Info r a t i o n F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T ÅRGÅNG 13 NR 6 NOVEMBER 2002 Behandling och profylax av influensa med antivirala medel I juni 2002 anordnade Läkemedelsverket ett möte för att utarbeta nya rekommendationer avseende behandling av influensa med antivirala medel. Introduktion av ett nytt läkemedel, oseltamivir (Tamiflu) och nya kunskaper om det redan etablerade preparatet zanamivir låg till grund för beslutet om nya rekommendationer. Läs mer på sidan 7. Malarone övervärderat i Läkemedelsverkets produktmonografi? Malarone finns på markanden för behandling av akut okomplicerad malaria orsakad av Plasmodium falciparum och godkändes under våren 2001 även för profylaktisk behandling. Läkemedelsverkets värdering ifrågasattes och en förnyad bedömning av vissa delar av dokumentationen har gjorts. Läs kritiken och LV:s bedömning på sidan 3. Nya läkemedel Artrox (glukosamin) har godkänts för symtomlindring vid lätt till måttlig artros. Dokumentationen är enbart bibliografisk men visar en måttlig symtomlindrande effekt på bl.a. värk och svullnad. Biverkningsprofilen är gynnsam med framför allt milda mag-tarmbiverkningar. Sidan 45. Dynepo (epoetin delta) har godkänts som ett alternativ till tidigare registrerade erytropoetinprodukter och är indicerat för behandling av anemi hos patienter med kronisk njursvikt. I kliniska studier har ökningen av hemoglobinnivåerna varit jämförbara med epoetin alfa. Sidan 48. Vioxx akut ett dyrbart alternativ vid akut smärta Vioxx akut är godkänt för behandling av akut smärta och primär dysmenorré. Läkemedelsverkets värdering är att läkemedlet förefaller likvärdigt med ibuprofen och naproxen vad gäller effekt och säkerhet. Däremot är preparaten vitt skilda kostnadsmässigt. Läs mer på sidan 6. Biverkningsnytt Fyra rapporter om aftösa sår i colon vid behandling av Posphoral har inkommit till regionala biverkningsenheten i Stockholm. Denna biverkan har tidigare beskrivits i litteraturen och nämns dessutom i preparatets produkresumé, dock ej i FASS 2002. LV rekommenderar fortsatt rapportering av misstänkta biverkningar till regionala biverkningsenheter. Se sidan 42. Läkemedelsverkets workshopverksamhet fyller 20 år! Läkemedelsverkets hemsida www.mpa.se Svensk medicinsk information på Internet www.smed.org
Innehåll Observanda Malarone övervärderat i Läkemedelsverkets produktmonografi?................... 3 Vioxx akut ett dyrbart alternativ vid akut smärta............................. 6 Naturmedlet som förbluffar............. 6 Influensa Rekommendationer..................... 7 Bakgrundsdokumentation Samhällets beredskap för influensa........ 19 Är specifik diagnostik av värde vid influensa? 22 Oseltamivir fosfat (Tamiflu ) terapi, profylax och resistensutveckling................. 26 Behandling och profylax mot influensa med amantadin, rimantadin och zanamivir.... 33 Influensa hos barn...................... 39 Läkemedelsmonografier Artrox (glukosamin)..................... 45 Bion Tears............................ 48 Dynepo (epoetin delta).................. 48 Lumigan (bimatoprost).................. 49 Travatan (travoprost).................... 50 Veterinärläkemedelsmonografier Incurin vet............................ 51 Översikt över läkemedelsmonografier 53 Biverkningsblanketter Biverkningsblankett..................... 63 Vad ska rapporteras?.................... 64 Biverkningsblankett för djur.............. 65 Biverkningsnytt Phosphoral aftösa sår i colon............ 42 Kan amiodaron (Cordarone) ge upphov till basaliom?........................... 43 Novalgin (metamizol) uppdatering av tidigare information om hög risk för allvarlig blodskada........................... 44 Information från Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Telefon 018-17 46 00 Telefax: 018-54 85 66 Ansvarig utgivare: Gunnar Alvan Redaktion: Brigita Jansson Delslind, Christina Brandt, Björn Beermann Ytterligare exemplar kan rekvireras från Enheten för läkemedelsinformation och läkemedel i användning ISSN 1001-7104 Elanders Gotab 40744, Stockholm 2002 2 Information från Läkemedelsverket 6:2002
Malarone övervärderat i Läkemedelsverkets produktmonografi? MALARONE är en kombination av atovakvon och proguanil som finns på marknade för behandling av akut okomplicerad malaria orsakad av Plasmodium falciparum och som även godkändes för profylaktisk behandling våren 2001. Läkemedelsverket (LV) har presenterat underlaget till godkännandet och värderat läkemedlet i en läkemedelsmonografi som presenterats på Läkemedelsverkets hemsida www.mpa.se samt i Information från Läkemedelsverket 2002:2. LV:s värdering har ifrågasatts av Docent Urban Hellgren, överläkare vid Infektionskliniken, Huddinge sjukhus och en förnyad bedömning av vissa delar av dokumentationen har därför gjorts. Påpekandena från Docent Hellgren har lett till några justeringar i monografitexten i nätversionen men LV:s värdering av Malarones plats i terapin är oförändrad. Då påpekandena är metodologiskt intressanta publicerar vi Docent Hellgrens brev till LV och den rapport som den förnyade genomgången resulterade i. Angående läkemedelsmonografin för Malarone (atovakvon/proguanil) Information från Läkemedelsverket nr 2 april 2002. publicerad i Bästa redaktion, Värdering av säkerheten för nya läkemedel är en mycket viktig fråga särskilt när de används för profylax till friska personer. Avsnittet om säkerhetsvärdering i produktmonografin för Malarone (sid 76) stämmer emellertid inte med min tolkning av dokumentationen. I en realtivt nyligen publicerad studie (Overbosch et al, Clin Inf Dis 2001;33:1015 21) har Malarone jämförts med meflokin bland icke immuna resenärer (n=976) som företrädelsevis åkte till Afrika. Den primära effektparametern (endpoint) var the overall frequency of AEs regardless of attributability to study drug assessed 7 days after leaving the malariaendemic area. Ingen skillnad sågs mellan grupperna i detta avseende (71% Malarone jmf med 67% meflokin). I den andra studien med väsentligen identisk design (Högh et al, Lancet 2000;356; 1888 94) jämfördes Malarone med kombinationen klorokin/proguanil på ett liknande sätt (n=1022) och ej heller i denna studie kunde någon skillnad påvisas (61% vs 63%). I säkerhetsvärderingen står: I de aktivt kontrollerade studierna var frekvensen av oönskade effekter också likvärdig i Malaronegruppen som i jämförelsegrupperna och jag förmodar att detta refererar till den primära effektparametern även om detta inte klart framgår. Sekundär endpoint var frekvensen behandlingsavbrott orsakade av symtom (treatment limiting adverse events). Inte heller här sågs någon större skillnad om man på samma sätt tittar på hela gruppen (regardless of attributability to study drug) mellan Malarone och meflokin (14/493 st VS 24/483 st) respektive Malarone och klorokin/proguanil (4/511 VS, 10/511). Signifikansprövning dock ej utförd i artiklarna. I sista stycket av säkerhetsvärdering står: Av studiepatienterna avbröt 0,9% (12/1412 av dem som fick Malaroneprofylax på grund av biverkningar jämfört med 5,1% (24/483) och 2,0% (10/511) av dem som fick meflokin respektive klorokin/paludrin. Dessa siffror är korrekta för meflokin och klorokin/proguanil men felaktiga för låga för Malarone (borde vara 14+4/493 + 511 = 1,8%) om man bara tar med studier med aktiv kontroll. (Att n=1412 i Malaronegruppen beror troligen på att de afrikanska placebokontrollerade studierna inkluderats). I båda de jämförande studierna (Overbusch, Högh) konstruerar man en ny effektparameter (i efterhand?) där s.k. drug related treatment emergent adverse events jämfördes. Kausalrelationen bedömdes av prövarna. Vid denna jämförelse togs bara hänsyn till de symtom som rapporterades under intag av aktivt läkemedel. Det genomsnittliga intaget för Malarone var 28 dagar att jämföra med 53 dagar för meflokin. Alla symtom som rapporterades under de första 19 20 dagarna och de sista tre veckorna när deltagarna i Malaronegruppen intog placebo exkluderades i denna jämförelse. Detta är enligt min mening ej acceptabelt då det naturligtvis Information från Läkemedelsverket 6:2002 3
Observanda inte går att fastställa hur många av symtomen i meflokingruppen som egentligen var en noceboeffekt och hur många som verkligen orsakades av läkemedlet. Med tanke på de olika tider som Malarone respektive meflokin intogs är det inte förvånande att any adverse event var mindre vanligt i den första gruppen (30% vs 42%, p=0,001). Investigators som bedömde eventuell kausalitet var visserligen blindade men sannolikt visste de om att en stor metaanalys visat att insomningsbesvär och trötthet är vanligare för meflokin jämfört med andra profylaxalternativ och att det rent allmänt har debatterats livligt i flera länder om den eventuella ökade risken för neuropsykiatriska biverkningar under meflokinprofylax. Mot denna bakgrund är det därför sannolikt att neuropsykiatriska symtom oftare bedömdes som läkemedelsorsakade än symtom från andra organsystem. Då den genomsnittliga tiden för intag av aktivt läkemedel var nästan dubbelt så lång i meflokingruppen (53 dagar VS 28 dagar) är det inte överraskande att antalet treatment related neuropsychiatric adverse events också blir dubbelt så stor (29% vs 14%, p=0,001). Denna enligt min mening tveksamma jämförelse som ger en falskt positiv bild av Malarone refereras relativt utförligt i säkerhetsvärderingen med orden: Vad gäller specifika biverkningar var neuropsykiatriska reaktioner mer vanligt förekommande i meflokingruppen (29% vs 14%) Denna skillnad är också huvudbudskapet i den intensiva marknadsföringen av Malarone. Sammantaget anser jag att säkerhetsvärderingen i produktmonografin inte ger en korrekt bild av de studier som den baseras på och därför bör omarbetas. Frågan om tolerabilitet är dessutom det kritiska argumentet i marknadsföringen av Malarone som ju både är väsentligt dyrare och har mindre väl dokumenterad skyddseffekt mot malaria jämfört med huvudkonkurrenten meflokin (Lariam). Slutligen vill jag gärna ha ett klarläggande från Läkemedelsverket om drug related treatment emergent adverse events med kausalrelation bedömd av investigators kan anses vara en acceptabel metodik i studier med stora skillnader mellan armarna i den tidsperiod under vilken aktivt läkemedel intas. Urban Hellgren Nedan presenteras utredningsrapporten från LV:s förnyade bedömning som utförts av Hans Melander, chefsstatistiker och metodolog, i samarbete med verkets kliniska handläggare. Med utgångspunkt från två publicerade artiklar (Overbosch et al (Malarone vs meflokin) och Högh et al (Malarone vs klorokin/proguanil)) ifrågasätter Urban Hellgren en del av de biverkningssiffror som rapporteras i säkerhetsavsnittet av läkemedelsmonografin för Malarone. De refererade studierna utgör de pivotala studierna i profylaxindikationen för Malarone. Godkännandet och även vår värdering baseras dock ej på de publicerade artiklarna utan har haft de fullständiga rapporterna som grund. I de två studierna används flera olika tidsfönster för att rapportera biverkningar, bl.a. de två som redovisas i tabellerna nedan, endast biverkningar som inträffat under behandling med aktivt studieläkemedel och biverkningar som inträffat under hela studieperioden (inklusive eventuell placebobehandling). När det gäller specifika biverkningar rapporteras i de publicerade artiklarna endast de som inträffat under aktiv behandling. Även för biverkningsrelaterade behandlingsavbrott fokuseras på den aktiva behandlingsperioden. Som framgår av Tabell I och II gynnar detta Malarone som har en betydligt kortare aktiv behandlingsperiod. säkerheten och doseringen ter sig gynnsammare för Malarone jämfört med tillgängliga alternativ. Erfarenheten av medlet är dock ännu begränsad varför resistenssituationen och förekomsten av biverkningar måste hållas under noggrann övervakning. är att samma mönster går igen i de ovan redovisade analyserna, liksom i övriga analyser avseende säkerhet och tolerans (incidenter med eller utan relation till behandling, biverkningar/incidenter rapporterade inom sju respektive 28 dagar efter hemkomst från malariaendemiskt område). Oberoende av analys finns en i de flesta fall statistiskt säkerställd fördel för Malarone relativt meflokin när det gäller neuropsykiatriska biverkningar och relativt klorokin/proguanil när det gäller gastroinstestinala biverkningar. En värdering som endast utgått från 4 Information från Läkemedelsverket 6:2002
Observanda Tabell I Antal patienter (%) med neuropsykiatriska biverkningar och behandlingsavbrott p.g.a. biverkan Studie MAL30010 (Overbosch et al) Neuropsykiatriska biverkningar Behandlingsavbrott p.g.a. biverkan Malarone (n=493) Aktiv behandling Hela studieperioden Meflokin (n=483) Aktiv behandling Hela studieperioden 69 (14%) 109 (22%) 139 (29%) 139 (29%) 6 (1,2%) 13 * (2,6%) 22 (4,6%) 24 (5,0%) *) På denna punkt skiljer sig den fullständiga studierapporten från den publicerade artikeln som anger 14 behandlingsavbrott under hela studieperioden. Tabell II. Antal patienter (%) med gastrointestinala biverkningar och behandlingsavbrott p.g.a. biverkan Studie MAL30011 (Högh et al) Gastrointestinala biverkningar Behandlingsavbrott p.g.a. biverkan Malarone (n=511) Aktiv behandling Hela studieperioden Klorokin/proguanil (n=511) Aktiv behandling Hela studieperioden 59 (12%) 74 (14%) 100 (20%) 100 (20%) 1 (0,2%) 4 (0,7%) 10 (2,0%) 10 (2,0%) de mest gynnsamma analyserna från den aktiva behandlingsperioden torde ha blivit mer oreserverad. Mot denna bakgrund kan man hålla med Urban Hellgren om att de incidensjämförelser avseende specifika biverkningar som redovisas i monografins säkerhetsavsnitt ger en falskt positiv bild. Således bör de bytas ut mot de mer konservativa estimaten från hela studieperioden, dvs 29% vs 22% och 20% vs 14% för neuropsykiatriska respektive gastrointestinala biverkningar. Även när det gäller behandlingsavbrotten pekar Urban Hellgren med rätta på en tveksamhet. Vid incidensberäkningen av biverkningsrelaterade behandlingsavbrott har Malaronebehandlade patienter i de jämförande studierna på resenärer slagits ihop med Malaronepatienter från placebokontrollerade studier på en population boende i malariaendemiska områden. Dels slår man då samman helt olika patientpopulationer, dels blir det inte en sammanslagning av inom studie -jämförelser vilket bör eftersträvas vid kombination av resultat från flera studier. Det är vidare tveksamt att slå ihop de två jämförande studierna eftersom det rör sig om olika jämförelsebehandlingar. De bör redovisas var för sig och således föreslås att texten i produktmonografin angående behandlingsavbrott ändras till: Det var färre biverkningsrelaterade behandlingsavbrott i Malaronegrupperna än i kontrollgrupperna, 2,6% (13/493) jämfört med 5,0% (24/483) och 0,7% (4/511) jämfört med 2,0% (10/511) i meflokinrespektive klorokin/proguaniljämförelsen. Med ovanstående föreslagna ändringar blir bilden något mindre positiv för Malarone. Detta bör dock ej föranleda någon ändring av den försiktigt hållna ovan citerade övergripande värderingen av säkerhet och tolerans. Den grundar sig som påpekats på den sammantagna biverkningsanalysen och ej på de enstaka sifferuppgifter som valts ut för produktmonografin. Hans Melander Information från Läkemedelsverket 6:2002 5
Observanda Vioxx akut ett dyrbart alternativ vid akut smärta Vioxx akut godkändes den 25 januari 2002 för behandling av akut smärta och primär dysmenorré (se monografi i Information från Läkemedelsverket nr 4:2002 sidan 92 eller www.mpa.se. Läkemedelsverkets värdering är att Vioxx akut förefaller effektoch säkerhetsmässigt vara likvärdigt med ibuprofen och naproxen vid korttidsbehandling av akut smärta. Kostnadsmässigt är Vioxx akut däremot inte likvärdigt med ibuprofen och naproxen. Att behandla tillfällig smärta med en dos Vioxx akut kostar 13,6 kronor medan kostnaden för motsvarande effektmässiga dos ibuprofen och naproxen ligger i storleksordningen 2 3 kronor beroende på preparat och förpackningsstorlek. Vid behandling under några dagar blir dygnskostnaden för Vioxx akut också 13, 6 kronor då det ges en gång per dygn medan den för ibuprofen och naproxen stiger till 3,5 5 kronor p.g.a. två till tre doseringstillfällen per dygn av de senare. Naturmedlet som förbluffar Naturpreparatet har, enligt forskning, visat sig ha effekt på infektioner av virus och bakterier, hiv, diabetes, godartad prostataförstoring, astma, allergier, eksem, autoimmuna sjukdomar som ledgångsreumatism och cancer. 25 000 personer i studien 25 000 personer har ingått i professor Bouics studier. Det är sällan man kan säga att något är fritt från biverkningar, men i det här fallet är det inga biverkningar, säger doktor xx ledande (svensk) näringsforskare. Han anser att professor Bouics resultat är hisnande Ovanstående är utdrag ur en artikel i en svensk kvällstidning 30 september 2002. Artikeln ledde till att många personer ringde till Läkemedelsverket för att få information om undermedlet. Av detta skäl frågade vi oss vad är då detta för något förbluffande naturmedel som vi inte hört talas om tidigare? Det aktuella preparatet Moducare (se www.moducare.com) utgörs av växtsteroler och sterolglykosider och säljs i en del länder, t ex USA, som kosttillskott trots ovanstående häpnadsväckande indikationer. Vid sökning i MedLine finner man tre publicerade studier i vilka Moducare har tillförts friska personer och patienter och där professor Bouic är medförfattare. I dessa tre redovisas diverse effekter av Moducare på olika immunkompetenta celler hos totalt nio hiv-smittade personer, nio maratonlöpare respektive 19 patienter med lungtuberkulos. Källkritisk journalistik är underbar! 6 Information från Läkemedelsverket 6:2002
Behandlingsrekommendation Behandling och profylax av influensa med antivirala medel Rekommendationen är framtagen i samarbete mellan Läkemedelsverket och Referensgruppen för Antiviral terapi (RAV) I juni 2002 anordnade Läkemedelsverket ett möte för att utarbeta nya rekommendationer avseende behandling av influensa med antivirala medel. Ett nytt influensamedel, oseltamavir (Tamiflu), godkänt i juni 2002, kommer att introduceras och ny kunskap har tillkommit om zanamivir. Det bedömdes därför som angeläget att inför influensasäsongen bistå läkemedelskommittéer och förskrivare med en uppdatering av tidigare behandlingsrekommendation. I bakgrundsdokumentationen redovisas separata genomgångar av ny influensadiagnostik, samhällets beredskap, influensa hos barn och effekt och säkerhetsdata om läkemedlet oseltamivir. Bakgrund Influensa är en virusorsakad luftvägsinfektion som sprider sig snabbt och ger upphov till omfattande epidemier. I tempererade klimat uppträder sjukdomen företrädesvis under vinterhalvåret i form av plötsliga, relativt kortvariga (6 16 veckor) utbrott av varierande svårighetsgrad. Andelen sjuka i befolkningen varierar vanligen mellan 2 och 15%, vilket innebär att cirka 175 000 till 1,3 miljoner människor i Sverige drabbas av influensa varje säsong. Den högsta incidensen ses i regel bland barn och ungdomar, som också står för en stor del av smittspridningen. Komplikationer, främst i form av sekundär bakteriell pneumoni, drabbar däremot huvudsakligen patienter med underliggande hjärt- och/eller lungsjukdom och äldre personer >65 år. Personer som tillhör dessa riskgrupper kräver oftare sjukhusvård och står också för en väsentlig del av den ökade dödlighet som ses i samband med influensa. Närmare 90% av influensarelaterade dödsfall inträffar hos personer över 65 års ålder. Under vintrar med hög influensaaktivitet registreras i Sverige upp till 4 500 fler dödsfall än under motsvarande tidsperioder utan laboratorieverifierad influensa. Trots att influensa hos för övrigt friska ungdomar och vuxna i regel är en självbegränsande sjukdom, ger den upphov till en betydande morbiditet med omfattande sjukfrånvaro från skolor och arbetsplatser. Influensavirus är ett RNA-virus tillhörande familjen orthomyxovirus och som förekommer i tre typer A, B och C. Det är influensa A och B som orsakar epidemier, medan influensa typ C vanligen ger en lindrig övre luftvägsinfektion och därför sällan diagnostiseras. Influensavirus har två ytantigener: hemagglutinin (H) som är involverat i virusbindning till receptorer på cellytan och neuraminidas (N) som har betydelse för frisättningen av nybildade viruspartiklar från den infekterade cellen. Båda antigenerna kan undergå smärre (antigen drift) och större (antigent skifte) förändringar, vilket är bakgrunden till förmågan hos virus att orsaka epidemier, ibland av global utbredning (pandemi). Även direkt överföring av intakt gris- eller fågelvirus har förekommit och givit upphov till små utbrott och till åtminstone en pandemi (spanska sjukan). Eftersom influensa B endast undergår små antigena förändringar har den ej samma potential som influensa A att ge stora epidemier. Influensa A och B ger i princip samma kliniska sjukdomsbild (se nedan). Influensavirus replikerar i luftvägsepitelet, och smittspridningen, som är mycket snabb, sker via dropp/aerosol- och kontaktsmitta. Virusutsöndringen är störst från ett dygn före till två dygn efter insjuknandet, men kan pågå ytterligare några dagar. Barn med förstagångsinsjuknande utsöndrar virus under längre tid. Mängden virus som utsöndras är relaterad till nivån på feberstegringen. Inkubationstiden är kort en till tre dagar. Epidemiologisk övervakning med typning av virus Influensavirus förekommer vanligen i cirka sex till 16 veckor under epidemitid. De flesta sjukdomsfallen inträffar inom fem till sex veckor efter det att de första fallen har diagnostiserats, varefter aktiviteten avtar. En viktig del av information för influensadiagnostiken är den epidemiologiska anamnesen. Information från Läkemedelsverket 6:2002 7
Rekommendationer Behandling och profylax av influensa med antivirala medel Övervakning av det epidemiologiska läget nationellt och lokalt är därför viktigt. Sedan vintersäsongen 1999-2000 rapporterar cirka 2% av Sveriges distrikts/familjeläkare till sin smittskyddsläkare hur många av veckans patienter som haft misstänkt influensa. Sjutton mikrobiologiska laboratorier rapporterar veckovis antalet verifierade influensadiagnoser. Insamlade data sammanställs vid Smittskyddsinstitutet (SMI) i en veckorapport som publiceras på SMIs hemsida (www.smittskyddsinstitutet.se). SMI rapporterar också veckovis data från Sverige till WHO och European Influenza Surveillance Scheme (EISS). Även typningen av influensavirus är av stor betydelse, särskilt i början av en epidemi. Att karaktärisera aktuella virusisolat kan ses som en viktig beredskapsåtgärd för att tidigt upptäcka nya varianter. Dels är det av värde att upptäcka eventuella avvikelser från de stammar som ingår i aktuellt vaccin, dels kan en helt ny influensatyp representera inledningen till en pandemi. Vaccinationsprofylax Den viktigaste åtgärden för att begränsa de medicinska konsekvenserna av influensa är årlig vaccination av de medicinska riskgrupperna. Antivirala läkemedel kan ibland vara ett komplement, men ersätter inte vaccination. Vaccination är det mest kostnadseffektiva sättet att förebygga och minska de skadliga verkningarna av influensa. Vacciner För närvarande används inaktiverat influensavaccin, som innehåller två influensa A-stammar och en influensa B-stam. De stammar som ingår utväljs årligen av WHO och anpassas noga efter cirkulerande stammar. Vaccinet framställs genom virusodling i befruktade hönsägg. Virus inaktiveras, renas och sönderdelas så att endast ytproteiner ingår i vaccinet. Så kallade splitvaccin och subunit-vaccin finns att tillgå och är i princip likvärdiga. Dessutom finns ett subunit-vaccin med adjuvans godkänt för vaccination av personer över 65 år. Skyddseffekt av vacciner Flera faktorer styr vaccinationseffekten. De två viktigaste är: Överensstämmelsen mellan epidemiskapande stam och de som ingår i vaccinet. Vanligen (nio influensasäsonger av tio) är matchningen mellan vaccinet och aktuella influensatyper god, men vissa år är den ej optimal. Detta medför att skyddet mot influensa minskar och genombrott av sjukdomen inträffar. Värdfaktorer som hög ålder och olika former av nedsatt immunförsvar ger sämre skydd. Skyddseffekten av influensavaccination har av ovanstående skäl i studier varierat mellan 0 och 90%! För personer under 65 år med normalt immunförsvar anges ett genomsnittligt skydd mot klinisk influensa på 60 80%. Skyddseffekten mot influensainsjuknande är betydligt sämre hos äldre individer. Emellertid har vaccination visats resultera i 50 70% minskning av risken för pneumoni, 50 70% reduktion av behovet av sjukhusvård och 60 77% reduktion av dödlighet hos personer med ökad risk för komplikationer ( riskgrupper ). Angivna procentsiffror för riskminskningen av komplikationer gäller den relativa riskreduktionen. Den absoluta riskreduktionen varierar med influensasjukdomens prevalens. Det tar upp till två veckor att utveckla skydd efter vaccination. En nackdel med dagens influensavacciner är det kortvariga och subtypsspecifika skyddet. Ny vaccination måste därför genomföras inför varje influensasäsong. Målgrupper för vaccination Socialstyrelsen har i allmänna råd angivit de speciella riskgrupper som bör erbjudas vaccination [SOSFS 1997:21 (M)]. Vaccination anges där vara av värde för följande grupper: Patienter med kronisk hjärt- och/eller lungsjukdom, i synnerhet de med hjärtsvikt och nedsatt lungfunktion. Personer över 65 års ålder. Indikationen ökar med stigande ålder och vid underliggande kronisk sjukdom. Även patienter med andra kroniska sjukdomar som diabetes mellitus eller gravt nedsatt infektionsförsvar (av sjukdom eller medicinering) kan rekommenderas vaccination mot influensa, men värdet av vaccinationen är ej lika väl dokumenterat som för de ovan nämnda grupperna. All vaccination är frivillig och görs efter individuellt ställningstagande. Uppskattningsvis hör 1,5 miljoner människor i 8 Information från Läkemedelsverket 6:2002
Rekommendationer Behandling och profylax av influensa med antivirala medel Sverige till riskgrupperna för komplicerad influensasjukdom. För närvarande varierar aktiviteten i vaccinationskampanjer och priset på influensavaccinering mellan olika landsting. Vaccinationstäckningen i 13 undersökta landsting avseende personer 65 år visades år 2001 ligga mellan 32 och 58%. Hur många som vaccinerats i de övriga medicinska riskgrupperna är ej klarlagt. Ytterligare ansträngningar är således nödvändiga för att nå optimal vaccinationstäckning (70 80%) av de medicinska riskgrupperna. Unga och medelålders, tidigare friska personer löper inte någon väsentlig risk för allvarliga komplikationer vid influensa. Eftersom den enskilda individen vanligen insjuknar i symtomatisk influensa bara vart 10:e till 20:e år är årlig vaccination inte medicinskt motiverad. Å andra sidan är biverkningarna av vaccinet beskedliga och det finns inga andra klara kontraindikationer än äggallergi. Det finns inget stöd för att årlig vaccination skulle vara skadlig. Barn som tillhör medicinska riskgrupper bör erbjudas vaccination (Faktaruta 1). Även barn med andra svåra metabola sjukdomar än diabetes, liksom barn med allvarliga medfödda missbildningar och behov av upprepad kirurgi och barn med grav neuromuskulär sjukdom, bör erbjudas vaccination. Vaccination kan ges från sex månaders ålder (två doser). Nya studier talar för att influensavaccination av sjukvårdspersonal minskar risken för nosokomial influensasmitta. Influensavaccination av sjukvårdspersonal, speciellt de som arbetar med patienter inom de medicinska riskgrupperna, bör därför övervägas. Riskbarn yngre än sex månader och övriga ovaccinerade barn som tillhör riskgrupperna kan skyddas genom vaccination av familjemedlemmar och vårdare. Influensadiagnostik (se Faktaruta 2) Klinisk diagnostik och sjukdomsförlopp De typiska kliniska symtomen vid influensa är inte unika. Andra sjukdomar kan ge en likartad bild. Snabba metoder (10 30 minuter) för influensadiagnostik finns nu tillgängliga för primärvården, men är ännu ej tillräckligt utvärderade för att rekommenderas för rutinbruk. Av detta skäl måste antiviral behandling oftast ges på empirisk grund. Influensasjukdomens klinik varierar avsevärt från en allvarlig infektion med hög feber, hosta och allmänpåverkan till en lindrig övre luftvägsinfektion. Emellertid har många ungdomar och vuxna den klassiska influensabilden som karakteriseras av ett plötsligt insjuknande med allmän sjukdomskänsla, frysningar och snabbt stigande feber (39 40 C), varefter kraftig huvudvärk och svår muskelvärk (även i ögonmusklerna) tillkommer. Redan vid sjukdomsdebuten har flertalet patienter lindriga luftvägssymtom som successivt ökar de närmaste dagarna. En hård torrhosta är särskilt framträdande, ofta i kombination med retrosternal smärta, som tecken på trakeit. Halsont och snuva är också vanligt förekommande. I normalfallet varar febern tre till fem dagar och som regel är den akuta sjukdomen över efter fem till sju dagar. Postinfektiös asteni i ett par veckor är vanligt. Hos barn och äldre personer är symtombilden vid influensa mer okarakteristisk. Äldre patienter har ofta lägre feber och mindre uttalad hosta. Gastrointestinala symtom är vanliga hos barn, liksom matningsproblem med åtföljande dehydrering. Kramper kan förekomma i anslutning till feber. Hos de yngsta spädbarnen är symtomen ännu mer ospecifika med slöhet, ovilja att äta, färgskiftning till en mera blekgrå färg och irritabilitet. Sjukhusinläggning för observation och utredning är ofta nödvändigt för att ställa rätt diagnos. Bakteriella komplikationer i form av sinuit och framför allt hos barn mediaotit kan förekomma tidigt i förloppet. Hos förskolebarn förekommer även myosit med höga CK-värden som kan resultera i oförmåga att gå. Komplikationen i sig innebär dock sällan problem och leder oftast ej till sjukhusinläggning. I de medicinska riskgrupperna är sekundära komplikationer vanliga. De kan uppkomma redan efter några få dagar, framför allt som bakteriell Faktaruta 1. Medicinska riskgrupper Patienter med kronisk hjärt- och/eller lungsjukdom oavsett ålder Personer äldre än 65 år Patienter med metabola sjukdomar som diabetes mellitus Patienter med gravt nedsatt immunförsvar Information från Läkemedelsverket 6:2002 9
Rekommendationer Behandling och profylax av influensa med antivirala medel Faktaruta 2. Influensadiagnostik Epidemiologi Pågående virologiskt verifierad influensaepidemi i samhället Symtombild hos barn Barn <2 år Symtom specifika i förhållande till barnets ålder Slöhet, ovilja att äta, färgskiftning och irritabilitet Med stigande ålder mer typisk bild med feber och luftvägssymtom Barn 2 12 år Feber, feberkramper Kräkningar, diarré, matningssvårigheter (dehydrering) Andningsbesvär, hosta Ofta mindre allmänpåverkan än hos vuxna Symtombild hos ungdomar och vuxna Initialsymtom: Plötsligt insjuknande Frysningar, hög feber 38 40 C Huvudvärk och muskelvärk Milda luftvägssymtom Efter något dygn: Torrhosta och ont bakom bröstbenet Nasala symtom och halsont Feber + hosta har högst prediktivt diagnostiskt värde Den kliniska bilden är ofta atypisk och mer diffus hos äldre personer Långsammare insättande feber som inte blir så hög som hos yngre Allmän sjukdomskänsla Desorientering Virologisk diagnostik i utvalda fall (se text) Laboratoriefynd i tidigt skede vid okomplicerad influensa CRP <100 mg/l LPK: ofta leukopeni, ej leukocytos pneumoni (cirka 5%), vilket är den viktigaste orsaken till influensarelaterade dödsfall. Ovanliga manifestationer vid influensa är myokardit och encefalit. En sällsynt men fruktad komplikation är den snabbt förlöpande viruspneumoniten, som har dålig prognos. Under epidemitider är det i allmänhet ganska lätt att ställa diagnos hos patienter med den typiska kliniska symtombilden, speciellt om några dygn hunnit förflyta efter symtomdebut. I insjuknandefasen kan symtombilden dock vara okarakteristisk och förväxlas med andra luftvägsinfektioner orsakade av RS-virus, adenovirus, parainfluensa och mykoplasma. Särskilt hos äldre patienter och småbarn är RSvirusinfektion en viktig differentialdiagnos. Hos små barn måste man ha i åtanke att en i sig lindrig influensa kan leda till att en underliggande sjukdom manifesterar sig för första gången och att detta egentligen kan ligga bakom symtomen. Allvarligare sjukdomar såsom bakteriell pneumoni, sepsis och malaria kan debutera med influensaliknande symtom liksom sorkfeber (nefropathia epidemica). Eftersom ställningstagande till antiviral terapi måste göras så snart som möjligt, och senast inom 48 10 Information från Läkemedelsverket 6:2002
Rekommendationer Behandling och profylax av influensa med antivirala medel timmar efter symtomdebut, blir den kliniska diagnostiken svårare. I de stora kliniska behandlingsstudierna med neuraminidashämmare var den diagnostiska träffsäkerheten för influensa på basis av enbart kliniska symtom i epidemitider i medeltal 60 70% hos i övrigt friska personer i arbetsför ålder. I en subanalys hade feber i kombination med hosta högst prediktivt värde (79%) för influensa med en sensitivitet på 64% och specificitet på 67%. Laboratoriediagnostik Laboratoriediagnostik med CRP och LPK kan i utvalda fall vara av värde. CRP är i regel <100 mg/l och den vita blodbilden normal eller visar leukopeni (se Faktaruta 2). Virologisk diagnostik Referensmetod för påvisande av influensainfektion är för närvarande virusodling, men denna kan komma att ersättas av nukleinsyraamplifikation (PCR samt flera metoder) inom en snar framtid. I viruslaboratoriet påvisas influensa A och B snabbast med antigentest (immunofluorescens (IF)-test eller kommersiella antigentester) på nasofarynxaspirat. Även virusodling ingår dock i rutindiagnostiken. Resultatet av antigentestning kan normalt erhållas samma dag som provet når viruslaboratoriet. Odling besvaras inom 14 dagar, men besked om preliminärt positivt fynd ges vanligtvis tidigare. Nya enkla snabbdiagnostiska (10 30 minuter) och känsliga nukleinsyraamplifikationsmetoder är under introduktion. Serologisk diagnostik kräver akut- och konvalescentprov och har därför inte någon plats i akutdiagnostiken. Snabbdiagnostik med antigentester används i regel i klinisk praxis i Sverige, medan virusodling görs i specialfall. Viruslaboratorierna går vanligtvis vidare med virusodling på IF-negativa prov och utför i epidemiövervakningssyfte även odling parallellt med IF på andra prov, framför allt i början av en epidemi. Provtagningsförfarandet och personalens erfarenhet är avgörande för diagnostikens kvalitet. Utbildning i provtagnings- och laboratorieteknik är därför viktig. I normalfallet är nasofarynxsekret det bästa provmaterialet för såväl odling och antigendetektion som påvisande av virusgenom, men svalgeller bronksköljvätska, alternativt trakealsekret, kan också användas. Det är avgörande att tillräcklig mängd celler erhålles vid provtagningen. För att erhålla nasofarynxaspirat användes en slemsamlare och en tunn kateter (till exempel babyfeeding tube nr 8). Sugkatetern kopplas till det lilla munstycket på slemsamlaren och en vakuumsug eller en stor plastspruta till det stora munstycket. Katetern förs in längs nässkiljeväggen tills spetsen når bakre svalgväggen, varefter sug appliceras. Katetern genomspolas sedan med 2 3 ml koksalt eller virustransportmedium. Provet analyseras direkt eller förvaras i kylskåp innan det så fort som möjligt sänds till viruslaboratoriet. För odlingsprov används även ett rör med transportmedium. Virusodling och antigenpåvisning kan också utföras på virusodlingspinne, men aspiration av nasofarynxsekret ger bättre resultat. När bör virologisk laboratoriediagnostik utföras? Provtagning rekommenderas på indexfall för att säkerställa influensadiagnos i samhället, på en institution etc. Sedan ett influensautbrott laboratoriemässigt verifierats behöver provtagning inte ske i typiska fall. Virologisk diagnostik bör dock ske även fortsättningsvis vid atypisk sjukdom och hos inläggningsfall samt hos svårt sjuka och personer inom speciella riskgrupper såsom immunsupprimerade och hjärt-lungsjuka. Även om ställningstagande till behandling i normalfallet måste ske utan ledning av specifik influensadiagnostik kan denna vid behov snabbt (samma dag) ge svaret. Metoder för resistensbestämning Metoder för resistensbestämning finns på Smittskyddsinstitutet men är ännu ej anpassade för storskaligt bruk. Resistensbestämning har för närvarande ingen plats vid okomplicerad influensainfektion, men bör diskuteras med virolog i speciella situationer såsom vid långvarig virusutsöndring hos behandlade immunsupprimerade patienter eller vid svårkontrollerat utbrott på institution där antiviral profylax givits. Gravt immunsupprimerade patienter är en riskgrupp där speciell övervakning är indicerad. Resistensövervakning är en viktig epidemiologisk fråga som bör samordnas nationellt. Information från Läkemedelsverket 6:2002 11
Rekommendationer Behandling och profylax av influensa med antivirala medel Antiviral behandling av influensa Informationsåtgärder I samband med sjukvårdskontakt bör patienter som tillhör de medicinska riskgrupperna informeras om att de bör vaccineras mot influensa men också om: att de trots vaccination kan drabbas av influensa att antiviral terapi finns tillgänglig om de drabbas av influensa, men att behandlingseffekten är begränsad att antiviral terapi måste påbörjas så tidigt som möjligt i sjukdomsförloppet (senast inom 48 timmar efter symtomdebut) för att ha effekt att influensaläkemedel inte har någon effekt mot andra luftvägsinfektioner Fortlöpande information om influensa till allmänheten i epidemitider bör komma via massmedia från sjukvården såsom allmänläkare, distriktssköterskor, smittskyddsläkare, infektionskliniker eller läkemedelskommittéer. Information om epidemiläget ges veckovis från vecka 40 till vecka 20 på Smittskyddsinstitutets hemsida, www.smittskyddsinstitutet.se Läkemedel Allmänt Det är viktigt att framhålla att läkemedel mot influensa endast har effekt på virusreplikationen. Influensavirus förökar sig framförallt under de första dagarna efter symtomdebut varefter virusmängden snabbt minskar till låga nivåer. Mängden virus som utsöndras är relaterad till nivån på feberstegringen. Det är således viktigt att sätta in antiviral terapi så snart som möjligt och senast inom 48 timmar efter symtomdebut. I kliniska studier av neuraminidashämmarna har det visats att ju tidigare behandlingen insättes desto större är terapivinsten. Hos tidigare friska personer med influensa kunde ingen effekt i jämförelse med placebo påvisas om terapin insattes efter 48 timmar. Effekten av läkemedelsbehandling i de kliniska studierna presenteras på två sätt, dels som effekten hos de patienter som visats ha aktuell influensainfektion (influensapositiva) dels som effekten hos de patienter som inkluderats i studierna, Intention-To- Treat (ITT). Den senare analysen är sannolikt den som bäst motsvarar förhållandet i den kliniska situationen, där korrekt diagnos bara ställs i cirka 60% av fallen, eftersom virologiskt snabbtest saknas. Detta innebär att ITT-analysen ger bäst information om det förväntade kliniska värdet av antiviral influensabehandling i en patientpopulation. Studier speciellt inriktade på att utvärdera om antivirala medel minskar risken för sekundärkomplikationer och ökad dödlighet har inte utförts. Zanamivir (Relenza) Zanamivir är en hämmare av enzymet neuraminidas och är verksam mot både influensa A och B. Medlet ges som oral inhalation via en diskhaler. Denna administrationsväg kan innebära svårigheter för en del patientkategorier, varför noggrann instruktion krävs. Doseringen är två inhalationer två gånger dagligen under fem dagar. Varje avdelad dos innehåller 5 mg zanamivir. För att ha effekt måste läkemedlet sättas in så tidigt som möjligt och senast inom 48 timmar efter symtomdebut. För närvarande är medlet endast godkänt som terapi för vuxna och ej för barn eller som profylax. Den uppmätta effekten av zanamivir i de kliniska studierna, som inkluderade för övrigt friska yngre vuxna med verifierad influensa, var en reduktion av sjukdomsdurationen på i genomsnitt 1,5 dagar (variation: 1 2,5 dagar) och en lindring av symtomen. I ITT-analysen av alla patienter med kliniskt misstänkt influensa visades likartad effekt i två av huvudstudierna, medan sjukdomsdurationen endast reducerades 0,5 dagar jämfört med placebo i den största studien. Detta utfall erhölls i studier med strikta inklusionskriterier, som inte tillämpas i klinisk praxis, varför en lägre vinst där kan förväntas. Majoriteten av patienterna i studierna hade influensa A. I en poolad analys av alla patienter med influensa B (n=163) visades att tiden till symtomlindring förkortades med 2,0 dagar (95% KI: 0,50 3,50; p=0,029) jämfört med placebo. I en publicerad studie beskrivs effekten av zanamivir hos influensasjuka barn som likartad den hos vuxna, men data har hitintills bedömts som otillräckliga för ett godkännande i Europa. Efter godkännandet har bland annat biverkningarna bronkobstruktion och bronkospasm, hudutslag och trånghetskänsla i halsen identifierats. Se produktresumé för Relenza (http://www.mpa.se/produktresume/produktresume.shtml). I de patientgrupper där störst behov av behandling bedöms föreligga (till exempel äldre och hjärtoch lungsjuka) är dokumentationen mer begränsad. I en nyligen genomförd behandlingsstudie med zanamivir, inkluderande 525 patienter med lind- 12 Information från Läkemedelsverket 6:2002
Rekommendationer Behandling och profylax av influensa med antivirala medel rig/moderat astma och/eller kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL), förkortades sjukdomen med 1,5 dagar hos de med verifierad influensa, medan en icke-signifikant reduktion på 1,0 dagar uppmättes i ITT-analysen. Ingen signifikant reduktion av sekundärkomplikationer kunde påvisas i jämförelse med placebo i gruppen som behandlades med zanamivir. Säkerhetsmässigt, inkluderande frekvensen av respiratoriska biverkningar, förelåg inga skillnader mellan zanamivir och placebo. I en studie inkluderande äldre patienter >65 år med influensasymtom (n=358), som dock avbröts i förtid på grund av rekryteringsproblem, kunde ingen effekt av zanamivir på sjukdomsdurationen påvisas. Incidensen av sekundära komplikationer reducerades numerärt men inte signifikant i oseltamivirgruppen jämfört med placebo. Inga oväntade biverkningar rapporterades i denna population av äldre patienter. Genomförda studier är inte tillräckligt stora för att kunna visa om zanamivir påverkar mortaliteten i influensa. Oseltamivir (Tamiflu) Oseltamivir är en neuraminidashämmare som är verksam mot både influensa A och B, men med relativt sett större effekt mot influensa A in vitro. Medlet ges oralt som en prodrog, en etylester, som efter passage i tarmen snabbt omvandlas till aktiv substans. Läkemedlet finns tillgängligt som kapsel (75 mg) och mixtur (12 mg/ml). Dosering för behandling av vuxna är en kapsel, 75 mg två gånger dagligen och för profylax 75 mg en gång dagligen. Till barn 1 12 år doseras oseltamivir efter kroppsvikt i dosen 2 mg/kg två gånger per dag. Medlet utsöndras renalt varför dosen måste reduceras vid nedsatt njurfunktion (se produktresumé för Tamiflu). (http://www.mpa.se/produktresume/produktresume.shtml). Oseltamivir är godkänt för behandling av influensa hos vuxna och barn äldre än 1 år och för profylax mot influensa hos vuxna och ungdomar äldre än 13 år. De kliniska studier som utvärderat effekt och säkerhet av oseltamivir har inkluderat flera olika populationer såsom för övrigt friska vuxna (n=1355), barn (n=698), och patienter i de medicinska riskgrupperna: äldre individer över 65 år (n=741), barn med astma (n=334) samt vuxna patienter med hjärt- och/eller lungsjukdom (n=404). Den uppmätta effekten av oseltamivir i de kliniska studierna hos individer med verifierad influensa varierade beroende på patientpopulationen. En förkortning av sjukdomsdurationen på i genomsnitt 1,0 1,5 dagar uppmättes hos influensapositiva vuxna och barn, medan effekten i ITT-analysen varierade mellan 0,7 0,9 dagar. Ingen effekt av oseltamivir på incidensen av sekundärkomplikationer kunde påvisas i de enskilda studierna hos vuxna, medan incidensen av akut mediaotit reducerades signifikant från 27% i placebogruppen till 13% hos oseltamivirbehandlade barn. Majoriteten av patienterna i studierna hade influensa A. I en poolad analys av alla patienter med influensa B, totalt 15% av den influensapositiva populationen, visades att sjukdomen förkortades med endast 0,7 dagar (95% KI 0,1 1,6 dagar) i oseltamivirgruppen jämfört med placebo. Hos de medicinska riskgrupperna, äldre patienter >65 år, patienter med kronisk hjärt- och/eller lungsjukdom och barn med astma, kunde ingen signifikant effekt av oseltamivir påvisas i den primära effektvariabeln, medianduration av influensasjukdomen. För det sekundära effektmåttet, duration av feber, sågs dock en signifikant förkortning på i genomsnitt 1,0 dag i den oseltamivirbehandlade gruppen jämfört med placebo. Avseende incidensen av komplikationer i nedre luftvägarna som behandlades med antibiotika (främst bronkit), sågs hos äldre individer >65 år en signifikant reduktion (från 19% i placebogruppen till 12% i oseltamivirgruppen). Hos patienter med underliggande hjärtoch/eller lungsjukdom kunde däremot ingen effekt av oseltamivir på komplikationsfrekvensen i nedre luftvägarna påvisas. Genomförda studier är inte tillräckligt stora för att kunna visa om oseltamivir påverkar mortaliteten i influensa. Gastrointestinala symtom i form av illamående, kräkningar och buksmärta var i de kliniska studierna de vanligaste rapporterade biverkningarna som associerades med oseltamivir. Frekvensen av olika symtom varierade något med åldern och kräkningar var relativt sett vanligare hos barn än hos vuxna. Säkerhetsprofilen hos äldre patienter över 65 år liknade den hos andra grupper. I de kliniska studierna rapporterades biverkningssymtomen i regel vara lindriga och övergående inom en till två dagar. Amantadin (Virofral, Symmetrel) Amantadin var det första läkemedlet som blev godkänt för profylax och behandling av influensa. Då medlet saknar effekt mot influensa B, orsakar cen- Information från Läkemedelsverket 6:2002 13
Rekommendationer Behandling och profylax av influensa med antivirala medel tralnervösa biverkningar och snabbt ger resistensutveckling har det fått mycket begränsad användning. Amantadin har nyligen avregistrerats och finns för närvarande endast tillgängligt som 50 mg kapslar i ex tempore beredning. För patienter som behöver styrkan 100 mg finns licenspreparatet Symmetrel kapslar 100 mg. Amantadin är endast verksamt mot influensa A. Skälet till detta är att amantadin blockerar jonkanalfunktionen av virusproteinet M2, vilket saknas hos influensa B. Amantadin ges oralt i dosen 100 mg morgon och kväll. För patienter över 65 år rekommenderas generell dosreduktion till 50 mg morgon och kväll för att minska centralnervösa biverkningar. Preparatet måste sättas in tidigt vid behandling och senast inom 48 timmar efter symtomdebut. I profylaxsituationen bör amantadin påbörjas före förväntad smittkontakt eller snarast möjligt efter och fortsätta under minst tio dagar efter exponeringen. Resistensproblematik Resistensutveckling mot amantadin är vanlig. Resistens mot neuraminidashämmare har hittills påvisats i relativt låg frekvens och den kliniska betydelsen är idag ofullständigt känd. Det finns ännu inga data från kliniska studier som belyser risken för uppkomst av korsresistens mellan neuraminidashämmare. I kliniska studier sågs resistensutveckling mot oseltamivir hos 0,3% (4/1177) av vuxna patienter och hos 4,5% (17/374) av barnen. För zanamivir har hitintills endast ett fall av resistens påvisats i samband med en långdragen influensa B infektion hos ett immunsupprimerat barn. Val av terapi Influensa är en självbegränsande sjukdom med låg komplikationsrisk hos för övrigt friska ungdomar och vuxna personer. Hos äldre och patienter med hjärt- och lungsjukdom är komplikationsrisken högre. Den medicinska nyttan av antiviral behandling är emellertid begränsad, vilket visats i nyligen genomförda studier i riskpopulationer. Behandling kan därför generellt ej förordas. Vid svår influensa med hög feber och påverkat allmäntillstånd kan dock terapi övervägas (se Faktaruta 3). Specifika studier som dimensionerats för att utvärdera effekten av antiviral terapi på komplikationer och mortalitet har inte utförts. Om indikation för behandling av influensa bedöms föreligga rekommenderas i första hand neuraminidashämmare (se dock Faktaruta 4). Zanamivir förordas framför oseltamivir vid influensa B epidemier. Det är oklart om amantadin har någon plats i terapin för närvarande. Orsaker till detta är medlets brist på effekt på influensa B, dess biverkningsprofil med framför allt centralnervösa biverkningar och den snabba resistensutvecklingen. Vid ordination av zanamivir är det förskrivarens ansvar att patienten får noggranna instruktioner om inhalationsteknik och hur diskhalern ska användas. Vid lindrig till måttlig astma och kroniskt obstruktiv lungsjukdom bör zanamivir användas med försiktighet och bronkdilaterande medicinering bör alltid administreras före inhalation av zanamivir. Hos patienter med en svår astma i samband med influensa bör zanamivir inte användas. Neuraminidashämmare bör tills vidare undvikas under graviditet. Djurstudier indikerar inga direkta eller indirekta skadliga effekter på graviditet eller foster, men relevant dokumentation från användning av neuraminidashämmare hos gravida kvinnor saknas. Barn äldre än 1 år kan behandlas med oseltamivir, som doseras efter kroppsvikt. Zanamivir är inte godkänt för behandling av barn yngre än 12 år i Europa. För amantadin är åldersgränsen 10 år. Dokumentation saknas rörande behandlingseffekt och säkerhet för immunsupprimerade patienter. Då det sannolikt föreligger högre virusnivåer samt längre duration av virusutsöndring i denna patientgrupp bedöms att den potentiella behandlingsvinsten skulle kunna vara större än för andra grupper. I sådana fall kan det finnas skäl att sätta in behandling även senare än 48 timmar efter symtomdebut eftersom biverkningsrisken är låg. Praktisk handläggning Vid telefonkontakt bör patienten grundligt utfrågas om kliniska symtom och epidemiologi (se Faktaruta 2). Om patienten för övrigt är frisk och har typisk anamnes/epidemilogi för influensa rekommenderas i första hand symtomatisk behandling. I tveksamma fall rekommenderas förnyad telefonkontakt efter några timmar. Patienter med påtaglig allmänpåverkan bör undersökas kliniskt för säker differentialdiagnostik och ställningstagande till eventuell antiviral terapi. Vid försämrat allmäntillstånd eller om hög feber kvarstår längre än förväntat måste annan diagnos eller komplikation misstänkas. Andra behandlingskrävande allvarliga infektioner såsom bakteriell pneumoni och sepsis bör övervä- 14 Information från Läkemedelsverket 6:2002
Rekommendationer Behandling och profylax av influensa med antivirala medel Faktaruta 3. Generella rekommendationer för behandling av misstänkt influensa med antiviral terapi Patientgrupp där antiviral terapi kan övervägas: Svår influensa med hög feber och allmänpåverkan Förutsättningar som måste vara uppfyllda: Lokal influensaepidemi som är virologiskt verifierad Typisk symtombild för influensa Annan allvarlig infektion utesluten Behandlingsstart möjlig tidigt i förloppet, senast 48 timmar efter symtomdebut Faktaruta 4. Patientgrupper med misstänkt influensa där antiviral terapi inte rekommenderas Kliniska symtom: Patienter med sjukdomssymtom i mer än 48 timmar Patienter med endast lindriga till måttliga influensaliknande symtom Patienter utan feber Patienter med svår obstruktiv lungsjukdom gäller zanamivir Gravida, då dokumentation saknas gas. I öppenvård behövs ej virologisk diagnostik innan antiviral behandling påbörjas. Hos svårt sjuka patienter med hög feber och påverkat allmäntillstånd bör dock virologisk diagnostik utföras av differentialdiagnostiska skäl, och om patienten läggs in på sjukhus, även av nosokomiala skäl. Varken neuraminidashämmare eller amantadin skall sättas in om mer än 48 timmar förflutit sedan symtomdebut. Patienten bör också tillrådas att ta förnyad kontakt med sjukvården vid misstänkta biverkningar. Rutinmässig uppföljning är för övrigt ej nödvändig. Behandling av sekundärinfektioner sker enligt sedvanliga rutiner. Till alla patienter, även till dem som behandlas med antivirala läkemedel, kan sedvanlig symtomatisk behandling rekommenderas. Profylax av influensa med antivirala medel Den viktigaste profylaktiska åtgärden för att begränsa de medicinska konsekvenserna av influensa är årlig vaccination av de medicinska riskgrupperna. Antivirala substanser kan vara ett komplement, men ersätter inte vaccination. Val av läkemedel Endast oseltamivir är godkänt för profylax mot både influensa A och B hos vuxna och ungdomar från 13 års ålder i dosen 75 mg x 1. Amantadin är godkänt för profylax mot influensa A, men finns för närvarande bara tillgängligt som ex tempore beredning eller på licens. Zanamivir har studerats på profylaxindikationen, men data har hitintills bedömts otillräckliga för ett godkännande. Oseltamivir (Tamiflu) Oseltamivirs preventiva effekt på influensa har utvärderats i en studie av post-expositionsprofylax i familjehushåll (n=962) och i tre studier av säsongsprofylax i samhället (n=2134). Endast vuxna och ungdomar äldre än 12 år inkluderades i studierna. Det primära effektmåttet var incidensen av laboratorieverifierad klinisk influensa. Skyddseffekten av sju dagars oseltamivirprofylax, i dosen 75 mg x 1 insatt inom 48 timmar efter exponering för influensasmitta i familjehushåll, uppmättes till 92% (95% KI 72-98) i populationen där indexfallet hade en verifierad influensa och till 89% (95% KI 72 96) i ITT- populationen. Incidensen av influensa var 24/200 (12%) i placebogruppen och 2/205 (1%) i oseltamivirgruppen i den första populationen. Motsvarande siffror för ITT var 34/462 (7%) respektive 4/493 (1%). Således var antalet som behövde behandlas för att förhindra ett fall av influensa (Number Needed to Treat; NNT) nio respektive 16 i de olika populationerna. Information från Läkemedelsverket 6:2002 15
Rekommendationer Behandling och profylax av influensa med antivirala medel I de tre samhällsstudierna, varav två hos friska vuxna med identisk design (poolad analys) och en hos äldre individer >65 år, gavs oseltamivir under sex veckor som säsongsprofylax mot influensa i samhället. Incidensen av klinisk influensa reducerades i den poolade analysen från 25/519 (4,8%) i placebogruppen till 6/520 (1,2%) i oseltamivirgruppen (76%;95% KI 42 90) Motsvarande reduktion i äldrestudien var 12/272 (4,4%) till 1/276 (0,4%) (92%;95% KI 37 99). I subgruppen av äldre som hade vaccinerats uppmättes skyddseffekten till 91%. NNT var 28 i vuxenstudien och 25 i äldrestudien. Den profylaktisk skyddseffekten mot influensa B beräknades till 78% i familjestudien. Övriga profylaxstudier inkluderade för få fall för att tillåta någon säker slutsats om effekten mot influensa B. Inga specifika säkerhetsrisker identifierades i profylaxstudierna, och oseltamivir tolererades i allmänhet väl. Illamående förekom oftare hos de behandlade jämfört med placebo, medan huvudvärk, som var det vanligaste symtomet, förekom i lika frekvens i båda grupperna. Amantadin (Virofral, Symmetrel) Studier med amantadin och rimantadin som profylax mot influensa A har visat på en cirka 70 90% skyddseffekt mot samhällsförvärvad influensa och vid smitta inom hushåll och inom olika sjukvårdsinrättningar. I Sverige är amantadin godkänt för profylax mot influensa A till vuxna och barn äldre än 10 år. Den rekommenderade profylaxdosen är 100 mg x 2 för åldrarna 13 65 år och 50 mg x 2 för personer äldre än 65 år. Till barn i åldrarna 10 13 år som väger mindre än 40 kg doseras medlet 5 mg/kg/dag. Amantadin är numera avregistrerat men kan fås som ex tempore beredning eller på licens (se ovan). Om indikation för profylaxbehandling bedöms föreligga rekommenderas i första hand oseltamivir. Detta på grund av att amantadin saknar effekt mot influensa B, att medlet orsakar centralnervösa biverkningar och att resistens snabbt utvecklas. Studier med amantadin har visat att denna profylax blir ineffektiv om man samtidigt behandlar den som är sjuk, eftersom det snabbt kan ske en resistensutveckling. Spridning av resistenta stammar från behandlade sjuka till personer som får profylax gör att ingen skyddseffekt uppnås. Denna resistensutveckling har hittills inte observerats vid användning av neuraminidashämmare. Indikationer Den viktigaste målgruppen för antiviral profylax är de medicinska riskgrupperna. Indikationen för att ge profylax med antivirala medel bör bedömas från fall till fall beroende på omständigheter och population som behöver protektion. I speciella situationer kan profylax med antivirala medel komma till bredare användning i riskgrupper såsom vid dålig överensstämmelse mellan epidemistammen och de som ingår i vaccinet, resulterande i ett inkomplett vaccinskydd, samt i en pandemisituation. Övriga indikationer kan vara influensautbrott på sjukhus med högriskpatienter, sjukhem eller andra institutioner. Nedan följer beskrivning av speciella situationer där profylax med antivirala medel kan övervägas. Influensa i samhället medicinska riskgrupper För individer som tillhör en medicinsk riskgrupp är vaccination förstahandsval. Om vaccinationen sker sent och i början av en influensaepidemi kan antiviral profylax ges under perioden innan optimal skyddseffekt förväntats ha uppnåtts, d.v.s. under 10 14 dagar efter vaccinationstillfället. Individer som tillhör medicinska riskgrupper och inte av olika skäl kan vaccineras, t.ex. på grund av äggallergi, och individer med nedsatt immunförsvar med förväntad låg/ingen skyddseffekt av vaccinet rekommenderas i första hand försiktighetsåtgärder såsom att undvika folksamlingar och kontakt med infekterade individer samt noggrann handtvätt. I vissa högrisksituationer kan dock antiviral profylax vara indicerad. I undantagsfall hos högriskindivider med stor risk för smitta kan man överväga långtidsprofylax i upp till sex veckor under en influensaepidemi. Mer generell profylax kan också bli aktuell hos högriskindivider om vaccinet inte stämmer överens med den influensastam som orsakar epidemin, i en pandemisk situation och vid vaccinbrist. Influensa inom hushåll med individ som tillhör medicinska riskgrupper Vid influensasmitta inom en familj där någon tillhör de medicinska riskgrupperna bör antiviral profylax ges till alla i hushållet under minst sju dagar. Profylaxen bör insättas så snart som möjligt och senast inom 48 timmar från misstänkt smittotillfälle. 16 Information från Läkemedelsverket 6:2002
Rekommendationer Behandling och profylax av influensa med antivirala medel Influensautbrott på sjukhem, sjukhus Vid misstänkt nosokomialt influensautbrott på sjukhem eller på institutioner för äldre patienter rekommenderas virologisk diagnostik på indexfallet för att verifiera och typbestämma stammen. Amantadin har i studier visat en skyddseffekt på 60 90% vid nosokomiala influensa A utbrott. Motsvarande data saknas för oseltamivir men i andra profylaxsituationer t.ex. post-expositionsprofylax har medlet visat sig vara minst lika effektivt som amantadin. Oseltamivir kan därför övervägas i dessa situationer och även vid nosokomial influensa B smitta. Det finns även okontrollerade data som visat att man med neuraminidashämmare kunnat bryta influensa A utbrott på sjukhem, där amantadin varit ineffektiv på grund av resistensutveckling. Vid etablerat utbrott av influensa A kan i dagsläget profylax med oseltamivir eller amantadin och vaccination övervägas. Vid konstaterat utbrott av influensa B kan oseltamivir och vaccination övervägas. Om antiviral profylax ges, bör det helst ges till alla oberoende av vaccinationsstatus och fortgå upp till 14 dagar eller till cirka sju dagar efter det att det sista konfirmerade fallet av influensa inträffat. Andra viktiga åtgärder för att minska smittspridningen inbegriper isolering av sjuka patienter, begränsning av antalet besökare, skärpta hygienrutiner och sjukskrivning av personal med symtom. Vid risk för sekundärsmitta på sjukhus för patienter som sannolikt blivit utsatta för influensa av medpatient/personal bör antiviral profylax erbjudas. Vid fall av influensa på högriskavdelningar på sjukhus som t.ex. transplantationsavdelningar kan profylax till alla patienter bli aktuell. Barn Det vore önskvärt att även kunna ge profylax till barn i riskgrupperna, som inte skyddats mot influensa genom vaccination, men dokumentation saknas. Profylaxstudier på barn är därför angelägna. I avvaktan på sådana studier får man i varje enskilt fall överväga om barn med svåra underliggande sjukdomar skall ges profylax med antivirala medel. Information från Läkemedelsverket 6:2002 17
Rekommendationer Behandling och profylax av influensa med antivirala medel Deltagarförteckning Professor Björn Beermann Läkemedelsverket Box 26 751 03 UPPSALA Projekt- Christina Brandt Läkemedelsverket samordnare Box 26 751 03 UPPSALA Docent Margareta Eriksson Barnmedicin Astrid Lindgrens sjukhus 171 76 STOCKHOLM Docent Aril Frydén Infektionskliniken Universitetssjukhuset 581 85 LINKÖPING Professor Leif Gothefors Barn- och ungdomsmedicin Norrlands Universitetssjukhus 901 85 UMEÅ Docent Jan Håkansson Distriktsläkarmott. Hälsocentralen Genvägen 5 835 31 KROKOM Docent Bo Claesson Infektionskliniken SU/Östra 416 85 GÖTEBORG Smittskydds- Anders Lindberg Smittskyddsenheten läkare Halland Länssjukhuset 301 85 HALMSTAD Professor Annika Linde Avd för virologi Smittskyddsinstitutet 171 82 STOCKHOLM Barnöver- Kerstin Nivenius Barn- och ungdomsläkare centrum Universitetssjukhuset 221 85 Lund Docent Karlis Pauksens Infektionskliniken Akademiska sjukhuset 751 85 UPPSALA Docent Christer Petersson Vårdcentralen Strandbjörket Värendsgatan 9 351 85 VÄXJÖ Med dr Åke Schwan Läkemedelskommittén Box 602 751 25 UPPSALA Docent Lars Ståhle Avd för Klin. Farmakologi Huddinge Universitetssjukhus 141 86 STOCKHOLM Specialist- Ingrid Trolin Läkemedelsverket läkare Box 26 751 03 UPPSALA Docent Ingrid Uhnoo Läkemedelsverket Box 26 751 03 UPPSALA och Infektionskliniken Akademiska sjukhuset 751 85 UPPSALA Med dr Benita Zweygberg Avd för klinisk mikrobio- Wirgart logi, virusenheten Karolinska Laboratoriet 171 76 STOCKHOLM 18 Information från Läkemedelsverket 6:2002
Bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarnas manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen. Samhällets beredskap för influensa Bakgrund ANDERS LINDBERG Influensa är en luftvägsinfektion, orsakad av ett RNA-virus med tre serotyper; A, B och C. Det är influensa A och B som ger de välkända årliga vinterepidemierna. Nya varianter av influensa A har dessutom potentialen att åstadkomma stora världsomfattande utbrott, s.k. pandemier. Influensavirus sprids mellan människor främst genom aerosolbildning från luftvägarna hos infekterade individer. Sjukdomens utbredning följer i stort två olika epidemiologiska mönster. Vanligast är en säsongsvis uppträdande infektion beroende på spridning av virus med gradvist förändrade egenskaper (antigen drift), vilket innebär att många saknar immunologisk erfarenhet av den nya virusvarianten. Det ger förutsättningar för den anhopning av kliniska influensafall som på norra halvklotet ses under vinterhalvåret. Sådana epidemier börjar ganska plötsligt, ökar under två till tre veckor och ebbar ut efter fem till åtta veckor. Det är oklart varför nyinsjuknande därefter upphör, trots att det alltjämt finns mottagliga individer kvar i populationen. Andelen sjuka i befolkningen varierar de flesta vintersäsonger mellan 2 och 15%. Det andra epidemiologiska mönstret, som ses vid influensa A, är den globala spridning som kan följa efter uppkomsten av helt nya genetiska varianter av influensavirus (antigent skifte). Sådana pandemier uppstår med många års oregelbundna intervall och medför hög sjuklighet (>20%) och ett ökat antal dödsfall. Under det senaste decenniet är det största utbrottet Spanska sjukan under åren 1918 1919, men också Asiaten 1957 och Hong-Kong 1968 illustrerar det hot en influensapandemi utgör. Barn och ungdomar, som saknar immunologisk erfarenhet av influensa, har som regel den högsta sjukdomsincidensen och spelar därigenom en viktig roll för smittspridningen. Det är däremot de äldre som oftare drabbas av komplikationer och allvarligt förlopp. Dödligheten i influensa tenderar att underskattas. Visserligen är andelen dödsfall bland de infekterade liten, men genom det stora antalet insjuknade bidrar influensa vissa år märkbart till den totala dödligheten. Omkring 2000 4000 fler dödsfall inträffar i Sverige under vintrar med hög influensaaktivitet jämfört med de år influensafallen är få. Influensa har således en låg letalitet, men vissa år en betydande mortalitet. Över en längre tidsperiod kan således ett större antal influensarelaterade dödsfall tillskrivas de vanliga interpandemiska utbrotten än de svårare, men betydligt sällsyntare, pandemierna. I samband med stora pandemier kan enligt WHO 25 30% av befolkningen under några veckor sjukna i influensa. Sex procent av de sjuka anges utveckla pneumoni, 1% kräver sjukhusvård och 0,6% dör (1). Översatt till svenska förhållanden skulle det betyda över 2 miljoner sjukdomsfall, drygt 130 000 fall av pneumoni, minst 20 000 patienter i behov av sjukhusvård och en ökad dödlighet med cirka 13 000 personer. Siffrorna påverkas dock mycket av erfarenheterna vid den Spanska sjukan, senare pandemier har haft mindre dramatiska effekter (2). Svårt att hindra influensa Den korta inkubationstid (en till tre dagar) och stora smittsamhet som kännetecknar influensa innebär stora svårigheter att med traditionella smittskyddsmetoder förhindra sjukdomens utbredning. De strategier som i dag helt dominerar diskussionen är vaccination respektive bruk av antivirala medel. Under Spanska sjukan, i en tid med nyvunnen kunskap om bakterier men ännu utan kunskap om virus, anbefalldes ofta allmänna hygienåtgärder, isolering, bruk av munskydd, inställda offentliga arrangemang, undvikande av folksamlingar etc. (3). Även om någon strikt vetenskaplig utvärdering av sådana åtgärder är svåra att genomföra, är det anmärkningsvärt att ämnet helt förbigås i moderna influensaplaner (4). I den senast utkomna internationella läroboken om influensa ägnas mindre än tjugo rader (av bokens mer än 560 sidor) åt annan prevention än den som kan åstadkommas med hjälp av Information från Läkemedelsverket 6:2002 19
Bakgrundsdokumentation Samhällets beredskap för influensa vaccination eller antivirala medel (5). I ett särskilt kapitel om pandemiplanering heter det: It is unlikely that the spread of influenza can be greatly influenced. Spread can possibly be slowed by reducing inessential, especially international travel. Specific advice will be required about travel, curfews (for example, closing cinemas, theatres, clubs or sporting venues), and whether to close schools. I en färsk översiktsartikel om influensaprevention framkommer en likartad syn: Although the prevention of the spread of virus by ill persons and the removal of virus in transit in the environment could theoretically contribute to the control of influenza, effective control requires the optimal use of vaccines and antiviral drugs (6). Samhällseffekter En utbredd influensaepidemi får självklart stora sociala effekter. Belastningen ökar inom alla vårdformer. Antalet vårdsökande blir fler, såväl i öppensom slutenvård. Förutom den akuta influensasjukdomen ses främst sekundära pneumonier, men också försämring av ett flertal kroniska sjukdomar som hjärtsvikt, respiratorisk insufficiens och diabetes. Det akuta behovet av slutenvårdsplatser överstiger ofta tillgången redan under en ganska normal influensavinter, vilket gör det helt orealistiskt att vid en större epidemi räkna med tillräcklig kapacitet i form av infektionsklinikernas fåtaliga platser. Under massinsjuknande i influensa måste sjukvården således kunna ställa om för patientomhändertagande inom slutenvårdens alla discipliner. Personalbrist genom sjukfrånvaro drabbar alla samhällets sektorer i samband med influensa. Inte minst personal inom vården kan komma att drabbas, vilket medför ökade vakanser och sänkt kapacitet inom alla vårdformer. Utöver andra samhällsviktiga funktioner inom transport, handel, information och säkerhet, har i en del epidemiplaner specifika nyckelfunktioner nämnts som direkt påverkas av influensans effekter, exempelvis begravningsentreprenörer. Övervakning och tidig upptäckt En viktig del av samhällets beredskap är att tidigt upptäcka och karaktärisera ett aktuellt influensahot. Genom ett internationellt nätverk av viruslaboratorier pågår en ständig jakt på nya virusvarianter. Fynd av nya virulenta stammar med spridningsförmåga kan på detta sätt ligga till grund för framställning av ett anpassat vaccin. Influensa är i Sverige inte en anmälningspliktig sjukdom, men de senaste åren har det skett en uppbyggnad av s.k. sentinelrapportörer, utvalda allmänläkare som under vintersäsongen rapporterar andelen fall med influensaliknande sjukdom av veckans alla patienter. Systemet kan i bästa fall ge en bild av en influensaepidemis geografiska utbredning och intensitet. Vaccination Årlig vaccination mot influensa rekommenderas i de flesta utvecklade länder till sådana individer som löper en ökad medicinsk risk för allvarligt sjukdomsförlopp, främst i form av pneumoni, behov av sjukhusvård eller fatal utgång. I Sverige gav Socialstyrelsen 1997 ut allmänna råd, där sådana s.k. riskgrupper definieras (7). Det gäller främst personer med hjärt- och/eller lungsjukdom, samt personer som fyllt 65 år (8). Tillsammans utgör dessa grupper långt mer än 1,5 miljoner människor. Från en låg nivå har de senaste åren myndighetens råd fått en allt bättre följsamhet, inte minst genom smittskyddsläkarnas samordnade kampanjer inom varje landsting. Tillsammans med centraliserad upphandling av vaccin har möjligheten för vissa kategorier av sjuksköterskor, främst distriktssköterskor, att självständigt vaccinera haft stor betydelse för en fungerande logistik. Ur beredskapssynpunkt kan den årliga vaccinationsaktiviteten visa sig vara en god övning för massvaccination av än större befolkningsgrupper. Inför en hotande pandemi kan nämligen indikationen komma att utvidgas. Vid en helt ny influensavariant är det fullt rimligt att förutsätta att även yngre och tidigare friska personer kan drabbas av allvarligt sjukdomsförlopp. De tidigare nämnda traditionella riskgrupperna torde även vid en pandemi löpa ökad risk för komplikationer och död, men det är inte säkert att risken väsentligt skiljer sig från den som övriga kategorier löper. Särskilt under influensan 1918 1919 sågs ett hastigt dödligt förlopp hos många unga friska individer. I en situation med god tillgång till ett relevant vaccin kan det således bli aktuellt att vaccinera hela, eller stora delar av landets befolkning. Under en ny influensapandemi kommer åtminstone i ett tidigt skede tillgången på vaccin att vara begränsad. Eftersom det då dessutom rör sig om en ny subtyp av virus behövs troligen två doser för att uppnå gott skydd. Industrins förmåga att på kort tid producera stora mängder nytt influensavaccin ska 20 Information från Läkemedelsverket 6:2002