmimetisk aktivitet ch är även en dpaminreceptrantagnist (D2) med en direkt effekt på kemreceptrns frisättningszn. Dessutm har den egenskaper sm sertninreceptrantagnist (5-HT3). Metklpramid har varit gdkänt i Eurpeiska uninen sedan 1960-talet ch gdkännanden för försäljning finns för närvarande i alla medlemsstater samt i Island ch Nrge. Det finns i många lika läkemedelsfrmer (t.ex. tablett, depttablett, ral lösning, suppsitrium, lösning för injektin). Kmbinatinsläkemedel är ckså gdkända, men detta förfarande var inriktat på att bedöma mnkmpnentläkemedlen. De gdkända indikatinerna skiljer sig åt mellan de berörda läkemedlen men kan i strt sett rdnas på följande sätt: Illamående ch kräkning framkallat av kemterapi eller strålbehandling (raditerapi) (CINV eller RINV) Pstperativt illamående ch kräkning (PONV) Illamående ch kräkning förknippat med migrän Illamående ch kräkning av andra grunder Gastrintestinala mtilitetsstörningar inräknat gastrpares Gastresfageal refluxsjukdm (GORD) ch dyspepsi Adjuvans till kirurgiska ch radilgiska förfaranden Varje enskilt läkemedel är gdkänt för en eller fler av dessa indikatiner, ch i vissa fall är indikatin specifik för vuxna ch/eller barn. Det finns inget tydligt samband mellan beredningar ch indikatiner. Metklpramid passerar bld-hjärnbarriären ch förknippas med extrapyramidala störningar ch andra allvarliga neurlgiska önskade händelser, sm är särskilt rande hs barn. Utöver den neurlgiska risken finns det även en risk för kardivaskulära önskade händelser såsm sällsynta men ptentiellt allvarliga reaktiner sm bradykardi, atriventrikulärt blck, hjärtstillestånd, sm främst rapprteras vid beredningar för intravenös användning. Ett pediatriskt förfarande för arbetsfördelning enligt artikel 45 i förrdning (EG) nr 1901/2006 1 för bedömning av infrmatin från pediatriska studier med metklpramid avslutades 2010 med rekmmendatinen att medlemsstaterna bör införa följande ändringar i prduktinfrmatinen: Kntraindikatin hs nyfödda; 1 Rapprteur s public paediatric assessment reprt fr paediatric studies submitted in accrdance with Article 45 f Regulatin (EC) N. 1901/2006, as amended, n Primperan (and thers) / Metclpramide (DE/W/007/pdWS/001), (2010). Hämtad från http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/human_medicines/cmd_h_/paediatric_regulatin/assessment_reprts/articl e_45_wrk-sharing/metclpramid_art.45_pdar_update.pdf 42
Bara de intravenösa beredningarna förblir gdkända för användning hs pediatriska patienter >1 år, ch bara för indikatinen behandling av pstperativt illamående ch kräkning ; Införande av varningar ch försiktighet, främst avseende extrapyramidala önskade händelser. Efter att förfarandet slutförts enligt artikel 45 i förrdning (EG) nr 1901/2006 utförde den franska behöriga myndighetens kmmitté för gdkännande för försäljning en natinell bedömning av nyttariskförhållandet för metklpramid hs barn ch beslutade i ktber 2011 att utöka kntraindikatinen till alla barn under 18 år för alla beredningar. Detta byggde på tillräckliga belägg för effekt hs barn vid de berörda indikatinerna ch på säkerhetsfrågan m neurlgiska symtm. Baserat på risken för kardivaskulära ch neurlgiska önskade händelser, liksm på de begränsade beläggen för effekt för alla indikatiner sm gdkänts, inledde den franska behöriga myndigheten ett hänskjutningsförfarande enligt artikel 31 i direktiv 2001/83/EG ch bad CHMP att granska nyttariskförhållandet för metklpramid-innehållande prdukter i alla ppulatiner, särskilt hs barn ch äldre. Den franska behöriga myndigheten fann det särskilt viktigt att behandlingsindikatinerna ch säkerhetsinfrmatinen överensstämmer mellan medlemsstaterna. Effektdata Det finns mycket få data av hög kvalitet till stöd för metklpramids effekt vid de flesta indikatiner sm är gdkända inm EU. Många av de tillgängliga uppgifterna härrör från prövningar sm utfrmats för att undersöka nyare medel såsm 5-HT 3 -receptrantagnisterna ch medger därför inte alltid en slutgiltig slutsats m effekten av metklpramid på grund av bristen på en jämförelse med placeb. De dser, administreringsvägar ch behandlingstider för metklpramid sm använts i dessa studier är inte alltid knsekventa, ch bara en specifik dseringsstudie identifierades (vid PONV). Illamående ch kräkning framkallat av kemterapi Bristen på placebkntrllerade prövningsdata gör att ingen bedömning av den absluta effekten av metklpramid kan göras vid dessa indikatiner. Baserat på de bedömda uppgifterna måste den relativa effekten därför bedömas i jämförelse med 5-HT 3 receptrantagnisterna. Akut CINV (illamående ch kräkning framkallat av kemterapi) Baserat på data från både Jantunen-metaanalysen ch de bedömda randmiserade kliniska studierna är intravenöst eller ralt administrerat metklpramid knsekvent underlägset 5-HT 3 receptrantagnister för förebyggande av akut CINV för kraftigt eller måttligt emetgen kemterapi. Baserat på inlämnade data verkar metklpramid sm administreras för kraftigt emetisk kemterapi vara effektivt genm intravenösa administreringsväg vid dser mellan 6 ch 10 mg/kg/dag. När det administreras för måttligt emetisk kemterapi verkar dser mellan 30 ch 60 mg vara effektivt. Särskilt att beakta är att Jantunen et al. i sin granskning beskriver de låga dser av metklpramid sm använts (20-80 mg) sm inadekvata ch finner att detta kanske inte är en lämplig kmparatr för 5-HT 3 receptrantagnister. Fördröjd CINV (illamående ch kräkning framkallat av kemterapi) De data sm lämnats in avseende förebyggande av fördröjd CINV gäller främst patienter sm får måttligt emetgen kemterapi, med hjälp av ralt metklpramid vid dser på 10-20 mg tre eller fyra gånger m dagen. Denna uppsättning data är mer knsekvent ch visar att effekten av dessa rala dser av metklpramid liknar den av 5-HT 3 receptrantagnister. Illamående ch kräkning framkallat av strålbehandling (RINV) 43
Uppgifter m användningen av metklpramid vid förebyggandet av RINV är begränsade. Det finns dck inga kända unika skillnader i mekanismen för RINV vid jämförelse med CINV, ch därför kan det vara lämpligt att extraplera data från CINV till RINV. Samtidigt sm en högdskur (2-10 mg/kg/dag) i vissa fall har gdkänts för att förebygga akut RINV, har studier utförts med 10 mg tre gånger m dagen ch effekten av denna dsering är inte ifrågasatt. Pstperativt illamående ch kräkning (PONV) De inlämnade uppgifterna till stöd för effekten av metklpramid vid pstperativt illamående ch kräkning visar att det har liknande effekt sm andra aktiva substanser sm är gdkända vid denna indikatin. Nästan samtliga data gäller den intravenösa administreringen av metklpramid, ch i de flesta bedömda studierna användes en ds på 10 mg. Illamående ch kräkning förknippat med migrän De inlämnade uppgifterna tyder på effekt av metklpramid vid illamående ch kräkning framkallat av akut migrän utifrån dess antiemetiska egenskaper. Till följd av dess mtilitetsstimulerande egenskaper kan metklpramid även spela en rll när det ges ralt i kmbinatin med smärtstillande medel. Enligt data m dseringen verkar enskilda dser av metklpramid över 10 mg inte leda till ökad effekt. Illamående ch kräkning av andra grunder De inlämnade uppgifterna är begränsade ch genererades i lika miljöer där illamående ch kräkning kan förekmma. Samtidigt sm det är svårt att dra en slutsats m den absluta effekten av metklpramid i dessa enskilda miljöer tyder de sammanlagda uppgifterna på en effekt på illamående ch kräkning av lika etilgier. Gastrintestinala mtilitetsstörningar Granskningen av Lee et al. ger en fullständig översikt över beläggen för effekt vid diabetisk gastrpares. Samtidigt sm metklpramid befanns förbättra gastrisk tömning ch lindra symtmen vid diabetisk ch idipatisk gastrpares vid krtvarig behandling jämfört med placeb, sågs ingen knsekvent nytta på lång sikt. Gastrpares är fta en krnisk störning sm kräver långvarig behandling, varför befintliga data inte kan anses vara till stöd för användningen vid denna indikatin. Gastresfageal refluxsjukdm ch dyspepsi Baserat på de inlämnade uppgifterna finns det få belägg för metklpramids effekt vid behandling av gastresfageal refluxsjukdm eller dyspepsi ch de befintliga uppgifterna är inte knsekventa vad gäller effekt. De befintliga studierna mfattade dessutm ett mycket litet antal patienter ch var inriktade på en krt behandlingstid. Det nteras även att det finns andra väletablerade medel tillgängliga för denna indikatin, däribland prtnpumpshämmare ch H2-receptrantagnister, för vilka ett psitivt nyttariskförhållande tydligt påvisats för akut ch långvarig användning. Både gastresfageal refluxsjukdm ch dyspepsi kan vara krniska sjukdmar, ch därför kan inte befintliga data anses tillräckliga för att stödja användningen vid dessa indikatiner. Adjuvans till kirurgiska ch radilgiska förfaranden Det finns mycket få data till stöd för metklpramids effekt vid denna indikatin, ch de befintliga uppgifterna är inte knsekventa. Enligt de bedömda studierna verkar metklpramid minska den gastriska passagetiden, men detta påverkade inte tiden det tar att avsluta undersökningen. Utifrån sådana begränsade ch inknsekventa data är det inte möjligt att kmma fram till en slutsats m metklpramids effekt vid denna indikatin. 44
Pediatrisk ppulatin Den största delen av de effektdata sm lämnades in under det aktuella förfarandet hade redan bedömts under det föregående pediatriska förfarandet för arbetsfördelning enligt artikel 45 i förrdning (EG) nr 1901/2006, ch de nya uppgifterna tillförde inga relevanta nya kmpnenter till den tidigare bedömningen. Det finns tillräckliga belägg för metklpramids effekt vid behandling av pstperativt illamående ch kräkning i den pediatriska ppulatinen. För denna indikatin är bara den intravenösa beredningen relevant, vilket överensstämmer med resultatet av förfarandet enligt artikel 45 i förrdning (EG) nr 1901/2006. Vad gäller det fördröjda CINV instämmer kmmittén i den tidigare bedömningen att uppgifterna är begränsade ch visar att metklpramid är underlägset 5-HT 3 receptrantagnister. Emellertid beaktade den även rekmmendatinerna från det brittiska BNFc (British Natinal Frmulary fr children), sm har utvärderats mt nya belägg, riktlinjer för bästa metder ch råd från ett nätverk av kliniska experter. Hs patienter med låg risk att kräkas menar BNFc att förbehandling med metklpramid sm vidmakthålls i upp till 24 timmar efter kemterapi fta är effektiv. För denna indikatin inleds vanligtvis prfylaxen med en 5-HT 3 receptrantagnist före kemterapin ch följs av metklpramid (vanligtvis ralt) sm förskrivs för ytterligare 24-48 timmar. Detta behandlingsalternativ kan vara särskilt relevant till följd av sambandet mellan långvarig användning av 5-HT 3 receptrantagnister ch biverkningar sm huvudvärk ch förstppning, vilka kan vara allvarliga ch dåligt tlererade. Med tanke på de begränsade behandlingsalternativen för den pediatriska ppulatinen i detta sammanhang kan det kanske accepteras att fördröjd CINV bibehålls sm ett andra linjens alternativ trts bristen på tydliga effektdata. För just denna indikatin den pediatriska ppulatinen kan både de parenterala ch de rala läkemedelsfrmerna vara lämpliga. Njur- ch leverinsufficiens Fastställd njursvikt definieras sm ClCr < 15 ml/min, ch därför bör denna gräns tas med i alla dseringsrekmmendatiner. I denna ppulatin, ch baserat på de inlämnade studierna, har clearance av metklpramid visat sig vara signifikant nedsatt. Därför skulle en dsreducering på 75 prcent behövas. För patienter med måttlig till allvarlig insufficiens (ClCr 15-60 ml/min) är dck en 50-prcentig reducering frtfarande lämpligt. De tillgängliga fynden från små enkeldsstudier tyder på att clearance av metklpramid är betydligt nedsatt hs patienter med levercirrs. Det verkar inte finnas farmakkinetiska uppgifter m multipel dsering, ch inte heller jämförande data för lika nivåer av leverinsufficiens. I brist på sådana data kan ingen specifik rekmmendatin utfärdas för lägre nivåer av leverinsufficiens. För allvarlig leverinsufficiens är den aktuella rekmmendatinen på 50 prcent dsreducering lämplig. Säkerhetsuppgifter Metklpramid har länge förknippats med en risk för allvarliga neurlgiska biverkningar såsm akuta extrapyramidala symtm ch irreversibel tardiv dyskinesi. Av de bedömda uppgifterna verkar risken för akuta dystnier vara förhöjd när höga dser används, ch är högre hs barn än hs vuxna. Särskilt äldre persner verkar riskera utveckla tardiv dyskinesi efter långvarig behandling, sm i vissa fall kan vara irreversibel. Långsam administrering av intravenösa dser sm en långsam blus under minst 3 minuter sänker risken för alla dystniska reaktiner. Bland barn finns ckså ett betydande antal rapprterade fall av överdsering. Det nteras att de flesta av fallen rörde sig m högkncentrerade rala vätskeberedningar, sm för närvarande är gdkända under ett antal lika beredningar (rala drppar, ral lösning, sirap) med mycket lika kncentratiner ch många lika administreringsanrdningar. Detta väcker en fråga m nggrannheten ch 45
reprducerbarheten i dsen, särskilt vid högkncentrerade beredningar, ch kan åtminstne delvis förklara skälet bakm rapprterna m avsiktlig överdsering i den pediatriska ppulatinen. Det är möjligt att det finns ett uppsåtligt missbruk av de högkncentrerade vätskeberedningarna, sm leder till den avsiktliga administreringen av högre dser än vad sm avsetts. Men m riskminimeringsåtgärder införs för att medge nggrann dsering ch mtverka risken för överdsering, så frtsätter rala vätskeberedningar att vara ett viktigt ch lämpligt alternativ för den pediatriska ppulatinen. Även m allvarliga kardivaskulära reaktiner har rapprterats med metklpramid (främst i samband med intravenös administrering), så har inga nya signifikanta signaler identifierats. Kmmittén har övervägt förslaget från en innehavare av gdkännande för försäljning att uttryckligen begränsa den intravenösa administreringen till platser med tillgång till återupplivningsutrustning, men nterade att de flesta platser där intravenösa läkemedel administreras redan har sådan utrustning. De publicerade epidemilgiska studier sm utförts i lika länder kring säkerheten vid användning av metklpramid under graviditeten visade knsekvent att det inte finns ett samband mellan expnering under graviditeten ch risk för större kngenitala missbildningar. Metklpramid kan därför användas under graviditeten, m det kan mtiveras kliniskt. Ett fåtal fall av extrapyramidala reaktiner hs nyfödda sm expnerats för metklpramid före förlssningen har dck identifierats. Därför kan inte risken för nyfödda barn uteslutas ch användning av metklpramid bör undvikas vid slutet av graviditeten. Metklpramid utsöndras i bröstmjölk, ch även m de tillgängliga uppgifterna inte väcker några farhågr kan inte effekter i det ammade spädbarnet uteslutas. Metklpramid bör därför inte användas under amning. Även m CYP2D6-metablism inte är den främsta metabla reaktinsvägen för metklpramid tyder de tillgängliga beläggen vad gäller CYP2D6-plymrfismer, sammantaget med uppgifterna m interaktiner med CYP2D6-hämmare, på att hämningen av denna reaktinsväg skulle kunna vara kliniskt signifikant till följd av plymrfismer eller farmakkinetiska interaktiner med andra läkemedel. Även m den kliniska betydelsen är klar bör patienter övervakas avseende biverkningar. Riskminimeringsåtgärder CHMP har beaktat de inlämnade uppgifterna ch anser att följande riskminimeringsaktiviteter är nödvändiga, utöver ändringar av prduktinfrmatinen såsm användning av minsta effektiva ds ch begränsning av behandlingstiden, för en säker ch effektiv användning av läkemedlet: Begränsning av maximal kncentratin/dsering i vissa beredningar för att säkerställa att patienter inte råkar utsättas för dser sm överstiger prduktens rekmmenderade enkelds. Orala vätskeberedningar sm är avsedda att användas hs barn måste tillhandahållas med en lämplig mätanrdning (t.ex. en graderad ral spruta) för att dsen ska kunna mätas exakt ch avsiktlig överdsering undvikas. Huvudsakliga slutsatser Det finns begränsade uppgifter m metklpramids effekt vid de lika behandlingsindikatiner sm är gdkända i EU, men sammantaget tyder de på prduktens effekt vid hantering av illamående ch kräkning av lika rsaker. För de flesta indikatiner finns kliniska data sm utvärderar effekten av dseringen 10 mg tre gånger m dagen. Samtidigt sm högre dser kan vara gdkända i vissa fall, framgår det inte tydligt av de befintliga uppgifterna med undantag av akut CINV att de högre dserna leder till ökad effekt. Uppgifterna tyder dessutm på att biverkningsbördan ökar med ökande ds. För att minimera risken för allvarliga neurlgiska biverkningar såsm akuta extrapyramidala 46
symtm ch irreversibel tardiv dyskinesi bör därför dsen begränsas till minsta effektiva ds, sm för vuxna anses vara 10 mg tre gånger dagligen. Vuxna För behandlingsindikatiner såsm fördröjd CINV, förebyggande av RINV, förebyggande av PONV ch symtmatisk behandling av kräkning inräknat illamående ch kräkning framkallat av akut migrän, tyder uppgifterna på effekt vid låga dser (10 mg, tre gånger dagligen) vilket minimerar risken för allvarliga neurlgiska biverkningar. För dessa indikatiner ansåg därför kmmittén att nyttariskförhållandet var psitivt. För indikatinen akut CINV tyder vissa uppgifter på effekt, men samtidigt krävs intravenös användning av höga dser av metklpramid, vilket innebär högre risker inte bara för neurlgiska biverkningar utan ckså kardivaskulära (inräknat hjärtstillestånd). Av denna anledning fann kmmittén att nyttariskförhållandet för metklpramid är negativt vid denna indikatin ch rekmmenderade att den avlägsnas. Med tanke på den nyligen rekmmenderade dseringen kmmer parenterala beredningar vid en kncentratin över 5 mg/ml sm för närvarande är gdkända i EU (främst för hantering av akut CINV) inte att vara lämpliga för administrering av 10 mg-dsen, ch anses därför ha ett negativt nyttariskförhållande ch bör återkallas. För indikatinerna gastrintestinala mtilitetsstörningar inräknat gastrpares ch gastresfageal refluxsjukdm ch dyspepsi nterade kmmittén att dessa huvudsakligen är krniska tillstånd sm fta kräver långvarig användning. Inga data har lämnats in till stöd för metklpramids effekt under den nödvändiga behandlingstiden, men det finns belägg för att de vannämnda riskerna är förhöjda vid långvarig behandling. Kmmittén drg därför slutsatsen att nytta-riskförhållandet för metklpramid vid dessa indikatiner är negativt. För indikatinen adjuvans till kirurgiska ch radilgiska förfaranden finns mycket få effektdata, ch de befintliga uppgifterna är inte knsekventa. De bedömda studierna verkar tyda på att metklpramid minskar gastrisk passagetid, men detta msattes inte i ett kliniskt meningsfullt resultat (tiden det tar att avsluta undersökningen). I brist på en fastställd nytta ch med hänsyn tagen till metklpramids säkerhetsprfil fann kmmittén att nytta-riskförhållandet för metklpramid vid denna indikatin är negativt. Barn Det finns mycket lite infrmatin till stöd för metklpramids effekt i den pediatriska ppulatinen, vid de flesta av indikatinerna. Undantaget är behandlingen av fastställt pstperativt illamående ch kräkning, där bevarande redan hade rekmmenderats i ett tidigare förfarande för arbetsfördelning enligt artikel 45 i förrdning (EG) nr 1901/2006. Samtidigt sm CHMP gdkände slutsatserna i den tidigare bedömningen nterade kmmittén även att det, särskilt för behandling av fördröjd CINV sm kan vara en tämligen funktinsnedsättande sjukdm, finns få alternativa behandlingar för den pediatriska ppulatinen. Metklpramid har länge ingått i det brittiska BNFc (British Natinal Frmulary fr children), sm har utvärderats mt nya belägg, riktlinjer för bästa metder ch råd från ett nätverk av kliniska experter. Därför fann kmmittén att, baserat på långvarig erfarenhet av användningen ch det kliniska behvet av behandlingsalternativ i den pediatriska ppulatinen, metklpramids nytta-riskförhållande för förebyggande av fördröjd CINV i den pediatriska ppulatinen kan anses vara psitivt. För denna indikatin ch ppulatin anses det särskilt viktigt att det finns rala beredningar. Säkerhetsuppgifterna verkar dck tyda på att methemglbinemi uppträder nästan uteslutande hs barn, ch att barn även löper högre risk för allvarliga neurlgiska biverkningar. Därför ska 47
användningen av metklpramid reserveras för tillfällen där alternativa behandlingar inte har varit effektiva eller inte kan administreras. För både behandling av fastställt pstperativt illamående ch kräkning ch förebyggande av fördröjd CINV hs barn ska alltså användningen av metklpramid reserveras sm ett andra linjens alternativ. Orala vätskeberedningar De flesta fall av avsiktlig överdsering har inträffat hs barn ch invlverar användning av högkncentrerade rala vätskeberedningar. Detta kan ber på prblem med nggrannheten ch reprducerbarheten i dsen, tydlig infrmatin m dsering ch möjligen svårigheter att mäta ch administrera rätt ds, särskilt vid högkncentrerade rala beredningar ch dåligt validerade anrdningar. Därför ansåg kmmittén att det är en viktig riskminimeringsåtgärd att begränsa den maximala kncentratinen av rala vätskeberedningar till 1 mg/ml, att se till att prduktinfrmatin innehåller tydliga anvisningar m dsering för pediatriska patienter ch att dessa rala vätskeberedningar tillhandahålls med en lämplig mätanrdning såsm en graderad ral spruta. Suppsitrier Kmmittén nterade att en beredning av suppsitrier med en ds på 20 mg är för närvarande gdkänd i vissa medlemsstater. Sm tidigare beskrivits finns det inga bevis för att dser över 10 mg ger högre effekt. Däremt är risken för allvarliga neurlgiska biverkningar förhöjd. Med tanke på rekmmendatinen att dsering ska definieras till 10 mg tre gånger m dagen ch att denna läkemedelsfrm inte medger en dsjustering ansåg kmmittén att nytta-riskförhållandet för suppsitrierna med en ds på 20 mg är negativt. CHMP gdkände ett direktadresserat infrmatinsbrev (DHPC-brev) för att snabbt meddela resultatet av den aktuella granskningen. Efter att CHMP:s yttrande antagits i juni 2013 mttgs en begäran m förnyad prövning från en av innehavarna av gdkännande för försäljning sm berördes av förfarandet. Förnyad prövning Innehavaren av gdkännande för försäljning avfärdade CHMP:s rekmmendatin m att återkalla rala vätskeberedningar vid en kncentratin över 1 mg/ml. Innehavaren av gdkännande för försäljning ansåg att rala vätskeberedningar vid en kncentratin över 1 mg/ml frtsätter att vara till nytta för vuxna patienter i fråga m dseringen (färre drppar krävs för att uppnå den avsedda dsen med en mer högkncentrerad lösning) ch i fråga m lättheten att administrera jämfört med tabletter. Dessutm kan effekten sätta in snabbare med lösningen jämfört med tabletter eftersm tabletter först måste lösas upp i mag-tarmkanalen. Innehavaren av gdkännande för försäljning fann att kncentratinen 4 mg/ml är lämplig för vuxna men erkände att den är för hög hs barn ch föreslg därför åtgärder för att undvika risken för överdsering hs barn, inräknat kntraindikatin i denna patientppulatin. Inga data lämnades in av innehavaren av gdkännande för försäljning till stöd för dessa påståenden. I sitt yttrande från juli 2013 rekmmenderade CHMP att enkeldsen ska vara på 10 mg, upp till tre gånger dagligen, för samtliga indikatiner hs vuxna. Denna dsering gäller alla rala beredningar ch är inte berende av krppsvikten. Vad gäller dsjustering för njur- ch leverinsufficiens är det krrekt att rala vätskeberedningar är överlägsna de slida läkemedelsfrmerna, men att högre kncentratiner (t.ex. 4 mg/ml) inte innebär ytterligare fördelar gentemt det föreslagna 1 mg/ml. Både de 50-prcentiga ch de 75-prcentiga dsreduceringarna sm rekmmenderas vid lever- respektive njurinsufficiens är lätta att uppnå med vätskeberedningarna på 1 mg/ml. 48
I yttrandet från juli 2013 rekmmenderade CHMP dessutm att rala vätskeberedningar ska tillhandahållas med en lämplig mätanrdning såsm en graderad ral spruta. Om en lämplig mätanrdning används på rekmmenderat sätt kmmer drppar inte att behöva räknas. Användning av en anrdning såsm en graderad ral spruta kan till ch med framstå sm mer praktiskt än att räkna drppar, ch det gör att en exakt ch reprducerbar dsering kan utföras i alla situatiner, ckså vid sänkta dser till följd av njur- eller leverinsufficiens. I sina skäl till förnyad prövning hävdade innehavaren av gdkännandet för försäljning dessutm att drppar är lättare att svälja vid illamående än tabletter. Det finns inga kliniska data sm skulle möjliggöra en diskussin m detta. CHMP fann att beredningar med en kncentratin på 1 mg/ml är lämpliga för patienter sm kanske föredrar rala vätskeberedningar framför slida läkemedelsfrmer. Det finns bara begränsade data m insättningen av rala vätskeberedningars effekt jämfört med tabletter. En ral biekvivalensstudie av metklpramidtabletter jämfört med vätska visade att C max ch T max inte skiljer sig åt signifikant för de två rala beredningarna. Därför fann kmmittén att de tillgängliga fynden inte stödjer antagandet att rala vätskeberedningar har en snabbare insättning av effekt än tabletter. I sina skäl fann innehavaren av gdkännande för försäljning att en kncentratin på 4 mg/ml för rala vätskelösningar är för hög för barn ch att det finns en risk för överdsering i denna ppulatin. För att minimera risken för överdsering hs barn föreslg innehavaren av gdkännande för försäljning tillägg av förklaringen för vuxna på etiketten till rala vätskeberedningar med en kncentratin på > 1 mg/ml, ch av en kntraindikatin i den pediatriska ppulatinen. Kmmittén nterade förslaget från innehavaren av gdkännande för försäljning, men nterade även att ckså m de inte är specifikt gdkända för pediatrisk användning så är högkncentrerade rala vätskeberedningar förknippade med risker i denna ppulatin. Uppgifter efter gdkännande för försäljning tyder på ett uppsåtligt missbruk av dessa beredningar (rala drppar, ral lösning, sirap), sm är gdkända under många lika kncentratiner ch med många lika administreringsanrdningar, sm ptentiellt leder till den avsiktliga administreringen av högre dser än vad sm avsetts. I detta scenari där det uppsåtliga missbruket redan sker är det inte trligt att tillägget av en kntraindikatin i prduktinfrmatinen ch en förklaring på etiketten skulle räcka för att ändra administreringsvanrna. Sammanfattningsvis fann kmmittén att rala vätskeberedningar med en kncentratin på 1 mg/ml är lämpliga i alla de nämnda situatinerna ch att tillgången till högre kncentratiner innebär en risk för överdsering i den pediatriska ppulatinen sm knappast kan avhjälpas genm de föreslagna ändringarna i prduktinfrmatinen. Nytta-riskförhållande Kmmittén drg därför slutsatsen att nytta-riskförhållandet för metklpramid-innehållande läkemedel är frtsatt psitivt, med beaktande av ändringarna i prduktinfrmatinen ch de rekmmenderade riskminimeringsåtgärderna. 49
Skäl till återkallande/ändring av villkren för gdkännandet för försäljning Skälen är följande: Kmmittén övervägde förfarandet enligt artikel 31 i direktiv 2001/83/EG för metklpramidinnehållande läkemedel. CHMP beaktade samtliga data sm lämnats in till stöd för metklpramids effekt ch säkerhet. Kmmittén fann att metklpramid är förknippat med en risk för allvarliga biverkningar, inräknat neurlgiska biverkningar såsm extrapyramidala symtm ch irreversibel tardiv dyskinesi. Riskerna är förhöjda vid användning av höga dser eller långvarig behandling, ch särskilt för extrapyramidala symtm är risken högre hs barn än hs vuxna. Kmmittén fann att risken för allvarliga neurlgiska biverkningar kan minimeras genm användning av lägre dser av metklpramid ch begränsad behandlingstid. Kmmittén fann även att risken för avsiktlig överdsering ch därmed sammanhängande biverkningar hs barn kan minskas genm begränsning av de rala vätskeberedningarnas maximala kncentratin. Kmmittén nterade att de tillgängliga uppgifterna inte stödjer en kliniskt signifikant effekt för de indikatiner sm kräver långvarig användning ( gastrintestinala mtilitetsstörningar inräknat gastrpares, gastresfageal refluxsjukdm ch dyspepsi ) ch för indikatinen adjuvans till kirurgiska ch radilgiska förfaranden. Kmmittén nterade även att de data sm gav stöd för behandlingsindikatinen förebyggande av illamående ch kräkning framkallat av akut kemterapi tyder på effekt men att höga dser då måste användas. Mt bakgrund av de tillgängliga uppgifterna fann kmmittén, förutsatt att ändringarna införs i prduktinfrmatinen ch att riskminimeringsåtgärderna genmförs, att nytta-riskförhållandet för metklpramid-innehållande prdukter är sm följer: Gynnsamt hs vuxna för förebyggande av illamående ch kräkning framkallat av fördröjd kemterapi (rala ch rektala administreringsvägar). Gynnsamt hs vuxna för förebyggande av illamående ch kräkning framkallat av strålbehandling (parenterala, rala ch rektala administreringsvägar). Gynnsamt hs vuxna för förebyggande av pstperativt illamående ch kräkning (endast parenteral administreringsväg). Gynnsamt hs vuxna för symtmatisk behandling av illamående ch kräkning, inräknat illamående ch kräkning framkallat av akut migrän (parenteral administreringsväg) samt symtmatisk behandling av illamående ch kräkning, inräknat illamående ch kräkning framkallat av akut migrän. Metklpramid kan användas i kmbinatin med rala smärtstillande medel för att förbättra upptaget av smärtstillande medel vid akut migrän (ral administreringsväg). Gynnsamt hs barn mellan 1 ch 18 års ålder för förebyggande av illamående ch kräkning framkallat av fördröjd kemterapi, sm andra linjens alternativ (parenterala ch rala administreringsvägar). Gynnsamt hs barn mellan 1 ch 18 års ålder för behandling av fastställt pstperativt illamående ch kräkning, sm andra linjens alternativ (endast parenteral administreringsväg). Mt bakgrund av de tillgängliga uppgifterna drg kmmittén dessutm följande slutsatser m nytta-riskförhållandet för metklpramid-innehållande läkemedel: Inte gynnsamt hs barn under 1 års ålder för någn indikatin. Inte gynnsamt för förebyggande av illamående ch kräkning framkallat av akut kemterapi. 50
Inte gynnsamt för gastrintestinala mtilitetsstörningar, inräknat gastrpares. Inte gynnsamt för gastresfageal refluxsjukdm ch dyspepsi. Inte gynnsamt för rala vätskeberedningar vid en kncentratin över 1 mg/ml. Inte gynnsamt för parenterala beredningar vid en kncentratin över 5 mg/ml. Inte gynnsamt för rektala beredningar med en ds på 20 mg. I enlighet med artikel 116 i direktiv 2001/83/EG rekmmenderar därför CHMP följande: Återkallande av gdkännandena för försäljning för: rala vätskeberedningar vid en kncentratin över 1 mg/ml, parenterala beredningar vid en kncentratin över 5 mg/ml, rektala beredningar med en ds på 20 mg. Ändring av villkren för gdkännande för försäljning för de återstående metklpramidinnehållande läkemedlen i bilaga I, för vilka de relevanta avsnitten av prduktresumén ch bipacksedeln återfinns i bilaga III i CHMP:s yttrande. Orala vätskeberedningar ska tillhandahållas med en lämplig mätanrdning såsm en graderad ral spruta. Kmmittén drg därför slutsatsen att nytta-riskförhållandet för metklpramid-innehållande läkemedel är frtsatt psitivt, med beaktande av ändringarna i prduktinfrmatinen ch de rekmmenderade riskminimeringsåtgärderna. 51