Tuberkulos Seminarium Vårmöte Stockholm 2012 Maria Norrby: Dubbelinfektion tbc/hiv i Sverige: data från en epidemiologisk studie Boris Kan: Tbc-epidemiologi och kontroll i Sthlms län/presentation av forskningsresultat Jerker Jonsson: Uppdaterade nationella rekommendationer för tbc-prevention Judith Bruchfeld: Mentometersession Behandling av MDR-tbc
Behandling av multiresistent tuberkulos Judith Bruchfeld
Sessionens upplägg Katedral genomgång (ca 15-20 min) Fallgenomgång med mentometer (ca 40 min)
Definitioner MDR-TB: multidrug-resistant. Innebär resistens mot isoniazid (INH) och rifampicin (RIF) XDR-TB: extensively drugresistant. MDR-tbc + resistens mot något injektionspreparat och kinolon. TDR-TB: totally drugresistant. Resistens mot samtliga testade förstahands och andrahandsläkemedel
Multidrugresistant tuberculosis : update 2011
The global TB situation (1) Estimated number of cases, 2010 Estimated number of deaths, 2010 All forms of TB 8.8 million (8.5 9.2 million) 1.1 million* (0.9 1.2 million) HIV associated TB Multidrugresistant TB 1.1 million (1.0 1.2 million) ~ 650,000 out of 12 million (11 14 million) prevalent TB cases 350,000 (320,000 390,000) * Excluding deaths attributed to HIV/TB Source: WHO Global Tuberculosis Control Report 2011 (www.who.int/tb/publications/global_report/2011/gtbr11_full.pdf)
Proportion of MDR among new TB cases Latest available data, 1994 2010 0-<3 3-<6 6-<12 12-<18 >18 No data available Subnational data only The boundaries and names shown and the designations used on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. WHO 2011. All rights reserved
XDR-TB in Southern Africa August 2006 Church of Scotland Hospital, Tugela Ferry, KwaZulu-Natal Province, South Africa 53 of 544 patients defined as XDR-TB cases 52 of the 53 patients died on average within 25 days, including those on antiretroviral therapy Further investigations being carried out XDR-TB likely in bordering African countries
MDR/XDR-tbc XDR tbc nu rapporterat från mer än 77 länder, utgör 9 % avd MDR tbc. TDR (totally drug resistant TB) tbc: ny entitet TB: back to the future London 1992 Spridning av resistens kan vändas - långsamt- med nuvarande diagnostiska hjälpmedel och läkemedel men Ny teknologi behövs för att utrota tuberkulos under 2000-talet Dye, C. (2009), "Drug resistant tuberculosis: biology, epidemiology and control", in Gillespie, S. (ed.), Antibiotic Resistance: From genes to global prevalence, The Biomedical & Life Sciences Collection, Henry Stewart Talks Ltd, London (online at http://hstalks.com/bio)
Multidrug and extensively drug-resistant TB (M/XDR-TB): 2011 update (ww.who.int/tb) Av tidigare obehandlade tbc fall globalt uppskattas ca 3.4% utgöras av MDR Av 500 000 nya MDR fall årligen finns 50% i Kina och Indien Ryssland: 23.8-28.3% MDR hos tidigare obehandlade tbc-patienter i tre av 12 undersökta oblaster. Nylig studie från Minsk: 35.3% MDR hos tidigare obehandlade respektive 76.5% MDR hos tidigare behandlade tbc-patienter (högsta förekomsten någonsin rapporterat) (Skrahina A, Hoffner S et al: Alarming levels of drug-resistant tuberculosis in Belarus:results of a survey in Minsk. ERJ Express. Febr 15 2012) HIV patienter med tbc mer benägna att infekteras av resistenta stammar och med sämre överlevnad i vissa geografiska områden (Estland, Lettland, Litauen, Moldavien, Sydafrika)
Mekanismer för resistensutveckling Resistens uppkommer genom selektion av naturligt förekommande isolat som bär på genmutationer kopplade till resistens, ex katg eller INH-A för INH samt rpob för RIF. Förekomst INH/SM = 1/10 6 RIF = 1/10 8 INH/RIF = 1/10 14 dvs betydligt mindre sannolikt, även vid kavitet Typfall monoterapi vid höga bakterietal med aktiv replikation (kaviterande lungtbc) SM 120 dagar 80% PAS " 50% SM/PAS " 0% Om förekomst av resistens mot ett medel betydligt lättare att utveckla resistens mot ytterligare medel Resistensutveckling har ofta ett pris i form av nedsatt virulens men vissa mutationer ger mer virulenta former s.k. superbugs, och/eller koppling till mer virulent stam i sig, ex Mycobacterium tuberculosis Beijing
Diagnostik Snabb-resistensbestämning för INH/RIF, även för ETH/AMK/OFLX med PCR baserad metod. Fungerar bäst på mikroskopi-positiva isolat men utförs i Stockholm även på endast PCR positiva isolat vid behov, dock svårt att få att fungera. Stor nytta framförallt när klinisk misstanke på resistens ej finns Gene Expert RIF lanseras nu starkt i endemiskt område: resistensförekomst för RIF starkt kopplad till MDR då isolerad RIF resistens mycket ovanlig. Resistensbestämning för andrahandsläkemedel görs av referenslaboratorium. Nackdelar: Tar tid! Inte lika väl standardiserade metoder som för förstahandsmedel.
Behandlingsresultatsammanfattning MDR/XDR-tbc mycket svårbehandlat, kostnads-och resurskrävande. Hög förekomst av toxiska biverkningar och långa behandlingstider Bör endast genomföras i länder med ett fungerande tbckontroll program för känslig tbc
Outcomes of MDR TB treatment For MDR TB patients started on treatment in 2008* 100% 80% 60% 40% 20% 0% Kazakhstan (2268) Turkey (263) Uzbekistan (294) Ecuador (210) Georgia (417) Democratic Republic of the Congo (202) Philippines (520) Namibia (221) Russian Federation (1537) Brazil (444) Kyrgyzstan (262) Republic of Moldova (522) South Africa (4383) Romania (816) Success Died Failed Defaulted Not evaluated * In countries reporting outcomes for >200 MDR TB cases with <20% unevaluated (cohort size shown below country names)
Behandlingsstrategi vid misstänkt MDRallmänna principer Behandlingsstrategi baseras på empirisk kunskap. Randomiserade studier saknas. Identifiera risk patient! (behandlingssvikt, tidigare tbc-behandling, kontakt med MDR-tbc, ursprung i områden med hög förekomst av MDR/och eller högrisk vistelse ex fängelse) Om misstanke på MDR innan resistensmönster föreligger, ge standardbehandling + tillägg med minst ett injektionspreparat och kinolon alternativt behandling som vid känt resistensmönster hos index med MDR Senare individualiserad behandling baserad på tillgängligt resistensmönster Om verifierad MDR minst 4, helst 5 läkemedel med förmodad känslighet till slutgiltigt resistensbestämning finns tillgänglig. DOT vid varje dos.
Behandlingsstrategi vid misstänkt MDRallmänna principer Vanligen dosering 2 ggr dagligen för andrahandsläkemedel. Högsta möjliga dos baserad på kroppsvikt ges Never add one drug to a failing regimen! Dvs lägg alltid till minst 2 nya läkemedel med förmodad känslighet vid misstänkt terapisvikt. Kirurgi kan övervägas vid terapisvikt och lokaliserad förändring. Ju tidigare detta beslut tas, desto bättre prognos.
Behandlingsstrategi vid misstänkt MDRallmänna principer TIPS! Konsultera Nationella Referensgruppen för multiresistent tbc i Sverige med remiss till ordförande Jerker Jonsson, Epidemiologen, SMI. Övriga medlemmar: Per Björkman (Infektion, MAS), Judith Bruchfeld (Karolinska, Solna), Leif Dotevall (Smittskydd, Göteborg), Harald Fjällbrant (Lungmedicin, Sahlgrenska), Sven Hoffner (SMI), Boris Kan (Karolinska, Solna), Lars Olof Larsson (Angered), Maria Norrby (Karolinska, Solna), Kristian Ängeby (Karolinska, Solna) Referenser: The PHI Guide to the Medical management of multidrug-resistant tuberculosis. Partners in Health, Harvard Medical school 2003, uppdaterad 2009. Guidelines for the programmatic managment of drugresistant tuberculosis. WHO Emergency update 2008, update 2011 ERJ 38:516-528 Caminero et al, Best drug treatment for multidrug resistant and extensively drug-resistant tuberculosis. Lancet Infect Dis 2010;10:621-29 Mitchison D and Davies G: The chemotherapy of tuberculosis:past, present, future: Int J Tuberc Lung Dis 2012 6:724-732.
Hypothetical model of TB chemotherapy (MD Iseman, A Clinicans Guide to Tuberculosis 2000) Tre populationer av bakterier vid kaviterande tbc Variabler i dessa populationer: anatomiska och /eller metaboliska Pop A= snabb delning (kavitär) INH>>SM>RIF>EMB A Pop B= långsam delning (sur) PZA>>RIF>INH Pop C= sporadisk delning RIF>>INH B C Baktericid och steriliserande effekt 1 2 Beh i månader 6
Möjliga läkemedelsalternativ vid MDR Grupp 1 Om möjligt, välj alltid ett eller flera standardläkemedel (ETH, PZA, rifabutin). INH kan övervägas intermittent i högdos vid låggradig resistens). Dessa medel ska dock ej räknas till de 4-5 preparat som bör ingå i behandlingen enl Caminero et al 2010. Lancet Infect Dis. Grupp 2 Välj om möjligt alltid ett injektionspreparat. I första hand capreomycin, kanamycin, amikacin (i denna ordning pga risk för korsresistensutveckling). Streptomycin rekommenderas ej pga mycket vanligt förekommande samtidig resistens vid INH resistens. Grupp 3 Välj om möjligt alltid ett preparat ur fluorokinolongruppen. I första hand Tavanic (levofloxacin) i hög dos (750mg x 1 < 70 kg, 1000 mg x 1 > 70 kg). Alternativ moxifloxacin (gatifloxacinrekommenderas ej av FDA).
Möjliga läkemedelsalternativ Grupp 4 Ett eller flera medel av ethionamid /prothionamid (korsresistens med INH i ca 15%), cycloserin, PAS (väljs i denna ordning m a p baktericid effekt, kostnad och toxicitet) Grupp 5 Vid behov adjuvansläkemedel med in vitro effekt: clofazimine, amoxicillin-clavulansyra, INH i högdos, linezolid, imipenem-cilastatin, meronem, clarithromycin, thiacetazone (OBS: cave HIV! för thiacetazone) 2 preparat ur grupp 5 motsvarar 1 preparat ur grupp 4) Nya läkemedel i pipe-line : Diarylquinoline (TMC207), nitro-imidazoler (OPC67683, PA 824), diamine SQ109 (ett ethambutolderivat).
Preparat Resistensmutationer Verknings- Mekanism Mtb Biverkningar Dosering INH katg, inh-a, cellväggsyntes Hepatit, CNS, neurit, GI 900 mg 2 ggr/vecka aphc, kasa, nhd RIF/RFP rpo-beta proteinsyntes Hepatit, interaktion, hud,gi - ETH embb cellväggsyntes Opticusneurit, neurit 25 mg/kg/d (max 2000 mg) PZA (pyrazoinic acid) pnc-a enzym-påverkan i cytoplasma lågt PH Hepatit, artralgier, hud, GI 30 mg/kg/d (max 2000 mg) Rifabutin rpo-beta proteinsyntes Hepatit, uveit, viss 5 mg/kg/d (max 300 mg) enzyminduktion AMK rrs proteinsyntes i Oto/nefrotoxicitet 15-20mg/kg/d (max 1 gr) ribosomer Levofloxacin gyra DNA veckning Tendinit, artralgi/myalgi 750-1000 mg/d Ethio/prothio inha, maba, fabg1, etha cellväggsyntes Hepatit, GI, neurit, thyroidea, opticusneurit 15-20 mg/kg/dag (500-1000 mg) Cycloserin Oklart proteinsyntes Psyk/CNS, neurit 15-20 mg/kg/dag (500-1000 mg) PAS thya oklart GI, thyroidea, hepatit, 150 mg/kg/d (4 gr x 2) elektrolyter Clofazimine oklart Okänt, DNA-repl? GI, hudmissfärgning 3-5 mg/kg/d (2-300 mg) Linezolid oklart proteinsyntes GI, Benmärg, neurit,opticus 600 mg x 1 Amoxicillinclavulansyra B-lactam res Mtb cellväggsyntes GI 875 mg x 2
Monitorering Rtg 1 gång/månad tills regress, därefter med glesare intervall Mykobakterieanalys med mikroskopi och odling i sputum 1 g/månad de första 6 månaderna, därefter ca var 3dje månad om konvertering. I praktiken dock 1 g/vecka under vårdtiden. Om aminoglykosider läkemedelskoncentration och kreatinin 1 g/ vecka. Baslinje audiogram. Övrig provtagning och uppföljning beroende på givna läkemedel och biverkningsprofil
Smittskyddsaspekter Isolering på rum med negativt tryck och minst 6 luftväxlingar/timme (optimalt minst 12) tills två konsekutiva negativa odlingar från sputum (kan i praktiken innebära vårdtider på ca 6 månader) Smittspårning ofta utvidgad pga större konsekvenser för omgivningen om aktivering men ej primärt pga ökad virulens. Profylax till kontakter omdiskuterat, inget konsensus. Inga kontrollerade studier finns. Retrospektiv studie på barn med MDR kontakt i Sydafrika talar för effekt (Schaaf SH et al 2002). Om ej profylax uppföljning i 2 år med kliniska och radiologiska kontroller. Aktuell review: Management of children exposed to multidrugresistant M tuberculosis. Seddon J, Godfrey-Fausett P, Hesseling AC, Gie RP, Beyers N, Schaaf SH. Lancet Inf Dis Febr 27, 2012
Behandlingstidens längd Rekommendation 18 månader efter odlingsnegativitet, dvs i praktiken 24 månader Kortare behandlingstider kan vid intolerans övervägas men absolut minimum 12 månader efter odlingsnegativitet (detta förutsätter att baktericida medel ingår i behandling) Injektionspreparat i 8 månader (minst 6 månader efter odlingsnegativitet)
Prognostiska faktorer Ogynnsamma Positiv sputumodling efter 3 månader Kavitet initialt Gynsamma Negativ sputumodling inom 3 månader (100 % utläkning) Kinolon och injektionspreparat ingår i behandling Tidig kirurgi vid behandlingssvikt Chan ED, Iseman MD. Multidrug resistant and extensively drugresistant tuberculosis: a review. Curr Opin Infect Dis 21:587-595.2008 Jacobson KR, et al. Treatment outcomes among patients with extensively drug-resistant tuberculosis: systematic review and metaanalysis. CID 2010:51(1):6-14.
42nd Union World conference on Lung health 26-30 October 2011 Lille
MDR behandling inhalationsterapi Capreomycin: polypeptidantibiotikum som lanserades i början av 1950-talet av Eli Lilly under namnet Capastat Mycket dålig oral biotillgänglighet, ges iv vid MDR tbc Inhalationsbehandling studerat med capreomycin i särskilt spraytorkat puder med 5um partiklar i marsvinsmodell med forcerad insufflation. Dosberoende koncentrationer i lungvävnad men ej i mjälte Ej helt jämförbart med koncentrationer hos människa som kan inhalera hela dosen med särskilt inhalationsmunstycke Trots detta 4-100 x MIC i BAL, 40-100 x MIC i lungvävnad hos marsvin (100 gr högre än plasma nivåer.
MDR behandling inhalationsterapi Fas 1 studie hos människa genomförd med inhalation av 25 mg, 75 mg, 150 mg och 300 mg capreomycin Dosberoende koncentrationer Utmärkta plasmanivåer efter inhalation av 300 mg Vanligaste biverkan måttlig till mild hostretning som vek efter några minuter. För övrigt u.a.
Short course MDR treatment Två studier med kort-tids behandling för MDR Bangladesh 9 månaders behandling Kamerun 12 månaders behandling Båda studier använt 7 preparat i initial-fas 4 månader, därefter 5 preparat i uppföljningsfas (5 eller 8 månader) 4 Km, GFX, Pto, CFX, H i högdos, ETH, PZA/ GFX, Pto, CFX, ETH, PZA Mycket bra resultat, cure rate ca 90%, inga defaulters, hittills inget återfall (12 månaders uppföljningstid)