Antibiotikaresistens - allt är inte nattsvart Gunnar Kahlmeter Klinisk mikrobiologi för Kronoberg och Blekinge
Resistensutveckling Resistensgen uppträder för första gången. Resistensgenen uppträder i en bakterieart med medicinskt intresse. Resistensgenen sprider sig inom en art, från en klon till en annan. Resistensgenen sprider sig från en bakterieart till en annan bakterieart. Resistens-gen och mekanism får sällskap av ytterligare nya resistensgener och resistensmekanismer. Kompensatoriska mutationer ger förlust av fitness cost. En eller fler resistensgener hamnar i en art/klon med uttalad spridningsbenägenhet och resistensen kan öka från 0 100 på kort tid.
ESBL vanb NDM KPC tet IMP meca qnr AmpC mecc VIM vana TEM MBL erm parc Mcr1 & 2 aac-6 -Ib
Varför ökar antibiotikaresistens? 1. Selektion: med antibiotika i miljön ges resistenta bakterier fördelar framför känsliga bakterier. 1. Spridning av resistensgener mellan bakterier. 2. Spridning av resistenta bakterier mellan människor och mellan människor och miljö. 3. Epidemier/Utbrott epidemier och pandemier med antibiotikaresistenta bakterier under hela perioden 1960 2017.
Människan använder antibiotika överallt Humanmedicin Terapi Profylax Veterinärmedicin One Terapi health Profylax Produktion av föda och foder Growth promoters (i stora delar av världen men inte i Sverige och tack vare gediget svenskt arbete i EU, i minskande i Europa) Profylax (kyckling, svin, fisk, äppelodling, mejeriprodukter) Industri Industri som producerar antibiotika Industri som använder antibiotika för att öka sin skörd.
Utbrott resistens i framgångsrika kloner MRSA Rigshospitalet (60-tal) Meningokocker med sulfaresistens (70-tal) ERGAS (många på 80-tal) MDRTB 70-tal eskalerande hela perioden Penicillin/Trimsulfaresistenta pneumokocker (90-tal) (E)MRSA hospital-related worldwide (90-tal) FURSA norra Europa (90-tal) MRSA US300 (USA & Canada 90-tal) E.coli & Klebsiella med ESBL och Multiresistens (90-tal) Pseudomonas & Acinetobacter med metallobetalaktamas (90-tal) E.coli & Klebsiella med Carbapenemresistens (2000-tal)..
Stora MRB-utbrott i Sverige Var? Kronologisk ordning Utbrott av Linköping flera utbrott MRSA > 50 Sahlgrenska Göteborg MRSA > 300 Stockholm äldrevård MRSA > 100 Kristianstad E.coli ESBL >25 Akademiska Uppsala Klebsiella ESBL > 200 Västerås neonatal Klebsiella ESBL 13 Halland VRE 147 Huddinge, Västerås VRE > 300 Lund neonatal Serratia (multiresistent) >20 Gävle VRE > 250 Örebro neonatal MRSA >20 Hur många patienter?
(Sweden) (UK) Major difference in resistance between UK and Sweden! Not explained by consumption! Data from EARSS
Utbrott Stora utbrott börjar alltid som små utbrott. Små utbrott är svårare att upptäcka än stora utbrott. Det är enkelt och billigt att förhindra att små utbrott blir stora utbrott! Det är dyrt och besvärligt att hantera stora utbrott.
Mycket är nattsvart. Antibiotika pipeline har sinat, läkemedelsbolagen har slutat investera. Det saknas modeller för ansvarsfullt omhändertagande av nya medel Antibiotikaresistensen ökar hos alla bakterier i alla länder. Multiresistens ökar hos många arter. Bakteriens kostnad för resistens är mindre än vi trodde och resistens är inte reversibel i den utsträckning vi trodde. Vi är fortfarande beroende av empirisk terapi eftersom vår diagnostik är för långsam. Att minska antibiotikaanvändningen svårare än vi trodde och vi har ingen target. Människans beteende antibiotika i jord och vatten och i produktion där det alls inte hör hemma. En stor del av världens människor står utan rent vatten och fungerande avlopp. Ojämn tillgång på antibiotika av god kvalitet...
Mörkast är kanske upptäckten att. läkemedelstillverkare släpper ut stora mängder antibiotika i flodvatten och att multiresistenta bakterier selekteras nedströms läkemedelsfabriker. det saknas en självklar relation mellan å ena sidan antibiotikaresistens och å andra sidan fitness cost eller virulens-förlust (reversibilitet inte längre självklar). läkemedelsindustrins oförmåga/ovilja
Varför inga nya antibiotika! Att upptäcka/uppfinna nya är svårt! Return on investment är för dålig och för riskabel! Kostnaden är stor! Osäkerhet/Risk är mycket hög! Resistensutveckling är snabb! Snabbare än tidigare! Patenttider är korta! Samhället förväntar sig att antibiotika ska vara billiga. Samhället förväntar sig att antibiotika ska sparas.
.men allt är inte nattsvart. (internationella experters personliga reflektioner) Jag bad ett antal av mina vänner inom gebitet sammanfatta sin uppfattning om positiva händelser inom området AMR.
/JS Kunskapen ökar om bakteriers resistens och när den kan ha klinisk betydelse Allt fler gör (principiellt) ungefär likadant när de gör resistensbestämningar och att resultaten därmed blir alltmer jämförbara (om det nu stämmer) Kopplingen mellan hög (och onödigt bred) antibiotikaanvändning, brister i vårdhygien och resistensökning har blivit bättre dokumenterad Det går att bryta utvecklingen för viss resistens - MRSA i flera europeiska länder WHO har tagit ett ledarskap (även om det står många andra runt grytorna) Förståelsen att detta är ett samhällsproblem och inte ett rent humanmedicinskt problem som kräver breda lösningar har ökat
/ET Three best things that have happened in recent years Bundle for controlling MRSA including decolonization, rapid diagnostic, hand hygiene, control in community, surgery prophylaxis is a good example of how much you can control if you decide to and have the resources. Evidence for the effectiveness of antibiotic stewardship in reducing resistance (Cochrane Feb 2017; NICE, IDSA Guidelines) Effectiveness of vaccination against S. pneumoniae and H.influenzae in reducing cases, antibiotic usage and development of resistance Less obviously positive developments (weaker scientific proof) Increased global political awareness and the inclusion of a national strategy to combat the emergence of resistance in many countries worldwide International agreement in controlling antibiotic usage in animal husbandry and food production Rapid tests for tuberculosis Antibodies therapy against drug resistant bacteria (soon to be released against Neisseria and Pseudomonas) The importance of the microbiome Involvement of economists in cost benefit analysis for AMR
/WK Three developments creating optimism evidence? Function-based ichip technology for discovery of new agents Mining genomic data for biosynthetic gene clusters e.g. AntiSMASH, esnapd, ClustScan Continuous EUCAST revisions and discussions of clinical breakpoints Four developments with some potential Beginning awareness of antibiotics as a precious resource and political action among high-user countries Antimicrobial stewardship activity/teams as a requirement (quality indicator) in hospitals Reduced meat consumption and efforts to decrease antibiotics in food production
/OC Globalt erkännande också utanför professionen (global utvecklingsfråga med ekonomi, FN) Den ökande förståelsen för nödvändigheten av en reform avseende läkemedelsutvecklingens grundprinciper (de-linkage) Allt fler länder tar ett växande ansvar för användningen av antibiotika i djurhållningen (exempel: Holland och SydKorea)
/JT Positive developments impacting on resistance rates recognition of scale of AMR problem at an executive level (UNGA debate, action plan, prime ministers talking) development of a One Health dialogue improved systems biology understanding of AMR mechanisms Positive development that must be good but are as yet unproven rapid point of care tests to distinguish bacterial and viral infections. quicker AMR phenotype determinations (bringing down time for AST) recognition of role of epigenetic, adaptive components of AMR as potential alternative therapeutic targets
Drug-resistant infections pose the biggest threat to modern medicine.
the end of modern medicine as we know it!
WHO priority pathogen list 2017 Evelina Tacconelli, E. Carrara, Y. Carmeli, S. Harbarth, G. Kahlmeter, J. Kluytmans, N. Magrini, M. Mendelson, C. Pulcini, A. Savoldi, N. Singh,, U. Theuretzbacher PRIORITY 1: CRITICAL Acinetobacter baumannii, carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa, carbapenem- resistant Enterobacteriaceae, carbapenem-resistant, 3 rd generation cephalosporins- resistant PRIORITY 2: HIGH Enterococcus faecium, vancomycin-resistant Staphylococcus aureus, methicillin- resistant, vancomycin-intermediate and resistant Helicobacter pylori, clarithromycin-resistant Campylobacter spp., fluoroquinolones- resistant Salmonella spp., fluoroquinolones- resistant Neisseria gonorrhoeae, 3 rd generation cephalosporins-resistant, fluoroquinolones-resistant PRIORITY 3: MEDIUM Streptococcus pneumoniae, reduced susceptibility to penicillin Haemophilus influenzae, ampicillin-resistant Shigella spp., fluoroquinolones-resistant
WHO priority pathogen list 2017 Evelina Tacconelli, E. Carrara, Y. Carmeli, S. Harbarth, G. Kahlmeter, J. Kluytmans, N. Magrini, M. Mendelson, C. Pulcini, A. Savoldi, N. Singh,, U. Theuretzbacher
Plötsligt kommer nån på något som ingen förut tänkt på.
The Longitude price of 10 million GBP
Plötsligt kommer nån på något som ingen förut tänkt på..efter 19 års arbete gav han upp och satsade på en helt ny konstruktion som ingen tidigare skådat!
för att sammanfatta det positiva Politisk medvetandegrad ökar FN, WHO, nationalekonomer, regeringar prioriterar frågan. Antibiotikafrågan griper allt längre utanför rent medicinska områden (One Health and World Economics). Selektion Förbud mot antibiotika som tillväxtfrämjande medel (Sverige först 1986). Antibiotika-användningen hos djur minskar generellt (Holland, Sydkorea). Smittspridning Spridning av resistenta bakterier kan förhindras med klassiska metoder att bryta smittvägar i sjukvård och samhälle Diagnostik Skilja bakterie- från virusinfektioner? Snabb artdiagnostik (MT har kapat minst 24 timmar) Internationell harmonisering av resistensbestämning (EUCAST) Snabb fenotypisk resistensbestämning (från 20 till (4) 6 timmar) Snabb genotypisk resistenskarakterisering ger ny förståelse för samband.
Har Sverige spelat nån roll? Otto Cars, Uppsala verkat för nationellt och internationellt för minskad antibiotika-användning och OC har sett till att resistensfrågan kommit på den politiska agendan i många länder (ReAct, Strama mm) Christina Greko, Uppsala - antibiotika i djurhållning och förbud mot antibiotika som tillväxtstimulerare. Joakim Larsson, Göteborg antibiotika i miljöer på ett globalt plan. Gunnar Kahlmeter, Växjö internationell harmonisering av definitioner och metoder inom resistensbestämning (EUCAST)
Prescriptions/1 000 inhabitants and year Fig 1.3 The sales of antibiotics for systemic use in out-patient care (sales on prescriptions) 1987-2016, prescriptions/1 000 inhabitants and year, both sexes, different age groups. 1400 0-4 5-14 15-64 65* - All age groups 1200 1000 800 600 400 200 0
Sverige införde 1986 ett generellt förbud mot antibiotika som tillväxtstimulerande tillsats till djurfoder. Christina Greko (och Anders Franklin) var viktiga 1997 för att påverka kommissionen så att Sverige fick behålla sitt förbud och i de kommande diskussionerna om införande av förbud mot Avoparcin m fl antibiotika inom EU.
Produktionen av läkemedel sker där de är billigast och lättast att tillverka! Billig arbetskraft (Asien) Billiga naturresurser (Asien) Få miljörestriktioner (Asien) Största marknaderna (Asien). (Asien).. (Asien)
Ciprofloxacin makes up almost 1 g per kg of the organic material of the river sediment! Ciprofloxacin (μg/g organic matter) Kristiansson E, Fick J, Janzon Strama-dagen A, Grabic 2017 R, Rutgersson C, Weidegård B, Larsson DGJ. PLoS ONE, 2011 6(2): e17038
Touristing in the far east - up to 80% of travellers in the far east return with multiresistant gramnegatives in their gut flora.
EUCAST The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing
Enterobacteriaceae 1975 2001 Committee Amoxicillin Cefotaxime Piperacillin-tazob. BSAC (UK) 8 / 16 2 / 2 16 / 16 CA-SFM (F) 4 / 16 4 / 32 8 / 64 CRG (NL) 2 / 16 4 / 8 0.25 / 4 DIN (D) 2 / 8 2 / 8 0.12 / 1 NCCLS (USA) 8 / 16 8 / 32 16 / 64 NWGA (N) 0.5 / 8 1 / 2 8 / 16 SRGA (S) 1 / 8 0.5 / 1 16 / 16 All of us managed to come up with different breakpoints.
EUCAST 1997-2001 EUCAST bildades 1997. ESCMID bekostade och tog vetenskapligt ansvar. Ian Phillips, UK, var dess förste ordförande Efter 4 år utan framgångar ifrågasatte ESCMID huruvida det var möjligt att skapa en fungerande Europeisk kommitté. Och om inte konkurrensen från de nationella kommittéerna var för tung. 2001 fick jag i uppdrag av ESCMID att utreda huruvida EUCAST kunde läggas ner.
EUCAST Det lyckades mig att ena de 6 Europeiska kommitteerna och få dem att samverka om ett gemensamt Europeiskt system. Man accepterade också att schackrande och kompromissande var uteslutet vi måste börja från början och på vetenskapliga principer bygga nytt.
Implementation of EUCAST breakpoints, April 2017 % Laboratories >50% Finland 10-50% <10% Norway Sweden Estonia Russia No information Latvia Denmark Lithuania Ireland Great Britain Netherlands Poland Belarus Belgium Luxembourg Germany Czech Republic Slovakia Moldova Ukraine Portugal Spain France Switzerland Austria Hungary Romania Slovenia Croatia Bosnia- Herzegovina Serbia Bulgaria Montenegro Italy Kosovo FYR Macedonia Albania Turkey Georgia Armenia Azerbaijan Greece Malta Countries not on this map: Australia Brazil Canada Iceland Israel Morocco New Zealand South Africa USA
National Antimicrobial Committees (NACs) outside Europe Countries with a NAC operating under EUCAST standards Countries with interest to establish a NAC under EUCAST standards
Varför så stora skillnader i antibiotikaresistens mellan länder?
Det finns många skillnader mellan länder..i tillgång på antibiotika.i antibiotikakonsumtion.i förskrivningsmönster.i reglering av användning.i kvaliteten på läkemedel (antibiotika).i samhälls- och sjukvårdsstruktur.djurhållning och djurs ekonomiska betydelse.i vatten- och avloppsförsörjning.i befolkningstäthet.i folkbildning.i tillgångar och fördelning av tillgångar.i förståelse och prioritering
Tack!