V - distributionsvolym Clearance och distributionsvolym; agonister och antagonister = grundläggande farmakologi V är den volym i vilket läkemedlet förefaller att vara löst i givet volymens totala innehåll av läkemedlet och dess entrationen I praktiken är bindning till strukturer andra än lösningsmedlet den faktor som leder till att man får onaturliga volymer Ett grundläggande antagande för beräkning av V är att läkemedlet har fördelats jämnt och färdigt (dvs jämvikt råder) i hela kroppen V - exempel Antag ett badkar om L Släng i 2 tabl paracetamol à 5 mg Rör om (sedan de löst sig) Tag ett litet prov och analysera entrationen på labbet Vilken bör det vara? V exempel forts mg/l Vänd nu på problemet: Tag ett badkar fyllt med okänd mängd vatten Släng i 2 st 5 mg tabl paracetamol Analysera ett prov efter nogsam omrörning Konc är mg/l, hur många liter rymmer badkaret? V - forts L!!!!!!!!!! Gör nu samma sak med en människa Tag ett läkemedel i en bestämd dos Stoppa i försökspersonen och rör om noggrant (dvs låt det absorberas och distribueras) Analysera ett prov innan något hinner elimineras Beräkna V=D/C V- forts En strikt definition på V är således att V är den volym i vilket individens läkemedelsinnehåll förefaller vara distribuerat när denna volym skattats utifrån antagandet att entrationen är likadan i hela volymen som den är i den vätska i vilken entrationen bestämts Två praktiska problem föreligger således:. Att veta kroppens totala läkemedelsinnehåll 2. Att veta att fördelningsjämvikt föreligger
Galna distributionsvolymer Vissa läkemedel har mycket höga V, ett ex är ribavirin med cirka 3 L vilket beror på att det binder till röda blodkroppar. Ett annat exempel är propofol med en ungefär lika stor distributionsvolym men där den höga lösligheten i fett är orsaken. Förklaringsmodell: antag att vi i badkaret hällt ner lite aktivt kol som binder 99% av paracetamolet. Vi gör om experimentet, häller i gram paracetamol och finner att entrationen är, mg/l. Hur stort är badkaret? Formellt L vilket är galet men beskriver adekvat hur paracetamoldosen fördelats Obs att jämförelsen är bra, bly har en halveringstid på flera decennier pga bindning till benvävnad Clearance - CL Ett bra svenskt ord för CL är elimineringskapacitet, däremot inte elimineringshastighet eftersom det är minskningen av entrationen över tiden och denna är bara i undantagsfall konstant Två faktorer styr CL för ett organ:. Hur bra är organet på att eliminera den mängd som transporteras till organet 2. Hur stor mängd transporteras till organet CL CL Φtot Φtot Φ Φ Cut Cin Cut Cin (Cin-Cut) = entrationsskillnad Φ(Cin-Cut) = elimineringshastighet massa CL Summering av parallella CL Φtot Cut Cin Φ (Cin-Cut)/Cin = EF som kallas extraktionsfraktion CL Φ(Cin-Cut)/Cin = elimineringskapacitet = CL CL2 CLtot = CL + CL2 2
Totalt CL I det enkla fallet (föregående bild) med parallella CL kan man enkelt summera alla delcl Vid seriekopplade CL så får man inget enkelt samband utan man måste dela upp det i extraktionsfraktion respektive blodflöde och får då att CLtot = Φ(-(-EF)(-EF2)) Notera att EF egentligen beror av blodflödet rent fysiologiskt och därför egentligen inte är någon fundamental parameter, intrinsic CL (ICL) är bättre men stökigare och diskuteras därför senare Koncentration i steady-state: Css En omedelbar följd av begreppet CL är att man enkelt kan få fram vad Css beror av I steady-state tillförs lika mycket läkemedel som elimineras Den mängd som patienten får per tidsenhet är D/ t Den mängd som elimineras är ju Φ(Cin-Cut) enligt vad som tidigare sagts. Förläng detta uttryck med Cin så blir eliminerad mängd CL Cin men i steady state är Cin = Css Alltså är D/ t = CL Css Css = D/( t CL) Css Notera att CL är den ENDA parameter av fysiologisk natur som styr Css Det är vanligt att i olika sammanhang möta formeln Css = D/( t V K) men detta är en luring eftersom CL = V K. Eftersom i praktiken inte är konstant så ska Css i ovanstående formler tolkas som medelentrationen under dosintervallet varvid man med medel menar den man får om man dividerar AUC med t Css Av additiviteten hos olika källor till CL följer att Css också påverkas av om CL beror av en eller flera vägar vid interaktioner, sjukdom i eliminerande organ, genetisk variation i CYP:ar o dyl Css = D/((CL+CL2+..CLn) t) före interaktion ml/min 4 ml/min totalt 5 ml/min hämning av liten väg induktion av liten väg 4 ml/min 4 ml/min totalt 8 ml/min hämning av stor väg Halveringstid Man kan enkelt se att om CL ökar så minskar halveringstiden, givet att allt annat är konstant. På liknande sätt kan man se att om V ökar så ökar halveringstiden. Den andel av kroppens läkemedelsinnehåll som elimineras per tidsenhet är detsamma som förhållandet mellan CL och V Halveringstiden är tvärtom proportionell mot V och omvänt proportionell mot CL dvs T/2 α V/CL ml/min 4 ml/min ml/min ml/min totalt 4 ml/min totalt ml/min 3
Koncentration- T/2 = a* V/CL T/2 = a* V/CL CL L/h V L V L a = ln(2) dvs ca.693 Allmänna observationer Det är regel att läkemedel har upp till en viss gräns Emax En del läkemedels er liknar kroppsegna signalsubstansers och kallas agonister Medel som motverkar agonister kallas antagonister Som en följd av modern receptorforskning tenderar man att kalla medel för agonister när receptorn aktiveras dvs konformationsförändras så att ytterligare händelser initieras Klassisk receptorteori Massverkans lag är utgånspunkten A + R AR med hastighetskonstanten ka Man utgår från att receptorantalet är begränsande dvs R = Rtot AR A (Rtot AR) = ka AR AR = Rtot A/(ka + A) Detta är homologt med Michaelis Mentens ekvation för enzym-substrat Hills ekvation: AR = Rtot A s /(ka s + A s ) är en generalisering som gäller bl a O 2 -bindn till Hb Konc-, linjär -skala Agonist dos respons,8 2 3 4,8 ka = ED5 dvs den som ger 5% av max (här,5 i ),, 4
,8 Definition av potens C är mer potent än A och B,, A B är mindre potent än A och C Partiella agonister Somliga agonister kan inte åstadkomma maximal och kallas då partiella Observera att ka (ED5) är en deskriptor som är oberoende av den partiella agonistens max- Ett sätt att få en bild av hur en partiell agonist är att se det som en substans som stimulerar receptorn med en viss sannolikhet när den binder sig Olika partiella agonister Kompetitiva antagonister,8,, ka=5 ka=5 ka=, ka=, ka=5 Binder sig till receptorn utan att stimulera den Tävlar med agonisten på villkor som dikteras av respektive substans affinitet (/ka) Att ett medel motverkar ett annat medels är inte tillräckligt för att det ska kallas kompetitiv antagonist För att visa att en antagonist är kompetitiv skall -kurvan för agonisten förskjutas i närvaro av antgonist i fix Kompetitiv antagonist vs agonist,8 ant= ant= ant=4 ant=6 ant=64,, agonist Kompetitiv antagonist, forts Konc-kurvan för agonisten parallellförskjuts vilket kan ses i formler för reaktionen A (Rtot AR - BR) = ka AR B (Rtot AR - BR) = kb BR Genom att lösa ut BR ur den andra ekvationen och substituera i den övre och slutligen isolera AR fås AR = Rtot A/(ka + ka B/kb + A) Detta är samma uttryck som för agonisten men med en korrigering för förhållandet mellan ka och kb samt mängden B närvarande 5
Non-kompetitiv antagonist Kan tolkas så att närvaro av den nonkompetitiva antagonisten eliminerar en del av receptorerna så att dessa inte längre kan mediera någon Eftersom affiniteten mellan återstående receptorer och agonisten inte ändras så kommer ED5 för agonisten att vara oförändrat men Emax blir allt mindre Standardexperimentet är således likt det som görs för kompetitiva antagonister Effekt Non-kompetitiv antagonist,2,8 % Rec 8% Rec 6% Rec 4% Rec 2% Rec,, Konc agonist Interaktion agonist/partiell agonist Detta kan vid första påseende tyckas vara en esoterisk och teoretisk övning men verkligheten är bättre än så. Partiella agonister (P) förekommer t ex numera avregistrerade dextropropoxifen,estrogen antagonisten tamoxifen och beta blockaren pindolol I de kurvor som visas är det av P som varieras medan bakgrundsstimuleringen sker av fix agonist vilket är relevant t ex för en av tamoxifen på kvinnor och män Basalstimulering och partiell agonism,2 ago=, ago= ago=5 ago=25,8 ago=25,, partiell agonist Partiell agonist + agonist En partiell agonist kan användas för att låsa graden av receptorstimulering i ett läge Ex är tamoxifen som med hög affinitet till receptorn men måttlig intrinsic activity dels åstadkommer viss estrogenreceptorstimulering och dels förhindrar endogent estrogen att binda sig till receptorn. Partiell agonist låser en,8 part=, part= part= part= part=,, agonist 6
Hittillsvarande begrepp räcker inte Experiment som är kända sedan 4-talet visar med all önskvärd tydlighet att ovanstående inte är tillräckligt för att beskriva verkligheten. Vissa non-kompetitiva antagonister ger fhögerförskjutna dos-kurvor i låga entrationer Vissa agonister är fullständiga i vissa system och partiella i andra En förklaringsmodell innehåller sk spare receptors Modern receptorteori Man tänker sig att läkemedlet binder sig till receptorn enligt tidigare AR = Rtot A/(ka + A) Effekten utövas genom en liknande relation E = Emax AR/(ED5 + AR) Man kan eliminera AR ur dessa ekvationer och kallar sedan Rtot/ED5 för efficacy Modellen innebär att halv-maximal kan uppnås långt innan hälften av receptorerna bundits till agonisten vilket ger spare receptors Varierande efficacy,8,,, Konc agonist e=25 e=25 e=5 e= e= Ny definition av agonist Alla medel som stimulerar receptorn är således agonister Agonister skiljer sig åt genom efficacy och affinitet ED5 och Emax kommer således att bero på dels efficacy och affinitet och dels på receptorantalet En mycket viktig praktisk konsekvens av detta är att man kan utveckla agonister med selektivitet för vävnader med en hög receptordensitet Teorin förklarar tillfredsställande varför olika er uppkommer i olika entrationer Receptorselektivitet Många läkemedel har affinitet till flera olika receptorer Vilka er medlet får beror på affinitet och (för agonister) efficacy för olika receptorer samt om de kan passera in i de målorgan där en utövas T ex gamla neuroleptika var antagonister på D2- (antipsykotisk och extrapyramidala), α- (ortostatism), muskarin- (muntorrhet mm) och H- receptorer (sedation) I äldre litteratur användes uttrycket dirty drug ofta med illa underbyggda undertoner Receptorselektivitet Om ett medel har på många system in vitro betyder det inte att dessa er ses in vivo, inte heller att de är orsaker till medlets terapeutiska (jfr halten antibakteriella medel i vitlök som enligt någon skröna ska behöva intas 8 kg/dygn av för att ge ) I vissa fall kan nära nog självklara observationer bli ifrågasatta genom felslut t ex ett medel med mycket CNS-biverkningar som hittas i låga halter i CSF. Givetvis beror CNS-biverkningar på er i CNS. Det kanske är en särskilt hög receptordensitet i en liten kärna som är orsaken!!! 7