Cancerforskning. i Region Skåne och Södra Sjukvårdsregionen. Forsknings- och utvecklingsenheten

Transkript

1 Cancerforskning i Region Skåne och Södra Sjukvårdsregionen Forsknings- och utvecklingsenheten

2 Forsknings- och utvecklingsenheten Ansvarig utgivare: Ingvar Wiberg Telefon: Grafisk Form: Metaform Tryckeri: Profiltryck

3

4 Innehållsförteckning Ann-Kristin Öhlin: Rapportserie om forskning inom Region Skåne och Södra Sjukvårdsregionen 6 Felix Mitelman: Genetiska förändringar i cancer 13 Håkan Olsson: Genetik och cancer samt omhändertagande av familjer med hög risk för cancer 25 Joakim Dillner: Infektioner som kan framkalla cancer 34 Mef Nilbert: Förekomst av ärftlig tarm- och underlivscancer i Sydsverige 44 Per-Anders Abrahamsson, Göran Ahlgren, Anders Bjartell, Nisthman Dizeyi och Jens Hansson: Diagnos, prognos och uppföljning av lokaliserad och avancerad prostatacancer 54 Hans Lilja och Charlotte Becker: Tidig diagnostik och prognostisering av prostatacancer 69 { 4 }

5 Håkan Brorson: Kroniskt armlymfödem efter bröstcancerbehandling: hur vissa funktioner påverkas av sjukdomen (patofysiologi) och hur man väljer behandling 75 Anders Rydholm: Cancer i stödjevävnader; diagnostik, behandling och prognos 90 Wiking Månsson: Blåscancerforskning i Lund 100 Jan Tennvall: Cancerbehandling med Radioisotopmärkta Monoklonala Antikroppar 110 Leif Salford: Kombinerad immun- och genbehandling mot elakartade hjärntumörer hos människa, baserad på forskningsresultat från djurförsök 121 Elisabeth Titze: Mer om Forsknings- och utvecklingsenheten 138 { 5 }

6 Rapportserie om forskning inom Region Skåne och Södra Sjukvårdsregionen Ansvaret för forskning, utvecklingsarbete och utbildning är för landsting/regioner och kommuner reglerat i Hälso- och sjukvårdslagen (1997, paragraf 26 b): Landstingen och kommunerna skall medverka vid finansiering, planering och genomförande av kliniskt forskningsarbete på hälso- och sjukvårdens område samt av folkhälsovetenskapligt forskningsarbete. Landstingen och kommunerna skall i dessa frågor, i den omfattning som behövs, samverka med varandra samt med berörda universitet och högskolor. Region Skåne och Södra Sjukvårdsregionen tar sitt finansiella ansvar för forskning bland annat genom att dela ut regionala forskningsmedel till prioriterade projekt. { 6 }

7 Dessa projektmedel ledigkungörs årligen och är till ansökan lediga för alla anställda i sjukvården. En särskilt utsedd prioriteringsgrupp med bred representation från olika medicinska specialiteter och yrkeskategorier bedömer ansökningarna efter kriterier som originalitet, betydelse för sjukvården mm. Tilldelning av medel i form av tid för att bedriva forskning på arbetstid sker till ungefär 80 % av ansökningarna. En viktig uppgift för alla som bedriver forsknings- och utvecklingsarbete inom det medicinska fältet är att överföra resultat och erfarenheter till dem som är verksamma inom praktisk sjukvård. Region Skåne och Södra Sjukvårdregionen gör detta på flera olika sätt genom att: varje år från FoU-enheten utge en tidning som innehåller korta rapporter samt information om relevanta forskningsfrågor på FoU-enhetens hemsida ge översiktlig information om alla stödda forskningsprojekt ge ut en rapportserie med samlad information som mer ingående och med ett nytt nummer för varje ämne beskriver den forskning som bedrivs. { 7 }

8 Ett första nummer av rapportserien utkom Diabetes i Skåne, ett forskningsperspektiv- och hade sammanställts av professor Leif Groop. I denna andra rapport beskrivs utförligt den cancerforskning som fått regionalt stöd under åren Rapporten är skriven i första hand för sjukvårdsanställda i Södra Sjukvårdsregionen. Cancer Cancersjukdomar uppträder vanligast först i medelåldern men förekommer också hos barn. Med ökande ålder blir cancer allt vanligare i befolkningen och omkring fall av cancer diagnosticeras varje år i Sverige. Omkring hälften av patienterna kan idag botas. Genom det svenska cancerregistret finns stor kunskap om insjuknandet och dödligheten i olika typer av cancer. En tumör utgörs av en nybildning av vävnad som kan vara godartad eller elakartad. Ordet cancer kommer från det latinska ordet för kräfta, och sjukdomarna har fått detta samlingsnamn därför att de elakartade tumörerna har en tendens att krypande växa in i och sprida sig i normal vävnad. De celler som bygger upp hela vår kropp { 8 }

9 fungerar normalt under väl kontrollerade former där de alla har sina bestämda roller och platser. En cancercell har förändrats och kan ohämmat tillväxa på djupet in i normal vävnad och dessutom kan cellerna sprida sig och slå sig ner på nya platser i kroppen och bilda dottersvulster (metastaser). Det finns många olika typer av cancer, och cancersjukdomen benämns utifrån det cellslag eller det organ från vilken den startat. Somliga cancerformer är vanliga och andra sällsynta och det finns stora geografiska skillnader i detta avseende. Dessa skillnader kan knytas till olikheter i livsstilsfaktorer som rökning och kost, men också till infektioner och andra yttre faktorer. I industrialiserade länder är de vanligaste tumörformerna hos män cancer i lungor, prostata, tjocktarm och urinblåsa, och hos kvinnor cancer i bröstkörtlar, tjocktarm, lungor och underlivet. Till exempel insjuknar varje år över 1 miljon människor i världen i lungcancer. Även i Sverige är det i särklass vanligast med prostatacancer hos vuxna män och bröstcancer hos vuxna kvinnor. De cancersjukdomar som förekommer hos barn och unga är huvudsakligen leukemier (cancer som drabbar blodcellerna), men det finns också andra tumörformer. Den normala arvsmassan hos människan består av ca arvsanlag (gener). Flera { 9 }

10 av dessa är sannolikt förändrade vid cancersjukdom, och på så sätt uppkommer en cell vars funktioner avviker från det normala. De senaste årens molekylärgenetiska forskning har kartlagt många av de genetiska förändringar som leder till tumörutveckling. De gener som styr dessa processer är av två huvudtyper, onkogener och tumörsuppressorgener. Effekten av förändringar i dessa gener kan jämföras med en trasiga pedaler på en bil; om pedalerna inte fungerar tappar man kontrollen över bilen antingen för att gaspedalen låst sig i full acceleration (onkogener) eller för att bromsen inte fungerar (tumörsuppressorgener). Skadorna på generna leder till ohämmad celltillväxt och nya, onormala cellegenskaper. När den normala kontrollen av celltillväxten sätts ur spel vid cancersjukdom startas en kaskad av händelser som leder till ökad celltillväxt och allt mindre känslighet för normala signaler. För att patienten skall ha symtom krävs att tumören har uppnått en viss storlek, vilket ofta tar många år. Symtomen på cancersjukdom kan vara en växande knuta eller specifika symptom från drabbade organ, men även allmänna symptom som t ex avmagring, kraftlöshet, blodbrist och oförklarad feber är vanliga. Cancersjukdomarnas förlopp är mycket olika och därför kommer många olika behandlingsalternativ i fråga, t ex operation, strålbehandling, cytostatika (cellgift) och hormoner. Under de senaste åren har också allt { 10 }

11 fler nya typer av läkemedel tillkommit, t ex antikroppar, hämmare av kärltillväxt och andra specifika hämmare. För flera tumörtyper kan man visa förbättrade behandlingsresultat med dessa nya preparat och detta visar att forskning kring hur tumörceller uppkommer och utvecklas nu lett till nya typer av läkemedel som är i kliniskt bruk. Trots intensiv forskning är kunskaperna om cancerns orsaker fortfarande ofullständiga. Många faktorer samverkar i varje specifikt fall för att åstadkomma de kritiska förändringar i en enda cells arvsmassa som är orsaken till sjukdomen. Det finns ärftliga riskfaktorer för cancer som i sällsynta fall kan härledas till ett enda arvsanlag. I andra fall krävs det ett samspel mellan ett arvsanlag och yttre miljöfaktorer, t ex strålning av olika slag, kemiska ämnen, infektioner och hormonstatus. Även matvanornas roll diskuteras som sjukdomsorsak. Den regionala forskningen berör barn och vuxna med cancersjukdom och forskningen är bred och djup och bedrivs inom ett drygt 30-tal forskningsprojekt som omfattar riskfaktoranalyser, diagnostik, behandling, behandlingsbiverkningar, uppföljning av behandling och livskvalitet vid cancersjukdom. Flera av projekten ingår i ett nationellt, skandinaviskt eller internationellt sammanhang. { 11 }

12 Jag vill rikta ett stort tack till Elisabeth Titze och Hannie Lundgren på Region Skånes FoU-kansli för all administrativ hjälp och till Mef Nilbert på Onkologiska kliniken på Universitetssjukhuset i Lund för expertråd och synpunkter på förordet till denna rapport. Vår ambition är att denna rapport skall ge en tydlig bild av den mångsidiga och framstående cancerforskning som bedrivs inom Södra Sjukvårdsregionen och vid Lunds universitet. lund ann-kristin öhlin Ordförande i prioriteringsgruppen för regionala forskningsmedel Redaktör för detta nummer av rapportserien om regional forskning { 12 }

13 Genetiska förändringar i cancer» felix mitelman, Genetiska kliniken, Universitetssjukhuset i Lund (USiL) Cancer uppstår genom en eller flera förändringar av det ärftliga materialet i en cell och då cellen delar sig överförs canceregenskapen till dottercellerna. Eftersom skadan är begränsad till en kroppscell, t ex en lungcell eller en levercell, går förändringen inte i arv till individens barn. Som en följd av att det genetiska materialet (arvsanlagen) troget kopieras vid varje celldelning, får emellertid alla dotterceller denna förändring. När en tumör påvisas, vilket vanligtvis sker först flera år efter att den första cancercellen uppstått, har följaktligen samtliga cancerceller den ursprungliga genetiska förändringen. Målet för forskningen vid Genetiska kliniken, USiL, är att karakterisera de genetiska förändringarna i cancerceller i syfte att klarlägga dels hur de omvandlar en normal cell till en cancercell, dels hur de påverkar sjukdomsbilden och sjukdomsförloppet. { 13 }

14 Hur studeras genetiska förändringar? Kromosomerna, dvs bärarna av det ärftliga materialet, finns i kärnan i varje cell och kan under speciella betingelser studeras direkt i mikroskop. Kromosomerna utgörs av s k DNA-molekyler. Dessa DNA-trådar är ytterst tunna men den totala längden är ca två meter och de ryms i en cellkärna med en diameter av en tusendels millimeter. I samband med celldelningen förkortas och förtjockas trådarna och lägger sig i ett plan. I detta stadium kan de ses i mikroskop med 1000 gångers förstoring (Figur 1). Kromosomerna kan färgas på ett speciellt sätt så att det framträder omväxlande mörka och ljusa band. Med hjälp av detta bandmönster kan varje kromosompar och t o m delar av varje kromosom kännas igen och avvikelser från det normala identifieras (Figur 2). Nya metoder att studera genetiska förändringar Med hjälp av en sofistikerad teknik, s k multicolor-fish (fluorescent in situ hybridisering), baserad på kunskapen om det genetiska innehållet i varje kromosom, kan alla kromosomer framställas i olika färg. Med den nya tekniken kan mycket små avvikelser, som inte kan upptäckas med konventionell bandfärgning, påvisas med en tidigare oanad precision. { 14 }

15 Det genetiska materialet - arvsanlagen - ligger som pärlor på ett pärlband längs kromosomerna. De enskilda arvsanlagen, ca i varje cell, kan inte urskiljas i mikroskop men de kan påvisas med särskilda tekniker genom att man till ett bestämt anlag binder in en mycket stor mängd av ett specifikt färgämne. Med hjälp av den kunskap som uppnåtts genom det nyligen avslutade HUGO (Human Genome Organization)-projektet, dvs den fullständiga kartläggningen av människans arvsmassa, kan man med s k microarray-teknologi i dag dessutom studera aktiviteten av ett mycket stort antal enskilda anlag och därmed visa vilka gener som uttrycks i olika vävnader. Genetiska förändringar i cancer Cancerceller kännetecknas av kromosomförändringar. Dessa kan se ut på olika sätt, t ex utbyte av kromosommaterial mellan två eller flera kromosomer, förflyttning av segment inom en kromosom och tillskott eller förluster av hela eller delar av kromosomer. Figur 2 visar en typisk kromosomavvikelse i cancer: Utbyte av två segment mellan kromosomerna 12 och 16. Ett ständigt stigande antal av sådana avvikelser har visats vara mycket starkt associerade med bestämda tumörformer och man känner i dag till närmare 500 karakteristiska förändringar i olika tumörsjukdomar. Mycket { 15 }

16 { 16 }» figur 1 Kromosomer består av långa, sinnrikt hoptvinnade, DNA-molekyler som under speciella betingelser kan studeras i mikroskop.

17 » figur 2 En typisk kromosomavvikelse i en cancercell. Två segment på kromosomerna 12 och 16 har bytt plats. Autosomerna (1-22) betecknas med siffror: kromosom 1 är den största kromosomen, kromosom 22 den minsta; kvinnor har två X-kromosomer, män en X- och en Y-kromosom. { 17 }

18 talar för att dessa endast utgör toppen av ett isberg och en fortsatt kartläggning kan således förväntas påvisa ett mycket stort antal tumörassocierade kromosomförändringar. Mekanismer för canceruppkomst Detaljanalys på DNA-nivå av tumörassocierade specifika kromosomavvikelser har under de senaste tio åren dramatiskt ökat vår förståelse för deras betydelse för canceruppkomst. Samtliga kromosomförändringar som hittills kunnat analyseras på molekylär nivå har nämligen visats leda till förändringar av specifika gener i brottspunkterna i de förändrade kromosomerna. För närvarande har närmare 300 gener av direkt betydelse för canceruppkomst kunnat identifieras på detta sätt. En mycket vanlig mekanism tycks vara att delar av två gener, en i vardera av två brottspunkter, förenas och bildar en s k fusionsgen. Kromosomavvikelsen leder således till att det bildas en helt ny gen och experimentella studier har klart och tydligt visat att denna nya gen kan omvandla normala celler till cancerceller. Genom att identifiera cancerassocierade kromosomförändringar kan uppmärksamheten riktas på de kromosomsegment som kan förväntas innehålla för canceruppkomst viktiga gener. Forskningsområdet befinner sig bara i början av en utveckling som med all säkerhet kommer att resultera i grundläggande ny kunskap. { 18 }

19 Klinisk betydelse Kunskapen om samband mellan typiska kromosomavvikelser och specifika tumörsjukdomar har medfört att kromosombilden blivit en alltmer betydelsefull parameter vid diagnostiken av tumörsjukdomar, framför allt maligna hematologiska sjukdomar och ben- och mjukdelstumörer. Påvisandet av en karakteristisk kromosomavvikelse kan vara avgörande för att bedöma om en tumör är godartad eller elakartad och för att erhålla en exakt diagnos. På grund av tekniska svårigheter är kunskapen om kromosomförändringar i de vanligaste cancerformerna hos människa, såsom lungcancer, bröstcancer och prostatacancer, fortfarande mycket begränsad. En fortsatt kartläggning kan därför förväntas ge kliniskt betydelsefull information. Kromosomanalys bidrar även med viktig information för utvärdering av terapieffekt vid maligna hematologiska sjukdomar. Vid diagnostillfället av t ex akut leukemi har flertalet benmärgsceller den för leukemitypen karakteristiska kromosomförändringen. Framgångsrik behandling medför att leukemicellerna successivt elimineras och ersätts av friska celler med normal kromosomuppsättning. Kromosomundersökning ger således upplysning om behandlingen varit effektiv. Ett problem i detta sammanhang är att det kan vara svårt att finna ett tillräckligt stort antal celler som befinner sig i den fas av cellcykeln då kromosomerna kan studeras, dvs när cellen delar sig. Med hjälp { 19 }

20 { 20 } av nya metoder att direkt analysera enskilda arvsanlag och tack vare kunskapen om vilka arvsanlag som är involverade i olika kromosomavvikelser har Bertil Johansson och medarbetare lyckats att påvisa flera kromosomförändringar även i celler som inte befinner sig i delningsfas. Genom att ett stort antal celler därmed kan studeras ökar säkerheten i analysen avsevärt. Kromosombilden har avgörande betydelse för prognosbedömningen vid flera leukemiformer. Som exempel kan nämnas att typen av kromosomavvikelse vid akut lymfatisk leukemi hos barn har bättre prognostisk precision än andra välkända riskfaktorer. Figur 3 visar överlevnaden fem år efter diagnos för fyra grupper av barn med akut lymfatisk leukemi. Indelningen i de fyra grupperna har gjorts på basen av den kromosomavvikelse som finns i leukemicellerna. Kurvorna illustrerar den stora betydelse som enskilda kromosomavvikelser har för behandlingseffekt. Patienter med avvikelsen A (översta kurvan) har 95% chans att bli botade från sin sjukdom medan endast 30% av patienter med avvikelsen D (nedersta kurvan) kan botas. Trots de viktiga framsteg som nåtts beträffande kliniskt-cytogenetiska samband vid hematologiska sjukdomar, är den kliniska betydelsen av genförändringar vid solida tumörer fortfarande huvudsakligen okänd. De lovande resultat som nyligen erhållits av Fredrik Mertens och medarbetare vid muskuloskelettala tumörer visar dock över-

21 100% A Överlevnad 50% B C D År Tid efter diagnos» figur 3 Överlevnad hos fyra grupper av barn med akut leukemi beroende på typen av kromosomavvikelse i leukemicellerna.

22 { 22 } tygande att typen av kromosomavvikelse och/eller specifikt genrearrangemang är lika viktiga diagnostiska och prognostiska instrument vid solida tumörer som vid hematologiska maligniteter. Den nya och oerhört kraftfulla DNA microarray-tekniken, som gör det möjligt att samtidigt analysera uttrycket av tiotusentals gener i en cell, ger gott hopp om att bidra med ytterligare viktig klinisk information. Thoas Fioretos och Mattias Höglund har lagt ned ett omfattande arbete på att utveckla och anpassa metoden för analys av genaktiviteten i cancerceller och preliminära resultat visar att man på ett övertygande sätt kan klassificera tumörer på basen av genuttrycksmönstret. Fortsatta systematiska studier av kromosombild, genförändringar och genuttrycksmönster i relation till kliniska parametrar kommer således med all sannolikhet att i en nära framtid kunna avgränsa undergrupper av till synes enhetliga tumörtyper samtidigt som genetiskt heterogena cancerformer kan sammanföras i kliniskt enhetliga grupper. Förhoppningsvis kan en sådan kartläggning, baserad på den genetiska avvikelse som inducerat tumören och dess genuttryck, snarare än på cellernas utseende, som i dag utgör basen för konventionell diagnostik, bidra till en bättre klassifikation av tumörsjukdomar och därmed leda till nya behandlingsstrategier.

23 Databas över genetiska förändringar i cancer Utvecklingen inom forskningsområdet går mycket snabbt och ny information tillkommer ständigt. Dessa nya data publiceras i tidskrifter inom vitt skilda specialiteter och för den enskilde forskaren och klinikern är det ytterst svårt att få en samlad överblick av den aktuella kunskapsmängden. Den databas över genetiska förändringar i tumörceller och deras kliniska betydelse som etablerats och kontinuerligt uppdateras vid Genetiska kliniken i Lund är ett försök, det enda i sitt slag, att tillgodose detta behov. Databasen är allmänt tillgänglig på Internet ( Mitelman) som en integrerad del av US National Cancer Institutes interdisciplinära program The Cancer Genome Anatomy Project (CGAP). Den övergripande målsättningen med CGAP är att skapa en infrastruktur, en plattform, för kartläggning och karakterisering av gener associerade med cancerutveckling, med syftet att få en så komplett bild som möjligt av specifika cancercellers genetiska signatur eller profil. Databasen innehåller f n information om drygt tumörer och litteraturreferenser och är en unik internationell resurs som gör det möjligt för grundforskare och kliniker att från den omfattande litteraturen snabbt kunna finna aktuell information om kromosomavvikelsers incidens, molekylärgenetiska konsekvenser och kliniska relevans, t ex vad som publicerats om en specifik typ av kromosomavvikelse, vilka { 23 }

24 { 24 } kromosomförändringar som påträffats vid en speciell tumörsjukdom, den prognostiska betydelsen av en specifik kromosomaberration eller vilka tumörassocierade kromosomavvikelser som karakteriserats på molekylär nivå.

25 Genetik och cancer samt omhändertagande av familjer med hög risk för cancer.» håkan olsson, Onkologiska kliniken, Universitetssjukhuset i Lund (USiL) Ungefär 5-10 % av alla cancerfall kommer från familjer med en starkt ärftligt ökad mottaglighet som följer en nedärvning av en enda gen (arvsanlag). Kunskapen om ärftlighet runt tumörsjukdomar har framför allt utvecklats under 1990-talet i och med att flera gener identifierats även för vanliga tumörsjukdomar som bröstcancer, äggstockscancer, cancer i tjocktarm och ändtarm (colorektal cancer) och malignt melanom. Projektbeskrivning, metod och material Vid USiL finns en forskargrupp med företrädare för många medicinska specialiteter som bedriver forskning kring ärftlighet och cancer. Betydande internationellt och { 25 }

26 nationellt forskningssamarbete finns. En nyckelfunktion för kliniska studier är den onkogenetiska mottagningen och att vi kan arbeta utifrån befolkningsbaserade register på cancersjuklighet och dödlighet. Vidare har ett nätverk för de onkogenetiska mottagningarna i Sverige och ett regional medicinskt genetisk råd spelat stor roll för att sammanlänka forsknings- och kliniska frågeställningar. Studier av ärftlighet och bröstcancer (BRCA1, BRCA2 och non BRCA1/BRCA2 familjer) Under 90-talet har vi identifierat omkring 1000 familjer med ett släktträd som tyder på en dominant nedärvning av bröstcancer. Hos 160 familjer har vi hittat förändringen i den ansvariga genen. Två gener är vanliga som orsak till ärftlig bröstcancer, BRCA1 och BRCA2. Tillsammans svarar dessa gener för ungefär 30 % (BRCA1 20 % och BRCA2 10 %) av all ärftlig bröstcancer. Vi har beskrivit de vanligaste genförändringarna i Sverige för sjukdomarna BRCA1 och BRCA2 och vi var först med att beskriva tumörbiologi och prognos vid denna form av bröstcancer. Vi var också först med att beskriva tumörutvecklingen med Comparativ Genomic Hybridisation (CGH) och med undersökning av stora grupper av gener (microarray-teknik). I de drabbade familjerna pågår ett omhändertagande där vi använder massundersökningar och förebyggande opera- { 26 }

27 tioner och dessa följer ett nationellt vårdprogram som vi medverkar i. Tidig diagnostik med magnetkameraundersökning (MR) och ultraljud som komplement till mammografi prövas också och livskvalitén följs upp runt behandlingen. Genom att undersöka stora grupper av gener (microarray-teknik) i familjer där genförändringarna BRCA1/ BRCA2 inte nedärvs, och genom befolkningsgenetiska studier, har vi identifierat möjliga nya sjukdomsvarianter där vi letar efter ännu inte identifierade gener som kan förutsäga sjukdom. I omfattande internationella epidemiologiska studier studerar vi hur intag av hormoner (p-piller, hormonbehandling efter menopaus) samt graviditet påverkar risken för ärftlig cancer. Medan vi funnit att p-pillerbruk delvis skyddar mot BRCA1- och BRCA2-associerad äggstockscancer, har vi funnit att risken för bröstcancer ökar särskilt efter tidigt p-pillerbruk före första graviditet eller innan 20 års ålder. Vi har beskrivit att graviditeter ökar risken för BRCA1- och BRCA2-associerad bröstcancer. Hormonreceptorbilden (ett slags måltavlor för hormoner som finns på cellytan) vid ärftlig bröstcancer har studerats av oss. BRCA1 tumörer saknar vissa specifika mottagarmolekyler (receptorer) på sin yta medan bilden är blandad vid BRCA2 tumörer. Vid icke BRCA1/2 tumörer är ofta receptorhalterna höga. { 27 }

28 Studier av ärftlighet och äggstockscancer (BRCA1 och BRCA2) Familjer med genförändringen BRCA1 har en hög risk för äggstockscancer, medan BRCA2 familjer har en betydligt lägre risk för äggstockscancer. Vi har beskrivit tumörbiologin vid BRCA1-associerad äggstockscancer. I en grupp av på varandra följande patienter med äggstockscancer och där släkthistorien inte varit urvalsinstrumentet, har vi funnit att upp till 20 % har en genförändring i BRCA1 eller BRCA2. Detta fick oss till att starta en befolkningsbaserad framåtblickande undersökning i hela Södra Sjukvårdsregionen för att kartlägga förekomsten av genförändringar och de sjukdomsbilder som dessa förändringar medför. I denna patientgrupp har vi funnit att 8 % av patienter med äggstockscancer har en genförändring antingen i BRCA1 (12/161) eller BRCA2 (1/161). I en tidig studie har vi funnit att p-piller kan förebygga BRCA1- och BRCA2-associerad äggstockscancer. Studier av ärftlighet och prostatacancer Via befolkningsbaserade enkätdata och familjer som sökt onkogenetiska mottagningen i Lund har ett stort antal familjer med familjär och ärftlig prostatacancer identifierats. Tre av våra familjer har visat koppling till den specifika genen HPC1 1q Vi testar för närvarande en annan möjlig gen för ärftlig prostatacancer, Xq I två av våra { 28 }

29 bröstcancerstudier av risken för tumörer hos patienter med genförändringen BRCA2, har vi funnit en överrisk för prostatacancer. I väntan på att ansvariga gener för ärftlig prostatacancer identifieras och mångfaldigas har vi utfört befolkningsbaserade epidemiologiska studier för att beskriva risker för prostatacancer och andra tumörer i familjer med anhopning av prostatacancer. Manliga förstagradssläktingar till män med prostatacancer har en 3 gånger ökad risk för att få prostatacancer. Risken var högre vid yngre diagnosålder hos fadern. Ingen signifikant ökad risk fanns för andra tumörer. Vi har också funnit att längden av androgenreceptorgenens CAG-repetition (arvsanlaget för en specifik måltavla för manliga könshormoner) påverkar ålder vid diagnos men inte risken att insjukna. Sjukdomsförloppet vid familjär prostatacancer avvek inte från andra unga patienter med prostatacancer. Diagnosåldern var dock i genomsnitt 7 år yngre än vid sporadisk prostatacancer. Kvinnor med bröstcancer innan 35 års ålder och som saknar en genförändring i BRCA1 eller BRCA2 uppvisar bland familjemedlemmar en signifikant ökad risk för bröst och prostatacancer. Studier av ärftlighet och cancer i tjocktarmen I 13 sydsvenska familjer med misstanke på ärftlig tjocktarmscancer (coloncancer) hittades genförändringar i 7 familjer. Familjer med multipel coloncancer eller colon- { 29 }

30 cancer med cancer i livmoderslemhinnan (endometriecancer) har en speciell hög risk (omkring %) för vissa tumörformer. Ett antal familjer har identifierats för fortsatta studier. Kvinnor med vissa former av ärftliga genförändringar löper också en ökad risk för endometrie-cancer. I en nationell befolkningsgenetisk undersökning studeras tumörspektra hos förstagradssläktingar (se nedan) för att eventuellt spåra nya samband. En klar skillnad i tumörspektra har sett hos colon- och rektalcancerfamiljer. Nyligen har en gen som associeras till cancer i magsäcken (ventrikelcancer) och coloncancer beskrivits (e-cadherin) och potentiella familjer kommer att studeras. Studier av ärftlighet och malignt melanom Fjorton familjer med en specifik genförändring (germline mutation i p16 genen) har identifierats. Studier av symptom och riskfaktorer i dessa familjer pågår. Intressant är att alla familjer med svenskt ursprung har samma genförändring. Vi har funnit att genförändringen har en ungefärlig ålder på 75 generationer och att den kan ha tillkommit omkring 450 e. Kr. Förutom en ökad risk för melanom uppvisar hälften av familjerna även en risk för cancer i bukspottskörteln (pankreascancer) och bröstcancer. Multipla melanom förekommer oftare hos kvinnor och de melanomformer som har en tidig debutålder är vanligare bland bärarna av denna specifika genförändring. { 30 }

31 Ett stort befolkningsbaserat material har insamlats med blodprover från över 400 melanomfall och 100 familjer. I ett internationellt projekt, International Melanoma Genetics Consortium, deltar vi i ett samarbete för att hitta nya gener i familjer där sjukdomen nedärvs och där har vi identifierat en ny gen (1p22). I samma projekt studerar vi om kända riskfaktorer vid melanom som t ex exponering för UV-ljus (solande och solariebruk), medfödda faktorer som antalet födelsemärken, förändrade födelsemärken, fräknighet, rödhårighet och ljusblondhet samverkar med ärftliga faktorer. Psykosocial uppföljning och hälsoekonomiska analyser Familjer som genomgår mutationstestning följs regelbundet upp via standardiserade intervjuer om psykosociala faktorer. Vid behov ger vi extra stöd och deltar på olika sätt för att hjälpa patienten. Tidiga erfarenheter från BRCA1 familjer visar att det inte bara är genbärare som kan uppvisa negativa reaktioner och som behöver ha extra stöd. Det är därför viktigt att uppföljningen i familjerna både riktas till både genbärare och icke genbärare. Hittills har långtidsuppföljning skett av ett 100-tal familjer som sökt på onkogenetiska mottagningen och av fem stora forskningsfamiljer. Vid prostatacancer har två psykosociala undersökningar utförts. Söner till män med prostatacancer uppvisade stor egen oro för att få prostatacancer. Omkring % hade en positiv { 31 }

32 attityd till genetisk utredning inkluderande en framtida genetisk test. En stor andel av männen överskattade sin egen risk. Denna grupp hade mer oro och nedstämdhet. Den positiva attityden till gentest minskade om tredje part (t ex försäkringsbolag) bereds tillgång till information i framtiden. Med stöd från Cancerfonden har ett regionalt nätverk med kirurger, gynekologer, kuratorer och sjuksköterskor bildats i Södra Sjukvårdsregionen. Tolv utbildningsdagar har genomförts och varje kirurg- och gynekologiklinik i regionen har nu en ansvarig läkare, kurator och sjuksköterska för onkogenetiska frågor och patientomhändertagande. Nätverket fungerar redan nu som remissorgan i onkogenetik i regionen. Betydelse Ett standardiserat omhändertagande av familjer med ärftligt ökad mottaglighet (predisposition) för tumörsjukdom är viktigt ur både ett regionalt, nationellt och internationellt perspektiv. Omhändertagande, som inkluderar genetisk information, genetisk utredning med mutationscreening, tidigdiagnostik av tumörer, profylaktiska operationer, utveckling av kemoprevention, psykosocial uppföljning, och uppföljning av dödlighet och sjuklighet, har hittills bara i begränsad omfattning varit föremål för vetenskapliga studier. Fortsatta studier både inom sjukvårdsregionen och i internationellt { 32 }

33 samarbete är mycket viktiga för att optimera omhändertagandet av 5-10% av cancerpatienterna med en stark ärftlig predisposition. Medarbetare Ingvar Andersson, Anna Bladström, Åke Borg, Ola Bratt, Barbro Gunnars, Karin Henriksson, Christian Ingvar, Helena Jernström, Ulf Kristoffersson, Niklas Loman, Lena Luts, Susanne Malander, Anna Måsbäck, Kari Nielsen, Mef Nilbert, Maria Planck, Anita Ringberg, Barbro Silfverberg, Maria Soller, Johan Westerdahl. { 33 }

34 Infektioner som kan framkalla cancer» joakim dillner, Avdelningen för Medicinsk Mikrobiologi, Institutionen för Laboratoriemedicin, Universitetssjukhuset MAS (UMAS) Läran om virussjukdomarna, virologin, har stått för flera av den biomedicinska forskningens största triumfer beträffande identifiering och förebyggande av orsaker till folksjukdomar, med nedkämpningen av smittkoppor och polio som de mest kända exemplen. Eftersom många akuta infektionssjukdomar kunnat kontrolleras är idag kroniska sjukdomar, t ex cancer, ett större folkhälsoproblem. En serie upptäckter av hur virus kan påverka cellens tillväxtkontroll och därmed öka risken även för cancer har givit hopp om att virologin i framtiden även ska kunna förebygga dessa sjukdomar. Ett stort antal cancerformer hos människa kan idag tillskrivas infektioner med virus. Ett exempel är de s k onkogena (cancerframkallande) papillomvirusen, som är avlägsna släktingar till vanliga vårtvirus och orsakar cancer i livmoderhals, underliv och vissa { 34 }

35 cancerformer i munhålan. Kännedomen om dessa infektioners påverkan på cancerrisken har möjliggjort utformning av nya principer för cancerförebyggande åtgärder som vaccination och allmänna hälsokontroller som testar för virusinfektion. Ett pålitligt fastställande av om en virusinfektion ökar risken för en kronisk sjukdom som uppstår många decennier senare kan endast göras om personer med och utan virusinfektion följs upp med avseende på om de utvecklar cancer eller ej, något som tills nyligen ansågs vara praktiskt omöjligt. Det svenska systemet med systematisk arkivering av biologiska prover (s k biobanker) har i kombination med våra heltäckande cancerregister kunnat utnyttjas för en ny typ av forskning där många decennier gamla prover från flera miljoner personer som senare fått eller inte fått cancer i efterhand kan analyseras i avidentifierad, integritetsskyddad form för förekomst av t ex virusinfektioner. Metodiken att med molekylära metoder identifiera sjukdomars orsaker och utbredning i befolkningen kallas för molekylär epidemiologi. Biobanksstudier som kartlagt cancerframkallande infektioner är ett av de mest kända exemplen på denna vetenskap. Vad är en biobank? I tidigare medicinskt språkbruk användes begreppet om större samlingar av prover som insamlats för forskningsändamål. I ny lagstiftning används begreppet om alla { 35 }

36 { 36 } långtidsförvarade, identifierbara medicinska prover från människa. Därmed utgörs de allra flesta och allra största biobankerna av landstingens arkiv där man förvarar prover tagna inom sjukvården för klinisk diagnostik. Efter den rutinmässiga analysen av olika prover som tas inom sjukvården arkiveras alla vävnadsprover, alla cellprover samt många blodprover och prover med andra kroppsvätskor. Uppskattningsvis sparas ca 3-4 miljoner per år av de prover som tas inom den rutinmässiga hälso- och sjukvården. Långtidsarkivering av prover påbörjades på en del håll redan i slutet av 1800-talet och är motiverat i första hand för att kunna ställa en säker och korrekt diagnos av patientens sjukdom och därmed bästa möjliga behandling. Man kan t ex behöva jämföra dagens prov med tidigare prov vid kontroll av behandlingseffekt eller jämförelser av patientens tidigare sjukdomsbild med den nu aktuella bilden, göra fler analyser av provet vid nya frågeställningar, rådfråga specialister på annat sjukhus eller analysera om provet som en del av kvalitets- och förbättringsarbete. Utbildning samt dokumentation och ansvar är andra viktiga ändamål med provarkiven. Vid utredningar om prov analyserats korrekt, t ex vid anmälningsärenden, måste provet finnas kvar. Slutligen finns viktiga användningsområden inom smittskydd mot samhällsfarliga sjukdomar (t ex identifiering av smittkällor eller planering och uppföljning av vaccinationsprogram).

37 Proverna är identifierbara med antingen en kod eller personuppgifter. Proverna kan finnas lagrade på många olika sätt, t ex som utstryk på glas, inbäddade i klossar av paraffin eller i provrör. Biobanker omges av säkerhetsföreskrifter om bl a lokalens utformning och larmning. Att hitta och utvärdera nya förebyggningsbara orsaker till cancer - en svår uppgift Cancerutveckling är en lång process som ofta grundläggs mycket tidigt i livet, ibland redan på fosterstadiet. Sjukdomen bryter ut många decennier senare och ett sökande efter faktorer som kan ha orsakat sjukdomen kan kräva att det finns kvar flera decennier gamla prover som kan tas fram och analyseras för förekomst av misstänkta orsaker. En vanlig orsak till vilseledande slutsatser är s k urvalsförvillelser. Om de personer som ingår i en forskningsstudie på något sätt skiljer sig åt från dem som inte ingår i studien kan falska samband uppstå. Personer som ställer upp för att ingå i forskningsstudier som kontrollpersoner är oftast friskare än befolkningen i allmänhet. Många virusinfektioner är t ex särskilt vanliga hos personer som inte kan kontaktas. Biobankerna är här till stor hjälp. Alla prover finns nämligen redan tagna och oftast kan samtliga eller nästan samtliga prover plockas fram och analyseras. { 37 }

38 En cancer har en mängd biologiska effekter. Om man nu ser ett samband med cancer, vad är då orsak och vad är verkan? Ju längre tid innan sjukdomsutbrottet som proverna tagits, ju mer sannolikt är det att ett samband är ett orsakssamband - En orsak föregår alltid en effekt. Den biobanksbaserade studien Forskningsstudier baserade på analys av prover från personer utan cancer, som sedan följs upp med avseende på nyuppkomst av cancer, ansågs länge som praktiskt omöjligt - det ansågs kräva orimligt många prover och orimliga långa uppföljningstider. Vad vi kunde visa var att genom samarbete mellan flera sjukhusbaserade provarkiv och flera olika forskningsbiobanker så var det fullt möjligt att genomföra studier med arkiverade prover från över 3 miljoner personer som med hjälp av cancerregistret kunde följas upp i upp till 30 år. Förutom att storskaligt samarbete var nödvändigt för att åstadkomma denna sorts studie, så var det viktiga frågor om integritet och samtycke som vi var tvungna att lösa. Genom ett trepartssamarbete där proverna och personuppgifterna kodas på biobanken, varefter kodade prover skickas för analys och kodade personuppgifter skickas till ett betrott analysinstitut (i vårt fall ett cancerregister) som sedan utför den statistiska data- { 38 }

39 bearbetningen, går forskningen att genomföra utan att några analysresultat knyts till någon enskild person. Några individuella samtycken till forskningen går förstås inte att inhämta när det berör prover tagna för så länge sedan från så många personer, men i dessa fall när det i princip inte finns några risker för den enskilde så har en form av samtycke där hela befolkningen tillfrågas genom tidningsannonsering och presskonferenser kunnat tillämpas. Förutom sambandet mellan de onkogena HPV-virusen och sexuellt överförda cancerformer, så använder vi tekniken i flera pågående projekt inom området infektioner som orsak till cancer. Jag vill särskilt omnämna de studier som tyder på att nysmitta med Epstein-Barr virus under graviditet ökar risken för leukemi hos barnet. Pågående studier rör också en ny grupp av papillomvirus och vissa cancerformer i huden. Ett nytt virus (HPV typ 92), upptäckt av docent Ola Forslund på vårt laboratorium, kan vara inblandat vid uppkomsten av en del så kallade basalcellscancrar i huden. Humant Papillomvirus - En av de dominerande orsakerna till cancer. Det humana papillomaviruset (HPV) innefattar över 200 sinsemellan ganska avlägset besläktade virustyper med helt olika spridningsvägar och med associerade sjukdomar { 39 } { 39 }

40 i hud och slemhinnor. Vissa typer orsakar vårtor, andra orsakar de godartade könsvårtorna (kondylom) medan de onkogena typerna orsakar s k cellförändringar. Dessa förändringar ger inga symtom men kan upptäckas med ett gynekologiskt cellprov. Om cellförändringarna får kvarstå obehandlade kan de vidareutvecklas till cancer. I sexuellt aktiva ungdomsgrupper kan dessa virus vara mycket vanliga, men infektionen läker oftast ut av sig själv. Hos en minoritet av de smittade personerna får man en kvarstående infektion som ger en cellförändring som i sin tur kan bli en cancer. Risken att få cancer om man blivit smittad med ett onkogent HPV-virus är för-» figur 1 Det Humana Papillomviruset (HPV) är en av de vanligaste orsakerna till cancer hos människa. Virusinfektionen går att förebygga med vaccination. Vaccinerna är baserade på så kallade viruslika partiklar. Dessa saknar virusets arvsmassa, men är utseendemässigt och immunologiskt identiska med själva viruset. Bilden visar en viruslik partikel, en 55 nanometer stor bolliknande struktur, sammansatt av 72 ansamlingar av virusprotein (synliga som runda knoppar på bilden). Skala: Storlek i nanometer { 40 }

41 höjd flera hundra gånger, men det betyder inte att risken i sig är hög (mindre än 5 % av smittade utvecklar någonsin cancer). Att riskförhöjningen är så hög beror på att den osmittade kvinnan är nästan helt skyddad mot livmoderhalscancer. Med en kombination av forskningsframsteg där HPV visats kunna orsaka cancer i försöksdjur och i provrör, där den cancerframkallande mekanismen är väsentligen känd på molekylär nivå och där det epidemiologiska sambandet mellan infektion och cancer tydligt påvisats så har HPV nu kunnat klassas som orsak till ett flertal cancerformer. Förutom livmoderhalscancer, orsakar HPV även cancer i analkanalen, yttre könsorganen hos både man och kvinna samt i munhålan (framförallt tonsillcancer). Våra biobanksbaserade studier utgående från arkiverade cellprover och/eller från arkiverade blodprover har inom detta område stått för de första data som knutit en tidigare HPV-infektion till dessa cancerformer. Kvantitativt sett rankas HPV nu som en av de tre viktigaste cancerorsakerna hos människa (tillsammans med rökning och hepatitvirus). Kan HPV-orsakad cancer utrotas genom vaccination? Virusinfektioner kan förebyggas med vaccination och flera HPV vacciner har visat sig ha mycket god, nästan fullständig effekt mot infektionen i kliniska prövningar { 41 }

42 som innefattat något tusental personer. Ännu större prövningar med mer än deltagare pågår just nu, och nästan hälften av alla världens prövningar utförs i Norden. Orsaken till att så många prövningar förlagts hit är, förutom vår erfarenhet av HPVforskning, att vårt svenska system med heltäckande register och biobanker möjliggör både långsiktigare och säkrare utvärderingar. HPV, den första allmänna hälsokontrollen baserad på molekylär diagnostik? Den allmänna gynekologiska cellprovtagningen som infördes i början på 1960-talet är baserad på upptäckt av cellförändringar genom att i mikroskop analysera cellernas utseende. Med kännedom att cellförändringarna och cancern orsakas av HPV, så är det en uppenbar fråga om detta inte skulle kunna användas för en säkrare och/eller mer specifik hälsokontroll. Att införa nya allmänna hälsokontroller är en stor sak som kräver säker utvärdering med långa uppföljningstider. Med detta för ögonen, och med generöst bistånd av Cancerfonden samt EU: s cancerbekämpningsprogram Europa mot Cancer, påbörjade vi 1997 en nationell, randomiserad (slumpmässig) utvärdering av allmän HPV-testning som en del av den gynekologiska hälsokontrollen. Sammanlagt kvinnor deltog i studien, som jämför vanligt cellprov och HPV test, där alla { 42 }

43 med kvarstående HPV-infektion utreds av gynekolog med sedvanlig hälsokontroll. Endast de kvinnor som har avvikande vanligt cellprov utreds. Efter uppföljning kunde vi se att HPV-provet upptäckte många cellförändringar som missats av det vanliga cellprovet och att HPV-negativa kvinnor under lång tid hade mycket låg risk att utveckla några allvarligare cellförändringar. Förutsättningarna finns därmed för att på vetenskaplig grund diskutera om man, på försök, skulle kunna lägga till testning av HPV inom den organiserade gynekologiska cellprovtagningen. { 43 }

44 Förekomst av ärftlig tarm- och underlivscancer i Sydsverige» mef nilbert, Onkologiska kliniken, Universitetssjukhuset i Lund (USiL) Hereditär Nonpolyposis Colorektal Cancer (HNPCC) är ett av våra vanligaste ärftliga cancersyndrom. HNPCC-patienter har kraftigt ökade risker för flera tumörsjukdomar och de vanligast förekommande är cancer i tjocktarm och ändtarm (colorektal cancer) (80% livstidsrisk) och cancer i livmoderslemhinnan (endometriecancer) (50% risk). Tumörerna utvecklas i medeltal 20 år tidigare än icke-ärftliga tumörer. Den bakomliggande orsaken är förändringar (mutationer) i gener ansvariga för reparation av arvsmassan (DNA). Kontrollprogram för HNPCC minskar risken för canceruppkomst, varför nya tumörer hos patient och anhöriga kan förhindras genom att identifiera dessa familjer och erbjuda kontrollprogram för familjemedlemmar med ökad risk. { 44 }

45 Ärftlig cancer 1895 berättade Dr. Aldred Whartins sömmerska i Ann Arbor, Michigan, att hon var övertygad om att hon skulle dö av cancer i tarmen eller i underlivet eftersom hennes mor och flera av syskonen drabbats av dessa sjukdomar. Hon dog senare av endometriecancer och A Whartin beskrev 1913 denna familj med en ansamling av cancer. Syndromet återupptäcktes och en koppling mellan colorektal cancer och endometriecancer beskrevs 1971 av Dr. Henry Lynch. Syndromet fick namnet Lynch syndrom och senare HNPCC. Under de senaste åren har flera av de gener som orsakar ärftlig cancer, och däribland HNPCC, identifierats. Denna nya kunskap ger möjligheter att förutsäga vilka personer som bär ärftliga mutationer och därmed löper ökad risk för sjukdom. Detta medför förändringar för omhändertagandet i sjukvården eftersom läkaren utifrån denna risk för sjukdomsutveckling måste kunna rekommendera rimliga kontrollprogram för personer med ärftlig cancer, ta ställning till eventuella förebyggande åtgärder och hantera oro bland familjemedlemmar. Sjukdomsförlopp och ärftlighet vid HNPCC HNPCC har hög genomslagskraft och karakteriseras av ökad risk för utveckling av flera tumörtyper, vanligast colorektal cancer och endometriecancer. { 45 }

46 Medelinsjuknandeåldern är 45 år och multipla primärtumörer uppkommer hos 1/3 av patienterna. Exempel på ett familjeträd från en HNPCC-familj finns i Figur 1. Följande patienter bör uppmärksammas och utredas med frågeställning HNPCC: Patienter med flera fall av colorektal- och/eller endometriecancer hos nära anhöriga Patienter som insjuknar i colorektal- eller endometriecancer i ung ålder Patienter som har en sjukdomshistoria av både colorektal cancer och annan HNPCC-associerad tumör (vanligast endometriecancer) identifierades den bakomliggande genetiska orsaken till HNPCC då utbredd genetisk instabilitet i korta, repeterade sekvenser i genomet, s k mikrosatellitinstabilitet (MSI), påvisades i HNPCC-tumörer. Samtidigt med denna observation identifierades de DNA-reparationsgener som visades bära mutationer hos HNPCC-patienter. Flera mänskliga (humana) DNA-reparationsgener finns, men mutationer i endera av generna MLH1, MSH2 och MSH6 orsakar de allra flesta fall av HNPCC. Genetisk diagnostik vid HNPCC Genetiska analyser vid HNPCC utfördes till en början inom ramen för forsk- { 46 }

47 ningsprojekt, men har nu blivit del av den kliniska utredning vid misstänkt ärftlig colorektal cancer som utförs via den Onkogenetiska mottagningen vid USiL. Vid mottagningen etableras släktträd och risken för ärftlig tumörsjukdom beräknas. Den genetiska testningen vid misstänkt HNPCC utförs i ett flerstegsförfarande; 1) analys av DNA-reparationen i tumörvävnad, 2) mutationsanalys för att identifiera HNPCCorsakande mutation och 3) om mutation påvisas erbjuds genetisk testning (prediktiv diagnostik) i familjen (Figur 2). Den senare visar antingen att individen bär eller ej bär det i familjen påvisade förändrade anlaget. Om individen ärvt den genetiska förändringen löper han/hon ökade risk för tumörsjukdom och erbjuds kontrollprogram (Tabell 1). Om individen ej ärvt den genetiska förändringen är kontroller ej motiverade. Hittills har man i världen identifierat ca 400 HNPCC-orsakande mutationer i generna MLH1, MSH2 och MSH6 och dessa mutationer finns samlade i en internationell databas, I Sverige har ett 60-tal dylika mutationer beskrivits och några av dessa familjer har mutationer som ursprungligen förknippats med andra befolkningsgrupper, bl a mutationer som tidigare beskrivits i Finland, Nordnorge, Storbritannien, USA och i den judiska befolkningen. { 47 }

48 Kontrollprogram En individ som tillhör en HNPCC-familj och som är bärare av påvisad mutation har ökad risk för flera tumörsjukdomar; livstidsrisken är 80% för colorektal cancer, 50% för endometriecancer och 10% för äggstockscancer (ovarialcancer), medan riskerna för urinvägscancer (urotelial) cancer, tunntarmscancer, cancer i lever och gallgångar (hepatobiliär cancer) och hjärntumör är ökade, men med livstidsrisker <10%. Ett regionalt vårdprogram för HNPCC finns och en patientinformation om HNPCC har utarbetats (Figur 3). Individer med HNPCC skall erbjudas deltagande i kontrollprogram (Tabell 1), vilka visats vara kostnadseffektiva och ökar överlevnaden. Hur vanligt är HNPCC? HNPCC är vårt vanligaste ärftliga cancersyndrom; defekta MMR gener beräknas finnas hos 1/1000 individer. Vi har i tumörtyper associerade med HNPCC studerat MSI och MMR proteinuttryck i befolkningsbaserade tumörmaterial från Södra Sjukvårdsregionen. Bidraget från HNPCC varierar beroende på tumörläget, från ca. 10% i högercolon till 5% i tunntarmen och endast 2% i ändtarmen. Bland kvinnor som utvecklat de två vanligaste tumörtyperna vid HNPCC colorektal cancer och endometriecancer med den första tumören före 50 års ålder beräknas 1/3 utgöra HNPCC-patienter. { 48 }

49 Eftersom en andra primärtumör utvecklas hos upp till 1/3 av HNPCC-patienterna studerade vi individer som utvecklat multipla tumörer och fann att defekt DNAreparation förenlig med HNPCC fanns hos nästan hälften av dessa patienter. Betydelse Identifiering och kartläggning av familjer med ärftlig cancer är viktigt då dessa individer löper kraftigt ökade risker för utveckling av tumörsjukdom i ung ålder. Inom projektet kartläggs frekvensen av defekt DNA-reparation förenlig med HNPCC i tumörtyper associerade med HNPCC. Inom ramen för den onkogenetiska mottagningen erbjuds onkogenetisk rådgivning och genetiska utredningar för patienter och familjemedlemmar med misstänkt HNPCC. Under det senaste decenniet har kunskapen om ärftlig cancer ökat kraftigt och när nu den genetiska bakgrunden till HNPCC har identifierats och ärftligheten kartlagts finns en utmanande möjlighet att hitta dessa familjer och genom kontrollprogram förhindra tumörsjukdom. { 49 }

50 I II III frisk kvinna kvinna med livmodercancer kvinna med colorektal cancer frisk man man med coloncancer» figur 1 Exempel på familjeträd från en familj med HNPCC. Män är markerade med fyrkanter och kvinnor med cirklar. Avlidna individer markeras med ett diagonalt streck. Den individ som sökt rådgivning markeras med pil. { 50 }

51 Misstänkt HNPCC Genetisk rådgivning Ingen vidare utredning nej Möjlig HNPCC ja, men inga prover tillgängliga Förebyggande undersökningar ja Talar emot HNPCC normal Analys av DNA-reparation avvikande Mutationsanalys ingen mutation påvisas Förebyggande undersökningar mutation påvisas Kontroller ej motiverade ej bärare Genetisk testning mutations bärare Förebyggande undersökningar» figur 2 Sammanfattning av den genetiska utredningen vid misstänkt HNPCC. { 51 }