Vetenskapligt Förhållningssätt ht 2017

Transkript

1 Vetenskapligt Förhållningssätt ht 2017 Region Örebro län Universitetssjukvårdens forskningscentrum (UFC) Box 1613, Örebro E-post:

2

3 Välkommen till kurs Vetenskapligt Förhållningssätt! y Välkommen till kursen i Vetenskapligt förhållningssätt. Titeln på kursen är hämtad från Socialstyrelsens delmål 19, enligt gamla målbeskrivningen, och A5 enligt den nya för specialisttjänstgöringen för läkare, men är också en passande beskrivning av målet för den här kursen. Syftet med kursen är att du ska kunna förhålla dig vetenskapligt till de kunskaper och metoder som du använder i ditt dagliga arbete. Det innebär att bli en kritisk konsument av vetenskapliga rön och att kunna använda dessa i ditt dagliga patientarbete. Målsättning med kursen Målet med utbildningen är att du efter avslutad kurs ska kunna söka läsa, tolka och använda existerande medicinsk kunskap eller kunna konstatera att kunskapen saknas. Utbildningen består av totalt 20 dagar fördelade på en tredagars introduktion, fyra dagars kritiskt litteraturläsning och därefter en fördjupning omfattande 13 dagar. Under kursen kommer du att arbeta med 4 moment som skall godkännas för att du skall anses ha klarat utbildningen: 1. Att omformulera ett problem till en fokuserad och forskningsbar fråga 2. Skriva en skriftlig rapport, samt en granskande litteraturtabell 3. Göra en muntlig presentation med hjälp av powerpoint Två personer kan samarbeta i ett gemensamt projekt. Båda läser då samma litteratur och bedömer artiklarna oberoende av varandra, innan man skriver den gemensamma rapporten. Var och en bifogar sin version av litteraturlistan, med bedömningar (som ska innehålla 8 artiklar), till rapporten. Efter genomgången utbildning skall du kunna: Formulera en problemställning med utgångspunkt från den verksamhet du möter i din blivande specialitet, och kunna visa på den kunskap, eller den avsaknad av, som finns om problemet. Genomföra en systematisk litteratursökning för att belysa den valda problemställningen. Tolka resultaten av litteratursökningen kritiskt och använda slutsatserna till en kritisk värdering av etablerad praxis inom din verksamhet. Värdera eventuella organisatoriska, ekonomiska och etiska konsekvenser av att ändra praxis, genom att utnyttja den kunskap du förvärvat genom litterturgenomgången. Förmedla resultatet av litteraturgenomgången och av eventuella övriga övervägningar. 1

4 Inför avslutningen, Seminarium 7, den 12/12, ska den skriftliga rapporten och powerpointpresentationen vara klara och skickas till och till den som ska opponera på respektive projekt, senast måndagen den 4/12. Plats: Parkering: Fika: Kursen och grupparbeten kommer huvudsakligen att äga rum i S-huset, Universitetssjukhuset Örebro, Södra Grev Rosengatan. Behöver du parkeringskort kan du som arbetar inom Region Örebro län beställa via vårt intranät. För externa besökare finns information på, Kaffe, te, smörgås och frukt ingår under lärarledda utbildningsdagar. Det finns flera lunchrestauranger på USÖ-området. På Campus USÖ, som ligger närmast S-huset finns restaurangen Spring. Kursledning: Anders Hansson, anders.hansson@regionorebrolan.se, Karin Lobenius Palmér, karin.lobeniuspalmer@regionorebrolan.se

5 Vetenskapligt Förhållningssätt 2017 KLP Schema översikt Dag Datum Typ Lokal Lärare Innehåll Seminarium 1 S-huset AH, RS, FL, ABZ Seminarium 2 Litteratursökning Seminarium 3 Litteratursökning 2 Fm L-huset (Svartån) Em S-huset L-huset (Lillån) och S-huset LH, AH, RS, FL, ABZ LH, AH, RS, FL Gå hem och diskutera projektidé med chefer och arbetskamrater, fundera vidare Kritisk litteraturgranskning Kritisk litteraturgranskning Kritisk litteraturgranskning Kritisk litteraturgranskning 4 S-huset S-huset S-huset S-huset Seminarium 4 Fm M-huset (Sottern) Em S-huset KF KN, GJ, LOL, CB AH KN, GJ, LOL, CB KN PA, GJ, CB HT KN, PA, GJ, CB PA LH AH, FL, ABZ Idékläckardag: Identifiera ett område som man vill utforska. Föreläsning: Från vardagsproblem till forskningsfråga Föreläsning: Forskningsmetodik Förmiddag: Föreläsning om evidensbaserad informationssökning. Eftermiddag: Grupparbete Egen litteratursökning med handledning halva dagen. Grupparbete halva dagen. Föreläsning: Klinisk epidemiologi Artikelläsning Föreläsning: EBM Artikelläsning Föreläsning: Kvalitativa metoder Artikelläsning Föreläsning: Vetenskapsteori Artikelläsning Föreläsningar: Att skriva en projektplan för en litteraturstudie IMRAD och Hälsoekonomi Grupparbete - Presentera egna projektidén nu en färdig forskningsfråga Presentation av projekten. Avslutning och utvärdering 9-11 Eget arbete tre valfria dagar. Arbeta med egna projektet Seminarium 5 S-huset AH, FL, ABZ, RS Eget arbete tre valfria dagar Seminarium 6 S-hus MEC, MM AH, FL, ABZ, RS Eget arbete tre valfria dagar Seminarium 7 F-huset (Gulsparven, Koltrasten) AH, FL, ABZ, RS Grupparbete - Arbeta med projekt Presentation av valda projekt. Avslutning och utvärdering Föreläsningar: Muntlig presentation, Powerpoint och Etik Grupparbete - Arbeta med projekt Avslutning och utvärdering Slutseminarium: Presentation och opponering AH Anders Hansson RS Reidun Stenberg FL Fredrik Landström ABZ Ann-Britt Zakrisson LH Liz Holmgren KF Katja Fall KN Kerstin Neander GJ Gustav Jarl LOL Lars-Olov Lundqvist CB Cecilia Berg HT Håkan Thorsén PA Peter Appelros LH Lars Hagberg MEC Martin Eriksson Crommert MM Margareta Möller

6

7 Vetenskapligt förhållningssätt ht 2017 Schema dag för dag KLP Lokaler i S-huset: Datasalen (Källaren) 4 grupprum i S-huset: Konferensrummet Doktorn (BV) Konferensrummet Docenten (Vån 1) Konferensrummet Professorn (Vån 2) Mötesrummet (Vån 2) Lärare och handledare VF-kursen 2017 Föreläsare Anders Hansson Fredrik Landström Liz Holmgren Katja Fall Håkan Thorsén Peter Appelros Lars Hagberg Margareta Möller Martin Eriksson Crommert Kerstin Neander Seminariehandledare Anders Hansson, AH Reidun Stenberg, RS Fredrik Landström, FL Ann-Britt Zakrisson, ABZ Läshandledare Kerstin Neander, KN Gustav Jarl, GJ Lars-Olov Lundqvist, LOL Cecilia Berg, CB Peter Appelros, PA

8

9 Vetenskapligt förhållningssätt ht 2017 Dag 1 Seminarium 1, Flik 1 Idékläckardag: Identifiera ett område som man vill utforska. Tid Moment Lokal Föreläsare/ handledare 08:30-09:00 Lärarmöte Personalrummet S- huset 09:00-09:45 Inledning och presentation av kursen och gruppen 09:45-10:00 Kaffe Datasalen S-huset AH, RS, FL, ABZ 10:00-12:00 Föreläsning: Från vardagsproblem till forskningsfråga Presentation av deltagarnas forskningsfrågor 12:00-13:00 LUNCH (arbetslunch för handledarna) 13:00-14:30 Indelning i handledningsgrupper. Presentation och konkretisering i grupperna 14:15 Kaffe Datasalen S-huset Datasalen och 4 grupprum i S-huset Anders Hansson Seminariehandledare: AH, RS, FL, ABZ 14:30 15:30 Föreläsning: Forskningsmetodik: olika typer av studier besvarar olika typer av frågeställningar 15:30-16:00 Presentation av projekten. Avslutning och utvärdering av dagen Datasalen S-huset Datasalen S-huset Fredrik Landström Seminariehandledare: AH, RS, FL, ABZ

10

11 Vetenskapligt förhållningssätt ht 2017 Dag 2 Seminarium 2 och litteratursökning 1, Flik 2 Tid Moment Lokal Föreläsare/ handledare 09:00-12:00 Litteratursökning 1: Föreläsning: Evidensbaserad informationssökning (Sökteknik, MeSH, PICO) 10:00 Kaffe Svartån Entré L, USÖ Medicinska biblioteket Liz Holmgren 12:00-13:00 LUNCH (ev. arbetslunch för handledare om behov) 13:00-15:30 Grupper Fokusera på forskningsfrågan 14:15 Kaffe Datasalen och 4 grupprum i S-huset Seminariehandledare: AH, RS, FL, ABZ 15:30-16:00 Alla Avslutning och utvärdering av dagen Datasalen S-huset Seminariehandledare: AH, RS, FL, ABZ

12

13 Vetenskapligt förhållningssätt ht 2017 Dag 3 Seminarium 3 och Litteratursökning 2, Flik 3 Tid Moment Lokal Föreläsare/ handledare 09:00-12:00 Halva gruppen Litteratursökning 2: Genomgång av databaser och sökmotorer (E-bibliotek, Google, PubMed, Cochrane etc.) Lillån Entré L, Hiss L2, vån 4, USÖ Liz Holmgren, Medicinska biblioteket 09:00-12:00 Halva gruppen Formulera forskningsfråga 2 grupprum i S-huset: Doktorn och Mötesrummet Seminariehandledare: AH, RS, FL 10:00 Kaffe 12:00-13:30 LUNCH (arbetslunch lärare/handledare) 13:30-15:30 Halva gruppen Litteratursökning 2: Genomgång av databaser och sökmotorer (E-bibliotek, Google, PubMed, Cochrane etc.) Lillån Entré L, Hiss L2, vån 4, USÖ Liz Holmgren, Medicinska biblioteket 13:30-15:30 Halva gruppen Formulera forskningsfråga 2 grupprum i S-huset: Doktorn och Mötesrummet Seminariehandledare: AH, RS, FL 14:15 Kaffe 15:30-16:00 Alla Avslutning och utvärdering av dagen Datasalen S-huset Seminariehandledare: AH, RS, FL Deltagarna går hem och förankrar forskningsfrågan hos huvudhandledare och chefer. OBS! Bjud in handledare och chefer till slutseminariet

14

15 Vetenskapligt förhållningssätt ht 2017 Dag 4 Kritisk litteraturgranskning 1, Flik 4 Tid Moment Lokal Föreläsare/ handledare 08:00-10:00 Individuell läsning RCT-studie Datasalen och 2 grupprum i S-huset: Professorn och Mötesrummet 10:00-12:00 Föreläsning: Introduktion till klinisk epidemiologi 12:00-13:00 LUNCH Datasalen S-huset Katja Fall 14:15 Kaffe Datasalen och 4 grupprum i S-huset 13:00-14:30 Grupp Kritisk granskning RCTstudie Läsningshandledare: KN, GJ, LOL, CB 14:30-15:15 Alla Kort genomgång av gruppdiskussioner. Avslutning och utvärdering av dagen Datasalen S-huset 15:15-16:00 Individuell läsning Prognosartikel Datasalen och 2 grupprum i S-huset: Professorn och Mötesrummet Läsningshandledare: KN, GJ, LOL, CB

16

17 Vetenskapligt förhållningssätt ht 2017 Dag 5 Kritisk litteraturgranskning 2, Flik 5 Tid Moment Lokal Föreläsare/ handledare 08:30-09:00 Läshandledarmöte Personalrummet S- huset 09:00-10:30 Grupp Kritiskt granskning av Prognosartikel 10:00 Kaffe Datasalen och 4 grupprum i S-huset Läsningshandledare: KN, GJ, LOL, CB 10:30-12:00 Föreläsning: EBM Datasalen S-huset Anders Hansson 12:00-13:00 LUNCH 13:00-14:00 Individuell läsning Systematisk review (läs innan hemma!) 14:00-15:30 Grupp kritisk granskning av Systematisk review 14:30 Kaffe Datasalen och 4 grupprum i S-huset Datasalen och 4 grupprum i S-huset Läsningshandledare: KN, GJ, LOL, CB 15:30-16:00 Alla Kort genomgång av gruppdiskussionerna. Avslutning och utvärdering av dagen Datasalen S-huset Läsningshandledare: KN, GJ, LOL, CB

18

19 Vetenskapligt förhållningssätt ht 2017 Dag 6 Kritisk litteraturgranskning 3, Flik 6 Tid Moment Lokal Föreläsare/ handledare 08:00-9:00 Individuell läsning Diagnosartikel Datasalen och 2 grupprum i S-huset: Professorn och Mötesrummet 09:00-10:30 Grupp Kritisk granskning Diagnosartikel 10:00 Kaffe Datasalen och 4 grupprum i S-huset Läsningshandledare: KN, PA, GJ, CB 10:30-11:30 Föreläsning: Kvalitativa metoder Datasalen S-huset Kerstin Neander 11:30-12:30 Individuell läsning Kvalitativ artikel Datasalen och 4 grupprum i S-huset 12:30-13:30 LUNCH 13:30-15:00 Grupp Kritisk granskning Kvalitativ artikel 14:15 Kaffe Datasalen och 4 grupprum i S-huset Läsningshandledare: KN, PA, GJ, CB 15:00-15:30 Alla Kort genomgång av gruppdiskussionerna. Avslutning och utvärdering av dagen Datasalen S-huset 15:30-16:00 Individuell läsning Biverkningsartikel Datasalen och 2 grupprum i S-huset: Professorn och Mötesrummet Läsningshandledare: KN, PA, GJ, CB

20

21 Vetenskapligt förhållningssätt ht 2017 Dag 7 Kritisk litteraturgranskning 4, Flik 7 Tid Moment Lokal Föreläsare/ handledare 08:30-09:00 Individuell läsning Biverkningsartikel Datasalen och 2 grupprum i S-huset: Professorn och Mötesrummet alt hemma 09:00-10:30 Grupp Kritisk granskning Biverkningsartikel 10:00 Kaffe Datasalen och 4 grupprum i S-huset Läsningshandledare: KN, PA, GJ, CB 10:30-11:30 Individuellt läsning Behandlingsrekommendationer 11:30-12:30 LUNCH Datasalen och 4 grupprum i S-huset 12:30-14:00 Grupp Kritisk granskning Behandlingsrekommendationer 13:30 Kaffe Datasalen och 4 grupprum i S-huset Läsningshandledare: KN, PA, GJ, CB 14:00-16:00 Föreläsning: Vetenskapsteori Datasalen S-huset Håkan Thorsén 16:00-16:30 Alla Avslutning och utvärdering av dagen Datasalen S-huset Läsningshandledare: KN, PA, GJ, CB

22

23 Vetenskapligt förhållningssätt ht 2017 Dag 8 Seminarium 4, Flik 8 Tid Moment Lokal Föreläsare/ handledare 08:30-09:00 Ev. seminariehandledarmöte Personalrummet, S- huset 09:00-10:00 Föreläsning: Att skriva en litteraturstudie enligt IMRaD 10:00-10:30 Kaffe M-huset, Sottern Peter Appelros 10:30-12:00 Grupp Presentera egna projektidén nu en färdig forskningsfråga 12:00-13:00 LUNCH M-huset, Sottern Seminariehandledare: AH, FL, ABZ, RS (OBS RS annan dag) 13:00-14:15 Grupp Presentera egna projektidén nu en färdig forskningsfråga fortsättning 14:15-14:30 Kaffe Datasalen och 4 grupprum i S-huset Seminariehandledare: AH, FL, ABZ, RS (OBS RS annan dag) 14:30-15:30 Föreläsning: Hälsoekonomi Datasalen, S-huset Lars Hagberg 15:30-16:00 Alla Presentation av valda projekt. Avslutning och utvärdering av dagen Datasalen S-huset Seminariehandledare: AH, FL, ABZ, RS (OBS RS annan dag) Dag 9-11 eget arbete

24

25 Vetenskapligt förhållningssätt ht 2017 Dag 12 Seminarium 5, Flik 9 Tid Moment Lokal Föreläsare/ handledare 08:30-09:00 Seminariehandledarmöte Personalrummet S- huset 09:00-12:00 Grupp Arbeta med projekt Datasalen och 4 grupprum i S-huset 10:00 Kaffe Seminariehandledare: AH, FL, ABZ, RS 12:00-13:00 LUNCH 13:00-15:30 Grupp fortsatt arbete med projekt Datasalen och 4 grupprum i S-huset 14:15 Kaffe Seminariehandledare: AH, FL, ABZ, RS 15:30-16:00 Alla Presentation av valda projekt. Avslutning och utvärdering av dagen Datasalen Seminariehandledare: AH, FL, ABZ, RS Dag eget arbete

26

27 Vetenskapligt förhållningssätt ht 2017 Dag 16 Seminarium 6, Flik 10 Tid Moment Lokal Föreläsare/ handledare 08:30-09:00 Lärarmöte Personalrummet S- huset 09:00-10:00 Föreläsning: Muntlig presentation och att göra en Powerpointpresentation 10:00-12:00 Kaffe och grupparbete Grupp Arbete med projekt, skriftlig rapport, presentation och PPP 12:00-13:00 LUNCH Datasalen S-huset Datasalen och 4 grupprum i S-huset Martin Eriksson Crommert Seminariehandledare: AH, FL, ABZ, RS 13:00-14:00 Grupp fortsatt arbete med projekt, skriftlig rapport, presentation och PPP 14:00-15:30 Föreläsning: Etik, forskningsfusk och oetiska bindningar Datasalen och 4 grupprum i S-huset Datasalen S-huset Seminariehandledare: AH, FL, ABZ, RS Margareta Möller 14:45 Kaffe 15:30-16:00 Alla Presentation av valda projekt. Avslutning och utvärdering av dagen Datasalen S-huset Seminariehandledare: AH, FL, ABZ, RS Dag eget arbete

28

29 Vetenskapligt förhållningssätt ht 2017 Dag 20 Seminarium 7. Presentation och opponering, Tid Moment Lokal Föreläsare/ handledare 08:30-09:00 Lärarmöte F-huset, Gulsparven Alla - Presentation och opponering på varandras arbeten. 10:00 Kaffe Kollegor, handledare och medarbetare på egna arbetsplatsen bjuds in att delta. F-huset, Gulsparven och Koltrasten Seminariehandledare: AH, FL, ABZ, RS

30

31 Are women with a psychiatric morbidity or alcohol risk use at higher risk for adverse mood effects from COC? Introduction Mental side effects are nowadays the major reason for discontinuing hormonal contraceptive use (1, 2). Previous studies have emphasized that women with preexisting mood disorders are more inclined to discontinue hormonal contraceptive use (3, 4). Young women with elevated depression and stress symptoms appear to be at risk for inconsistent contraceptive use patterns, especially for the methods that require greater user effort (5). More than 20% of women with frequent mental distress do not use contraception at all or use a less effective contraceptive method (6). At the same time, these women have a greater likelihood of engaging in high-risk sexual behaviors and a greater risk for adverse pregnancy, postpartum and infant health outcomes (6). The effect of alcohol use on adverse effects and discontinuation of hormonal contraceptives appear to be poorly studied. The aim of this literature review is to investigate whether women of reproductive age with a psychiatric morbidity or risk use of alcohol are at higher risk to develop adverse mood effects from combined oral contraceptives (COC) compared to mentally healthy women. Method The PubMed and Cochrane databases were searched for peer-reviewed articles published in English using the following search strategies; 1) Mood disorders (MESH) OR mental disorders (MESH) AND contraceptives, oral, combined (MESH) OR contraceptives, oral, hormonal (MESH) AND adverse effects (MESH) AND mood. 2) Alcohol drinking (MESH) OR alcohol induced disorders (MESH) AND contraceptives, oral, combined (MESH) OR contraceptives, oral, hormonal AND adverse effects AND mood. Inclusion criteria: Articles examining adverse mood effects during the use of COC among women of reproductive age with minor or major depressive disorder, bipolar disorder or any kind of anxiety disorder (panic disorder, generalized anxiety disorder (GAD), posttraumatic stress disorder (PTSD), social phobia, obsessive compulsive disorder (OCD) and eating disorders) or alcohol risk use. RCTs (randomized controlled trials), cohort-studies, case-control-studies and systematic reviews were included. Only articles published after January 2000 and written in English were included. Exclusion criteria: Study designs other than the ones mentioned above (case reports, qualitative studies and surveys). Studies concerning postmenopausal women, other contraceptives than COC, studies examining women with other diseases and studies with other outcomes than mentioned above, eg. mainly examining premenstrual dysphoric disorder (PMDD), were excluded as well. The last literature search was performed 29th september 2016.

32 Results The search strategy 1) identified 55 articles of which 13 met the inclusion criteria, and the search strategy 2) identified 12 articles of which none met the inclusion criteria (despite varying the search strategy). Out of the 55 articles regarding psychiatric morbidity and adverse mood effects from COC, one article was excluded because it included postmenopausal women; two because they studied contraceptives other than COC (implant or injection); two because they only included women with HIV; five because they only included women with cancer (breast or gynaecological), and two because they only included women with thromboembolism. 26 studies were excluded because they did not have adverse mood/affect as an outcome and/or did not have a study design meeting the inclusion criteria. Four articles were excluded because they were not written in English. From the literature, it can be established that hormonal contraceptive use does not influence the incidence of severe psychiatric morbidity, measured as psychiatric admissions or suicide attempts (7-8). In terms of depressive symptoms and anxiety disorders, the existing studies point in varying directions. One randomized controlled trial (9) and a number of cohort studies and case-controlstudies (7, 10-11) suggest that, among depressed women, there is no significant association between COC use and depressive symptoms compared with non-users. Other studies show that women receiving COC developed less severe depressive symptoms, better overall physical function and a decreased number of comorbid anxiety disorders (12). They also suggest that COCs appeared protective against mood disorders (13). Further, among women with bipolar disorder, COC users did not display mood changes across the menstrual cycle (7). On the other hand, several studies indicate that depression and anxiety are common in women who report adverse mood effects from current or previous COC use (3, 4, 14). One study suggest that COC-induced depressive symptoms can be reinstated in women with previous adverse experience (15). Personality traits associated with an increased risk of developing depression later in life are more common among women who report adverse mood effects from COCs (16). Though the common effects of COCs on mood are more beneficial than adverse, the fact that some women experience COC-related increases in negative mood suggests that variables such as a history of depression and a high level of psychological distress prior to COC use predispose certain women to COC-mediated changes in mood (17). Out of the 12 articles regarding alcohol use and adverse effects from COC, all were excluded after further analysis. None of the articles specifically addressed adverse mood effects from COC. No relevant studies regarding adverse mood effects from COC among women with a high risk use of alcohol could be found.

33 Discussion Few studies have examined the adverse mood effects from hormonal contraceptive use and an even lower number of studies have examined the effects of hormonal contraceptive use on mood in women with mental health disorders. The results are varying and inconsistent. Importantly, existing studies are troubled by confounding factors such as healthy user bias (17), narrowly selected populations, varying definitions of the terms depression and anxiety, and they typically incorporate a large number of hormonal contraceptives with different pharmacological compositions (18). To be noted is that no studies examining the relationship between alcohol risk use and adverse mood effects from COC can be found. Given the inconsistent findings on the association between mental health problems and COC-induced adverse mood, further studies are required to assess whether women with a psychiatric morbidity or alcohol risk use are at higher risk for adverse mood effects from COC. 1. Sanders SA, Graham CA, Bass JL, Bancroft J. A prospective study of the effects of oral contraceptives on sexuality and well-being and their relationship to discontinuation. Contraception 2001;64: Lindh I, Blohm F, Andersson-Ellstrom A, Milsom I. Contraceptive use and pregnancy outcome in three generations of Swedish female teenagers from the same urban population. Contraception 2009;80: Joffe H, Cohen LS, Harlow BL. Impact of oral contraceptive pill use on premenstrual mood: predictors of improvement and deterioration. Am J Obstet Gynecol 2003;189: Segebladh B, Borgstrom A, Odlind V, Bixo M, Sundstrom-Poromaa I. Prevalence of psychiatric disorders and premenstrual dysphoric symptoms in patients with experience of adverse mood during treatment with combined oral contraceptives. Contraception 2009;79: Stidham Hall K, Moreau C, Trussell J, Barber J. Young women's consistency of contraceptive use--does depression or stress matter? Contraception 2013;88: Farr SL, Curtis KM, Robbins CL, Zapata LB, Dietz PM. Use of contraception among US women with frequent mental distress. Contraception 2011;83: Pagano HP, Zapata LB, Berry-Bibee EN, Nanda K, Curtis KM. Safety of hormonal contraception and intrauterine devices among women with depressive and bipolar disorders: a systematic review. Contraception Keyes KM, Cheslack-Postava K, Westhoff C, Heim CM, Haloossim M, Walsh K et al. Association of hormonal contraceptive use with reduced levels of depressive symptoms: a national study of sexually active women in the United States. American journal of epidemiology 2013;178: O'Connell K, Davis AR, Kerns J. Oral contraceptives: side effects and depression in adolescent girls. Contraception 2007;75: Duke JM, Sibbritt DW, Young AF. Is there an association between the use of oral contraception and depressive symptoms in young Australian women? Contraception 2007;75: Toffol E, Heikinheimo O, Koponen P, Luoto R, Partonen T. Further evidence for lack of negative associations between hormonal contraception and mental health. Contraception 2012;86:

34 12. Young EA, Kornstein SG, Harvey AT, Wisniewski SR, Barkin J, Fava M et al. Influences of hormone-based contraception on depressive symptoms in premenopausal women with major depression. Psychoneuroendocrinology 2007;32: Svendal G, Berk M, Pasco JA, Jacka FN, Lund A, Williams LJ. The use of hormonal contraceptive agents and mood disorders in women. J Affect Disord 2012;140: Hall KS, White KO, Rickert VI, Reame N, Westhoff C. Influence of depressed mood and psychological stress symptoms on perceived oral contraceptive side effects and discontinuation in young minority women. Contraception 2012;86: Gingnell M, Engman J, Frick A, Moby L, Wikstrom J, Fredrikson M et al. Oral contraceptive use changes brain activity and mood in women with previous negative affect on the pill--a double-blinded, placebo-controlled randomized trial of a levonorgestrel-containing combined oral contraceptive. Psychoneuroendocrinology 2013;38: Borgstrom A, Odlind V, Ekselius L, Sundstrom-Poromaa I. Adverse mood effects of combined oral contraceptives in relation to personality traits. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008;141: Oinonen KA, Mazmanian D. To what extent do oral contraceptives influence mood and affect? J Affect Disord 2002;70: Poromaa IS, Segebladh B. Adverse mood symptoms with oral contraceptives. Acta Obstet Gynecol Scand 2012;91:420-7.

35 VVetenskapligt Förhållningssätt Grundregler för handledning och konstruktiv feed-back Den som ska få feed-back börjar han eller hon får berätta hur de själva uppfattade sin insats. Börja med det positiva Good things first. Ta lärandemål/konkreta mål som utgångspunkt Ingen negativ kritik utan förslag till åtgärd. Summera. Bestäm om ev. uppföljning. Att ge konstruktiv feed-back Tala om konkreta åtgärder och ge exempel. Var beskrivande inte värderande. Använd jag-uttalanden. Föreslå alternativ om du ger negativ feed-back. Fråga dig själv varför ger jag denna feed-back? För min egen skull, eller för att hjälpa den som tar emot den? Ge feed-back så snart som möjligt. Ge bara feed-back när du blir ombedd om det eller om ditt erbjudande om feed-back blir accepterat. Att ta emot konstruktiv feed-back Lyssna uppmärksamt tänk ut ditt svar först när den som ger feed-back är klar. Förvänta dig konstruktiv feed-back du är bland vänner här. Använd bara de delar som är konstruktiva, och överväg dem noga. Stanna upp och tänk innan du svarar på feed-back. Be att få det repeterat om du är tveksam om du har uppfattat feed-back riktigt. Be om förklarande eller fördjupande beskrivning eller exempel. Be om förslag till hur du kan justera eller ändra dig. Respektera den som ger feed-back och kom ihåg att säga Tack!

36

37 Underlag för överenskommelse om former för gruppens samarbete. Hur bör gruppen fungera? 1. Sätt ett kryss för det skalsteg du tycker stämmer med ditt sätt att se på hur gruppens arbete ska fungera. 2. Diskutera varje påstående inom gruppen för att komma fram till en gemensam ståndpunkt. Markera denna med fyrkant. Skriv in eventuella kommentarer som klargör er överenskommelse 3. På vilken av dessa punkter har gruppbeslutet medfört att du fått göra avkall på dina ursprungliga ställningstaganden? Vad betyder detta för dig? 1. Deltagarna i gruppen bör gemensamt göra upp ordningsregler för gruppen om tider, närvaro, förberedelser etc. 1. Instämmer helt Instämmer inte alls Kommentar om gruppens överenskommelse 2. Varje medlem i gruppen har ansvar för sitt eget utbyte - vad andra får ut är deras ensak 3. Deltagarna lär sig bäst av varandra om var och en motiverar sitt synsätt och sitt sätt att tänka i en given fråga 4. Handledarens uppgift är att styra gruppen och vid behov avbryta onödig diskussion. 5. Ordförandens* roll är att leda gruppen framåt genom problembearbetningsprocessen och att se till att alla kommer till tals *Under litteraturgranskningen kommer en ordförande att utses bland deltagarna inför varje artikel som ska granskas.

38 6. Sekreterarens* roll är att skriva det som kommer fram utan att censurera. Sekreteraren deltar också i diskussionen 1. Instämmer helt Instämmer inte alls Kommentar om gruppens överenskommelse 7. De som pratar mycket bör lära sig att dämpa sig och de som pratar lite bör bli mer aktiva 8. Det är bättre att tala om att man inte förstår än att hamna utanför diskussionen 9. En enskild gruppmedlems känslor (för arbetssättet, upplevelse i en viss situation etc.) bör kunna diskuteras lika öppet som hans/hennes kunskaper och åsikter 10. Utvärderingen i slutet av varje gruppstillfälle bör innehålla att var och en belyser både hur man själv och hur andra fungerat, gäller även handledaren 11. Övrigt som jag tycker är viktigt för gruppens samarbete *Gäller litteraturgranskningen

39 Mall för arbete med frågeställningen På första seminariedagen kommer du att introduceras till utbildningen, möta dina utbildningskollegor och få utveckla tankar och idéer som kan ligga till grund för en projektplan. Försök sedan att bilda grupper om ca två-tre personer som intresserar sig för samma huvudämne, t ex astma. Var och en skall sedan arbeta med olika aspekter av huvdudämnet, t ex diagnostik, behandling, prognos, livskvalitet, m.m. Gruppindelningen är en del av grupprocessen, så det är bra att vara öppen vid diskussionerna och inte låsa sig i förväg om vem man vill samarbeta med. Under dagens lopp ska projektgrupperna vara klara och gruppens överordnade ämne definierat. Projektgrupper om ca 3 personer slås samman till tre seminariegrupper om ca 6-7 personer, som kommer att arbeta tillsammans under de följande seminariedagarna. Tänk på att: Överväga vilka vetenskapliga och specialitetsanknutna intressen och preferenser du har. Din huvudhandledare och din verksamhetschef skall informeras om ditt ämnesval och ämnet skall vara relevant ur verksamhetssynpunkt. Utgå från PICO formatet för kvantitativa studier: P Patient (ålder, kön, diagnos, sjukdomsgrad, riskfaktorer och övriga sjukdomar) eller Problem I Intervention/metod (den åtgärd/aspekt du vill studera) C Comparison, eventuellt jämförande åtgärd (annan behandling eller placebo) O Outcome (effektmått av direkt betydelse för individen såsom överlevnad, livskvalitet, sjuklighet och förändring av symtom. Effektmått kan även vara komplikationer och biverkningar till följd av interventioner. I hälsoekonomiska studier är effektmåttet ofta uttryckt i kostnad per kvalitetsjusterat vunnet levnadsår QUALY)

40 Utgå från SPICE-modellen för kvalitativa studier: S Setting (sammanhang): Var? Kontexten i studien; exempelvis en kultur, ett sjukvårdssystem eller ett område. P Perspective: För vem? Det perspektiv som uppvisas genom olika värderingar eller attityder. I Intervention/Interest: Vad? Det fenomens som studeras. C Comparison: Någon annat? Jämförelse (alla studier har inte en jämförande komponent) E Evaluation: Vilket resultat? Utvärdering som innefattar både process och resultatutvärdering.

41 Vetenskapligt Förhållningssätt Utvärdering 1. Vad är det viktigaste som du har lärt idag? 2. Vad är fortfarande oklart för dig? 3. Vad vill du gärna lära mera om/bli bättre på? 4. Vad kommer du att använda/göra från och med nu som Du inte gjort tidigare? 5. Hur har dagens undervisning varit?

42

43 Flödesschema för litteratursökning Artikelabstrakt från datassökning och andra källor Exkluderade abstrakt Artiklar beställda i fulltext Exkluderade artiklar Inkluderade artiklar Hög studiekvalitet Medelhög kvalitet Låg studiekvalitet Orsaker till att studier exkluderas: Ej relevant studiedesign Bakgrundsmaterial Ej relevant population Ej relevant intervention Ej relevant kontrollintervention Ej relevant utfallsmått För kort uppföljningstid Dubbelpublikation Baselinedata ofullständigt rapporterade

44

45 Vetenskapligt Förhållningssätt Litteraturtabell diagnosstudie First author Year Country Reference Aim Studydesign Population characteristics Setting Index test Reference test Results Study quality Relevance Comments

46 First author Year Country Reference Aim Studydesign Population characteristics Setting Index test Reference test Results Study quality Relevance Comments 2

47 First author Year Country Reference Aim Studydesign Population characteristics Setting Index test Reference test Results Study quality Relevance Comments 3

48 First author Year Country Reference Aim Studydesign Population characteristics Setting Index test Reference test Results Study quality Relevance Comments 4

49 Vetenskapligt Förhållningssätt Litteraturtabell kvalitativ studie Author Year Country Material Analysis method Informants Results Summary Study quality Comments

50 Author Year Country Material Analysis method Informants Results Summary Study quality Comments 2

51 Author Year Country Material Analysis method Informants Results Summary Study quality Comments 3

52 4

53 Vetenskapligt Förhållningssätt Litteraturtabell kvantitativ studie Author Year Reference Country Study design RCT, CT, cohort, case control, etc. Population, patient caracteristics Inclusion/exclus ion criteria Setting No at baseline Male/Female Intervention Intervention (I) (dose, interval, duration) Control (C) (active, placebo, usual care, etc) Follow-up period Drop out rate (From baseline to follow-up, or from end of interv. to follow-up) Drop out (%) Results Results (I,C) (Absolute difference, HR, RR, OR, p-value, CI for the difference, sensitivity, specificity, observer reliability, costeffectiveness, etc.) Study quality and relevance Comments High, moderate or low study quality if aproriate

54 Author Year Reference Country Study design Population, patient caracteristics Intervention Follow-up period Drop out rate Results Study quality and relevance Comments 2

55 Author Year Reference Country Study design Population, patient caracteristics Intervention Follow-up period Drop out rate Results Study quality and relevance Comments 3

56 Author Year Reference Country Study design Population, patient caracteristics Intervention Follow-up period Drop out rate Results Study quality and relevance Comments 4

57 Bilaga 10. Statistiska begrepp i medicinska utvärderingar reviderad 2014 Bilagan består av två avsnitt. Det första rör de vanligaste måtten och metoderna för att bedöma validitet och tillförlitlighet i olika diagnostiska metoder. Det andra avsnittet diskuterar olika metoder för att redovisa resultat av behandlingsstudier. Den som vill ha mer djupgående kunskaper hänvisas till läroböcker i ämnet [1 5]. Referenslistan innehåller en del litteraturtips. Diagnostiska studier Det finns tre grundmått: sensitivitet, specificitet och sjukdomsprevalens i den grupp som undersöks och diagnostiseras. Alla andra mått kan beräknas utifrån dessa tre. Alla mått har sina för- och nackdelar. I detta avsnitt beskriver vi närmare begreppen: testmetodens sensitivitet och specificitet prediktionsvärden likelihood-kvoter ROC-kurvor reliabilitetsmått. Diagnostik och riskbedömning eller prognos för att förutsäga sjukdomsutvecklingen hör nära samman eftersom diagnostik är en förutsättning för att göra en riskbedömning eller en prognos. Hur träffsäker en diagnostisk metod eller en metod för riskbedömning är, mäts också med samma mått. En bra metod ska vara tillräckligt känslig för att missa så få av dem som är/blir sjuka som möjligt och samtidigt ge så få falska alarm som möj ligt, det vill säga friska/icke riskindivider ska också identifieras med hög träffsäkerhet. Beräkning en förutsätter att man kan jämföra utfallet med någon standard, referensmetod eller det faktiska utfallet. Referensmetoden eller den bästa möjliga referensmetoden som internationellt kallas gold standard varierar. När man gör en undersökning eller ett test, till exempel en kemisk analys, ett cytologiskt prov eller en röntgenundersökning, kan resultaten av tester antingen vara positiva eller negativa. Positivt test tyder på viss sjukdom. Negativt test tyder på hälsa. statistiska begrepp i medicinska utvärderingar 10:1

58 Med denna definition kan testresultaten beroende på om patienten verkligen är sjuk eller frisk ge fyra olika utslag: Sant positiva = sjuka klassificeras som sjuka (a) Sant negativa = friska klassificeras som friska (d) Falskt positiva = friska klassificeras som sjuka (b) Falskt negativa = sjuka klassificeras som friska (c). Nya testet visar: positivt testresultat negativt testresultat Referensmetoden visar att: sjukdom finns sjukdom saknas sant positiv, fastställer korrekt sjuka falskt negativ, fall missas falskt positiv, falskt alarm sant negativ, fastställer korrekt friska Figur B10.1 Fyrfältstabell med kombinationer av testresultat och sjukdomsförekomst. Dessa utfall brukar redovisas i en fyrfältstabell (Figur B10.1) med kombinationer av testresultat och sjukdomsförekomst. Testmetodens sensitivitet och specificitet Utifrån fyrfältstabellen kan testmetodens tillförlitlighet bedömas med hjälp av två mått, sensitivitet och specificitet. Naturligtvis vill man att testmetoden både ska vara känslig, det vill säga reagera för alla med sjukdomen och specifik, det vill säga bara rea gera för de sjuka. Mått på hur känsligt och specifikt ett test är kallas för sensitivitet respektive specificitet (Faktaruta B10.1). Faktaruta B10.1 Definitioner och formler för sensitivitet och specificitet. Sensitivitet = Sannolikheten för positivt testresultat när man har sjukdomen. Specificitet = Sannolikheten för negativt testresultat när man är frisk. Sensitivitet = sjuka klassificerade som sjuka/alla sjuka = a/(a+c). Specificitet = friska klassificerade som friska/alla friska = d/(b+d). Sensitivitet och specificitet kan vardera anta värden mellan 0 och 100 procent. Ju närmare 100 procent desto bättre är det diagnostiska/prognostiska testet. Om summan av sensitivitet och specificitet är 2 är testet perfekt, det vill säga träffsäkerheten (accuracy) är 100 procent. Om sensitivitet och specificitet vardera är mindre än 0,5 (träffsäkerhet <50 %), är testet värdelöst, det vill säga det är inte bättre än slumpen. 10:2 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

59 Exempel B10.1 Räkneexempel som illustrerar måtten sensitivitet och specificitet. Sjuka (S+) Friska (S ) Summa Positivt test (+) Negativt test ( ) Totalt Sensitivitet = 950/1 000 = 0,95 = 95 %. Specificitet = 900/1 000 = 0,90 = 90 %. När vi ska värdera olika tester ställs vi inför en mängd beslutsproblem. Om ett test har både sensitivitet och specificitet som är högre än ett annat test, väljer man förstås det första. Oftast får vi dock göra kompromisser och välja antingen hög sensitivitet eller hög specificitet. Det gäller att se vilken typ av feldiagnos som får minst allvarliga konsekvenser. I en del artiklar har man försökt strukturera de faktorer som har betydelse för vilka test som är lämpliga vid olika tillfällen. Ett exempel på strukturering redovisas i Exempel B10.2. Exempel B10.2 Strukturering av faktorer som har betydelse för test. A. Sjukdomens prevalens (= krav på prevalens) B. Skador av att friska klassificeras som sjuka (= krav på specificitet) C. Skador av att sjuka klassificeras som friska (= krav på sensitivitet) Förekomst av sjukdom hos den grupp som utsätts för testet 1. Risker med att behandla friska individer 2. Ekonomiska behandlingskostnader 3. Etiska konsekvenser 1. Individens risk av att ej bli behandlad 2. Befolkningens risker (smittspridning) 3. Ärftliga risker Det är viktigt att ha ett patientperspektiv när man analyserar diagnostiska metoder. Förutom riskerna med att inte snabbt komma under behandling eller riskerna med att utsättas för felaktig behandling kan felaktiga eller osäkra besked skapa oro, ängslan eller ångest hos såväl patienter som anhöriga. Denna typ av problem är särskilt accentuerade vid screening där man undersöker en hel grupp där prevalensen av sjukdom är ganska statistiska begrepp i medicinska utvärderingar 10:3

60 Exempel B10.3 Olika krav på sensitivitet och specificitet. Onödig behandling av syfilis innebär vissa mindre risker och kostnader, men riskerna är på det hela taget små. Kraven på specificitet är därför ganska låga. Däremot är konsekvenserna av obehandlade fall allvarliga både för individen och befolkningen. Det är alltså viktigt att få tag i så många fall som möjligt. Sensitiviteten bör ofta vara hög när det gäller smittsamma sjukdomar. Lungcancer kan sägas vara en sjukdom med motsatt förhållande. Riskerna vid strålningsbehandling eller operation är stora. Behandlingskostnaderna är också höga. Möjligheterna att bota är för närvarande relativt dåliga och det finns inga risker för befolkningen eller för eventuella arvingar. Specificiteten i testerna bör därför vara hög. Fosterdiagnostik är ett annat exempel där kraven på specificitet måste vara mycket höga. låg. En annan viktig aspekt av patientperspektivet på diagnostik är värdet av ett negativt test. För den enskilde individen är ett negativt testresultat på en cancerundersökning av stor betydelse för att minska oro, och därmed öka välbefinnande. Ett friande negativt test har även en ekonomisk aspekt, se Exempel B10.4. Sammanfattningsvis bör värdet av ett negativt test inte underskattas. Exempel B10.4 Friande negativa test kan ha fördelar. En RCT utförd i Danmark visade att procent av de patienter som inte undersöktes med gastroskopi (= bästa möjliga referensmetod för utredning av symtom på reflux) kom tillbaka för förnyad undersökning om symtomen återkom, vilket ofta är fallet med dyspepsi [6]. Resultaten av diagnostiken uttrycks ofta i ett kvantitativt värde, till exempel blodtryckseller blodsockernivå. Måttligt höga blodtryck är dessutom mer en riskfaktor än en indikation på sjukdom. Gränsvärdet för blodsockernivå avgör vilka personer som antas ha diabetes. Gränsen för vad som ska betecknas som sjukt eller friskt är inte självklar. Oftast väljs en gräns, en cut-off-nivå, där man bedömer att risken för sjukdom är stor. Denna något godtyckliga gräns påverkar hur många sant och falskt positiva respektive negativa vi kommer att få (Figur B10.2). Sänks gränsvärdet för blodsockernivån kommer man att få fler falskt positiva och färre falskt negativa. Höjs gränsvärdet blir resultatet det omvända. 10:4 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

61 Friska Gränsvärde Sjuka Antal i befolkningen sant negativa (SN) sant positiva (SP) falskt negativa (FN) falskt positiva (FP) Blodsockernivå FN = Falskt negativa; FP = Falskt positiva; SN = Sant negativa, dvs friska klassificeras som friska; SP = Sant positiva, dvs sjuka klassificeras som sjuka Figur B10.2 Gränsvärdet för sjukt och friskt påverkar andelen sant/falskt positiva/negativa. Figuren illustrerar fördelningen av en frisk och en sjuk befolkning där det finns en viss överlappning mellan grupperna vad gäller den mätta variabeln. Det lodrätta strecket i mitten är gränsvärdet. Om gränsvärdet förskjuts åt vänster får man fler falskt positiva och förskjuts den åt höger får man fler falskt negativa. I praktiken baseras inte besluten på en testmetod utan oftast på en samlad bedömning av symtom och resultaten av flera diagnostiska tester. Riskerna att göra felslut är begränsade, men det kan ändå vara värt att i varje enskilt fall fundera på om sensitivitet eller specificitet är viktigast. Sensitivitet och specificitet är två grundläggande mått som visar på testmetodens tillförlitlighet. Ett problem med dessa mått är att de förutsätter att man vet vilka som är sjuka eller friska och att jämförelse- eller referensmetoden förutsätts vara tillförlitlig. Ett annat problem är att det i en klinisk verksamhet inte säger något om sannolikheten att patienten har sjukdomen eller inte, det är bara testresultatet som är känt. Man vill gärna ha mått på möjligheterna att förutsäga (predicera) om patienten är sjuk eller frisk. Prediktionsvärden När man bedömer tillförlitligheten i ett test har man alltså utgått från ett facit, det vill säga man vet vilka som har en viss sjukdom eller inte. Problemet för läkarna när de ska ställa en diagnos är att de inte vet om patienten har en sjukdom eller inte. Däremot känner de till testresultatet. Det är då mer intressant att veta hur sannolikt det är att patienten har sjukdomen, när testresultatet är positivt. Detta kallar vi positivt prediktionsvärde och är en så kallad betingad sannolikhet, det vill säga sannolikheten för att de som testas har sjukdomen betingat av att testresultatet är positivt. statistiska begrepp i medicinska utvärderingar 10:5

62 Ett sätt att beräkna det positiva prediktionsvärdet är att sätta alla sant positiva resultat i relation till alla positiva testresultat, det vill säga enligt exemplet nedan: Positivt prediktionsvärde (PPV) = a/a+b = 950 sant positiva/1 050 positiva testresultat = 0,905 = 90,5 %. På motsvarande sätt är man intresserad av att veta om patienten inte har sjukdomen om testresultatet är negativt. Detta kallas negativt prediktionsvärde och är sannolikheten för att de som testas inte har sjukdomen betingat av att testresultatet är negativt, det vill säga man dividerar sant negativa med alla negativa testresultat. Enligt exemplet nedan får vi: Negativt prediktionsvärde (NPV) = d/c+d = 900 sant negativa/950 negativa testresultat = 0,947 = 94,7 procent. Tre faktorer påverkar prediktionsvärdena. Självklart påverkar testmetodens sensitivitet och specificitet möjligheterna att förutsäga om patienten är sjuk eller frisk. Det är inte lika intuitivt självklart att prevalensen i den grupp som undersöks påverkar prediktionsvärdena. Att så dock är fallet kan visas genom att vi ändrar prevalensen i vårt hypotetiska exempel, se Exempel B10.5. Exempel B10.5 Positiva och negativa prediktionsvärden. I Exempel B10.1 hade hälften av de undersökta sjukdomen i fråga, det vill säga en pre valens på 50 procent. Om vi har samma sensitivitet och specificitet, men ändrar sjukdomsprevalensen i den grupp som undersökts till 5 procent blir prediktionsvärdena helt annorlunda. Antal Sjuka (S+) Friska (S ) Summa Positivt test (+) Negativt test ( ) Totalt I detta fall med en prevalens på 5 procent blir det positiva prediktionsvärdet (PPV) = 95/285 = 33,3 procent jämfört med 90,5 procent när prevalensen var 50 procent. Det negativa prediktionsvärdet (NPV) blir 99,7 procent (1 710/1 715) jämfört med 94,7 procent när prevalensen var 50 procent. Slutsatsen är att det positiva prediktionsvärdet sjunker om prevalensen är låg medan det negativa prediktionsvärdet blir högre om prevalensen är låg. 10:6 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

63 Prediktivt värde 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 PPV = 0,40 NPV = 0,95 PPV = 0,85 NPV = 0,70 0,0 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 Prevalens 0,7 0,8 0,9 Positivt prediktionsvärde (PPV) Negativt prediktionsvärde (NPV) 1 Figur B10.3 Diagram som illustrerar hur det positiva och negativa prediktionsvärdet på - verkas av sjukdomsprevalensen. I exemplet är sensitiviteten (andelen sanna positiva) 0,6 och specificiteten (andelen sanna negativa) 0,9. Vid en sjukdomsprevalens på 10 procent blir det positiva prediktiva värdet (PPV) 0,40 medan det negativa prediktiva värdet (NPV) är 0,95. Om sjukdomsprevalensen är 50 procent, ökar PPV till 0,85, medan NPV sjunker till 0,70. Möjligheterna att med en viss testmetod förutsäga om en patient är sjuk eller inte varierar alltså beroende på i vilken situation metoden används. Vid screening där de flesta som testas är friska, det vill säga en låg prevalens, blir det positiva prediktionsvärdet relativt lågt. Om man testar metoden på en grupp patienter som remitterats pga stark klinisk misstanke om sjukdom kan prevalensen i den gruppen vara mycket hög och man får därigenom ett högt prediktionsvärde. En distriktsläkare träffar kanske bara på sjuk domen i ett fall per patienter medan en specialist på universitetssjukhuset får vissa patientkategorier där nästan var femte patient kan ha sjukdomen ifråga. Ett test på en universitetsklinik med selekterade patienter, det vill säga hög prevalens, fungerar kanske inte lika bra i primärvården där sjukdomsförekomsten är låg. I den kliniska situationen bör man alltså alltid fundera på i vilken situation man befinner sig och be döma hur prevalensen kan påverka beslutet. Likelihood-kvoter Det kan vara en fördel att ha ett mått på ett tests prestanda, ett mått som sammanfattar sensitivitet och specificitet och som är oberoende av sjukdomsprevalensen. Likelihoodkvoter (LHR) är sådana mått som uttrycks i termer av odds. Ett odds är sannolikheten för att en viss händelse ska inträffa dividerad med sannolikheten att den inte ska inträffa. Oddskvoter för likelihood-kvoter redovisas som en sannolikhet för ett visst testresultat om man är sjuk dividerat med sannolikheten för samma testresultat om man är frisk. statistiska begrepp i medicinska utvärderingar 10:7

64 Eftersom testresultaten antingen kan vara positiva eller negativa kan man få två likelihood-kvoter. En positiv likelihood-kvot (LHR+) beskriver sannolikheten att vara testpositiv om man är sjuk dividerat med sannolikheten att vara testpositiv om man är frisk = sensitivitet/ (1 specificitet). Det kan också uttryckas som oddset för att ett positivt test kommer från en person med sjukdomen istället för en utan den. Ju högre LHR+-värde desto högre är sannolikheten att personen har sjukdomen i fråga. En negativ likelihood-kvot (LHR ) beskriver sannolikheten att vara testnegativ om man är sjuk dividerat med sannolikheten att vara testnegativ om man är frisk = (1 sensitivitet)/ specificitet. Det kan också uttryckas som oddset för ett negativt test kommer från en med sjukdomen istället för en utan den. Ju lägre LHR -värde desto mindre är sannolikheten att personen har sjukdomen i fråga. Exempel B10.6 Beräkning av likelihood-kvoter. Utifrån vårt tidigare fiktiva exempel kan likelihood-kvoterna beräknas enligt följande: Antal Sjuka (S+) Friska (S ) Summa Positivt test (+) Negativt test ( ) Totalt LHR+ = sensitivitet/(1 specificitet) = 0,95/(1 0,90) = 9,5. Oddset för att ett positivt test kommer från en sjuk person istället för en frisk är 9,5. LHR = (1 sensitivitet)/specificitet = (1 0,95)/0,90 = 0,055. Oddset för att ett negativt test kommer från en sjuk person istället för en frisk är 0,055. Det är inte helt självklart hur likelihood-kvoter ska tolkas. Grunden är dock att ju högre oddset är för positiva likelihood-kvoter (LHR+) desto bättre är testet på att fastställa sjukdom. När det gäller nega tiva likelihood-kvoter (LHR ) är låga odds att föredra eftersom det minskar sanno lik heten att personen har sjukdomen. Det finns dock inga klara gränser för vad som är ett stort odds för att personen har sjukdomen. Enkla tumregler har föreslagits, se Faktaruta B :8 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

65 Faktaruta B10.2 Tumregler för likelihood-kvoter. LHR+ Sannolikhet att personen har sjukdomen >10 Stor eller mycket stor ökning 5 10 Måttlig ökning 2 5 Liten ökning, kan vara betydelsefull 1 2 Mycket liten ökning, sällan betydelsefull LHR Sannolikhet att personen har sjukdomen <0,1 Mycket stor minskning 0,1 0,2 Måttlig minskning 0,2 0,5 Liten minskning, kan vara betydelsefull 0,5 1 Mycket liten minskning, sällan betydelsefull LHR+ = Positiv likelihood-kvot; LHR = Negativ likelihood-kvot Eftersom diagnostiken oftast bygger på en samlad värdering av symtom, anamnes och flera olika tester kan det vara värdefullt att titta på odds före (pre-test) och odds efter (post-test), det vill säga före och efter att man fått resultatet av ett test. Matematiskt kan detta uttryckas som produkten av odds före och LHR, det vill säga odds efter = odds före x LHR. Oddset före bildas som prevalensen/(1 prevalensen) och kan antingen baseras på faktiska data om prevalensen i den grupp som studeras eller på subjektiva uppskattningar om risken att patienten i den grupp som studeras har en viss sjukdom. Oddset kan också redovisas som eftersanno likhet (post-test probability) med formeln efter-sannolikhet = oddset efter/(oddset efter + 1). Observera att oddset efter positivt test är lika med det positiva prediktionsvärdet. För att beräkna oddset efter kan man använda beräkningsprogram eller avläsa det via nomogram (Figur B10.4). 0,1 0,2 0, ,5 0,2 0,1 0,05 0,02 0,01 0,005 0,002 0, ,5 0,2 Pre-testsannolikhet % Figur B10.4 Nomogram. 99 0,1 Likelihoodkvot Post-testsannolikhet % statistiska begrepp i medicinska utvärderingar 10:9

66 Exempel B10.7 Odds före och efter resultat av test. I vårt fiktiva exempel med positiva testresultat blir oddset före = 0,5/(1 0,5) = 1. Oddset efter = oddset före x LHR+ = 1 x 9,5 = 9,5. Efter-sannolikhet = oddset efter/ (oddset efter + 1) = 9,5/(9,5 + 1) = 90,5 procent. ROC(receiver operating characteristics)-kurvor Sensitivitet 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, ,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 1 specificitet Approximalkaries Ocklusalkaries Figur B10.5 ROC-kurvor. Receiver operating characteristic (ROC) med sanna positiva värden (sensitivitet) på Y-axeln och falska positiva värden (1 specificitet) på X-axeln. Kurvorna visar sambandet mellan sant positiva värden och falskt positiva värden för dentinkaries (djup karies innanför emaljen) på approximalytor (tandytor mot varandra) och ocklusalytor (tugg ytor). Exemplet är från en in vitro-studie med extraherade tänder (bästa möjliga referensmetod = histologisk verifikation), där undersökare fick ange graden av säkerhet för dentinkaries på röntgenbilden på en skala från 0= säkert ingen dentinkaries till 5= helt säkert dentinkaries [7]. Receiver operating characteristics (ROC) är en grafisk redovisning av testmetoders prestanda. Den anger sambandet mellan en testmetods sensitivitet och andel falskt positiva (1 specificitet). Genom att plotta sensitivitet gentemot 1 specificitet för varje cut-off (tröskelvärde) och sedan förbinda punkterna får man en så kallad ROC-kurva. ROCanalys är hämtad från forskning om mottagning av radio- och radarsignaler, där ett signal brusförhållande analyseras. Fördelen med ROC-analys är att man kan analysera en metods prestanda när man har flera möjliga nivåer för gränsdragning mellan sjukt och friskt. I Figur B10.5 ges ett exempel på hur ROC kan användas. Rent matematiskt är den optimala gränsdragningen mellan sjukt och friskt i den punkt som ligger närmast diagrammets övre vänstra hörn. Det bästa valet i en klinisk situation behöver dock inte vara där. Beroende på situationen, kan man välja att prioritera en stor andel sant positiva och acceptera att andelen falskt positiva blir relativt stor, eller välja en relativt låg andel sant positiva för att undvika en hög andel falskt positiva. Se tidigare diskussion. Om man jämför två testmetoder där den ena ligger helt ovanför den andra så är den förra helt klart bäst. 10:10 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

67 Arean under ROC-kurvan är ett sammantaget mått på testets prestanda och är lika med sanno likheten att en slumpmässigt vald person med sjukdomen har ett högre värde än en slumpmässigt vald person utan sjukdomen. Arean 1 eller 100 procent anger att det är ett perfekt test och mindre än 0,5 eller 50 procent att det inte är bättre än slumpen. Reliabilitetsmått Reliabiliteten (tillförlitligheten, precisionen) hos en diagnostisk metod är ett uttryck för hur väl till exempel en kariesdiagnos överensstämmer mellan olika undersökare eller hur väl samma undersökare kan upprepa en specifik diagnos vid ett senare tillfälle. Överensstämmelsen inom eller mellan undersökare kan sammanfattas på olika sätt; som hur många procent av ett antal diagnoser man är överens om, som korrelationskoefficienter eller som kappavärde. Kappavärdet används ofta för att beskriva en diagnostisk metods reliabilitet. Kappavärdet är den observerade överensstämmelsen justerad för sanno likheten att överensstämmelsen beror på slumpen. I Exempel B10.8 redovisas ett exempel på hur kappavärdet beräknas. Exempel B10.8 Beräkning av kappavärde: ett hypotetiskt exempel. Röntgenbilder av 60 tandytor (approximalytor) tolkas av två undersökare med av - seende på förekomst av djup karies (dentinkaries). Positiv = karies; negativ = ingen karies. a) Resultatet av upprepad tolkning av röntgenbilder av 60 tandytor gav följande resultat: 1:a tolkningen 2:a tolkningen Positiv Negativ Totalt Positiv Negativ Totalt Vid första tolkningen hade 22 ytor karies och vid andra tolkningen som gjordes blint (ovetande om vad observatören kommit fram till första gången) hade 14 ytor karies. Elva ytor var positiva båda gångerna och 35 ytor var negativa vid båda tillfällena. Den procentuella överensstämmelsen var alltså (11+35)/60=0,77 eller 77 procent. Detta mått på observatörsvariation är dock missledande, eftersom man ignorerar att de två tolkningarna kan ge samma resultat beroende på slumpen. En del av överensstämmelsen hade även slumpmässigt kunna inträffa, det vill säga att båda tolkningarna gett positiva respektive negativa utfall. Exemplet fortsätter på nästa sida statistiska begrepp i medicinska utvärderingar 10:11

68 Exempel B10.8 fortsättning Det är enkelt att beräkna det förväntade slumpmässiga resultatet om diagnoserna var oberoende av varandra. Om man tänker sig att observatören andra gången slumpmässigt väljer 14 röntgenbilder och benämner dem positiva. Man kan då förvänta sig att 14x22/60=5,13 bilder kommer att bli positiva vid båda tillfällena och att 46x38/60=29,13 kommer att bli negativa båda gångerna. Det förväntade resultatet beroende på slumpen är illustrerat i b). Man kan alltså beräkna att det förväntade resultatet som beror på slumpen är (5,13+29,13)/60=0,57 eller 57 procent. När man tar detta i betraktande, blir den observerade procentuella överensstämmelsen på 77 procent mindre imponerande. b) Det förväntade slumpmässiga resultatet om diagnoserna var oberoende av varandra. 1:a tolkningen 2:a tolkningen Positiv Negativ Totalt Positiv 5,13 16,87 22,00 Negativ 8,87 29,13 38,00 Totalt 14,00 46,00 60,00 Det är detta problem som formaliserats i den så kallade kappastatistiken, som relaterar den observerade överensstämmelsen till den överensstämmelse som kan bero på slumpen. I det beskrivna exemplet är kappavärdet 47 procent, vilket betyder att skillnaden mellan den observerade överensstämmelsen och den slumpberoende överensstämmelsen (77 57 %) är endast 47 procent av skillnaden mellan perfekt överensstämmelse och slumpmässig överensstämmelse ( %). Detta kan illustre ras med en figur: A B C D Överensstämmelse (%) Kappa = (C B)/(D B) = (77 57)/(100 57) = 0,47 eller 47%. A = Total brist på överensstämmelse; B = Den förväntade överensstämmelsen pga slumpen; C = Den observerade överensstämmelsen; D = Perfekt överensstämmelse Tumregler för att värdera kappavärdet har utvecklats, se Faktaruta B10.3. Det finns även andra mått för att bedöma överensstämmelsen som inte redovisas här. 10:12 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

69 Faktaruta B10.3 Tumregler för att värdera kappavärdet. Kappavärde Grad av överensstämmelse 0,20 Dålig 0,21 0,40 Svag 0,41 0,60 Måttlig 0,61 0,80 Bra 0,81 1,00 Mycket bra Övergripande diskussion om olika mätmetoders för- och nackdelar Den här översikten visar att det finns många sätt att mäta diagnostiska testmetoders värde. Alla har sina för- och nackdelar. I vissa situationer är det viktigast att ha en hög sensitivitet, i andra att ha en hög specificitet. Sensitivitet och specificitet mäter testmetodens tillförlitlighet, men säger inte hur säkert man kan veta om patienterna som testats har sjukdomen eller ej. Det beror bland annat på prevalensen av sjukdomen i den grupp som undersöks. I sådana sammanhang är positiva och negativa prediktionsvärden att föredra eftersom de tar hänsyn till såväl sensitivitet, specificitet som prevalens. Likelihood-kvoter uttrycks ofta som odds och har fördelen att man sammanfattar sensitivitet och specificitet i ett mått som är oberoende av prevalensen. Å andra sidan påverkar alltid prevalensen i den grupp som studeras hur väl en specifik testmetod fungerar i praktiken. Att mäta oddset före och efter en testmetod kan vara ett bra sätt för att bedöma den marginella nyttan av att ta ytterligare ett test. De grundläggande måtten är dock prevalens, sensiti vitet och specificitet. Med hjälp av dessa tre grundmått kan alla andra mått beräknas. Behandlingsstudier Grundläggande statistiska mått när det gäller att bedöma utfallet av olika typer av behandlingsinsatser är: absoluta och relativa risker risk- och oddskvoter nödvändigt antal behandlingar för att förebygga ogynnsamma händelser (NNT) konfidensintervall och hantering av slumpen. Effekten av en behandling kan uttryckas på många olika sätt och i såväl absoluta som relativa tal. Det finns för- och nackdelar med de flesta och man ska vara medveten om att statistiska begrepp i medicinska utvärderingar 10:13

70 vi tolkar data olika beroende på hur effekten uttrycks. Det finns alltså en risk att de som redovisar resultaten av en studie väljer mått som passar med det intryck de vill förmedla. Förutom grundläggande mått redovisas också hur man kan göra metaanalyser för att få en mer samlad bild av resultaten. De statistiska mått som används och redovisas nedan är desamma för samtliga studietyper. Behovet av att kontrollera för bakomliggande faktorer är dock mycket större för kohort- och fall kontrollstudier. Ett sätt att statistiskt hantera sådana metodproblem är att stratifiera analyserna i olika undergrupper eller göra regressionsanalyser. Utgångspunkten för beräkning av olika statistiska mått är en fyrfältstabell där vi på raderna har de två behandlingsinsatser eller metoder som jämförs, det vill säga en försöks- och en kontrollgrupp (Exempel B10.9). I kolumnerna anges antalet personer och antal utfall/händelser i respektive grupp. Utfallet kan vara dödsfall, sjukdomsincidens etc. Med denna tabell kan olika riskmått beräknas. Absoluta och relativa risker Riskmått kan uttryckas som absolut risk och relativ risk för en händelse eller ett utfall som är förknippat med åtgärden/interventionen i fråga. Vid en jämförelse mellan försöks- och kontrollgrupp talar man om absolut och relativ riskreduktion. Utifrån fyrfältstabellen kan vi definiera begreppen och illustrera beräkningarna med ett fiktivt exempel, se Exempel B10.9. Exempel B10.9 Absoluta och relativa risker. Studiegrupper Antal personer Antal utfall/händelser Försöksgrupp, t ex läkemedel A a) 144 c) 19 Kontrollgrupp, t ex placebo, annat läkemedel b) 148 d) 24 Absolut risk i försöksgruppen = c/a = 19/144 = 0,132 = 13,2 procent. Absolut risk i kontrollgruppen = d/b = 24/148 = 0,162 = 16,2 procent. Absolut riskreduktion = absolut risk i kontrollgruppen absolut risk i försöksgruppen = 16,2 13,2 = 3,0 procentenheter. Relativ riskreduktion = absolut riskreduktion/absolut risk i kontrollgruppen = 3,0/16,2 = 18,5 procent. 10:14 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

71 Fördelen med ett absolut riskmått är att det anger den absoluta risken för att en viss händelse ska inträffa utan att jämföra risken med någon annan. Eftersom det lyckligtvis är så att negativa utfall är relativt sällsynta blir riskreduktionen ofta väldigt låg. Den relativa riskreduktionen visar effekten i relation till ett alternativ och blir därför högre. Av förklarliga skäl föredrar industrin som har kommersiella intressen oftast att redovisa resultaten i relativa termer eftersom det förstärker de positiva effekterna. Effekten upplevs som större. Risk- och oddskvoter De två grundläggande måtten när man jämför två åtgärder eller behandlingsalternativ är relativ risk (RR) och oddskvot (odds ratio, OR). Definition och räkneexempel presenteras i Faktaruta B10.4 och Exempel B Faktaruta B10.4 Formler för relativ risk och oddskvot. Relativ risk (RR) = absolut risk i försöksgruppen/absolut risk i kontrollgruppen. Odds = sannolikhet att ha utfallet (t ex avlida)/sannolikhet att inte ha utfallet (t ex leva). Oddskvot (OR) = odds i försöksgruppen/odds i kontrollgruppen. Exempel B10.10 Risk- och oddskvoter. Studiegrupper Försöksgrupp, t ex läkemedel A Kontrollgrupp, t ex placebo, annat läkemedel Antal personer Antal utfall/ händelser Risk Odds a) 144 c) 19 19/144=0,132 19/(144 19)=0,152 b) 148 d) 24 24/148=0,162 24/(148 24)=0,194 Relativ risk (RR) = 0,132/0,162 = 0,81. Oddskvot (OR) = 0,152/0,194 = 0,78. R K = grundrisk i kontrollgruppen = 0,162 statistiska begrepp i medicinska utvärderingar 10:15

72 För de flesta är det svårare att tolka en oddskvot än en riskkvot. Skillnaden mellan odds och risk blir mindre ju mer sällsynt händelsen är. Om oddset är 1 mot 10 eller 0,1 blir risken 0,91 (1 av 11). När händelserna är vanliga blir skillnaden mellan odds och risk stor. En risk på 0,5 är detsamma som ett odds som är 1 och en risk på 0,95 är detsamma som ett odds på 19. Genom multiplikation med 100 omformas riskkvoter (men inte oddskvoter) till pro centtal. Ofta uttrycker man effekten i termer av riskminskning. Om riskkvoten är 0,25 blir riskminskningen 75 procent, det vill säga 100 x (1 0,25). Den kliniska betydelsen av en riskminsk ning kan ses vid jämförelse med den absoluta risken i kontrollgruppen. Om händelsen drabbar 80 procent i kontrollgruppen och 60 procent i experimentgruppen kan det ha en helt annan innebörd än om händelsen drabbar 4 procent i kontrollgruppen och 3 procent i experimentgruppen. Det blir problem om en oddskvot tolkas som en riskkvot. Vid åtgärder som ökar sannolikheten för händelser kommer oddskvoten att bli större än riskkvoten, särskilt när händelsen är vanlig, varför feltolkning leder till överskattning av behandlingseffekten. För åtgärder som minskar sannolikheten för händelser kommer oddskvoten att bli mindre än riskkvoten, så även i denna situation är det lätt att misstolka resultatet, vilket är ganska vanligt. Oddskvoter kan omvandlas till riskkvoten och riskkvoter till oddskvoter. Detta sker genom jämförelse med risken i kontrollgruppen (R K ) (eller genom något annat mått på grundrisk). Det görs på följande sätt: Dessa omvandlingar kan också behövas när man i olika studier ömsevis använt det ena eller andra måttet. Nödvändiga antal behandlingar för att förebygga ogynnsamma händelser (NNT) För att få en intuitiv uppfattning om möjligheterna att hjälpa patienter brukar man be räkna det antal patienter som måste behandlas för att förebygga en ogynnsam händelse, till exempel en hjärtinfarkt, död eller återfall i cancer. Detta mått kallas för nödvändiga antal behandlingar (number needed to treat, NNT) och beräknas som det in verterade värdet av den absoluta riskreduktionen. Om den absoluta riskreduktionen är 3 procent 10:16 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

73 blir NNT=1/0,03~34, det vill säga i genomsnitt krävs det att man behandlar 34 patienter för att undvika en ogynnsam händelse som död. Exempel B10.11 NNT för att undvika en stroke. I en metaanalys av sju studier där man jämförde betablockadsbehandling av mild till måttlig hypertoni med placebo var den absoluta riskreduktionen i stroke 0,22 procent [8]. Det innebär att 455 patienter (1/0,0022) behöver behandlas under 3 5 år för att undvika en stroke. När det gäller risker går det att beräkna ett motsvarande mått, det vill säga nödvändiga antal behandlingar för att en skada ska uppkomma (number needed to harm, NNH). Konfidensintervall och hantering av slumpen Slumpen kan göra att de resultat vi finner inte är sanna. Det finns två sätt att göra fel med en statistisk metod. Antingen kan man dra en falskt positiv slutsats, det vill säga att en ny behandlingsmetod är effektiv när den inte är det. Denna typ av felaktig slutsats kallas Typ 1-fel eller α-fel och definieras som sannolikheten att man ser en skillnad i behandlingseffekt när det inte finns någon (Figur B10.6). Den andra typen av fel är när man drar slutsatsen att den nya behandlingsmetoden inte är effektivare fast den i verkligheten är det. Man drar då en falskt negativ slutsats vilket kallas Typ 2-fel eller β-fel. Sann effekt? Ja Nej Slutsats av ett statistiskt test Signifikant effektskillnad Ej signifikant effektskillnad Sant Typ 2-fel Typ 1-fel Sant Figur B10.6 Samband mellan resultaten av ett statistiskt test och den sanna effekten mellan två behandlingsinsatser. Konfidensintervallen visar på den statistiska osäkerheten i det urval som studeras. De bygger oftast på att man accepterar att Typ 1-fel (α) är mindre än 0,05. Små urval ger stora konfidensintervall. För beräkning av konfidensintervall hänvisas till statistiska metodböcker [1 3]. Vanligtvis väljs 95-procentiga eller 99-procentiga konfidensintervall. Med ett 95-procentigt konfidensintervall kommer det skattade värdet i 95 av 100 fall att statistiska begrepp i medicinska utvärderingar 10:17

74 hamna inom konfidensintervallet. Det är viktigt att inse att vi talar om sanno lik hetsbedöm ningar och inte om en sanning. Även om resultaten inte är statistiskt signifikanta så kan det finnas ett verkligt samband. Resultaten kan presenteras som i Figur B10.7. På engelska kallas det för en forest plot där mittlinjen 1 indikerar att de två interventionerna (åtgärderna) är likvärdiga. Om hela konfidensintervallet för oddskvoten eller den relativa risken ligger under 1 är den studerade interventionen statistiskt säkerställt bättre. Ligger konfidensintervallet för OR/ RR helt över 1 är interventionen statistiskt säkerställt sämre. Korsar konfidensintervallet linjen 1 har vi ingen statistiskt säkerställd skillnad. Punkten i mitten anger det uppskattade värdet (punktestimatet). Placebo 1 Effektskillnad non-inferiority inte visad non-inferiority visad punktestimat konfidensintervall Ibland är det dock lämpligt att designa en studie för att visa att det inte föreligger någon (kliniskt relevant) skillnad (non-inferiority). Till exempel är det i vissa situationer oetiskt att använda placebokontroll samtidigt som man ibland inte kan förvänta sig att ett läke- superiority visad non-inferiority-region superiority-region Figur B10.7 Punktestimat och konfidensintervall för olika utfall av effektskillnader mellan kontrollbehandling (=1) och experimentbehandling i en RCT. Konfidensintervallets nedre gräns avgör om resultatet är förenligt med superiority respektive non-inferiority. Superiority versus non-inferiority-studier Studier som visar klart bättre effekt för en behandling (överlägsenhet, superiority) har ett inbyggt kvalitetsmått om randomiseringen är korrekt och man kan utesluta bias (brister i blindning). Brister i studiens kvalitet i övrigt kan möjligen göra att eventuella effektskill nader mellan behandlingsarmarna underskattas. En förutsättning är dock att behandlingen i kontrollgruppen är optimal, exempelvis att dosval i jämförelsegrupperna i läkemedelsprövningar varit rättvist. 10:18 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

75 medel visar bättre effekt än standardbehandling. Om ett läkemedel/metod har en klart bättre säkerhetsprofil än standardbehandling men sannolikt inte är effektivare är en non-inferiority-design nödvändig. När målet att visa en behandlings överlägsenhet inte uppnås, kan resultatet bedömas som non-inferior om prövningens kvalitet tillåter detta [9]. Vid granskning av non-inferiority-studier är det viktigt att bedöma vad som är en rimlig kliniskt relevant effektskillnad och underlaget för prövarnas uppskattning av detta förspecificerade delta ( ). Valet av måste uppfylla två krav: 1. Det krävs att är specificerat så att man kan vara rimligt övertygad om att klart skiljer sig från placebo beaktande osäkerhet rörande förändringar i övriga faktorer som över tid förbättrat prognosen av tillståndet och därmed påverkar effekten. Som ett riktmärke är det rimligt att kräva att minst 50 procent av referensbehandlingens effekt kvarstår (Figur B10.7). 2. Valet av ska återspegla en rimlig klinisk uppfattning av vad som är relevant effektskillnad. Vid beräkning av enligt punkt 1 ovan är det viktigt att man utgår från en eller helst flera RCT som jämfört kontrollbehandlingen med placebo (alternativt annan kontroll vid hårda utfallsvariabler) under samma betingelser (patientgrupp, dos, stadium, utfallsvariabel, responskriterier, etc) som den aktuella studien. Dessa bör heller inte vara alltför gamla eftersom nya undersökningsmetoder, samtidig behandling och kontrollbehandlingens relevans påverkas av utvecklingen. Det prespecificerade är ett planeringsinstrument för att dimensionera studien, den finala non-inferiority-värderingen är en nytta/risk-värdering av det observerade utfallet vid vilken man inte är bunden vid det a piori uppsatta. Vad som kan anses utgöra en rimlig klinisk relevans (se nedan) är således inte bara en effektfråga utan är också avhängig respektive behandlings säkerhetsprofil. En klar skillnad i biverkningsmönster till fördel för experimentarmen kan göra det rimligt att acceptera ett större. Vidare är bedömning av datakvalitet, studiens upplägg och genomförande fundamental vid granskningen av en non-inferiority-studie. Brister på inom dessa områden (patientpopulation/diagnostik, mätmetoder, mätfrekvens, val av dos, omhändertagande- och andra studieeffekter) tenderar alla att försämra möjligheten att upptäcka verkliga skillnader mellan behandlingar och därmed simulera likhet. Även stora bortfall gynnar likhet varför såväl per protokollanalys som ITT-analys också krävs för att non-inferiority ska accepteras [10]. statistiska begrepp i medicinska utvärderingar 10:19

76 Klinisk relevans Klinisk relevans är ett lika viktigt som svårdefinierat begrepp. En kliniskt relevant effekt är den effekt som är meningsfull att upptäcka alternativt utesluta, beroende på studie design. Begreppet är grundläggande i planeringen av jämförande studier (power i superiority-studier och deltaberäkning i non-inferiority-studier). Även storleken på fas IIstudier bestäms utifrån antagande om vad som är en kliniskt relevant effekt vilken är värd att upptäcka. Dessutom är det krav vid godkännande av ett nytt läkemedel att man kunnat demonstrera en kliniskt relevant effekt. Vid värderingen av de observerade resultaten ska man inte fästa sig vid vad som specificerats vid beräkning av den nödvändiga studiestorleken. Denna beräkning går ut på att få en hög sannolikhet (power) för ett statistiskt signifikant resultat givet att den specificerade skillnaden är sann. Den garanterar inte hög sannolikhet för att observera en skillnad som är minst lika stor som den specificerade. Sannolikheten för detta är bara 50 procent givet att antagandet är sant. Med hög power kommer även mindre observerade skillnader att bli statistiskt säkerställda och det är dessa som ska bedömas vägt mot observerade och inte observerade potentiella biverkningar för att avgöra om resultatet är kliniskt relevant. Vad som är en kliniskt relevant effekt beror i första hand på vems perspektiv man utgår ifrån; patientens, anhörigas, behandlande läkare, myndighet eller third party payers. Åtskilliga undersökningar har kunnat slå fast att vad som uppfattas som en relevant effekt i relation till risker och kostnader kraftigt påverkas av om man är föremål för åtgärden, ordinatör eller bara bystander. Exempel B10.12 Behandlingars värde och klinisk relevans. I en studie av attityder till kemoterapi vid behandling av cancer tillfrågades patienter, friska kontroller, specialistläkare, allmänläkare och sköterskor om vilket behandlingsalternativ de skulle välja i olika situationer. Resultatet visade att patienterna var mycket mer riskbenägna och villiga att acceptera biverkningar än övriga grupperna, trots låga odds för tillfrisknande [11]. Den här typen av information är av stor vikt vid diskussioner om behandlingars värde och klinisk relevans. Naturligtvis varierar uppfattningen kraftigt även mellan individer inom en grupp och sannolikt också från ett tillfälle till ett annat och mellan olika perioder i livet hos samma individ. Exempelvis har sjuka individers förmåga att hantera sin sjukdom stor betydelse för förändringar över tid när det gäller uppfattningen om klinisk relevans. Det är dock rimligt att anta att för en enskild individ uppfattas en behandling med stor effekt som mer relevant än en behandling med liten effekt, allt annat lika. 10:20 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

77 En effekt kan i praktiken vara mer eller mindre relevant (kontinuerlig variabel). Oftast hanterar man dock klinisk relevans som en dikotom variabel, det vill säga man önskar fastställa vad som är en relevant respektive icke relevant klinisk effekt. Detta är en praktisk förenkling av verkligheten på samma sätt som frågan om vem som kan anses vara responder eller ej. Medan statistisk signifikans är lätt att definiera, närmast av axiomatisk natur och ett begrepp som det skrivits tusentals vetenskapliga publikationer om, är litteratur omkring begreppet klinisk relevans sparsam. Klinisk relevans går inte att slå fast utifrån kvantitativa metoder även om den till syvende och sist måste anges med ett kvantitativt mått. Det är snarare kvalitativa data som kan bibringa en uppfattning om vad som är en kliniskt relevant effekt. Dessa blir dock alltid föremål för en subjektiv bedömning vilken ånyo är avhängig bedömarens perspektiv, det vill säga vilken grupp man tillhör. Patientens upplevelser kan i allmänhet fångas på tre nivåer; i form av patient satisfaction, som hälsorelaterad livskvalitet (HRQoL) eller i form av kvalitativ forskning, till exempel intervjuer. Det är viktigt att vara tydlig med skillnad mellan registrering av patient satisfaction vilket är ett behandlingsutfall som kan vara kopplat till HRQoL (men inte nödvändigtvis behöver vara det) och HRQoL. HRQoL är index som mer övergripande påverkas av individens hela livssituation, det som betecknas som individens livsvärld, och som i sig inrymmer psyklogiska, sociala och medicinska aspekter som av många anledningar fluktuerar över tid för alla individer. Forskningsintervjuer är ett mänskligt samtal med syfte att få en beskrivning av den intervjuade för att beskriva och/eller tolka upplevelser/innebörd eller mening i förhållande till den intervjuades livsvärld. Intervjuerna genomförs som ett samtal omkring upplevelserna där den intervjuade fritt berättar och där intervjuarens uppgift är att ställa stödfrågor om så behövs. För att fånga patientens upplevelse av den kliniska relevansen behövs sannolikt alla tre nivåerna. Troligen kommer dock den mest relevanta informationen fram i forskningsintervjun. Vad som uppfattas som en kliniskt relevant effekt är också avhängigt en behandlings säkerhetsprofil. Effekten av en behandling med små risker kan uppfattas som kliniskt relevant medan samma effekt hos en behandling med uttalade risker kan uppfattas statistiska begrepp i medicinska utvärderingar 10:21

78 som varande icke relevant. Med andra ord borde man snarare tala om kliniskt relevant nytta/risk-balans snarare än kliniskt relevant effekt. När det rör sig om symtomatisk behandling av benigna sjukdomar där otillräcklig be - handling inte försvårar prognosen på sikt är det rimligt att lämna bedömningen om storleken av effekt i relation till frekvens av biverkningar av toleranskaraktär till patienten. Om det däremot finns allvarligare säkerhetsproblem, empiriskt identifierade eller potentiella utifrån prekliniska data, verkningsmekanism, klasseffekter etcetera, är det i många fall rimligt att nytta/risk-värderingen görs av någon annan än patienten. Vid allvarliga sjukdomar där det troliga utfallet är död är förhållandet det motsatta. Frekvent intolerans som påverkar livskvalitet blir viktig, särskilt om effektfördelen rör sig om små skillnader i tid till död i sjukdomen. Däremot är allvarliga infrekventa biverkningar mindre viktiga i denna situation, i varje fall om risken för dem är klart mindre än risken för död i sjukdomen. Klinisk relevans ska inte blandas ihop med kostnadseffektivitet även om det är ett grundvillkor för att en metod ska kunna anses kostnadseffektiv att dess effekt bedömts vara kliniskt relevant, medan det omvända inte gäller. Den politiska dimensionen handlar om vem (och var) som ska bedöma vad som är en kliniskt relevant effekt. Fördelen med att låta den välinformerade patienten i varje situation själv eller i samråd med sin behandlare bedöma vad som är kliniskt relevant är att den ovan beskrivna inter- och intraindividuella variabiliteten då har hanterats. Nackdelen är att rättighetsaspekter (jämlik vård) inte tillgodosetts alls. Omvänt är fördelen med en myndighetsbedömning att rättviseaspekten och frågan om optimalt resursutnyttjande möjligen hanterats bättre. Dessutom har inte alla patienter förmåga att ta till sig informa tion så att de kan anses vara välinformerade. Därmed måste frågan om klinisk relevans i många fall ändå hanteras av behandlare, högre administrativ nivå eller av myndighet. Det är i denna situation viktigt att beslutsfattaren är väl införstådd med målgruppens uppfattning om klinisk relevans. 10:22 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

79 Referenser 1. Altman DG. Practical statistics for medical research. Chapman and Hall/Crc Pree Llc; Bland M. An introduction to medical statistics. Oxford University Press, 3rd ed; Bring J, Taube A. Introduktion till medicinsk statistik. Studentlitteratur; Taube A, Malmquist J. Räkna med vad du tror. Bayes sats i diagnostiken. Läkartidningen 2001;98: Taube A, Malmquist J. Räkna med vad du tror. Bayes inte P-värdet mäter tilltron. Läkartidningen 2001;98: Bytzer P, Hansen JM, Schaffalitzky de Muckadell OB. Empirical H2-blocker therapy or prompt endoscopy in management of dyspepsia. Lancet 1984; 343: Espelid I, Tveit AB. A comparison of radiographic occlusal and approximal caries diagnoses made by 240 dentists. Acta Odontol Scand 2001;59: Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should β blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-anlysis. Lancet 2005;366: Guideline on the choice of the non-inferiority margin. pdfs/human/ewp/215899en.pdf 10. Points to consider on switching between superiority and non-inferiority. human/ewp/048299en.pdf 11. Slevin ML, Stubbs L, Plant HJ, Wilson P, Gregory WM, Armes PJ, Downer SM. Attitudes to chemotherapy: comparing views of patients with cancer with those of doctors, nurses, and general public. BMJ 1990;300: statistiska begrepp i medicinska utvärderingar 10:23

80

81 Vetenskapligt Förhållningssätt Utvärdering 1. Vad är det viktigaste som du har lärt idag? 2. Vad är fortfarande oklart för dig? 3. Vad vill du gärna lära mera om/bli bättre på? 4. Vad kommer du att använda/göra från och med nu som Du inte gjort tidigare? 5. Hur har dagens undervisning varit?

82

83 Vetenskapligt Förhållningssätt Utvärdering 1. Vad är det viktigaste som du har lärt idag? 2. Vad är fortfarande oklart för dig? 3. Vad vill du gärna lära mera om/bli bättre på? 4. Vad kommer du att använda/göra från och med nu som Du inte gjort tidigare? 5. Hur har dagens undervisning varit?

84

85 Vetenskapligt Förhållningssätt Kritisk granskning Behandling Mål Att kunna värdera validitet, signifikans och relevans i artiklar som beskriver terapi och/eller terapeutiska interventioner, samt kunna beskriva hur resultaten i sådana artiklar skall utnyttjas i klinisk praxis. Kliniskt scenario Pia är 40 år och söker på grund av smärta i höger armbåge och underarm. Hon berättar att hon har börjat arbeta i köket på en lokal restaurang. De sista veckorna har hon haft ont när hon ska lyfta tunga grytor och till exempel vrida ur en disktrasa. Pia är rädd för att behöva bli sjukskriven, men har också att leva med smärtan. Vid undersökningen finner du ömhet över muskelfästet vid den laterala epikondylen och förvärrad smärta vid extension av fingrarna. Din diagnos blir tennisarmbåge. Som behandling rekommenderar du att Pia undviker rörelser som utlöser smärta samt NSAID vid behov. En sjukgymnast i ditt område har nyligen skrivit i ett nyhetsbrev att man i en artikel i BMJ har kunnat dokumentera god effekt av fysioterapi vid tennisarmbåge. Du beslutar dig för att titta närmare på detta. På en lunchrast söker du i Medline på tennis elbow och hittar BMJ-artikeln. Frågeställningar: Vilken behandling skulle du rekommendera till Pia om hon vill bli smärtfri snarast möjligt? Vilken behandling har bäst effekt på lång sikt? Exempelartikel Bisset et al. Mobilisation with movement and exercise, corticosteroid injection, or wait and see for tennis elbow: randomised trial. BMJ 2006:1-6 User s guide-artikel Gyatt GH, et al. Users' Guides to the Medical Literature. II. How to Use an Article About Therapy or Prevention. JAMA 1993;270:

86

87 Research Cite this article as: BMJ, doi: /bmj ae (published 29 September 2006) BMJ Mobilisation with movement and exercise, corticosteroid injection, or wait and see for tennis elbow: randomised trial Leanne Bisset, Elaine Beller, Gwendolen Jull, Peter Brooks, Ross Darnell, Bill Vicenzino Abstract Objective To investigate the efficacy of physiotherapy compared with a wait and see approach or corticosteroid injections over 52 weeks in tennis elbow. Design Single blind randomised controlled trial. Setting Community setting, Brisbane, Australia. Participants 198 participants aged 18 to 65 years with a clinical diagnosis of tennis elbow of a minimum six weeks duration, who had not received any other active treatment by a health practitioner in the previous six months. Interventions Eight sessions of physiotherapy; corticosteroid injections; or wait and see. Main outcome measures Global improvement, grip force, and assessor s rating of severity measured at baseline, six weeks, and 52 weeks. Results Corticosteroid injection showed significantly better effects at six weeks but with high recurrence rates thereafter (47/65 of successes subsequently regressed) and significantly poorer outcomes in the long term compared with physiotherapy. Physiotherapy was superior to wait and see in the short term; no difference was seen at 52 weeks, when most participants in both groups reported a successful outcome. Participants who had physiotherapy sought less additional treatment, such as non-steroidal anti-inflammatory drugs, than did participants who had wait and see or injections. Conclusion Physiotherapy combining elbow manipulation and exercise has a superior benefit to wait and see in the first six weeks and to corticosteroid injections after six weeks, providing a reasonable alternative to injections in the mid to long term. The significant short term benefits of corticosteroid injection are paradoxically reversed after six weeks, with high recurrence rates, implying that this treatment should be used with caution in the management of tennis elbow. Introduction Tennis elbow affects 1-3% of the general population and 15% of workers in at risk industries. 1 6 Medical practitioners following an evidence based approach will find little high level evidence for treating tennis elbow. Recent studies indicated that corticosteroid injections were more efficacious within three to six weeks than were wait and see (control) or drugs but that by three to 12 months injections were no better than control. 7 9 A programme of massage, ultrasound, and exercise was also not different from control. 7 We recently identified preliminary evidence of beneficial initial effects of elbow manipulation (mobilisation with movement) and exercise Moreover, recent systematic reviews report that poor quality of methods is a problem with much of the published research. The aim of this randomised controlled trial was to investigate the short term and long term efficacy of a physiotherapy intervention (elbow manipulation and exercise) compared with corticosteroid injections and wait and see. We hypothesised that physiotherapy would be superior to wait and see in the short term and superior to injections in the long term. Methods Participants We did a pragmatic randomised single blinded controlled trial in a community setting. Volunteers were people from the greater Brisbane region of Australia who responded to advertisements and media releases between March 2002 and April Volunteers were eligible for participation if they met the inclusion criteria of pain over the lateral elbow that increased on palpation of the lateral epicondyle, gripping, resisted wrist, or second or third finger extension 13 and age years with pain of at least six weeks duration. Exclusion criteria were any treatment of the elbow pain by a healthcare practitioner within the preceding six months; bilateral elbow symptoms; cervical radiculopathy; any other elbow joint pathology; peripheral nerve involvement; previous surgery to the elbow; or a history of dislocation, fracture of the elbow, or tendon ruptures. Other exclusion criteria were systemic or neurological disorders; shoulder, wrist, and hand pathology; and contraindications to corticosteroids. All participants gave written informed consent. Protocol A blinded assessor who was not involved in the treatment allocation made the final selection and recorded baseline characteristics and measures. We randomised participants by telephone via concealed allocation to physiotherapy, corticosteroid injections, or a wait and see group. The randomisation sequence (kept off site and drawn up by a computerised random number generator in permuted blocks of six) and group allocation were kept concealed from all study personnel throughout the entire study, including the data analysis phase, except for the administrative assistant responsible for contacting participants. Assignment We reassured participants allocated to the wait and see group that the condition would eventually settle and encouraged them to wait. We also gave them specific instructions on modifying their daily activities to avoid aggravating their pain while still being as active as possible and to use analgesic drugs, heat, cold, or braces as needed. BMJ Online First bmj.com page 1 of 6

88 Research One of two medical practitioners treated participants assigned to corticosteroid injections with the full amount of a local injection, consisting of a1mlquantity of 1% lidocaine with 10 mg of triaminolone acetonide in 1 ml, delivered to painful elbow points. We advised participants to return gradually to normal activities. We allowed a second injection after two weeks if deemed necessary by the medical practitioners. Participants in the physiotherapy group received eight treatments of 30 minutes over six weeks, consisting of a previously described programme of elbow manipulation and therapeutic exercise. 10 Participants were taught home exercises and self manipulation, 10 which were checked by the treating therapist at each session and progressed as appropriate. They also received home exercise equipment (resistant exercise band) and an exercise instruction booklet. Six postgraduate qualified physiotherapists administered the treatment; they were trained in the treatment protocol to standardise the intervention. We gave all participants an information booklet outlining the disease process and providing practical advice on self management and ergonomics on entering the study. We discouraged additional treatments to that assigned (that is, not per protocol) during the intervention period, but we allowed the use of analgesics as needed. Participants reported all not per protocol treatments, such as drugs, in a diary. Outcome measures Primary outcome measures throughout the follow-up period were global improvement, pain-free grip force, and assessor s rating of severity. Global improvement was recorded on a six point Likert-type scale ( completely recovered to much worse ). We calculated success rates from global improvement; we considered completely recovered or much improved to be successes. 7 We also calculated recurrence rates beyond six weeks as the number of cases that went from successful to unsuccessful on global improvement. Pain-free grip force was measured with a digital grip dynamometer (MIE, Medical Research, UK). 14 We calculated the mean of three efforts with intervening 30 second rest intervals and expressed it as a ratio of affected side to unaffected side The blinded assessor rated severity of the elbow complaints on a continuous visual analogue scale (0 = no severity, 100 = maximum severity). The secondary outcome measures included severity of pain in the previous seven day period (visual analogue scale: 0 mm = no pain, 100 mm = worst pain imaginable) and elbow disability, measured with the pain free function questionnaire (dichotomous eight item scale). 17 The validity and reliability of the outcome measures have previously been established We assessed outcomes before randomisation (baseline) and then at 3, 6, 12, 26, and 52 weeks after randomisation. Masking We asked the blinded assessor to nominate the treatment allocation of each participant after the 52 week measures to evaluate the success of blinding. Statistical analysis We did statistical analyses on a blinded, intention to treat basis with SPSS software (v11.0.0). We also did a per protocol analysis. The primary end points for the trial were six weeks (short term) and 52 weeks (long term). We estimated all continuous outcome measures by using baseline values as covariates in linear mixed models with participant defined as a random effect and treatment and time as fixed effects. For the dichotomous measure of success, we used the generalised estimating equations method with geepack written for R (v2.3.0, 23 We included baseline demographic characteristics in all models as covariates and reported adjusted results if they were found to affect outcomes significantly over time. Given the complex treatment effect profiles over time and a significant time by treatment interaction (P < 0.01), we decided to compare treatments at each time point (six and 52 weeks) with significance set at 0.01 (99% confidence intervals) to compensate for the increase in type I error rates resulting from multiple testing. We calculated the relative risk reduction and number needed to treat in order to facilitate development of clinical guidelines for future management. We also expressed continuous data as area under the curve as a means of comparing the overall effectiveness of the treatments over the course of the study. 24 We determined a sample size of 60 participants per group on the primary outcome measure of global improvement, on the basis of ability to detect a clinically important difference of 25% in success rate between physiotherapy and the other interventions 7 and assuming the minimum success rate to be 68% at 52 weeks (β = 0.2, two tailed α = 0.05). To allow for loss to follow-up, we increased the sample size by 10% to 198 (66 per group). Results Participant flow and follow-up We enrolled all participants between March 2002 and May 2004 and completed all follow-up assessments by June Figure 1 illustrates the flow of participants through the trial, and table 1 shows baseline characteristics of the study sample by group. The participants were well matched for demographic and clinical characteristics. Primary end points Participants characteristics (such as sex and duration of symptoms) and outcome measures taken at baseline did not significantly influence the dichotomous and continuous measures over time; we therefore present unadjusted data. Significant time by group interactions for all outcome measures occurred in the omnibus analysis. Table 2 shows the outcome data, and table 3 shows the absolute event rates, relative risk reductions, and numbers needed to treat. We found significant differences for all primary outcome measures at six weeks that favoured injection over wait and see; 51/65 (78%) participants reported success with injections compared with 16/60 (27%) with wait and see (relative risk reduction 0.7, 99% confidence interval 0.4 to 0.9), representing a number needed to treat of 2. Injection was also superior to physiotherapy on all outcome measures except global improvement (0.4, 0.2 to 0.9); 41/63 (65%) participants reported success at six weeks with physiotherapy (fig 2, table 3). At 52 weeks follow-up, the injection group participants were significantly worse on all outcomes compared with the physiotherapy group (0.3, 0.1 to 0.5; number needed to treat = 4) and on two out of three measures compared with wait and see (0.3, 0.04 to 0.4; 4). Physiotherapy performed significantly better than wait and see at six weeks for all outcome measures (for example, success: 0.6, 0.2 to 0.9; number needed to treat = 3) (fig 2). However, by 52 weeks no difference existed on any primary outcome measure, as most participants had either much improved or completely recovered (wait and see 56/62; physiotherapy 59/63) (table 3, fig 2). Overall benefit and clinical implications Area under the curve analysis revealed a significant advantage in favour of physiotherapy over injection for all primary outcome page2of6 BMJ Online First bmj.com

89 Research Table 1 Baseline characteristics for the wait and see, corticosteroid, and physiotherapy groups and the total study population. Values are numbers (percentages) unless stated otherwise Characteristics Wait and see (n=67) Steroid injection (n=65) Physiotherapy (n=66) Total (n=198) Mean (SD) age (years) 47.3 (8.1) 47.8 (8.2) 47.9 (7.2) 47.6 (7.8) Women 24 (36) 25 (38) 21 (32) 70 (35) Median (interquartile range) duration (weeks) 26 (10-42) 26 (12-42) 16 (11-35) 22 (12-42) Dominant elbow affected 42 (63) 49 (75) 42 (64) 133 (67) Previous episodes of lateral 22 (33) 19 (29) 14 (21) 55 (28) elbow pain Alleged cause: Overuse, usual activities 4 (6) 2 (3) 2 (3) 8 (4) Overuse, unusual activities 8 (12) 12 (18) 18 (27) 38 (19) Other (such as sport, 16 (24) 11 (17) 12 (18) 39 (20) unexpected movement) Unknown 39 (58) 40 (62) 34 (52) 113 (57) Employment: Unemployed 10 (15) 12 (18) 9 (14) 31 (16) Non-manual work 30 (45) 32 (50) 36 (66) 98 (50) Manual work 27 (40) 21 (32) 21 (32) 69 (35) Mean (SD) pain-free grip force ratio* Mean (SD) assessor rating of severity (/100) Mean (SD) pain severity in previous week (/100) Mean (SD) pain free function questionnaire (/100) *Affected side/unaffected side (21.5) 51.9 (19.5) 61.3 (22.6) 76.7 (21.3) 38.4 (17.1) 42.4 (20.8) 42.9 (20.0) 58.0 (17.3) 51.6 (19.3) 53.8 (18.8) 53.5 (23.0) 57.5 (25.0) 57.5 (23.7) 80.8 (16.1) 75.4 (18.9) 77.6 (18.9) measures, over wait and see for pain-free grip (mean difference = 534, 99% confidence interval 3 to 1065) and assessor severity (447, 137 to 758), as well as for wait and see over injection for global improvement ( 8.3, 15.0 to 1.5) and assessor severity ( 337, 642 to 32) (table 2, fig 2). Per protocol analysis Removal of participants who failed to adhere to the trial protocol only minimally changed the results of the intention to treat analysis (fig 2 ). Recurrences The corticosteroid injection group had most reported recurrences; 47/65 (72%) participants deteriorated after three or six weeks. Recurrences after injection were significantly greater than recurrences after physiotherapy (5/66, 8%; relative risk reduction 0.9, 0.6 to 1.1) or wait and see (6/67, 9%; 0.9, 0.6 to 1.1), which were not significantly different from each other (relative risk reduction 0.2, 1.4 to 1.7). Not per protocol treatment Wait and see participants (34/62, 55%) sought significantly more not per protocol treatment than physiotherapy participants (13/ 63, 21%; relative risk reduction 0.6, 0.2 to 1.0), but no more than corticosteroid injection participants (32/65, 49%; 0.1, 0.3 to 0.5) (table 4). Injection participants sought significantly more not per protocol treatment than physiotherapy participants (relative risk reduction 0.6, 0.1 to 1.0). Success of blinding At 52 weeks, the blinded assessor correctly guessed the allocated treatment in 101/198 (51%) cases, on the basis of the course of elbow complaints and four participants who inadvertently revealed their group allocation. The assessor guessed correctly for 39/67 (58%) participants in the wait and see group, 27/65 People assessed (n=497) Not randomised (n=299) Did not meet inclusion criteria (n=96) Met exclusion criteria (n=148): Concomitant neck/shoulder problems (n=43) Bilateral tennis elbow (n=9) Other elbow problems (n=63) Contraindications (n=23) Treatment in previous six months (n=10) Declined to participate (n=55): Failed to reply to invitation (n=13) Lack of time from patient (n=13) Preference for a specific treatment (n=13) Aversion to a specific treatment (n=16) Randomised (n=198) Wait and see (n=67) Did not receive intervention according to protocol (n=0) Corticosteroid injection (n=65) Received two injections (n=8) Did not receive intervention according to protocol: received three injections (n=1) Physiotherapy (n=66) Did not receive intervention according to protocol (n=8): Failed to complete treatment (n=7) Received additional neck treatment (n=1) Follow-up: Week 3 (n=57) Week 6 (n=60) Week 12 (n=59) Week 26 (n=58) Week 52 (n=62) Follow-up: Week 3 (n=63) Week 6 (n=65) Week 12 (n=65) Week 26 (n=64) Week 52 (n=65) Follow-up: Week 3 (n=64) Week 6 (n=63) Week 12 (n=58) Week 26 (n=59) Week 52 (n=63) Completed trial (n=62) Completed trial (n=65) Completed trial (n=63) Fig 1 Flow of participants through each stage BMJ Online First bmj.com page 3 of 6

90 Research Table 2 Mean (SD) scores and area under the curve (AUC) for continuous outcome measures and mean difference (99% confidence intervals) between groups at 3, 6, 12, 26, and 52 weeks Mean (SD) for each intervention Mean (99% CI) differences in improvement between groups* Wait and see Injection Physiotherapy Injection wait and see Physiotherapy wait and see Injection physiotherapy Primary outcome measures Pain-free grip ratio (affected side/unaffected side 100): 3 weeks 46.2 (22.1) 83.2 (21.3) 54.5 (24.4) 42.0 (32.6 to 51.3) 10.8 (1.6 to 20.0) 31.2 (22.2 to 40.2) 6 weeks 51.8 (23.0) 83.6 (22.9) 70.2 (25.4) 36.4 (26.5 to 46.3) 20.1 (10.3 to 30.0) 16.3 (6.6 to 26.0) 12 weeks 72.1 (23.0) 63.7 (28.1) 80.8 (22.6) 5.4 ( 16.7 to 6.0) 9.4 ( 2.1 to 20.9) 14.8 ( 26.1 to 3.5) 26 weeks 86.5 (20.2) 64.1 (30.8) 96.3 (29.9) 19.6 ( 33.0 to 6.2) 10.5 ( 3.0 to 24.0) 30.1 ( 43.1 to 17.2) 52 weeks 96.5 (18.5) 84.6 (21.9) (30.9) 12.1 ( 23.6 to 0.3) 4.3 ( 7.5 to 16.2) 16.4 ( 27.9 to 4.8) AUC 1743 (960) 1744 (883) 2278 (1269) 0.9 ( 518 to 520) 534 (3 to 1065) 533 (30 to 1037) Assessor severity rating (/100): 3 weeks 52.9 (17.9) 18.9 (17.8) 42.2 (19.2) 35.9 (28.3 to 43.4) 9.8 (2.3 to 17.3) 26.1 (18.7 to 33.4) 6 weeks 44.1 (16.7) 16.0 (17.3) 28.1 (19.9) 29.9 (22.2 to 37.7) 15.0 (7.3 to 22.8) 15.0 (7.2 to 22.6) 12 weeks 27.4 (16.5) 32.9 (24.9) 17.8 (16.8) 4.4 ( 13.8 to 4.9) 9.2 ( 0.4 to 18.7) 13.6 ( 23.0 to 4.2) 26 weeks 17.0 (14.3) 35.2 (24.6) 8.3 (11.7) 17.5 ( 26.2 to 8.9) 8.2 ( 0.7 to 17.1) 25.7 ( 34.4 to 17.1) 52 weeks 10.3 (13.2) 19.0 (19.7) 5.1 (9.6) 8.3 ( 15.2 to 1.3) 5.1 ( 1.9 to 15.2) 13.3 ( 20.4 to 6.3) AUC 1179 (500) 1516 (751) 732 (544) 337 ( 642 to 32) 447 (137 to 758) 784 ( 1082 to 487) Global improvement 36.4 (12.4) 28.2 (15.7) 41.6 (12.8) 8.3 ( 15.0 to 1.5) 5.2 ( 1.7 to 12.1) 13.5 ( 20.1 to 6.8) (success): AUC Secondary outcome measures Pain severity (/100): 3 weeks 61.3 (25.3) 18.9 (23.2) 46.8 (26.7) 40.3 (28.8 to 51.7) 13.5 (2.1 to 24.8) 26.8 (15.7 to 37.8) 6 weeks 51.0 (26.5) 16.4 (21.7) 33.8 (28.2) 31.3 (20.5 to 42.2) 15.6 (4.7 to 26.4) 15.8 (5.1 to 26.4) 12 weeks 30.4 (29.4) 33.9 (30.6) 18.5 (21.3) 5.2 ( 17.8 to 7.5) 11.2 ( 1.8 to 24.1) 16.4 ( 29.0 to 3.7) 26 weeks 19.8 (24.0) 30.0 (26.8) 14.0 (22.1) 11.4 ( 23.0 to 0.1) 5.1 ( 6.6 to 16.8) 16.5 ( 27.9 to 5.1) 52 weeks 13.9 (22.6) 20.8 (27.7) 6.6 (14.6) 7.7 ( 18.0 to 2.7) 6.9 ( 3.6 to 17.3) 14.5 ( 24.8 to 4.2) Pain free function questionnaire (/100): 3 weeks 71.3 (25.2) 31.2 (29.6) 63.9 (21.0) 41.9 (30.4 to 53.5) 6.7 ( 4.8 to 18.2) 35.2 (24.0 to 46.5) 6 weeks 63.8 (25.4) 31.9 (30.6) 46.8 (29.7) 33.3 (20.5 to 46.0) 15.6 (2.8 to 28.4) 17.7 (5.0 to 30.3) 12 weeks 53.6 (31.2) 52.7 (35.5) 34.9 (27.5) 2.5 ( 11.9 to 16.8) 17.2 (2.4 to 31.9) 14.7 ( 29.2 to 0.2) 26 weeks 32.8 (30.2) 53.3 (29.1) 26.5 (28.1) 19.5 ( 33.1 to 5.8) 5.3 ( 8.6 to 19.3) 24.8 ( 38.4 to 11.2) 52 weeks 24.6 (29.6) 37.1 (31.7) 12.9 (29.9) 11.5 ( 24.5 to 1.5) 11.0 ( 2.1 to 24.0) 22.5 ( 35.4 to 9.5) *Positive score favours reference group (that is, first group listed in comparison). (42%) in the injection group, and 35/66 (53%) in the physiotherapy group. As this proportion was greater than expected by chance, we did a post hoc subgroup analysis to assess the impact of the loss of blinding on outcome measures. We detected no significant difference in outcomes between the participants whose treatment allocation the assessor guessed correctly and those for whom the assessor remained blinded. Side effects A total of 20 participants experienced an adverse event from treatments (13 injection; 7 physiotherapy). Most of these were mild, and pain after treatment was the most commonly reported side effect (12 injection; 7 physiotherapy). Only one participant in each group reported pain lasting seven days or longer. Two participants reported loss of skin pigment, and one also had atrophy of subcutaneous tissue after receiving the corticosteroid injection. Discussion In answer to our research question, we found evidence to support the use of corticosteroid injections or physiotherapy over wait and see in the short term; in the long term, however, corticosteroid injection was inferior to both wait and see and physiotherapy, which were very similar in effect. Notably, this is the first long term study to show an overall beneficial effect of a physiotherapy intervention, as supported by area under the curve analyses and fewer additional treatments sought by participants receiving physiotherapy compared with either wait and see or corticosteroid injections. Table 3 Absolute event rates of successes, as measured by those participants who rated themselves as either much improved or completely recovered on the six point Likert scale of global improvement; relative risk reductions (RRR) and numbers needed to treat (NNT) for between group comparisons Mean (99%CI) differences in success between groups* Time No (%) successes (weeks) Injection wait and see Physiotherapy wait and see Injection physiotherapy Wait and see Injection Physiotherapy RRR (99% CI) NNT RRR (99%CI) NNT RRR (99%CI) NNT 3 9/57 (16) 47/63 (75) 15/64 (23) 0.7 (0.4 to 0.9)* ( 0.1 to 0.3) (0.4 to 0.9)* /60 (27) 51/65 (78) 41/63 (65) 0.7 (0.4 to 0.9)* (0.2 to 0.8) ( 0.2 to 0.9) /59 (59) 29/65 (45) 45/58 (76) 0.3 ( 0.1 to 0.6) ( 0.05 to 0.5) (0.1 to 0.7) /58 (83) 29/64 (45) 51/59 (86) 0.5 (0.2 to 0.7) ( 0.2 to 0.3) (0.2 to 0.7) /62 (90) 44/65 (68) 59/63 (94) 0.3 (0.04 to 0.4) ( 0.1 to 0.2) (0.1 to 0.5) 4 *Between group differences in favour of corticosteroid injection. Between group differences in favour of wait and see. Between group differences in favour of physiotherapy. page4of6 BMJ Online First bmj.com

91 Research Table 4 Additional not per protocol treatments Additional treatment* Wait and see (n=62) Corticosteroid injection (n=65) Physiotherapy (n=63) None GP/specialist Physiotherapy Corticosteroid injection Elbow support/brace Analgesic or NSAID Acupuncture Complementary medicine GP=general practitioner; NSAID=non-steroidal anti-inflammatory drug. *Some participants had more than one type of additional treatment. Corticosteroid injection was initially superior to both wait and see and physiotherapy, but this effect was lost after six weeks, with a concomitantly high recurrence rate in the corticosteroid group (47/65), which did not occur with wait and see or physiotherapy. The high recurrence rate with corticosteroid may be due to the rapid improvement in pain, which may lead to increased activity levels and overtaxing of the affected elbow. However, we gave all participants ergonomic and self care advice, which included graduated resumption of usual activities. Importantly, injection performed worst of all the interventions at 52 weeks and on area under the curve analysis. Furthermore, the poor outcome in the long term relative to wait and see suggests a delay in recovery after this treatment. At 52 weeks, wait and see was superior to corticosteroid injection on global improvement, and physiotherapy was superior to injection for all outcome measures. Notably, the progress of the wait and see group seen in this study was not a function only of the natural history of the condition but also of the general advice that was given to all groups, as well as possibly the use of additional not per protocol treatments, which was highest in this group. None the less, the positive long term results seen here support the notion proposed by Smidt et al that given appropriate advice, tennis elbow is a self limiting condition at 52 weeks in most cases. 7 In providing advice to patients, medical practitioners need only advise four patients to wait and see or have physiotherapy in order to have one more successful outcome at 52 weeks than if they had given a corticosteroid injection instead. A potential confounding factor in this study was the discrepancy in the number of treatment sessions between protocols; the physiotherapy participants needed eight treatment sessions compared with one or two sessions for the other protocols. This discrepancy may have been responsible for the relatively superior clinical efficacy of physiotherapy over wait and see in the short term. This discrepancy is difficult to overcome in a pragmatic trial such as this. None the less, the physical intervention studied by Smidt et al consisted of nine treatments and showed no significant benefit over wait and see. 7 Our study supports the notion that the specific intervention may in part be responsible for clinical efficacy that is, beyond any non-specific clinical interaction effects. However, we did not test for a non-specific placebo effect for physiotherapy or corticosteroid injection, and further investigation of this is needed. Another potential confounder was that both the wait and see and corticosteroid injection groups used more than twice the amount of analgesics or non-steroidal anti-inflammatory drugs that the physiotherapy group used; this warrants further investigation because of the risk of adverse side effects associated with these drugs. The time course for wait and see and corticosteroid injections seems to be similar across different countries, health systems, and population recruitment strategies. 7 8 This suggests Assessor severity (/100) PFG (affected/unaffected* 100) Wait and see Corticosteroid injection Physiotherapy * * * * * Area under curve Area under curve Success (%) * * Area under curve Time (weeks) Fig 2 Primary outcome measures: mean assessor s rating of severity (visual analogue scale), mean pain-free grip (PFG affected/unaffected, expressed as a percentage), and percentage success. Significant differences between study arms at six and 12 weeks: corticosteroid injection v wait and see; physiotherapy v wait and see; corticosteroid injection v physiotherapy. Significant difference between corticosteroid and wait and see on per protocol analysis. Bar graphs represent mean (99% confidence interval) area under curve (trapezium method 24 ) analysis of assessor severity, PFG, and global improvement. *Significant differences between groups (P<0.01) BMJ Online First bmj.com page 5 of 6

92 Research that the results of our study may be generalisable across different patient populations with tennis elbow. Conclusions The high recurrence rates, general delay in recovery, and poor overall performance with corticosteroid injections should be taken under consideration by both patients and their doctors in the management of tennis elbow. An approach combining elbow manipulation and exercise has a superior benefit to wait and see in the first six weeks and to steroid injections in the long term and may be recommended over corticosteroid injections. However, patients with tennis elbow can be reassured that most cases will improve in the long term when given information and ergonomic advice about their condition. Contributors: LB was responsible for the recruitment and screening of participants, did baseline and follow-up outcome assessments, analysed data, and prepared the manuscript. EB assisted in the trial design and reviewed the manuscript. GJ and PB assisted in the NHMRC grant application and trial design and reviewed the manuscript. RD advised on the statistical design of the trial and in the data analysis and interpretation. BV, as chief investigator on the NHMRC grant, supervised the running of the project, cross checked the participants entering the trial, and supervised data analysis and preparation of the manuscript. BV is the guarantor. Funding: University of Queensland and the National Health and Medical Research Council, Primary Health Care Project Grant, Australia [ Competing interests: None declared. Ethical approval: Institutional research ethics committee. 1 Allander E. Prevalence, incidence and remission rates of some common rheumatic diseases or syndromes. Scand J Rheumatol 1974;3: Bot S, van der Wall J, Terwee C, van der Windt D, Bouter L. Course and prognosis of elbow complaints: a cohort study in general practice. Ann Rheum Dis 2005;64: What is already known on this topic Corticosteroid injection is superior to wait and see or drugs for tennis elbow over the first six weeks after randomisation Physiotherapy consisting of ultrasound, massage, and exercise is no better than a wait and see policy Adopting a wait and see policy is as effective as any other treatment at 52 weeks after randomisation What this study adds Recurrence rates were higher and recovery delayed in the mid to long term after corticosteroid injection compared with physiotherapy or wait and see Physiotherapy (mobilisation with movement and exercise) was superior to injection after six weeks and to wait and see at six weeks but not 52 weeks Patients who received physiotherapy sought significantly less other treatment 3 Walker-Bone K, Palmer K, Reading I, Coggon D, Cooper C. Prevalence and impact of musculoskeletal disorders of the upper limb in the general population. Arthritis Rheum 2004;51: Chiang HC, Ko YC, Chen SS, Yu HS, Wu TN, Chang PY. Prevalence of shoulder and upper limb disorders among workers in the fish-processing industry. Scand J Work Environ Health 1993;19: Kurppa K, Viikari Juntura E, Kuosma E, Huuskonen M, Kivi P. Incidence of tenosynovitis or peritendinitis and epicondylitis in a meat-processing factory. Scand J Work Environ Health 1991;17: Ranney D, Wells R, Moore A. Upper limb musculoskeletal disorders in highly repetitive industries: precise anatomical physical findings. Ergonomics 1995;38: Smidt N, Van der Windt D, Assendelft W, Deville W, Korthals de Bos I, Bouter L. Corticosteroid injections, physiotherapy, or a wait-and-see policy for lateral epicondylitis: a randomised controlled trial. Lancet 2002;359: Hay EM, Paterson SM, Lewis M, Hosie G, Croft P. Pragmatic randomised controlled trial of local corticosteroid injection and naproxen for treatment of lateral epicondylitis of elbow in primary care. BMJ 1999;319: Smidt N, Lewis M, Hay E, van der Windt D, Bouter L, Croft P. A comparison of two primary care trials on tennis elbow: issues of external validity. Ann Rheum Dis 2005;64: Vicenzino B. Lateral epicondylalgia: a musculoskeletal physiotherapy perspective. Man Ther 2003;8: Bisset L, Paungmali A, Vicenzino B, Beller E. A systematic review and meta-analysis of clinical trials on physical interventions for lateral epicondylalgia. Br J Sports Med 2005;39: Smidt N, Assendelft WJ, Arola H, Malmivaara A, Greens S, Buchbinder R, et al. Effectiveness of physiotherapy for lateral epicondylitis: a systematic review. Ann Med 2003;35: Haker E. Lateral epicondylalgia: diagnosis, treatment and evaluation. Crit Rev Physical Rehabil Med 1993;5: Thurtle O, Tyler A, Cawley M. Grip strength as a measure of response to treatment for lateral epicondylitis [letter]. Br J Rheumatol 1984;23: Benjamin S, Williams D, Kalbfleisch J, Gorman P, Panus P. Normalized forces and active range of motion in unilateral radial epicondylalgia (tennis elbow). J Orthop Sports Phys Ther 1999;29: Drechsler W, Knarr J, Snyder Mackler L. A comparison of two treatment regimens for lateral epicondylitis: a randomized trial of clinical interventions. J Sport Rehabil 1997;6: Stratford P, Levy DR, Gauldie S, Levy K, Miseferi D. Extensor carpi radialis tendonitis: a validation of selected outcome measures. Physiother Can 1987;39: Carlsson A. Assessment of chronic pain. I. Aspects of the reliability and validity of the visual analog scale. Pain 1983;16: Scott J, Huskisson E. Graphic representation of pain. Pain 1976;2: Stratford PW, Levy DR. Assessing valid change over time in patients with lateral epicondylitis at the elbow. Clin J Sport Med 1994;4: Stratford PW, Norman GR, McIntosh JM. Generalizability of grip strength measurements in patients with tennis elbow. Phys Ther 1989;69: Smidt N, van der Windt DA, Assendelft WJ, Mourits AJ, Deville WL, de Winter AF, et al. Interobserver reproducibility of the assessment of severity of complaints, grip strength, and pressure pain threshold in patients with lateral epicondylitis. Arch Phys Med Rehabil 2002;83: Yan J. Geepack: yet another package for generalized estimating equations. R-News 2002;2(3):12-14 (available from 24 Matthews J, Altman D, Campbell M, Royston P. Analysis of serial measurements in medical research. BMJ 1990;300: (Accepted 24 August 2006) doi /bmj AE School of Health and Rehabilitation Sciences, University of Queensland, St Lucia, QLD, Australia 4072 Leanne Bisset PhD candidate Queensland Clinical Trials Centre, School of Population Health, University of Queensland Elaine Beller director of biostatistics School of Health and Rehabilitation Sciences, University of Queensland Gwendolen Jull professor Ross Darnell statistician Bill Vicenzino associate professor Faculty of Health Sciences, University of Queensland Peter Brooks executive dean Correspondence to: B Vicenzino b.vicenzino@uq.edu.au page6of6 BMJ Online First bmj.com

93 Bilaga 1. Mall för bedömning av relevans reviderad 2014 Författare: År: Artikelnummer: 1. Studiepopulation Ja Nej Oklart Ej tillämpl a) Är den population som deltagarna togs från tydligt beskriven och relevant? b) Är sättet att rekrytera deltagare acceptabelt? c) Är studiens inklusionskriterier adekvata? d) Är studiens exklusionskriterier adekvata? 1 2. Undersökt intervention Ja Nej Oklart Ej tillämpl a) Är den undersökta interventionen relevant? 2 b) Är den undersökta interventionen administrerad/utförd på ett korrekt sätt? 3 c) Är den undersökta interventionen administrerad/ utförd på ett reproducerbart sätt? 4 3. Jämförelseintervention Ja Nej Oklart Ej tillämpl a) Är jämförelseinterventionen relevant? 5 b) Kan man utesluta att val av jämförelseintervention, dos eller administrationssätt/ utförande medfört ett systematiskt fel till förmån för endera interventionen? 4. Effektmått Ja Nej Oklart Ej tillämpl a) Har undersökta effektmått klinisk relevans? 5. Studielängd 6 Ja Nej Oklart Ej tillämpl a) Är studiens längd adekvat? b) Är uppföljningstiden adekvat? Total bedömning av studierelevans Relevant Inte relevant mall för bedömning av relevans 1:1

94 Kommentarer till mallen för bedömning av relevans Studiepopulation 1. Valet av exklusionskriterier påverkar ofta studiens generaliserbarhet och kan påverka utfallet. Ofta exkluderas patienter felaktigt på grund av bland annat samsjuklighet, ålder, samtidigt intag av vanliga mediciner eller kvinnligt kön. Många andra skäl till var för patienter utesluts har rapporterats. Knappt hälften av de exklusionskriterier som anges i randomiserade studier som publicerats i välrenommerade tidskrifter har rapporterats vara välgrundade. Undersökt intervention 2. Exempel på interventioner med bristande relevans kan vara till exempel när berednings formen inte är godkänd i Sverige. 3. För läkemedelsstudier finns risker för felaktig dos, administrationssätt, bered nings form, administrationstidpunkt. För metoder som kirurgi och psykoterapi kan liknande resonemang användas (val av teknik, tidpunkt etc). 4. Uppnår alla behandlare samma resultat, eller beror resultatet på behandlarens skicklighet (snarare än själva behandlingen)? Detta kan vara speciellt relevant för psykoterapi, kirurgi och andra manuella tekniker. Jämförelseintervention 5. Läkemedelsstudier: Har man använt placebo även om det fanns aktiva kontroller att tillgå vid studiens utförande? Är jämförelseinterventionen representativ? Det är till exempel vanligt med studier där man använder kontrolläkemedel som visat sig vara sämre än genomsnittet eller inte ens är tillgängliga i Sverige. Se även punkt 2 ovan. Studielängd 6. Har studien avbrutits i förtid? Varför? 1:2 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

95 Bilaga 2. Mall för kvalitetsgranskning av randomiserade studier reviderad 2014 Granskningen av en studie gäller i första hand studiekvalitet, det vill säga risk för systematiska fel och risk för intressekonflikter (A). I den sammanvägda bedömningen av alla inkluderade studier enligt GRADE inkluderar man också studiernas överensstämmelse (B), överförbarhet (C), precision (D), publikationsbias (E), effektstorlek (F), dos responssamband (G) och sannolikhet att effekten är underskattad (H). Författare: År: Artikelnummer: Alternativet oklart används när uppgiften inte går att få fram från texten. Alternativet ej tillämpligt väljs när frågan inte är relevant. Specificera i kommentarsfältet. A. Granskning av studiens begränsningar eventuella systematiska fel (bias) A1. Selektionsbias a) Användes en lämplig randomiseringsmetod? b) Om studien har använt någon form av begränsning i randomiseringsprocessen (t ex block, strata, minimisering), är skälen till detta adekvata? c) Var grupperna sammansatta på ett tillräckligt likartat sätt? d) Om man har korrigerat för obalanser i baslinjevariabler, har det skett på ett adekvat sätt? Kommentarer: Ja Nej Oklart Ej tilllämpligt Bedömning av risk för selektionsbias: A2. Behandlingsbias a) Var studiedeltagarna blindade? b) Var behandlare/prövare blindade? c) Var följsamhet i grupperna acceptabel enligt tillförlitlig dokumentation? d) Har deltagarna i övrigt behandlats/exponerats på samma sätt bortsett från interventionen? Kommentarer: Bedömning av risk för behandlingsbias: mall för kvalitetsgranskning av randomiserade studier 2:1

96 A. fortsättning Ja Nej Oklart Ej tilllämpligt A3. Bedömningsbias (per utfallsmått) a) Var utfallsmåttet okänsligt för bedömningsbias? b) Var de personer som utvärderade resultaten blindade för vilken intervention som gavs? c) Var personerna som utvärderade utfallet opartiska? d) Var utfallet definierat på ett lämpligt sätt? e) Var utfallet identifierat/diagnostiserat med validerade mätmetoder? f) Har utfallet mätts vid optimala tidpunkter? g) Var valet av statistiskt mått för rapporterat utfall lämpligt? h) Var den analyserade populationen (ITT eller PP) lämplig för den fråga som är föremål för studien? Kommentarer: Bedömning av risk för bedömningsbias: A4. Bortfallsbias (per utfallsmått) a) Var bortfallet tillfredsställande lågt i förhållande till populationens storlek? b) Var bortfallet tillfredsställande lågt i förhållande till storleken på utfallet? c) Var bortfallets storlek balanserad mellan grupperna? d) Var relevanta baslinjevariabler balanserade mellan de som avbryter sitt deltagande och de som fullföljer studien? e) Var den statistiska hanteringen av bortfallet adekvat? f) Var orsakerna till bortfallet analyserade? Kommentarer: Bedömning av risk för bortfallsbias: 2:2 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

97 A. fortsättning Ja Nej Oklart Ej tilllämpligt A5. Rapporteringsbias a) Har studien följt ett i förväg publicerat studieprotokoll? b) Angavs vilket/vilka utfallsmått som var primära respektive sekundära? c) Redovisades alla i studieprotokollet angivna utfallsmått på ett fullständigt sätt? d) Mättes biverkningar/komplikationer på ett systematiskt sätt? e) Redovisades enbart utfallsmått som angivits i förväg i studieprotokollet? f) Var tidpunkterna för analys angivna i förväg? Kommentarer: Bedömning av risk för rapporteringsbias: A6. Intressekonfliktbias a) Föreligger, baserat på författarnas angivna bindningar och jäv, låg eller obefintlig risk att studiens resultat har påverkats av intressekonflikter? b) Föreligger, baserat på uppgifter om studiens finansier ing, låg eller obefintlig risk att studien har påverkats av en finansiär med ekonomiskt intresse i resultatet? c) Föreligger låg eller obefintlig risk för annan form av intressekonflikt (t ex att författarna har utvecklat interventionen)? Kommentarer: Bedömning av risk för intressekonfliktbias: mall för kvalitetsgranskning av randomiserade studier 2:3

98 Sammanvägning av risk för bias (per utfallsmått) Låg Medelhög Hög A1. Selektionsbias A2. Behandlingsbias A3. Bedömningsbias A4. Bortfallsbias A5. Rapporteringsbias A6. Intressekonfliktbias Kommentarer: Sammanfattande bedömning av risk för systematiska fel (bias): Underlag för sammanvägd bedömning enligt GRADE B. Bristande överensstämmelse mellan studierna Hanteras endast på syntesnivå C. Granskning av studiens överförbarhet Ja Nej Delvis Ej tilllämpligt a) Överensstämmer sammanhanget och kontrollgruppens villkor med den situation som SBU-/HTA-rapportens slutsatser avser? b) Är den inkluderade studiepopulationen tillräckligt lik den population som SBU-/ HTA-rapportens slutsatser avser? c) Är interventionen relevant för de förhållanden som SBU-/HTA-rapportens slutsatser avser? Kommentarer: Bedömning av brister i överförbarhet: D. Granskning av precision Ja Nej Delvis Ej tilllämpligt a) Är precisionen acceptabel med hänsyn till antal inkluderade individer och antal händelser (utfall)? Kommentarer: E. Granskning av publikationsbias Hanteras endast på syntesnivå 2:4 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

99 F. Granskning av effektstorlek Ja Nej Delvis Ej tilllämpligt a) Var effekten stor (t ex RR <0,5 eller >2,0)? b) Var effekten mycket stor (t ex RR <0,2 eller >5,0)? Kommentar: G. Granskning av dos responssamband Ja Nej Delvis Ej tilllämpligt a) Finns stöd för ett dos responssamband mellan exponering och utfall? Kommentar: H. Sannolikhet att effekten är underskattad pga confounders Inte aktuellt på RCT:er Mall för kvalitetsgranskning av randomiserade studier: förklaringar Granskningsmallen avser att ge ett systematiskt underlag med vars hjälp man kan be döma risken för att ett givet utfall man skattat i en studie systematiskt snedvridits (bias) under forskningsarbetet. Konsekvensen av detta är att utfallet antingen underskattas eller överskattas jämfört med ett sant utfall. Även utfallets riktning kan ha missbedömts. Syftet med mallen är att skapa ett systematiskt och transparent underlag för att diskutera hur stor risken är att skattade utfall i en enskild studie är systematiskt snedvridna. Någon algoritm för att räkna samman kvalitetspoäng erbjuds alltså inte. När det gäller bedömningsbias (A3) och bortfallsbias (A4) behöver granskningen ske per utfallsmått eftersom kvalitetsbrister/bias kan skilja sig för olika utfallsmått. För att resultaten ska kunna användas för evidensgradering enligt GRADE krävs ytterligare information i form av sammanställningar på syntesnivå, alltså sammanvägning om fler än en studie finns. I vissa fall kan sammanställningar endast ske på syntesnivå, till exempel bristande samstämmighet (inconsistency), precision och publikationsbias. mall för kvalitetsgranskning av randomiserade studier 2:5

100 A. Granskning av studiens begränsningar eventuella systematiska fel A1. Risk för selektionsbias (selection bias) Med selektionsbias avses systematiska fel som är relaterade till hur studien har hante rat urval av försökspersoner (motsvarande) samt indelning i interventions- och kontrollgrupper. Risk för selektionsbias föreligger då interventionsgruppen respektive kontrollgruppen inte är tillräckligt lika varandra vid baslinjen avseende kända såväl som okända risk- och skyddsfaktorer. Det utfall man funnit i studien kan då åtminstone delvis bero på dessa skillnader och på så vis snedvrida resultatet. Randomiser ingen bör ske på ett oförutsägbart sätt och processen bör inte vara möjlig att mani pulera. Detta kan förhindras till exempel genom att allokeringen sker med hjälp en dator genere rad slumptals serie samt genom att processen är maskerad till exempel med slutna kuvert. Ibland begränsas randomisering för att åstadkomma lika stora grupper (t ex blockrandomisering) eller för att skapa balans mellan grupperna avseende sådana egenskaper hos deltagarna som kan påverka resultaten (t ex stratifierad randomisering). Detta kan öka förutsägbarheten avseende vilken grupp en given individ kommer att hamna i. Detta gäller speciellt om blocken är små respektive om varje stratum innehåller få personer. A1d. Post hoc-justering av utfallet baserat på skillnader i kända baslinjefaktorer är kontroversiellt. Om det används som ett sätt att testa känsligheten av ett positivt utfall är det okej, men för att ändra ett negativt utfall i grundanalysen till ett positivt krävs mycket hållbara argument. A2. Risk för behandlingsbias (performance bias) Med behandlingsbias avses systematiska fel som är relaterade till hur personer som tillhör interventions- respektive kontrollgruppen har behandlats i studien. Risk för behandlingsbias föreligger då interventions- eller kontrollgruppen exponeras för något annat än det som jämförelsen syftar till att mäta, till exempel annan behandling mot aktuell sjukdom än godkänd standardbehandling. Det utfall man funnit i studien kan då åtminstone delvis bero på dessa skillnader och på så vis snedvrida resultatet. Om man vill skatta effekten av en given behandling bör kontrollgruppen (placebo- eller obehandlad kontroll) exponeras för exakt samma sak som behandlingsgruppen bortsett från själva behandlingen. Om annat förekommer kan effekten som redovisas i studien överskatta eller underskatta den sanna effekten, detta gäller även effektens riktning, det vill säga risk för behandlingsbias föreligger. 2:6 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

101 Om man vill skatta effekten av en behandling jämfört med en alternativ (aktiv) be handling bör ingen av grupperna exponeras för något annat än det som ingår i de båda behandlingarna. Om annat förekommer kan effekten i studien överskatta eller underskatta den sanna effektskillnaden, detta gäller även effektens riktning, det vill säga risk för behandlingsbias förekommer. Skillnader kan avse felaktig behandling, ofullständig behandling, behandlingsavbrott, tillägg utanför studieprotokollet med mera. Risken för bias kan minska om behandlare och patienter är ovetande om gruppindelningen (blindad studie) och om det finns strukturerad kontroll av implementeringen (t ex en checklista eller en manual). A2a/b. Det är önskvärt att både patienter, prövare (och utvärderare, se A3b) är blindade i en studie. Ibland kan det av praktiska skäl vara svårt eller omöjligt att dölja för prövare och/eller patient vilken behandling som ges. Blindningen kan också misslyckats på grund av karakteristiska effekter eller biverkningar av aktiv behandling, exempelvis muntorrhet vid behandling med neuroleptika och underlivsblödningar vid behandling med östro gen. I vissa fall är det möjligt att ge biverkningsmotverkande medel som tillägg till aktiv behandling för att minska risken för att blindningen äventyras. Andra faktorer som kan försvåra blindningen är bristande likhet mellan tabletter, inhalationspreparat etcetera avseende utseende eller smak. En stor placeboeffekt i kontrollgruppen kan tala för en lyckad blindning. I vissa studier låter man studiedeltagarna gissa om de fått aktiv behandling eller kontroll. A2c. Kontroll av följsamheten är särskilt viktig då det saknas en signifikant effektskillnad i utfall mellan grupperna. En bristande följsamhet kan minska såväl interventionens effekter som bieffekter. Detta är alltså extra viktigt vid så kallade non-inferiority( inte sämre än )-studier men om interventionen har en signifikant effekt är kontroll av följsamheten ofta av mindre betydelse. Undantag är om det var sämre följsam het i gruppen som fick referensbehandling. Det senare är tänkbart i en placebokontrollerad studie om blindningen varit otillräcklig, alternativt om en referensbehandling har mycket högre frekvens av biverkningar. A3. Risk för bedömningsbias (detection bias) Med bedömningsbias avses systematiska fel som är relaterade till hur studien har hanterat genomförande av mätningar och analys av resultat. Risk för bedömningsbias föreligger då det finns skillnader i hur utfallen i interventionsrespektive kontrollgruppen bestäms. Det utfall man funnit i studien kan då åtminstone delvis bero på dessa skillnader och på så vis snedvrida resultatet. Bedömningsbias, och mall för kvalitetsgranskning av randomiserade studier 2:7

102 därmed studiekvaliteten som helhet, kan vara olika för olika utfallsmått i en och samma studie. Bedömning under A3 kan därför behöva göras separat för olika utfallsmått i samma studie. A3a. A3b. A3c. A3d. A3e. A3f. A3g. A3h. Risken för bias ökar ju mer subjektiva inslag som finns i bedömningen av utfallet. Medan överlevnad/död är robusta utfallsmått är symtomskalor och livskvalitetsmätningar mycket känsliga för bias och i princip oanvändbara i oblindade studier. Förutom att den som utvärderar studien är blindad är det också viktigt att det framgår av beskrivningen att all resultatbearbetning utfördes innan prövningskoden bröts. I randomiserade studier är ofta prövare och utvärderare samma personer, men i större högkvalitativa studier finns ibland oberoende kommittéer (DSMB) som tar ställning till och utvärderar utfallet. Här handlar det ofta om hur så kallade kompositmått, det vill säga kombinerade utfallsmått, är sammansatta eller vilken koppling till klinisk relevans som finns för olika surrogatmått. Om mätningen sker med hjälp av en standardiserad metod som validerats med avseende på den aktuella populationen minskar risken för bias. Val av mättidpunkt för att optimera möjligheten att upptäcka en skillnad i utfall är särskilt viktigt i så kallade non-inferiority-studier. De vanligaste mått som används för dikotoma variabler, exempel ja nej-variabler, är riskkvot (risk ratio, RR), oddskvot (odds ratio, OR), absolut riskreduktion/riskskillnad (risk difference) och number needed to treat (NNT). Hazard ratio (HR) används för att analysera risken över tid. För kontinuerliga variabler används vanligen absolut skillnad i medelvärde (difference in means, mean difference) alternativt definieras gränsen för respons och utfallet rapporteras som responder rate. Alla måtten (helst differensen mellan grupperna) ska redovisas med lämp ligt precisionssmått, företrädesvis 95 procents konfidensintervall. Resultaten kan analyseras enligt intention to treat (ITT) och/eller per protokoll (PP). En ITT-analys innebär att alla personer som randomiserats följs upp inom sin behandlingsarm oavsett om de fått tilldelad behandling eller inte och är oftast den metod som bör användas. Om resultaten är beräknade på annat sätt än med ITT finns det risk för att behandlingseffekten blir överskattad. ITT-analysen kan 2:8 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

103 kompletteras med en känslighetsanalys enligt worst case scenario där sämsta tänkbara utfall tillskrivs saknade patienter i den grupp som uppvisar bäst effekt och bästa tänkbara utfall tillskrivs saknade patienter i den grupp som uppvisar sämst effekt. Ibland (speciellt non-inferiority-studier) är det viktigt att även en PP-analys redovisas, vilket innebär att bara de som följt hela studieprotokollet ingår i analysen. A4. Bortfallsbias (attrition) Med bortfallsbias avses systematiska fel som är relaterade till hur studien har hanterat bortfall, det vill säga personer som har gått med på att delta i en undersökning men som lämnar denna innan den fullbordas. Risk för bortfallsbias föreligger då det finns skillnader i bortfallet mellan interventionsoch kon trollgruppen. Det utfall man funnit i studien kan då åtminstone delvis bero på dessa skillnader och på så vis snedvrida resultatet. Ett generellt stort bortfall, skillnader i bortfallstorlek samt framför allt orsaksskillnader till bortfall ökar risken för bias. Det bortfall som bedöms här avser bortfall efter randomisering. Man kan aldrig räkna med att bortfall är slumpmässigt. Om sammansättningen av personer i bortfallet inte skiljer sig från dem som finns kvar i studien, är dock en bättre situation än om det finns signifikanta skillnader. Nedanstående exempel kan tjäna som grova riktvärden: litet (<10 %) måttligt (10 19 %) stort (20 29 %) mycket stort ( 30 %). Undersökningen bedöms ofta sakna informationsvärde vilket kan innebära att studien bör exkluderas. Bortfallet måste också ställas i relation till storleken (och skillnaden) i utfallet. Ju lägre utfall desto större problem även med små bortfall. Bortfallet kan variera mellan olika tidpunkter i en studie och mellan olika utfallsmått. Bortfallet är ofta större ju längre tid som har gått. Därmed kan behandlingsresultaten från de sista besöken vara av tveksam validitet, medan resultaten från de första besöken kan vara giltiga. A4e. Vid analys av studier med bortfall används olika så kallade imputeringsmetoder (dvs hur man ersätter missade mätningar, t ex last observation carried forward (LOCF), observed cases (OC) eller interpoleringar). Det är viktigt att utfall med olika imputeringsmetoder redovisas alternativt att man använt den metod som är minst gynnsam för utfallet (konservativ). Detta kan förvisso göra att storleken mall för kvalitetsgranskning av randomiserade studier 2:9

104 på effekten underskattas. I så kallade non-inferiority-studier ska man tvärtom använda den imputeringsmetod som gynnar utfallet eftersom man annars kan komma fram till en felaktig slutsats om frånvaro av effekt/skillnad. A5. Rapporteringsbias (reporting bias) Med rapporteringsbias avses systematiska fel som är relaterade till hur studien har hanterat rapportering i relation till sitt protokoll. Det utfall man funnit i studien kan åtminstone delvis bero på att endast vissa resultat rapporteras, medan andra inte rapporteras. Utfallet riskerar då att såväl överskattas som underskattas. Även utfallets riktning kan ha påverkats. A5a. Det är inte ovanligt att studier med negativa resultat inkluderar förklarande efteranalyser (explanatory- eller post hoc-analyser) för att till exempel finna vissa subgrupper inom den studerade patientgruppen som kan ha nytta av behandlingen. Dessa analyser kan fylla en viktig hypotesgenererande funktion, men slutsatserna i en negativ studie får aldrig baseras på sådana analyser. När en studie visar ett positivt utfall för sitt primära utfallsmått är däremot subgruppsanalyser av stort värde för att bedöma generaliserbarheten av resultatet. A5c/d. Även om redovisade utfallsmått är rimliga, definierade i förväg och adekvat rapporterade kan det finnas andra viktiga utfallsmått som utelämnats. Oftast gäller det utfallsmått för att bedöma biverkningar/risker. A5f. Det är viktigt att inte fler analyser av studien än vad som angetts i protokollet (och den statistiska planen medger) gjorts. Det är också viktigt att det framgår om den redovisade analysen är en slutanalys eller en förplanerad interimsanalys. Ad hoc interimsanalyser är självklart mycket problematiska speciellt i öppna studier där de kan misstänkas vara datadrivna. A6. Intressekonfliktbias (other considerations) Om författare till studien kan vinna något på ett givet resultat, så kan detta medföra en överskattning eller underskattning av effekten i den riktning som författaren skulle vinna på. Sammanvägning För att dimensionen studiebegränsningar ska kunna beaktas när ett betyg sätts för ett sammanvägt utfallsmått med hjälp av GRADE, krävs att alla ovanstående former av risk för bias vägs samman. Detta sker med fördel i diskussion i expertgrupp. 2:10 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

105 B. Bristande överensstämmelse mellan studierna (heterogeneity) Hanteras på syntesnivå. C. Bristande överförbarhet (indirectness of evidence) Med överförbarhet avses möjligheten att tillämpa studiens upplägg, diskussion och resultat på de förhållanden som SBU-/HTA-rapporten avser. Om population, intervention, kontrollalternativ eller utfallsmått avviker från dem som specificerats i SBU/HTA-översikten före ligger överförbarhetsproblem. Det utfall man funnit i studien kan då åtminstone delvis avvika från det sanna utfallet med avseende på hur population, intervention, kontroll alternativ eller utfallsmått har specificerats i översikten. Utfallet kan alltså underskattas såväl som överskattas, vilket även gäller ut fallets riktning. Det är betydligt viktigare att studiepopulationen motsvarar den population man vill dra slutsatser om i SBU-/HTA-rapporten, än om studiepopulationen inte är representa tiv med avseende på syftet i den enskilda studien (t ex beroende på bortfall före randomiseringen). För att dimensionen överförbarhet ska kunna beaktas när ett betyg sätts med hjälp av GRADE för ett sammanvägt utfallsmått, krävs att ingående studier beaktas som en helhet. D. Bristande precision (imprecision) Här beaktas två aspekter av precision. För det första, om syftet är att testa om interventionen är bättre än kontrollvillkoret räcker det här med att studera om konfidensintervallet täcker linjen för ingen skillnad ( 1 vid binära utfallsmått samt 0 vid kontinuerliga utfallsmått). Täcks denna linje är precisionen bristande. Resultaten i Superior, Non-inferior B och Inferior har god precision i detta avseende (Figur B2.1). För det andra, om syftet är att testa huruvida interventionen inte är sämre än kontrollinterventionen (ofta rörande biverkningar), krävs även en i förväg kliniskt definierad gräns för hur mycket sämre interventionen får vara utan att det är ett problem (suggested appreciable harm, kliniskt relevant skillnad). Om konfidensintervallet inte täcker denna gräns är precisionen god och man kan då dra slutsatsen att interventionen inte var sämre än kontroll interventionen. I Figur B2.1 har gränsen satts till 1,25. Tre exempel på resultat som kan illu strera detta är Superior, Non-inferior A samt Non-inferior B. Exempel på dålig precision utgörs av Imprecise A och Imprecise B. Observera att datakvaliteten är viktig vid bedömning av precisionen i non-inferiority-utfall. Exempelvis kan en dålig rapportering av biverkningar göra att resultatet ser ut att vara lika i båda behandlingsarmarna. mall för kvalitetsgranskning av randomiserade studier 2:11

106 Study or Experimental Control Odds Ratio subgroup Events Total Events Total IV, Fixed, 95% CI Superior (0.24; 0.88) Non-inferior A (0.51; 1.03) Imprecise A (0.25; 2.77) Non-inferior B (1.01; 1.21) Imprecise B (0.87; 2.94) Inferior (1.34; 5.05) Odds Ratio IV, Fixed, 95% CI Favours experimental Favours control 1.25 Figur B2.1 Illustration av olika tester med skogsdiagram (forest plot). Finns det fler studier som är lämpliga att väga samman ska det sammanvägda kon fidensintervallet beaktas. E. Publikationsbias Hanteras endast på syntesnivå. F. Effektstorlek Hanteras i första hand på syntesnivå. Om ingående studiers kvalitet har föranlett nedgradering kan uppgradering för effektstorlek komma ifråga endast efter noggrann övervägning. G. Dos responssamband Sammanvägs på syntesnivå. Av praktiska skäl kan det vara bra att notera resultatet för den enskilda studien i granskningsmallen. H. Sannolikhet att effekten är underskattad på grund av confounders Inte aktuellt på RCT:er. 2:12 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

107 Jörgen Malmquist, med dr, frilansskribent, Höllviken Risk och odds hur man räknar med händelser Medicinsk forskning innebär att man studerar variabler. De iakttagelser man gör om en variabel kallas observationer. Observationerna beskrivs med vad vi kallar data: beteckningar eller mätetal. Granskning och statistisk bearbetning av data siktar på att göra det möjligt att dra slutsatser. Olika typer av data Variabler av olika beskaffenhet ger olika typer av data. Grundtyperna är kategoridata (kvalitativa data) och numeriska data (kvantitativa data). Kategoridata bygger på någon form av klassifikation, t ex man/kvinna, levande/död, har viss sjukdom/har inte sjukdomen, yrke, nationalitet. Kategoridata med endast två alternativ kan kallas binära eller dikotoma. Numeriska data härstammar från variabler som kan mätas eller räknas, t ex kroppsvikt, blodglukos, antal barn i en familj. Under bearbetningen av resultat blir insamlade kategoridata givetvis numeriska i den meningen att antalet utfall inom varje kategori räknas samman. Vidare kan numeriska data omvandlas till kategoridata genom att man förutbestämmer ett visst värde som gräns. Man får då två kategorier: överskrider/överskrider inte gränsen. Detta kan kallas att man»dikotomiserar«numeriska data. Ytterligare en uppdelning av data kan göras. För varje person/patient som accepterar att delta i en undersökning registreras baslinjedata. Därefter registrerar man en eller flera gånger resultatdata (som också kan kallas effektdata, om undersökningen gäller interventioner, dvs behandlande eller förebyggande åtgärder). I båda dessa datagrupper kan såväl kategoridata som numeriska data finnas. En speciell form av data är de som registreras retrospektivt. Ett viktigt exempel är fall kontrollundersökning: hos personer som har respektive inte har ett visst medicinskt problem tar man reda på om de varit exponerade för en eller flera faktorer som misstänks ha en orsakande (eller skyddande) roll. Det vanligaste är att både exponeringen och det medicinska problemet registreras som ja/nej, dvs som kategoridata. Den text som följer gäller huvudsakligen resultatdata av kategorityp från prospektiva undersökningar, dvs kohortstudier eller kliniska prövningar. Sådana resultatdata utgörs oftast av händelser (eng: events). En undersökning kan ha flera resultatvariabler som registreras i form av händelser (som givetvis skall vara noga definierade i prövningsplanen). Händelser kan vara av gynnsam (positiv) eller ogynnsam (negativ) karaktär. SAMMANFATTAT Risktal och riskkvoter är lättare att uppfatta intuitivt än oddstal och oddskvoter. Oddskvoter har vissa fördelar och är ibland oumbärliga vid analys av data. Man måste vara uppmärksam på om kvottal i en resultatredovisning är riskkvoter eller oddskvoter. Oddskvoter ger alltid en siffermässigt starkare bild av skillnader och effekter än riskkvoter beräknade från samma data. Bara vid låga risktal (högst procent) är det acceptabelt att betrakta en oddskvot som en approximation av motsvarande riskkvot. Evidensbaserad medicin En händelse benämns i engelsk text ofta»endpoint«. Ordet är lämpligt bara då det är frågan om dödlig utgång eller en händelse som är förutbestämd att innebära att patientens deltagande i studien upphör. I praktiken används det ofta också om andra händelser, och denna breda användning ser man tyvärr även i svenska texter. Ordet»endpoint«är överflödigt i svenskan och kan alltid ersättas av»händelse«. Risk och riskreduktion Antalet händelser av visst slag som observerats under en viss tidsrymd används för att i efterhand skatta sannolikheten för att händelsen skulle inträffa. I klinisk forskning fås sannolikheten som antalet patienter som upplevt händelsen dividerat med det totala antalet deltagare, alltså ett andelstal. De händelser som studeras är ofta av oönskat slag, t ex insjuknande, försämring, död. Sannolikheten kan då kallas risk. En risk kan variera mellan 0 och 1 (0 100 procent). Exempel: Man jämförde läkemedlen A och B beträffande förmågan att förebygga recidivinfarkt hos personer som just Läkartidningen Nr Volym

108 Klinik och vetenskap haft hjärtinfarkt. Varje patient i de båda grupperna följdes under en förutbestämd tidsperiod, med undantag av de patienter som fick hjärtinfarkt under perioden och som därefter inte observerades vidare i studien. För enkelhets skull förutsätter vi att alla patienter som inte fick hjärtinfarkt observerades tiden ut, dvs ingen annan händelse än hjärtinfarkt medförde att någon patient måste lämna studien. Risken (risktalet) för hjärtinfarkt i vardera gruppen utgörs då av antalet personer som fick hjärtinfarkt dividerat med totala antalet i gruppen. Resultaten visas i Tabell I. Skillnaden mellan grupperna kan uttryckas som riskdifferensen: 0,226 minus 0,132 = 0,094 (eller 9,4 procentenheter; observera: inte 9,4 procent). Differensen kan i detta sammanhang också kallas riskreduktionen, eftersom den ger ett uttryck för A-läkemedlets förmåga att reducera infarktrisken från den nivå som observerades hos dem som fick B. Närmare bestämt är detta den absoluta riskreduktionen (ARR). Om ARR-talet inverteras får man»number needed to treat«(nnt), som här blir 1/0,094 = 10,6. Talet anger att i genomsnitt elva patienter behöver få läkemedel A för att en av dem skall undgå recidivinfarkt under den tidsperiod som studerades, detta i jämförelse med vad som skulle hänt om patienterna fått läkemedel B. En differens kan också uttryckas i relativa tal, i detta fall genom att riskdifferensen uttrycks som andel av det högre risktalet. Denna relativa riskreduktion (RRR) blir här 0,094/ 0,226 = ca 0,416 (eller 41,6 procent), alltså rent siffermässigt betydligt högre än den absoluta reduktionen. Den relativa riskreduktionen får naturligtvis inte feltolkas som följer:»behandling A medför att de infarkter som inträffar blir i genomsnitt ca 40 procent lindrigare än vad fallet blir med behandling B«. NNT-begreppet är entydigt: i varje grupp av genomsnittligen elva patienter, som under tidsperioden ifråga får behandling A, kommer en patient att dra fördel av att medlet har bättre effekt än B. För de övriga tio innebär A ingen bevisad fördel jämfört med B. Det är viktigt att man inte förväxlar de båda riskreduktionsmåtten ARR och RRR. När läkemedelstillverkare sprider kännedom om prövningsresultat föredrar de oftast den mera imponerande relativa siffran. Tillförlitlig bedömning av läkemedlets värde kräver att även absolutsiffran redovisas. Men den absoluta riskreduktionen har också sina begränsningar: de siffermässigt likstora differenserna procent och 7 4 procent är knappast likartade. En korrekt resultatredovisning måste alltså förutom reduktionssiffrorna (differenserna) innefatta grunddata, dvs vardera gruppens risksiffra. Riskkvot ett annat sätt att uttrycka olikhet i risk Ett annat viktigt sätt att uttrycka en olikhet i risk är att bilda en kvot mellan risktalen. Man får då en riskkvot (eng: risk ratio) som också kan kallas relativ risk. Förkortningen RR används ofta. I vårt exempel blir RR 0,132/0,226 = 0,584. RR = 1 innebär förstås att någon skillnad mellan undersökta grupper inte har påvisats. För RR-värden gäller detsamma som för absoluta och relativa riskreduktioner: en tillförlitlig bedömning av resultatet kräver att man har kännedom om de risktal som kvoten bildats av. 1 minus RR ger den relativa riskreduktionen. I exemplet får vi 1 0,584 = 0,416, samma tal som i beräkningen ovan. En riskkvot är lätt att tolka. Om en behandlingsprövning ger RR 0,80 var risken i den behandlade gruppen 80 procent av risken i kontrollgruppen. Annorlunda uttryckt blev den relativa riskreduktionen 20 procent, ett mått på behandlingseffekten. I undersökningar av exponeringar som medför riskökning Tabell I. Resultat av läkemedelsprövning avseende prevention av hjärtinfarktrecidiv. Oddskvot respektive riskkvot ,5 0,1 Antal Antal personer händelser Risk Odds Läkemedel A /144 19/125 (0,132) (0,152) Läkemedel B /146 33/113 (0,226) (0,292) ARR 9,4 procentenheter NNT 11 (under den tidsperiod som studien pågått) RRR 41,6 procent RR 0,584 OR 0, Poolad risk (procent) Figur 1. Relationer mellan riskkvoter (RR) och oddskvoter (OR). Kurvorna visar hur OR progressivt avviker från RR = 2 respektive från RR = 0,5 när risktalet ökar. X-axeln avser den poolade risken, dvs det risktal som erhålls då de två gruppernas incidenstal och deltagarantal slås samman. Diagrammet är med medgivande hämtat från Systematic Reviews in Health Care: Meta-analysis in context (Egger M, Davey Smith G, Altman DG, editors), 2nd ed. London: BMJ Books; 2001, p. 31. blir RR över 1. Om RR är 3 var den exponerade gruppens risk tre gånger högre än den icke-exponerade gruppens. Detta kan också formuleras så att exponeringen höjde risken med 200 procent. En nackdel med termen»risk«är att undersökningar kan gälla händelser som är önskvärda. Man kan t ex registrera hur stor andel av en grupp patienter som klarar att gå en viss distans efter ett visst ortopediskt ingrepp, eller hur stor andel av en grupp kvinnor som blir gravida inom en viss tidsperiod när de får ovulationsstimulerande behandling. Man kan då, och även när det gäller negativa händelser, använda termen incidens (eng: event rate). Den betyder i det här sammanhanget antalet patienter hos vilka händelsen i fråga observeras dividerat med det totala antalet patienter i undersökningen. Liksom med termen risk kan man naturligtvis beräkna deriverade data: absolut och relativ incidensdifferens samt incidenskvot. Hazard inte synonymt med risk I allmänspråket kan»hazard«översättas med»risk«, men i statistiken är begreppen inte synonyma. Som statistisk term OR RR RR OR 752 Läkartidningen Nr Volym 99

109 står hazard (termen används också på svenska) för momentan risk, dvs sannolikheten för att en viss händelse skall inträffa vid en viss tidpunkt (litet tidsintervall), givet att den inte inträffat tidigare. Hazardbegreppet är viktigt i vissa statistiska metoder som inte bara analyserar skillnader i antalet händelser utan också beaktar skillnader i vilken tid som förflutit till dess en händelse inträffat (eng: time to event). Relationen mellan två hazardtal anges oftast med en hazardkvot. Odds kan variera från 0 till oändligheten Ett odds (oddstal) är sannolikheten för att en viss händelse skall inträffa dividerad med sannolikheten för att den inte skall inträffa. När man drar ett kort ur en kortlek är sannolikheten för att det skall vara ett spaderkort 1/4. Odds är däremot 1/3, vilket utläses»ett mot tre«. För sannolikhet används ofta notationen P (för probabilitet). Sannolikheten för händelsen H betecknas P(H). Sannolikheten för att H inte skall inträffa är 1 P(H). Odds blir alltså P (H) 1 P(H) Ett odds kan variera från 0 till oändligheten. Ett sannolikhetstal kan enligt ovan lätt räknas om till ett odds. Omvänt kan ett odds räknas om till en sannolikhet: odds Sannolikhet = 1 + odds Odds kontra risk Inom medicinen är risktal mera bekanta och lättolkade än oddstal. Om man vid en hjärtinfarktenhet har en mortalitet under vårdtiden av 14 procent är detta ett risktal som också kan skrivas 0,14. Det ligger inte så nära till hands att bedöma behandlingsresultatet genom att beräkna oddstalet, som i det här fallet blir 14/86 = ca 0,163 eller drygt 16 procent. Oddstal och risktal kommer närmare varandra ju lägre risken är. Vid höga risker blir de mycket olika; exempelvis svarar risk 0,5 mot odds 1. Oddskvot kontra riskkvot En jämförelse av två oddstal (t ex i två patientgrupper) görs oftast genom att man bildar en oddskvot. Som förkortning används i regel OR (eng: odds ratio). Hur förhåller sig OR till riskkvoten (RR) från samma observationer? Om OR är 1 är RR också 1. I alla andra fall medför den matematiska skillnaden mellan odds och risk att OR och RR skiljer sig åt. Vid alla OR som är mindre än 1 är motsvarande RR-tal högre. När OR är över 1 är motsvarande RR lägre. I samtliga fall visar OR-talet därför en större differens mellan grupperna än RR. Alltså: om man tror att ett redovisat OR-tal är ett RR-tal får man alltid en överdriven uppfattning om den konstaterade differensen. Detta bedömningsfel blir större ju högre risktalen är. OR börjar avvika märkbart från RR när de jämförda gruppernas poolade risktal är procent. Se Figur 1. Skillnaden RR OR kan illustreras med hjälp av data från studien av prevention av hjärtinfarkt (Tabell I). Riskkvoten blir 0,132/0,226 = 0,584. Oddskvoten blir 0,152/0,292 = 0,521. OR är, som alltid vid OR-värden under 1, lägre än RR. OR ger därför en något mera positiv bild av A-läkemedlets effekt, men skillnaden är inte dramatisk. Man kan inte direktomvandla ett OR-tal till motsvarande RR-tal (eller omvänt), eftersom relationen mellan OR och RR påverkas av risktalens nivå. Fakta 1 visar omräkningsprocedurer för risk, odds och kvoter. Fakta 1 Omvandling riskkvot (RR) oddskvot (OR) Omräkning av ett RR-tal till motsvarande OR-tal, eller omvänt, kan göras på två sätt. Genom omvandling av risk till odds respektive av odds till risk Man använder formlerna odds = risk 1 risk risk = odds 1 + odds I vårt exempel var risktalen 0,132 respektive 0,226. Riskkvoten RR = 0,584. Omräkning ger oddstalen 0,152 respektive 0,292. Oddskvoten OR = 0,521. Belysande jämförelse: Risktalen 0,53 respektive 0,90 ger nästan samma riskkvot RR som ovan: 0,589. I detta fall blir oddstalen 1,13 respektive 9, och oddskvoten OR blir 0,126. RR och OR avviker starkt från varandra vid dessa höga risktal. Med omräkningsformel Med följande formler krävs ingen omräkning risk odds eller omvänt OR = RR ( 1 R k ) OR 1 R RR = k RR 1 R k (1 OR) där R k står för det högsta av de båda risktalen (kontrollgruppens risktal i en behandlings- eller profylaxprövning). Analogt med risk respektive odds gäller att det är lättare att uppfatta den numeriska innebörden av en riskkvot än av en oddskvot. Om RR är 1,34 ser man genast att risken (incidensen) är 34 procent högre i den ena gruppen än i den andra. Om siffran i stället anger en oddskvot är det svårare att göra en sådan direkt numerisk tolkning. Sammanfattningsvis kan en oddskvot användas som en approximation av motsvarande riskkvot, men bara vid låga risktal, se ovan. Det är oacceptabelt att (som ibland sker) betrakta begreppen som i praktiken identiska. Det förekommer till och med att publicerade resultattabeller saknar uppgift om vilken av de båda kvoterna som siffrorna gäller. Fördelar med odds och oddskvoter Trots de beskrivna olägenheterna med odds och oddskvoter förekommer de ofta i medicinsk litteratur. Detta beror bl a på följande: Fall kontrollundersökningar: data kan inte ge någon annan information än odds och oddskvoter. Metoden för insamling av data medför nämligen att man inte får några risktal (incidenstal) för vare sig sjukdom eller exponering. Man kan alltså inte beräkna riskkvoter. Bayesiansk analys vid diagnostik med hjälp av det diagnostiska testets likelihoodkvoter (LR) bygger på odds som mått på diagnosens sannolikhet. Odds före test multipliceras med testets likelihoodkvot LR+ för positivt testutfall, respektive med LR för negativt testutfall, för att ge odds efter test (som kan omvandlas till en sannolikhet). För att slippa omräk- Läkartidningen Nr Volym

110 Klinik och vetenskap nandet kan man använda det s k Fagan-nomogrammet, uppkallat efter sin uppfinnare [1]. Ett exempel ges i en artikel som beskriver bayesianskt tänkande vid diagnostik [2]. Risk- och oddstal, och deras respektive kvoter, skiljer sig åt i matematiska egenskaper. Dessa skillnader är för det mesta till fördel för odds och oddskvot. Några exempel följer: Ett risktal kan variera mellan 0 och 1. Även riskkvoter har begränsad variation uppåt. Om man undersöker omständigheter som höjer en risk är den maximala riskkvoten begränsad av»basrisken«. Om denna t ex är 0,4 kan riskkvoten högst bli 2,5 (risken kan högst bli 1, som divideras med 0,4). Odds och oddskvoter kan variera från 0 till oändligheten. Logaritmerade odds och oddskvoter varierar obegränsat kring noll, som motsvarar»neutralläget«där odds respektive oddskvot är 1. Logaritmeringen medför också att ett visst tal (odds eller oddskvot) och dess inverterade värde ligger på var sin sida om, och med samma avstånd till, nollpunkten. Ett oddstal är meningsfullt även om det inverteras: om odds för dödlig utgång är 0,20 får man genom invertering talet 5 som är odds för överlevnad. Om det i stället är risken för dödlig utgång som är 0,20 säger det inverterade talet att det totala antalet patienter var fem gånger större än antalet avlidna patienter en information som knappast uppfattas som relevant. Motsvarande gäller för oddskvoter: om man utför resultatkalkylen i båda riktningarna (t ex med utgångspunkt från överlevnad respektive dödlighet) blir de båda oddskvoterna varandras inverterade värden. Detta gäller inte för riskkvoter. Om t ex två behandlingar jämförs med hjälp av incidenskvoter för»symtomfrihet«respektive för»kvarvarande symtom«blir resultaten inte varandras inverterade värden. Utfallet kan till och med bli en statistiskt signifikant skillnad i ena fallet men icke-signifikant skillnad i andra fallet, fastän grunddata är desamma. Oddskvoternas egenskaper är fördelaktiga vid vissa statistiska kalkyler, bl a sådana som används när resultat av olika undersökningar skall slås samman och analyseras i en metaanalys. Tabeller och figurer i publicerade metaanalyser använder därför ofta oddskvoter i resultatredovisningen. Ibland redovisas också resultat av individuella undersökningar med oddskvoter. Orsaken kan vara att författarna använt en analysmetod som bygger på oddstal. Läsare som föredrar riskkvoter kan räkna om publicerade oddskvoter till riskkvoter med någon av metoderna i Faktarutan, förutsatt att endera oddstalen eller kontrollgruppens risktal är redovisade. Statistisk bedömning Den här artikeln har nämnt flera olika sammanfattande relationstal som kan användas för att beskriva resultat av undersökningar med kategoridata som resultatmått: riskdifferens, absolut och relativ riskreduktion, NNT (number needed to treat), riskkvot och oddskvot. Varje sådan resultatangivelse måste givetvis analyseras statistiskt så att man kan bedöma sannolikheten för att resultatet uppstått som följd av slumpens verk. Här är inte platsen att redogöra för alla tänkbara metoder, men konfidensintervall är en välkänd och lättförståelig möjlighet. En utmärkt bok med tillhörande programdiskett [3] är helt ägnad åt beräkning av konfidensintervaller. Bland övrig litteratur inom området kan två verk rekommenderas: ett standardverk inom klinisk epidemiologi [4] och en bok som helt är ägnad metoder för systematiska översikter och metaanalyser [5]. Sammanfattning Vetenskapliga resultat som utgörs av kategoridata i form av antal händelser beskrivs ofta i form av risk- eller oddstal. Om ett visst resultat uttrycks som både risk och odds blir dessa tal aldrig identiska. Oddstalet är alltid högre. Skillnaden blir större ju högre risktalet är. Jämförelse mellan två risktal kan framför allt i behandlingsprövningar göras genom att man beräknar absolut riskreduktion (ARR) eller relativ riskreduktion (RRR). Det inverterade värdet av ARR ger»number needed to treat«(nnt), det antal patienter som behöver få den prövade behandlingen under angiven tid för att en av dem skall undgå den studerade händelsen. Relationen mellan två risktal kan också uttryckas som kvoten mellan dem, riskkvot (relativ risk, RR). Jämförelse mellan två oddstal görs nästan alltid genom att man bildar en oddskvot (odds ratio, OR). Om ett visst resultat uttrycks som både riskkvot och oddskvot är dessa lika endast då talen är 1. I samtliga andra fall ger oddskvoten ett siffermässigt större utslag, dvs visar jämfört med riskkvoten en mera markant gruppdifferens. Skillnaden mellan oddskvot och motsvarande riskkvot blir större ju högre risktalen är. Det är lättare att uppfatta den kvantitativa innebörden av risktal och riskkvoter än av oddstal och oddskvoter. Oddskvoter har gynnsamma matematiska egenskaper, vilket medför att de ofta används i bl a metaanalyser. När man tar del av publicerade resultat måste man vara uppmärksam på om angivna kvotsiffror utgör riskkvoter eller oddskvoter. Referenser 1. Fagan TJ. Nomogram for Bayes theorem. New Engl J Med 1975; 293: Taube A, Malmquist J. Räkna med vad du tror. Bayes sats i diagnostiken. Läkartidningen 2001;98: Altman DG, Machin D, Bryant T, Gardner MJ, editors. Statistics with Confidence. 2nd ed. London: BMJ Books; Fletcher RH, Fletcher AW, Wagner EH. Clinical Epidemiology. The essentials. 3rd ed. Baltimore, MD: Williams & Wilkins; Egger M, Davey Smith G, Altman DG. Systematic Reviews in Health Care. Meta-analysis in context. 2nd ed. London: BMJ Books; SUMMARY Risk and odds how to calculate with events Jörgen Malmquist Läkartidningen 2002;99:751-6 Categorical scientific data consisting of counts of events are frequently reported as risk or odds figures. Given a certain set of data, odds always differs upwards from risk. The relation between two risk figures may be expressed in various ways, one of which is the risk ratio. In the case of two odds figures, the choice is almost always the odds ratio. With a certain set of data from two groups, the odds ratio is not identical to the risk ratio (except when both are equal to 1). The odds ratio always magnifies the intergroup difference. When assessing published data, one must take care to observe whether reported ratio figures denote risk ratios or odds ratios. Correspondence: Jörgen Malmquist, V Tallstigen 6, SE Höllviken, Sweden. (jorgen.malmquist@mailbox.swipnet.se) 756 Läkartidningen Nr Volym 99

111 Vetenskapligt Förhållningssätt Kritisk granskning Prognos Mål Att kunna värdera validitet, signifikans och relevans i artiklar som handlar om prognos, samt kunna beskriva hur resultaten i sådana artiklar skall utnyttjas i klinisk praxis. Kliniskt scenario Försäkringskassan har begärt ett intyg för Uno Larsson, 45 år, som har varit sjukskriven under mer än tre månader på grund av ländryggssmärta utan radikulära symtom. Man är särskilt intresserad av prognosen för tillståndet. Du beslutar dig för att göra en litteratursökning och finner i PubMed, med sökorden prognosis, low back pain och cohort, en studie som handlar om prognosen för patienter med kronisk ryggsmärta. Frågor: Efter att ha läst artikeln, med kritiska ögon, vad kommer du att skriva i intyget angående patientens prognos? Har det någon betydelse om han har varit sjukskriven tidigare för ländryggssmärtor? Exempelartikel Menezes, Costa m fl.: Prognosis for patients with chronic low back pain: inception cohort study. BMJ 2009;339 User s guide-artikel Laupacis m fl.: V. How to Use an Article About Prognosis. JAMA 1994; 272:

112

113 RESEARCH Prognosis for patients with chronic low back pain: inception cohort study Luciola da C Menezes Costa, PhD candidate, 1 Christopher G Maher, director of division, 1 James H McAuley, research manager, 1,2 Mark J Hancock, lecturer, 2 Robert D Herbert, associate professor, 1 Kathryn M Refshauge, professor, 2 Nicholas Henschke, postdoctoral fellow 1 1 George Institute for International Health, University of Sydney 2 Back Pain Research Group, Faculty of Health Sciences, University of Sydney Correspondenceto: LdaCMenezes Costa, PO Box M201, Missenden Road, NSW 2050, Australia lmenezes@george.org.au Cite this as: BMJ 2009;339:b3829 doi: /bmj.b3829 ABSTRACT Objectives To describe the course of chronic low back pain in an inception cohort and to identify prognostic markers at the onset of chronicity. Design Inception cohort study with one year follow-up. Setting Primary care clinics in Sydney, Australia. Participants The study sample was a subcohort of an inception cohort of 973 consecutive patients presenting to primary care with acute low back pain (<2 weeks duration). 406 participants whose pain persisted for three months formed the inception cohort of patients with chronic low back pain. Main outcome measures Outcomes and putative predictors measured at initial presentation, onset of chronicity (study entry), and follow-up at nine and 12 months. Recovery was determined from measures of pain intensity, disability, and work status. The association between potential prognostic factors and time to recovery was modelled with Cox regression. Results Completeness of follow-up was 97% of total person time for all outcomes. The cumulative probability of being pain-free was 35% at nine months and 42% at 12 months and for complete recovery was 35% at nine months and 41% at 12 months. Of the 259 participants who had not recovered from pain related disability at entry to the chronic study, 47% had recovered by 12 months. Previous sick leave due to low back pain, high disability levels or high pain intensity at onset of chronicity, low levels of education, greater perceived risk of persistent pain, and being born outside Australia were associated with delayed recovery. Conclusion More than one third of patients with recent onset, non-radicular chronic low back pain recover within 12 months. The prognosis is less favourable for those who have taken previous sick leave for low back pain, have high disability levels or high pain intensity at onset of chronic low back pain, have lower education, perceive themselves as having a high risk of persistent pain, and were born outside Australia. INTRODUCTION Chronic low back pain (at least three months duration) 1 is a major health problem, can be disabling, and imposes an enormous social and economic burden on the community. 2 At any given time 12-33% of the adult population has low back pain. Estimates for one year prevalence range from 22% to 65% and for lifetime prevalence from 11% to 84%. 3 The prognosis of chronic low back pain is uncertain. Although clinical guidelines generally portray the condition as having a poor prognosis 14 this is based either on studies of potentially unrepresentative survival cohorts 56 or on studies with large losses to follow-up. 78 Obtaining a representative cohort is the major problem in designing valid studies on the prognosis of chronic low back pain. 9 Most studies follow survival cohorts, which sample prevalent cases. These cohorts are likely to over-represent people with longstanding disease and may therefore provide overly pessimistic estimates of prognosis. A more optimal design would be to take a sample from a population at risk of developing chronic low back pain and identify an inception cohort from incident cases. 10 We examined a subcohort from a larger inception cohort of 973 people with acute low back pain presenting to primary care. 11 The inception cohort included people at risk of developing chronic low back pain. Our primary aim was to determine the one year prognosis for patients with recent onset chronic low back pain. Our secondary aim was to identify prognostic markers at the onset of chronicity. METHODS The protocol for this study is published elsewhere. 12 We studied an inception cohort of 406 patients with recent onset chronic non-specific low back pain. Participants were drawn from a larger cohort study of 973 consecutive patients with acute low back pain (<2 weeks duration) presenting to primary care clinics in Sydney, Australia Multiple clinics were chosen to achieve a diverse range of socioeconomic characteristics among participants. We invited all clinicians (general practitioners, physiotherapists, and chiropractors) within the study area to participate in the study. Participating practitioners were trained to identify all eligible patients presenting at their clinics from November 2003 to July BMJ ONLINE FIRST bmj.com page 1 of 8

114 RESEARCH Potentially eligible patients identified by clinicians (n=3184) Excluded from acute lower back pain cohort (n=2211): Did not meet inclusion criteria (n=1490) Met exclusion criteria (n=46) Declined to participate (n=174) Not first contact for current episode (n=320) Not screened by clinicians (n=181) Potentially eligible patients to participate in chronic lower back pain cohort (n=973) Eligible patients (n=406): Baseline assessment (n=404) Missing data (n=2, 0.5%) Recovered from acute episode (n=567) 9 month follow-up (n=402, 99%) 12 month follow-up (n=368, 91%) Fig 1 Flow of participants through study To be eligible to participate in the larger cohort with acute low back pain 11 the participants had to be at least 14 years old, provide written consent to participate in the study, speak and read English, and present with pain anywhere in the region of the low back bounded superiorly by T12 and inferiorly by the buttock crease, 14 which had lasted for more than 24 hours but less than two weeks and had been preceded by at least one painfree month. 15 Participants with pain that had persisted for three months after the onset of symptoms met the criteria for chronic low back pain and were invited to participate in the current study. We excluded patients with a diagnosis of radiculopathy or serious spinal disease, such as cancer, spinal infection, spinal fracture, and inflammatory arthritis. We gave the practitioners a copy of a clinical practice guideline for low back pain 16 and asked them to follow it when appropriate. Clinical outcomes We measured three outcomes: intensity of pain, disability, and work status. The outcomes were assessed by telephone interview at the onset of chronic low back pain and nine and 12 months later. At both follow-up assessments, participants were asked whether they were pain-free, had no disability from back pain, and had returned to work in their previous capacity. When participants reported sustaining one of these outcomes for 30 consecutive days we considered them as recovered in that dimension on the first of the 30 days. 15 A more stringent measure of recovery complete recovery required the patient to recover on all three of the pain, disability, and work status outcomes. The return to work outcome was irrelevant for participants who were not seeking work for example, retirees. We measured prognostic markers at the onset of both the acute episode and the onset of chronicity three months later. We selected specific markers considered to be associated with a poor outcome (see web extra on bmj.com). The markers were measures of sociodemographic characteristics, general health, current and previous low back pain, red flag symptoms or signs (features thought to be associated with serious spinal disease), pain intensity, disability, and psychological characteristics. We used adaptations of items 7 and 8 of the SF-36 to measure pain intensity and disability: How much low back pain have you had in the past week? and During the past week, how much did low back pain interfere with your normal work (including both work outside the home and housework)? 17 To keep the follow-up assessments suitable for interviewing a large cohort of patients by telephone, we used single items from validated questionnaires to assess predictors and outcomes. Statistical analysis We used Kaplan-Meier survival probability estimates to describe prognosis. Survival curves were constructed on the basis of the dates participants returned to work in their previous capacity, had no disability, or Cumulative probability of not recovering from pain Cumulative probability of not recovering from disability Cumulative probability of not completely recovering Recovery from pain Recovery from disability Complete recovery Days after onset of chronic low back pain Fig 2 Kaplan-Meier survival curves (95% confidence intervals) of recovery from pain (n=406) and disability (n=259) and complete recovery (n=406) page 2 of 8 BMJ ONLINE FIRST bmj.com

115 RESEARCH Table 1 Characteristics of study population. Values are numbers (percentages) unless stated otherwise Variables Participants (n=406) Sociodemographic variables*: Mean (SD) age (years) 44.1 (14.5) Male 214 (53) Born in Australia 277 (68) Aboriginal and Torres Strait Islander peoples 5 (1) No education beyond secondary school 238 (59) Smoker 84 (21) Worked before injury 325 (80) Work status changed as result of low back pain (n=325) 137 (42) Exercises regularly 235 (58) Primary care clinician*: General practitioner 85 (21) Physiotherapist 312 (77) Chiropractor 9 (2) Self rated health*: Poor 0 Fair 34 (8) Good 156 (39) Very good 141 (35) Excellent 75 (19) Details of low back pain*: Previous episode 314 (77) Previous sick leave 162 (40) Previous surgery 14 (3) Sudden onset 325 (80) Compensation case 104 (26) Currently taking medication for low back pain 185 (46) Leg pain 107 (26) Pain intensity : None 34 (8) Very mild 112 (28) Mild 134 (33) Moderate 101 (25) Severe 23 (6) Missing data 2 (0.5) Disability : Not at all 172 (42) Little bit 116 (29) Moderate 81 (20) Quite a bit 32 (8) Extreme 3(1) Missing data 2 (0.5) *Collected at beginning of acute episode of low back pain. In Australia, after 13 years of schooling. Worker s compensation and third party motor vehicle insurance cases. Based on modified items 7 and 8 from SF-36 (original wording changed from bodily pain to low back pain to reflect our specific interest): How much low back pain have you had in the past week? and During the past week, how much did low back pain interfere with your normal work (including work outside the home and housework)? These data were collected an average of 99.8 days (SD 10.58) from onset of acute low back pain. were free of pain. We censored participants for whom follow-up data were incomplete or who did not recover from their pain, at the time of their last follow-up. Completeness of follow-up was calculated using the completeness index. 18 This index is the ratio of the total observed person time of follow-up as a percentage of the potential time of follow-up in a study. The numerator is the sum of follow-up times, irrespective of whether the event took place or survival time was censored, and the denominator is the sum of the potential follow-up times. A completeness index value of 100% indicates complete follow-up. We used the log rank test to identify associations between each possible prognostic marker and the time to recovery from pain and disability. Markers with significant associations (P<0.20) were selected for possible inclusion in a Cox regression model. Where any correlation between the significant variables was greater than 0.6 we selected one based on strength of association and ease of assessment. Multivariate survival analyses were done using backward elimination to specify a model in which all variables had statistical significance (P<0.05). We verified the proportional hazard assumption by plotting the Schoenfeld residuals and found no important violation for any variable. Data were analysed using SAS version 9.1. RESULTS Between November 2003 and July 2005 a total of 3184 consecutive patients with low back pain were screened by 170 trained clinicians (73 general practitioners, 77 physiotherapists, and 20 chiropractors). Of these patients, 973 who had non-specific low back pain for less than two weeks agreed to participate in the larger cohort of acute low back pain. 11 Overall, 406 patients had not recovered by three months and agreed to join the inception cohort study of recent onset chronic low back pain (fig 1). Few data (0.1%) on prognostic markers were missing. In total, 377 patients (93%) were successfully followed up until they recovered or were censored at the time of their last follow-up. The remaining 29 patients were censored early. Completeness of followup was 97% of person time. 18 Table 1 shows the baseline characteristics of the study population. Figure 2 presents the Kaplan-Meier survival curves for the three outcomes. As the estimated survival did not fall below 50%, 25th centile survival times are presented: 178 days (95% confidence interval 153 to 209) for disability, 192 (170 to 222) for pain, and 197 (176 to 223) for complete recovery. The cumulative probability of being pain-free was 35% (141 events) at nine months and 42% (165 events) at 12 months. Of the 259 participants who had not recovered from pain related disability at entry to the chronic study, 39% (99 events) had recovered by nine months and 47% (118 events) by 12 months. The cumulative probability of complete recovery was 35% (139 events) at nine months and 41% (163 events) at 12 months (fig 2). Only 44 of 406 participants (11%) had not returned to work in their previous capacity at the onset of chronicity and, of these, 46% (20 events) had returned to work in their previous capacity by 12 months. Table 2 shows the characteristics of the study population for pain intensity, pain related disability, and work status at the onset of symptoms (acute presentation), study entry (onset of chronicity), and the followup assessments. At the onset of chronicity the cohort had relatively low levels of pain and disability for BMJ ONLINE FIRST bmj.com page 3 of 8

116 RESEARCH Table 2 Pain, disability, and work status of 380 participants.* Values are numbers (percentages) Outcomes Pain Pre-episode Onset of symptoms: acute presentation Study entry: onset of chronicity 9 months 12 months None 0 31 (8) 121 (32) 142 (37) Very mild 3 (1) 105 (28) 71 (19) 44 (12) Mild 26 (7) 125 (33) 83 (22) 98 (26) Moderate 111 (29) 96 (25) 82 (22) 77 (20) Severe 195 (51) 22 (6) 16 (4) 7 (2) Very severe 45 (12) 0 3 (1) 0 Missing data 0 1 (0.3) 4 (1) 12 (3) Disability Not at all 18 (5) 161 (42) 223 (59) 238 (63) Little bit 42 (11) 113 (30) 75 (20) 79 (21) Moderate 72 (19) 72 (19) 61 (16) 40 (11) Quite a bit 152 (40) 30 (8) 16 (4) 9 (2) Extreme 96 (25) 3 (1) 1 (0.3) 2 (0.5) Missing data 0 1 (0.3) 4 (1) 12 (3) Work status Employed: Full duties 289 (76) 164 (43) 254 (67) 265 (70) 260 (69) Selected duties 15 (4) 59 (16) 39 (10) 21 (6) 23 (6) Sick leave 5 (1) 78 (21) 11 (3) 10 (3) 6 (2) Maternity or long service leave 4 (1) 6 (2) 3 (1) 4 (1) 2 (0.5) Unemployed 12 (3) 16 (5) 16 (4) 16 (4) 15 (4) Not seeking paid employment 53 (14) 54 (14) 54 (14) 57 (15) 58 (15) Other 2 (0.5) 2 (0.5) 2 (0.5) 3 (1) 4 (1) Missing data (0.3) 4 (1) 12 (3) *26 participants did not complete 12 month assessment. Participants with incomplete follow-up were not significantly different from those with complete follow-up for pain (P=0.98), pain related disability (P=0.96), and work status (P=0.60). Based on modified items 7 and 8 from SF-36 (original wording changed from bodily pain to low back pain to reflect our specific interest): How much low back pain have you had in the past week? and During the past week, how much did low back pain interfere with your normal work (including work outside the home and housework)? These data were collected an average of 99.8 days (SD 10.58) from onset of acute low back pain. Additional paid leave for longstanding employees in Australia and New Zealand. example, around two thirds reported pain levels as mild or less and disability levels as a little bit or less. At nine months, 32% (n=121) of participants reported being free of pain and 59% (n=223) free of pain related disability; respective values at 12 months were 37% (n=142) and 63% (n=238). Before the onset of the acute episode of low back pain, 76% (n=289) of the participants were working full time; this value had decreased to 43% (n=164) at the onset of acute low back pain. At the onset of chronicity, 88% (254/289) of the participants who were employed before the onset of the acute episode had returned to work. See web extra on bmj.com for the full results of univariate Cox regression analysis. Table 3 lists the variables associated with time to recovery from pain. The correlations between the variables feelings of depression and feelings of tension or anxiety and between the variables pain intensity and disability at chronic presentation were greater than 0.6 (Pearson s r=0.65 for both correlations). Based on ease of assessment and on the univariate hazard ratio, the variables feelings of tension or anxiety and pain intensity were excluded from the multivariate analysis. Of the 15 variables entered into the multivariate model, Cox regression showed that only previous sick leave due to low back pain (likelihood ratio χ 2 1=4.9, P=0.03), high disability levels at chronic presentation (χ 2 1=20.1, P<0.001), low level of education (χ 2 1=3.8, P=0.05), and greater perceived risk of persistent pain (χ 2 1=10.0, P=0.002) were significantly associated with delayed recovery. The adjusted hazard ratio for previous sick leave due to low back pain was 0.69 (95% confidence interval 0.50 to 0.97) and for low level of education was 0.74 (0.54 to 1.00). Therefore participants who had taken previous sick leave due to low back pain and those with no education beyond secondary school were 31% and 26%, respectively, less likely to recover from pain at any time in the future compared with those without these characteristics. The adjusted hazard ratio for disability level was 0.68 (0.56 to 0.81) and for perceived risk of persistent pain was 0.91 (0.86 to 0.97). As these variables are continuous the interpretation is that for every unit increase in these scales, participants are 32% and 9% less likely, respectively, to recover from pain at some time in the future. Table 4 lists the variables associated with time to recovery from disability. Owing to the high correlation between the variables feelings of tension or anxiety and page 4 of 8 BMJ ONLINE FIRST bmj.com

117 RESEARCH Table 3 Unadjusted and adjusted effects of variables on time to recovery from chronic low back pain (n=402) Variables Crude hazard ratio (95% CI) P value Adjusted hazard ratio (95% CI), P value Lower half of socioeconomic index* 0.75 (0.53 to 1.06) 0.11 No education beyond secondary school 0.65 (0.48 to 0.88) (0.54 to 1.00),0.05 Current smoker 0.74 (0.49 to 1.11) 0.14 Self rated general health 0.86 (0.72 to 1.03) 0.10 Compensable low back pain 0.60 (0.41 to 0.88) 0.01 Currently taking medication for low back pain 0.67 (0.49 to 0.92) 0.01 Pain intensity at acute presentation 0.85 (0.70 to 1.04) 0.11 Disability at acute presentation** 0.89 (0.78 to 1.02) 0.09 Work status changed due to low back pain 0.78 (0.56 to 1.09) 0.15 Previous sick leave due to low back pain 0.63 (0.45 to 0.87) (0.50 to 0.97),0.03 Feelings of depression 0.92 (0.87 to 0.96) Tension or anxiety 0.93 (0.88 to 0.99) 0.01 Risk of persistent pain 0.88 (0.84 to 0.93) < (0.86 to 0.97), Red flag symptoms: Systemically unwell 1.93 (0.91 to 4.12) 0.08 Back stiffness in morning ( 0.5 hours) 0.66 (0.45 to 0.97) 0.03 Pain intensity at chronic presentation 0.68 (0.59 to 0.79) <0.001 Disability at chronic presentation** 0.63 (0.53 to 0.75) < (0.56 to 0.81),<0.001 *Based on data from Australian census, indicates that postcode socioeconomic index was below national mean that is, lower socioeconomic status. In Australia after 13 years of schooling. Adjusted for previous sick leave due to low back pain, risk of persistent pain, and pain related disability. Rated on scale from 0=poor to 5=excellent. Pain intensity scale: 1=none, 2=very mild, 3=mild, 4=moderate, 5=severe, 6=very severe. **Disability scale: 1=not at all, 2=a little bit, 3=moderately, 4=quite a bit, 5=extremely. Adjusted for education, risk of persistent pain, and pain related disability at chronic presentation. Rated on scales from 0-10, with higher scores indicating more tension and anxiety, more feelings of depression, or higher risk of persistent pain. Adjusted for previous sick leave due to low back pain, education, and pain related disability at chronic presentation. Adjusted for education, previous sick leave due to low back pain, and risk of persistent pain at chronic presentation. depression (Pearson s r=0.66) and between pain intensity and disability (Pearson s r=0.65) these were excluded from the multivariate model. Of the 15 variables entered into the multivariate model, Cox regression showed that only high levels of disability at chronic presentation (likelihood ratio χ 2 1=13.5, P=0.0003), greater perceived risk of persistent pain (χ 2 1=17.0, P<0.0001), and being born outside Australia (χ 2 1=10.7, P=0.001) were significantly associated with delayed recovery as a result of disability. The adjusted hazard ratio for participants born outside Australia was 0.51 (95% confidence interval 0.33 to 0.78). Therefore participants who were born outside Australia were 49% less likely at some time in the future to recover from disability than those who were born in Australia. The adjusted hazard ratio for disability level was 0.69 (0.57 to 0.85) and for perceived risk of persistent pain was 0.88 (0.82 to 0.94). As disability level and perceived risk of persistent pain are continuous variables, for every unit increase in these scales participants were 31% and 12% less likely, respectively, to recover from disability at some time in the future. Because of the strong association between the variable pain intensity and delayed recovery in terms of pain and disability the regression analysis was repeated in both models with the variable pain intensity instead of the variable disability. This sensitivity analysis showed that the same set of variables (previous sick leave due to low back pain, low level of education, greater perceived risk of persistent pain, and being born outside Australia) plus higher pain intensity were significantly associated with delayed recovery owing to pain and disability. The adjusted hazard ratio for pain intensity in the pain model was 0.73 (0.62 to 0.85) and in the disability model was 0.78 (0.66 to 0.92). The adjusted hazard ratios for the other predictors were similar to the primary multivariate analysis (tables 3 and 4). DISCUSSION The rate of recovery from non-radicular chronic low back pain in a representative inception cohort from a primary care setting was much higher than previously reported. 5-7 Overall, 35% of patients had recovered completely by nine months and 41% by 12 months. Contrary to the view that recovery from an episode of chronic low back pain is unlikely, we found that an important proportion of patients recovered within one year. Both at onset of chronicity and at 12 months most participants reported low levels of pain and disability. Patients with high disability levels or high intensity of pain at presentation for chronic low back pain, previous sick leave due to low back pain, a lower level of education, and higher perceived risk of persistent pain were more likely to have delayed recovery from their pain. Participants with high disability levels or high pain intensity at presentation for chronic low back pain, higher perceived risk of persistent pain, and who were born outside Australia were more likely to have delayed recovery from their disability. BMJ ONLINE FIRST bmj.com page 5 of 8

118 RESEARCH Table 4 Unadjusted and adjusted effects of variables on time to recovery from low back pain related disability (n=256) Variables Crude hazard ratio (95% CI) P value Adjusted hazard ratio (95% CI), P value Born outside Australia 0.58 (0.38 to 0.89) (0.33 to 0.78)*, No education beyond secondary school 0.72 (0.50 to 1.03) 0.07 Current smoker 0.64 (0.39 to 1.04) 0.07 Compensable low back pain 0.56 (0.37 to 0.87) Taking medication for low back pain 0.71 (0.50 to 1.03) 0.07 Presence of leg pain 0.76 (0.50 to 1.14) 0.18 Pain intensity at acute presentation 0.78 (0.63 to 0.98) 0.03 Interference with function due to low back pain 0.89 (0.76 to 1.04) 0.13 Previous sick leave due to low back pain 0.70 (0.48 to 1.02) 0.06 Tension or anxiety 0.94 (0.87 to 1.01) 0.08 Feelings of depression 0.92 (0.87 to 0.98) Risk of persistence 0.88 (0.82 to 0.94) < (0.82 to 0.94)**, <0.001 Red flag signs: Insidious onset 1.41 (0.89 to 2.23) 0.15 Major trauma 1.76 (0.82 to 3.77) 0.15 Persisting limitation of spinalmovements in all 0.66 (0.35 to 1.23) 0.19 directions Pain intensity at chronic presentation 0.77 (0.65 to 0.91) Disability at chronic presentation 0.67 (0.55 to 0.82) (0.57 to 0.85), *Adjusted for risk of persistence and disability at chronic presentation. In Australia after 13 years of schooling. Pain intensity scale: 1=none, 2=very mild, 3=mild, 4=moderate, 5=severe, 6=very severe. Disability scale: 1=not at all, 2=a little bit, 3=moderately, 4=quite a bit, 5=extremely. Rated on scales from 0-10, with higher scores indicating more tension and anxiety, more feelings of depression, or higher risk of persistent pain. **Adjusted for being born outside Australia and pain related disability at chronic presentation. Adjusted for being born outside Australia and risk of persistent pain. Strengths and weaknesses of the study An important strength of our study was that we enrolled an inception cohort from the three main clinicians (general practitioners, physiotherapists, and chiropractors) who manage low back pain in primary care. We measured intensity of pain, pain related disability, and work status over 12 months, with near complete follow-up (97%). In addition we recruited participants using a strict definition for chronic and acute low back pain and used a clear definition of recovery. 15 Another strength of this study was that we measured the prognostic markers for the initial acute episode at the time of the episode rather than relying on recall. A limitation of the study was that we were unable to measure prognostic outcomes blinded to the prognostic markers as measures of both outcomes and prognostic markers were self reported. Strengths and weaknesses in relation to other studies Although many studies provide good evidence for the prognosis of acute low back pain, relatively few provide good evidence for the prognosis of chronic low back pain. Most studies have sampled prevalent cases of chronic low back pain, 5621 which potentially introduces bias because the prognosis of people with longstanding disease is likely to be different from that of people with a newly developed condition. 27 Even where researchers aim to enrol an inception cohort by following patients with acute back pain until they develop chronic back pain, difficulties can arise with sampling consecutive incident cases of chronic low back pain. 28 Sampling is best achieved by following the original cohort with acute pain to the time of onset of chronic status (three months), and then recruiting all those who developed chronic pain. In our study we followed 99% of the cohort with acute pain to three months and then recruited all patients who developed chronic pain, so we are confident that we enrolled a representative inception cohort with chronic low back pain. In comparison, another study lost one quarter of the original cohort with acute pain. 7 This may explain why our estimate of prognosis is more optimistic than that of the other study 7 41% of participants in our study had recovered from pain by 12 months compared with only 16% by 22 months in the other study. 7 This pattern fits with our understanding of the effect of enrolling a survival cohort rather than an inception cohort. 9 Another major difference between the studies is the proportion of participants who developed chronic low back pain; 42% in our study compared with 8%. 7 A recent systematic review on the prognosis of acute low back pain 29 concluded that pain decreased rapidly within one month (pooled mean 58%), with pain intensity continuing to decrease slowly up to three months and then remain constant until 12 months, which is a similar finding to our parent study. 11 The baseline characteristics of our inception cohort and the outcomes may differ from those of previous cohorts formed from patients with chronic low back page 6 of 8 BMJ ONLINE FIRST bmj.com

119 RESEARCH WHAT IS ALREADY KNOWN ON THIS TOPIC Chronic low back pain is a major health problem in most societies Its course has not been well investigated, however, because of difficulties in obtaining a representative sample WHAT THIS STUDY ADDS For people with recent onset chronic low back pain, 35% will recover by nine months and 41% by 12 months Previous sick leave, high disability levels, high levels of pain, low levels of education, greater perceived risk of persistent pain, and being born overseas were associated with delayed recovery pain attending clinical settings 530 (that is, patients who seek care for their chronic low back pain). Samples obtained from the population of those with chronic low back pain (survivor cohorts) tend to over-represent those who have had the condition for a long time, which may introduce bias. Recruiting patients with chronic low back pain at a uniform point in the course of the disease is preferable as such samples (inception cohorts) are not exposed to the biases inherent in studies of survivor cohorts. The levels of pain and disability that were observed at the onset of chronicity in this inception cohort were lower than those reported in survival cohorts of patients seeking care for low back pain. 56 The secondary aim of this study was to identify patient characteristics associated with poor prognosis of recent onset chronic low back pain. Patients with high disability levels or high pain intensity at presentation for chronic low back pain, previous sick leave due to low back pain, a lower level of education, and greater perceived risk of persistent pain were more likely to experience delayed recovery from pain than those without these characteristics. Similar prognostic markers were associated with delayed recovery from disability (high disability levels or high pain intensity at presentation for chronic low back pain, greater perceived risk of persistent pain, and being born outside Australia). The most obvious use of this information is to provide individual specific estimates of prognosis for patients in primary care. This information is, however, new and needs to be validated in future studies. Further studies are needed to test the generalisability of these prognostic markers in other inception cohorts of patients with chronic low back pain in primary care. Conclusions Our findings suggest that the prognosis is moderately optimistic for patients with chronic low back pain. Patients with recent onset, non-radicular chronic low back pain can be reassured that they have a good chance of recovery. The prognosis is less favourable for those who have taken previous sick leave for low back pain, have high disability levels or high pain intensity at onset of chronic low back pain, have lower education, perceive themselves as having a high risk of persistent pain, and were born outside Australia. We thank Anurina Das for assistance in data collection and Laurent Billot for statistical advice. Contributors: CGM, KMR, and RDH were the chief investigators on the NHMRC project grant that funded the study. CGM, JHMcA, KMR, and NH trained the recruiting clinicians. JHMcA and NH carried out the follow-up assessments and entered the data. LdaCMC double checked the data. All authors contributed to the study design and the analysis and interpretation of the data and reviewed and approved the final version of the manuscript. CGM is the guarantor. Funding: This study was supported by a grant from the National Health and Medical Research Council of Australia. The funder had no role in the study design; collection, analysis, and interpretation of data; writing of the report; or decision to submit the article for publication. The National Health and Medical Research Council of Australia funds the research fellowships of CGM, RDH, and NH. Competing interests: None declared. Ethical approval: This study was approved by the University of Sydney human research ethics committee. 1 Airaksinen O, Brox JI, Cedraschi C, Hildebrandt J, Klaber-Moffett J, Kovacs F, et al. European guidelines for the management of chronic nonspecific low back pain. Eur Spine J 2006;15:S Mounce K. Back pain. Rheumatology 2002;41: Walker BF. The prevalence of low back pain: a systematic review of the literature from 1966 to J Spinal Disord 2000;13: Koes BW, van Tulder MW, Ostelo R, Kim Burton A, Waddell G. Clinical guidelines for the management of low back pain in primary care: an international comparison. Spine 2001;26: Van Tulder MW, Koes BW, Metsemakers JF, Bouter LM. Chronic low back pain in primary care: a prospective study on the management and course. Fam Pract 1998;15: Van Tulder MWP, Koes BWP, Bouter LMP, Metsemakers JF. Management of chronic nonspecific low back pain in primary care: a descriptive study. Spine 1997;22: Carey TS, Garrett JM, Jackman AM. Beyond the good prognosis: examination of an inception cohort of patients with chronic low back pain. Spine 2000;25: Grotle M, Vollestad NK, Brox JI. Clinical course and impact of fearavoidance beliefs in low back pain: prospective cohort study of acute and chronic low back pain II. Spine 2006;31: Altman DG. Systematic reviews of evaluations of prognostic variables. BMJ 2001;323: Fletcher RH, Wagner EH. Clinical epidemiology: the essentials.3rded. Baltimore, MD: Williams & Wilkins, Henschke N, Maher CG, Refshauge KM, Herbert RD, Cumming RG, Bleasel J, et al. Prognosis in patients with recent onset low back pain in Australian primary care: inception cohort study. BMJ 2008;337:a Costa LdCM, Henschke N, Maher CG, Refshauge KM, Herbert RD, McAuley JH, et al. Prognosis of chronic low back pain: design of an inception cohort study. BMC Musculoskelet Disord 2007;8: Henschke N, Maher CG, Refshauge KM, Herbert RD, Cumming RG, Bleasel J, et al. Prognosis of acute low back pain: design of a prospective inception cohort study. BMC Musculoskelet Disord 2006;7: Watson KD, Papageorgiou AC, Jones GT, Taylor S, Symmons DPM, Silman AJ, et al. Low back pain in schoolchildren: the role of mechanical and psychosocial factors. Arch Dis Child 2003;88: DeVetHCW,HeymansMW,DunnKM,PopeDP,vanderBeekAJ, Macfarlane GJ, et al. Episodes of low back pain: a proposal for uniform definitions to be used in research. Spine 2002;27: National Health and Medical Research Council. Evidence-based management of acute musculoskeletal pain. Canberra: NHMRC, Ware JE Jr, Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36): I. Conceptual framework and item selection. Med Care 1992;30: Clark TG, Altman DG, De Stavola BL. Quantification of the completeness of follow-up. Lancet 2002;359: Bland JM, Altman DG. The logrank test. BMJ 2004;328: Peto R, Pike MC, Armitage P. Design and analysis of randomised clinical trials requiring prolonged observation of each patient: II. Analysis and examples. Br J Cancer 1977;35: CareyTS,EvansA,HadlerN,KalsbeekW,McLaughlinC,FryerJ.Careseeking among individuals with chronic low back pain. Spine 1995;20: Von Korff M, Saunders K. The course of back pain in primary care. Spine 1996;21: Croft PR, Macfarlane GJ, Papageorgiou AC, Thomas E, Silman AJ. Outcome of low back pain in general practice: a prospective study. BMJ 1998;316: BMJ ONLINE FIRST bmj.com page 7 of 8

120 RESEARCH 24 Carey TS, Garrett J, Jackman A, McLaughlin C, Fryer J, Smucker DR, et al. The outcomes and costs of care for acute low-back-pain among patients seen by primary-care practitioners, chiropractors, and orthopedic surgeons. NEnglJMed1995;333: CosteJ,DelecoeuillerieG,CohendeLaraA,LeParcJM,PaolaggiJB. Clinical course and prognostic factors in acute low back pain: an inception cohort study in primary care practice. BMJ 1994;308: Schiottz-Christensen B, Nielsen GL, Hansen VK, Schodt T, Sorensen HT, Olesen F. Long-term prognosis of acute low back pain in patients seen in general practice: a 1-year prospective follow-up study. Fam Pract 1999;16: Mak K, Kum CK. How to appraise a prognostic study. World J Surg 2005;29: Herbert R, Jamtvedt G, Mead J, Hagen KB. Practical evidence-based physiotherapy. London: Elsevier s Health Sciences, Pengel LHM, Herbert RD, Maher CG, Refshauge KM. Acute low back pain: systematic review of its prognosis. BMJ 2003;327: Van den Hoogen HJ, Koes BW, Deville W, van Eijk JT, Bouter LM. The prognosis of low back pain in general practice. Spine 1997;22: Accepted: 29 June 2009 page 8 of 8 BMJ ONLINE FIRST bmj.com

121 Bilaga 3. Mall för kvalitetsgranskning av observationsstudier reviderad 2014 Granskningen av en studie gäller i första hand studiekvalitet, det vill säga risk för systematiska fel och risk för intressekonflikter (A). I den sammanvägda bedömningen av alla inkluderade studier enligt GRADE inkluderar man också studiernas överensstämmelse (B), överförbarhet (C), precision (D), publikationsbias (E), effektstorlek (F), dos responssamband (G) och sannolikhet att effekten är underskattad (H). Författare: År: Artikelnummer: Alternativet oklart används när uppgiften inte går att få fram från texten. Alternativet ej tillämpligt väljs när frågan inte är relevant. A. Granskning av studiens begränsningar eventuella systematiska fel (bias) A1. Selektionsbias a) Var de observerade grupperna rekryterade på ett tillräckligt likartat sätt? b) Var de jämförda gruppernas sammansättning tillräckligt lika vid studiestart? c) Har korrigering av obalanser i baslinjevariabler mellan grupper med olika exponering/behandling gjorts på ett adekvat sätt i den statistiska analysen? Kommentarer: Ja Nej Oklart Ej tilllämpligt Bedömning av risk för selektionsbias: A2. Behandlingsbias a) Var villkoren (utöver den behandling eller exponering som studerades) för grupperna under behandlings-/ exponeringstiden tillräckligt likartade? b) Var följsamhet gentemot behandling/ exponering acceptabel i grupperna? Kommentarer: Bedömning av risk för behandlingsbias: mall för kvalitetsgranskning av observationsstudier 3:1

122 A. fortsättning Ja Nej Oklart Ej tilllämpligt A3. Bedömningsbias (per utfallsmått) a) Var utfallsmåttet okänsligt för bedömningsbias? b) Var personerna som utvärderade utfallet blindade för studiedeltagarnas exponeringsstatus? c) Var personerna som utvärderade utfallet opartiska? d) Var utfallet definierat på ett lämpligt sätt? e) Mättes utfallet på ett adekvat sätt med standardiserade/definierade mätmetoder? f) Mättes utfallet på ett adekvat sätt med validerade mätmetoder? g) Har variationer i exponering över tid tagits med i analysen? h) Har utfallet mätts vid optimal(a) tidpunkt(er)? i) Var observatörsöverensstämmelsen acceptabel? j) Har studien tillämpat ett lämpligt statistiskt mått för rapporterad effekt/samband? Kommentarer: Bedömning av risk för bedömningsbias: A4. Bortfallsbias (per utfallsmått) a) Var bortfallet tillfredsställande lågt i förhållande till populationens storlek? b) Var bortfallet lika stort inom grupperna? c) Var relevanta baslinjevariabler lika fördelade mellan bortfallen i interventions- och kontroll gruppen alternativt mellan olika exponeringsgrupper? d) Var relevanta baslinjevariabler lika fördelade mellan analys- och bortfallgruppen? e) Var den statistiska hanteringen av bortfallet adekvat? Kommentarer: Bedömning av risk för bortfallsbias: 3:2 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

123 A. fortsättning Ja Nej Oklart Ej tilllämpligt A5. Rapporteringsbias a) Följde studien ett i förväg fastlagt studieprotokoll? b) Var utfallsmåtten relevanta? c) Mättes biverkningar/komplikationer på ett systematiskt sätt? d) Var tidpunkterna för rapporterad analys relevanta? Kommentarer: Bedömning av risk för rapporteringsbias: A6. Intressekonfliktbias a) Föreligger, baserat på författarnas angivna bindningar och jäv, låg eller obefintlig risk att studiens resultat har påverkats av intressekonflikter? b) Föreligger, baserat på uppgifter om studiens finansier ing, låg eller obefintlig risk att studien har påverkats av en finansiär med ekonomiskt intresse i resultatet? c) Föreligger låg eller obefintlig risk för annan form av intressekonflikt (t ex att författarna har utvecklat interventionen)? Kommentarer: Bedömning av risk för intressekonfliktbias: Sammanvägning av risk för bias (per utfallsmått) Låg Medelhög Hög A1. Selektionsbias A2. Behandlingsbias A3. Bedömningsbias A4. Bortfallsbias A5. Rapporteringsbias A6. Intressekonfliktbias Kommentarer: Sammanfattande bedömning av risk för systematiska fel (bias): mall för kvalitetsgranskning av observationsstudier 3:3

124 Underlag för sammanvägd bedömning enligt GRADE B. Bristande överensstämmelse mellan studierna Hanteras endast på syntesnivå C. Granskning av studiens överförbarhet Ja Nej Delvis Ej tilllämpligt a) Överensstämmer sammanhanget och kontrollgruppens villkor med den situation som SBU-/HTA-rapportens slutsatser avser? b) Är den inkluderade studiepopulationen tillräckligt lik den population som SBU-/ HTA-rapportens slutsatser avser? c) Är interventionen relevant för de förhållanden som SBU-/HTA-rapportens slutsatser avser? Kommentar: Bedömning av brister i överförbarhet: D. Granskning av precision Ja Nej Delvis Ej tilllämpligt a) Är precisionen acceptabel med hänsyn till antal inkluderade individer och antal händelser (utfall)? Kommentar: E. Granskning av publikationsbias Hanteras endast på syntesnivå F. Granskning av effektstorlek Ja Nej Delvis Ej tilllämpligt a) Var effekten stor (t ex RR <0,5 eller >2,0)? b) Var effekten mycket stor (t ex RR <0,2 eller >5,0)? Kommentar: G. Granskning av dos responssamband Ja Nej Delvis Ej tilllämpligt a) Finns stöd för ett dos responssamband mellan exponering och utfall? Kommentar: 3:4 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

125 H. Sannolikhet att effekten är underskattad pga confounders Ja Nej Delvis Ej tilllämpligt Vid enstaka tillfällen kan evidensstyrkan höjas om det är mycket sannolikt att effekten är underskattad. a) Finns det starkt stöd för att confounders som studien inte kunnat ta hänsyn till skulle stärka sambandet? Kommentar: Mall för kvalitetsgranskning av observationsstudier: förklaringar Mallen är i första hand tänkt att användas för granskning av studiekvalitet i prospektiva kohortstudier (del A). I den mån retrospektiva kohortstudier med historiska kontroller, retrospektiva fallserier, tvärsnittsstudier eller andra icke-randomiserade studietyper är aktuella att använda kan mallen användas för dessa med vissa tillägg/anpassningar. Gransk ningsmallen avser att ge ett systematiskt underlag till stöd för att bedöma risken för att en given effekt i en studie systematiskt snedvridits (bias) under forskningsarbetet. Konsekvensen av detta är att effekten antingen underskattas eller överskattas jämfört med en sann effekt. Även effektens riktning kan ha missbedömts. Syftet med mallen är att skapa ett systematiskt och transparent underlag för att diskutera hur stor risken är att skattade effektmått/samband i en enskild studie är systematiskt snedvridna. Någon algoritm för att räkna samman kvalitetspoäng erbjuds alltså inte. För att resultaten ska kunna användas för evidensgradering enligt GRADE krävs ytterligare information i form av sammanställningar av samtliga ingående studier. Det gäller bristande överensstämmelse mellan studierna (B), studiens överförbarhet (C), precision (D), risk för publikationsbias (E), effektstorlek (F), dos responssamband (G) och granskning av sannolikhet att effekten är underskattad (H). Denna sammanvägning sker vid ett senare tillfälle, men det kan vara lämpligt att vid läsningen av en enskild studie samtidigt kommentera dessa faktorer. A. Granskning av studiens begränsningar eventuella systematiska fel A1. Risk för selektionsbias (selection bias) Med selektionsbias avses systematiska fel som är relaterade till hur studien har hanterat urval av försökspersoner (motsvarande) samt indelning i interventionsoch kontrollgrupper. mall för kvalitetsgranskning av observationsstudier 3:5

126 Risk för selektionsbias kan föreligga då interventionsgruppen inte är tillräckligt lik kontrollgruppen vid baslinjen. Kända, såväl som okända, risk- och skyddsfaktorer bör vara tillräckligt lika i de båda grupperna för att inte snedvrida resultatet. Några viktiga förväxlingsfaktorer (confounders) är ålder, kön, bakomliggande sjukdomshistoria och samsjuklighet. En annan viktig faktor är socioekonomi, som sannolikt är den starkaste riskfaktorn för sjuklighet och för tidig död. Genom att använda statistiska metoder som matchning, stratifiering, multivariat regressionsanalys eller propensity score-metodik kan man dock korrigera för kända förväxlingsfaktorer (se A1c). Risken för selektionsbias är också hög om den åtgärd som studeras är särskilt lämplig att sätta in på vissa försökspersoner som har en särskilt hög eller låg chans för att svara väl på åtgärden. A1a. A1b. A1c. Finns det en klar definition av jämförelsegruppen? Har de jämförda grupperna rekryterats på så pass likvärdiga sätt att resultaten inte har snedvridits? Har jämförelsegruppen hämtats från den allmänna befolkningen eller från ett begränsat urval? Om jämförelsegruppen är en historisk kontrollgrupp finns det anledning att vara särskilt försiktig vid värderingen. En viktig fråga är om samma metodik användes för att rekrytera till interventions- respektive jämförelsegrupp. Uppgifter som kan visa väsentliga skillnader mellan grupperna finns ofta i en inledande tabell eller under bakgrundsdata (baseline characteristics). Metoder som kan användas i detta sammanhang är matchning/restriktion, stratifierad analys, multivariat modellanalys (t ex regressionsanalys) eller propensity score-metodik. Eftersom observationsstudier (2+) i GRADE-systemet genom sin studiedesign redan från början antas ha större risk för selektionsbias än randomiserade studier så måste riskerna för selektionsbias vara mycket stora för att bedömas som höga i detta avsnitt. A2. Risk för behandlingsbias (performance bias) Med behandlingsbias avses systematiska fel som är relaterade till hur studien har be - handlat personer som tillhör interventionsgruppen, respektive jämförelsegruppen. Risk för behandlingsbias föreligger då interventions- eller kontrollgruppen exponeras för något annat än det som jämförelsen syftar till att mäta. Den effekt studien funnit kan då åtminstone delvis bero på dessa skillnader och på så vis snedvrida resultatet. Skillnader 3:6 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

127 kan till exempel avse felaktig behandling, ofullständig behandling, behandlingsavbrott eller tillägg utanför studieprotokollet. Risken för systematiska fel kan minska om det finns strukturerad kontroll av implementeringen (t ex en checklista eller en manual). A2a. A2b. Om studien syftar till att skatta effekten av en given behandling/riskfaktor (eventuellt i relation till alternativ behandling) bör kontrollgruppen exponeras för exakt samma sak som behandlingsgruppen bortsett från själva behandlingen. Om annat förekommer kan effekten överskattas eller underskattas. Detta gäller även effektens riktning, det vill säga risk för behandlingsbias föreligger. Finns det till exempel socioekonomiska skillnader mellan behandlings- och kontrollgrupp? Risken är särskilt stor när det gäller preventiva eller symtomlindrande åtgärder som olika grupper av välinformerade individer kan efterfråga vilket kan göra att effekten/risken underskattas. Även om grupperna exponeras för olika faktorer som kan påverka utfallet på ett likvärdigt sätt, kan detta minska studiens känslighet för att upptäcka alternativt utesluta en effekt eller ett risksamband. Kontroll av följsamhet gentemot behandling alternativt av exponeringen är fundamental för trovärdigheten i uppnådda resultaten. Speciellt viktigt är detta i de fall resultatet pekar mot avsaknad av effekt/samband vilket kan bero på av - saknad av exponering för riskfaktorn eller interventionen. Den yttersta formen av låg följsamhet är avbrott av behandling eller exponering. Avbrott innebär att försökspersonen avbryter behandlingen eller avslutar exponeringen (utan att ha uppnått det studerade utfallet), men inte nödvändigtvis avbryter uppföljningen (= bortfall, se A4). Det är viktigt att kontrollera: a) totala andelen avbrott b) skillnaden i andelen avbrott mellan grupperna c) skillnader i orsak till avbrott mellan grupperna. A3. Risk för bedömningsbias (detection bias) Med bedömningsbias avses systematiska fel som är relaterade till hur man i studien har hanterat mätningar av utfall och analys av resultat. Risk för bedömningsbias föreligger då det finns skillnader i hur utfallen i interventionsrespektive kontrollgruppen bestäms. Den effekt studien funnit kan då åtminstone delvis bero på dessa skillnader och snedvrida resultatet. Bedömningsbias, och därmed studiekvaliteten som helhet, kan vara olika för olika utfallsmått i en och samma studie. Bedömning under A3 kan därför behöva ske separat för olika utfallsmått i samma studie. mall för kvalitetsgranskning av observationsstudier 3:7

128 Svaret på vissa av delfrågorna kan göra att andra delfrågor blir mindre eller inte alls relevanta. Exempelvis är relevansen för frågor om blindning (A3b) beroende av hur robust utfallsvariabeln är (A3a). A3a. A3b. A3c. A3d. Risken för systematiska fel ökar ju mer subjektiva inslag som finns i bedömningen av utfallet. Medan överlevnad/död är robusta utfallsmått är symtomskalor och livskvalitetsmätningar mycket känsliga för systematiska fel. Om personerna som mäter utfallen (patologen, röntgenologen, psykologen) eller som utvärderar resultatet av mätningen ( forskaren ) känner till vilka försökspersoner som fått en viss behandling/exponering kan det öka risken för systematiska fel. Om samma personal som deltar i behandling eller i studiens genomförande också bedömer utfallet ökar risken för systematiska fel. Vid tillfredsställande blindning är dock opartiskhet av liten betydelse. Här handlar det ofta om hur så kallade kompositmått, det vill säga kombinerade effektmått, är sammansatta eller vilken koppling olika surrogatmått har till klinisk relevans. Vid negativt utfall är det viktigt att det valda utfallsmåttet är tillräckligt känsligt och att konfidensintervallet är tillräckligt smalt för att det ska vara möjligt att utesluta en effekt av klinisk relevant storlek. A3e/f. Risken för systematiska fel minskar om mätningen sker med hjälp av en standardiserad eller definierad metod som validerats med avseende på den aktuella populationen. A3g. A3h. A3i. Möjligheten att upptäcka (liksom att utesluta) effekter/samband ökar om exponeringen uppskattats vid upprepade (optimala) tidpunkter under studien. Felaktigt val av tidpunkt för mätning kan göra att utfallet underskattas. Detta är särskilt viktigt vid non-inferiority( inte sämre än )-studier eller då slutsatsen är att effekt saknas. Vid utfallsregistrering kan observatörsvariationen vara en svaghet. Ett exempel är om flera observatörer ska utvärdera röntgenbilder eller cytologiska prov. Då ska observatörs överensstämmelse mellan alla, eller ett större antal av observatörerna, vara rapporterat. Detta kan ske i form av kappaöverensstämmelse eller intra-class correlation coefficient (ICC), beroende på vilken skala som använts. 3:8 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

129 A3j. De vanligaste mått som används för dikotoma variabler (t ex ja nej-variabler) är: riskkvot (risk ratio, RR), oddskvot (odds ratio, OR), absolut riskreduktion/riskskillnad (risk difference), number needed to treat (NNT). Hazard ratio (HR) används för att analysera risken över tid. För kontinuerliga variabler används vanligen absolut skillnad i medelvärde (differ ence in means, mean difference), standardiserad medelskillnad (stan dardized mean difference Cohen s d Hedges g), alternativt definieras gränsen för respons och utfallet rapporteras som responder rate. Vid sådan dikotomisering av kontinuerliga variabler är det viktigt att intervallens gräns(er) motiverats trovärdigt eller är gängse. Alla måtten (helst differensen mellan grupperna) ska redovisas med lämpligt precisions mått, företrädesvis 95 procents konfidensintervall. Bedöm om konfidensintervall eller andra relevanta mått redovisas på ett adekvat sätt eller om det finns en motivering för att sådana uppgifter saknas. Det kan till exempel gälla vid totalundersökningar av stora datamaterial. A4. Bortfallsbias (attrition) Med bortfallsbias avses systematiska fel som är relaterade till hur studien har hanterat bortfall, det vill säga personer som har gått med på att delta i en undersökning men som lämnar denna innan deras medverkan/uppföljning är klar. Den engelska termen är loss to follow-up. Risk för bortfallsbias föreligger då det finns skillnader i bortfallet mellan interventionsoch kontrollgruppen. Den effekt studien funnit kan då åtminstone delvis bero på dessa skillnader och på så vis snedvrida resultatet. Ett generellt stort bortfall, skillnader i bortfallstorlek samt framför allt orsaksskillnader till bortfall ökar risken för systematiska fel. Det bortfall som bedöms här avser bortfall efter inklusion i studien. Man kan aldrig räkna med att bortfall är slumpmässigt. Stora bortfall ökar generellt sett risken för att resultaten kan vara påverkade av systematiska fel. Bortfallet kan variera mellan olika tidpunkter och olika effektmått. Bortfallsanalysen görs därför separat för de aktuella utfallen. Vid långtidsuppföljning kan man få acceptera något högre bortfall. mall för kvalitetsgranskning av observationsstudier 3:9

130 Bortfallet kan variera mellan olika tidpunkter i en studie och mellan olika effektmått. Bortfallet är ofta större ju längre tid som har gått. Därmed kan behandlingsresultaten från de sista mättillfällena vara av tveksam validitet, medan resultaten från de första mättillfällena kan vara giltiga. A4a. A4c. A4d. A4e. Som ett riktvärde för läkemedelsstudier är risken liten om bortfallet är mindre än 10 procent, medelstor om bortfallet ligger mellan 10 och 19 procent och stor om bortfallet är mellan 20 och 29 procent. Om bortfallet i läkemedelsstudier är 30 procent eller mer är informationsvärdet tveksamt och studien kan eventuellt sorteras bort. Notera att andra värden kan gälla om det inte är läkemedelsstudier. Bortfallet måste också ställas i relation till storleken (och skillnaden) i utfallet. Ju lägre utfall desto större problem även med små bortfall. Skillnader i baslinjevariabler hos bortfall i interventions- och kontrollgrupp alternativt grupper med olika exponering för riskfaktorer är allvarliga eftersom de kan snedvrida utfallet särskilt om det rör baslinjefaktorer med direkt koppling till ut fallet (t ex sjukdomsstadium vid överlevnadsutfall). Om sammansättningen av personer i bortfallet skiljer från dem som finns kvar i studien, kan det påverka studiens möjlighet att upptäcka relevanta effekter och överförbarhet (t ex att patienter med progredierande sjukdom inte orkar fylla i livskvalitetsfrågeformulär). Vid analys av studier med bortfall används olika så kallade imputeringsmetoder (dvs hur man ersätter missade mätningar, t ex last observa tion carried forward (LOCF), observed cases (OC) eller interpoleringar). Det är viktigt att utfall med olika imputeringsmetoder redovisas alternativt att man använt den metod som är minst gynnsam för utfallet (konservativ). Detta kan förvisso göra att storleken på effekten underskattas. I så kallade non-inferiority-studier ska man tvärtom använda den imputeringsmetod som gynnar ut fallet eftersom man annars kan komma fram till en felaktig slutsats om frånvaro av effekt/skillnad. A5. Rapporteringsbias (reporting bias) Med rapporteringssbias avses systematiska fel som är relaterade till hur studien har hanterat protokoll och rapportering. Den effekt studien funnit kan åtminstone delvis bero på att vissa resultat rapporteras, medan andra inte rapporteras. Effekten riskerar då att såväl överskattas som underskattas. Även effektens riktning kan ha påverkats. 3:10 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

131 A5a. A5b. A5c. A5d. Tillgång till studiens protokoll är av stort värde för att bedöma betydelsen av rapporterade fynd eftersom det inte är ovanligt att studier med negativa resultat inkluderar förklarande efteranalyser (explanatory- eller post hoc-analyser) för att till exempel finna vissa subgrupper inom den studerade patientgruppen som kan ha nytta av behandlingen alternativt hos vilka samband identifieras. Dessa analyser kan fylla en viktig hypotesgenererande funktion, men slutsatserna i en primärt negativ studie får aldrig baseras på sådana subgruppsanalyser. När en studie visar ett positivt utfall för sitt primära utfallsmått är däremot subgruppsanalyser av stort värde för att bedöma generaliserbarheten av resultatet. Det är viktigt att det går att klargöra vilka utfall som mätts, analyserats respektive rapporterats. Utfall som mätts eller analyserats men inte rapporterats och därför inte tagits hänsyn till i den statistiska analysen gör att betydelsen av interventionen/sambandet kan missbedömas. En undermålig rapportering av risker med en intervention riskerar att överskatta dess ändamålsenlighet (nytta/risk). Olika effekter kan ha mätts vid upprepade tillfällen men det är viktigt att det inte gjorts fler analyser av studien än vad som angetts i protokollet (och den statistiska planen medger). Det är också viktigt att det framgår om den redovisade analysen är en slutanalys eller en förplanerad interimsanalys. Ad hoc interimsanalyser är självklart mycket problematiska speciellt i öppna studier där de kan misstänkas vara datadrivna. Även lege artis interimsanalyser riskerar att överskatta effekter av en intervention. När det gäller studier som inte påvisar någon effekt av en intervention är det viktigt att tidpunkten för analys är optimalt vald för att kunna påvisa en möjlig effekt. A6. Intressekonflikter (other considerations) Om författare till studien kan vinna något på ett givet resultat, kan detta medföra en överskattning eller underskattning av effekten i den riktning som författaren skulle vinna på. Det kan till exempel vara problematiskt om författarna själva har utvecklat den intervention som studerades. Sammanvägning För att bedöma den sammanvägda evidensen med hjälp av GRADE, krävs att även nedanstående faktorer vägs samman i en slutgiltig bedömning. mall för kvalitetsgranskning av observationsstudier 3:11

132 B. Bristande överensstämmelse mellan studierna (heterogeneity) Görs till exempel om möjligt i form av metaanalyser eller liknande, men utgår i granskning av enskild studie. C. Bristande överförbarhet (indirectness of evidence) Med överförbarhet avses möjligheten att tillämpa studiens upplägg, diskussion och resultat i svenska förhållanden. Om population, intervention, kontrollalternativ eller effektmått i en studie avviker från dem som specificerats som adekvat för svenska förhållanden och därmed frågeställningen i översikten, så föreligger överförbarhetsproblem. Den effekt studien funnit kan då åtminstone delvis avvika från den sanna effekten med avseende på hur population, intervention, kontrollgruppens villkor eller effektmått som specificerats i översikten. Effekten kan alltså såväl underskattas som överskattas vad gäller svenska förhållanden. Det är viktigt att populationen i studien motsvarar den population som är aktuell i SBU-/HTA-rapporten. För att kunna bedöma överförbarhet med hjälp av GRADE för ett sammanvägt effektmått krävs att de ingående studierna beaktas som en helhet. D. Bristande precision (imprecision) Här beaktas två aspekter av precision. För det första, om syftet är att testa om interventionen är bättre än kontrollvillkoret så räcker det här med att studera om konfidensintervallet täcker linjen för ingen skillnad ( 1 vid binära utfallsmått samt 0 vid kontinuerliga utfallsmått). Täcks denna linje är precisionen bristande. Resultaten i Superior, Non-inferior B och Inferior har god precision i detta avseende (Figur B3.1). Study or Experimental Control Odds Ratio subgroup Events Total Events Total IV, Fixed, 95% CI Superior (0.24; 0.88) Non-inferior A (0.51; 1.03) Imprecise A (0.25; 2.77) Non-inferior B (1.01; 1.21) Imprecise B (0.87; 2.94) Inferior (1.34; 5.05) Odds Ratio IV, Fixed, 95% CI Favours experimental Favours control 1.25 Figur B3.1 Illustration av olika tester med skogsdiagram (forest plot). 3:12 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

133 För det andra, om syftet är att testa huruvida interventionen inte är sämre än kontrollinterventionen (ofta rörande biverkningar), krävs även en i förväg kliniskt definierad gräns för hur mycket sämre interventionen får vara utan att det är ett problem (suggested appreciable harm, kliniskt relevant skillnad). Om konfidensintervallet inte täcker denna gräns är precisionen god och man kan då dra slutsatsen att interventionen inte var sämre än kontrollgruppen. I Figur B3.1 har gränsen satts till 1,25. Tre exempel på resultat som kan illustrera detta är Superior, Non-inferior A samt Non-inferior B. Exempel på dålig precision utgörs av Imprecise A och Imprecise B. Observera att datakvaliteten är viktig vid bedömning av precisionen i non-inferiority-utfall. Exempelvis kan en dålig rapportering av biverkningar göra att resultatet ser ut att vara lika i båda behandlingsarmarna. Finns det fler studier som är lämpliga att väga samman ska det sammanvägda konfidensintervallet beaktas. E. Publikationsbias Sammanvägs på syntesnivå. F. Effektstorlek Sammanvägs på syntesnivå. Av praktiska skäl kan det vara bra att notera resultatet för den enskilda studien i granskningsmallen. G. Dos responssamband Slutgiltiga bedömningen hanteras på syntesnivå. H. Sannolikhet att effekten är underskattad på grund av confounders Sammanvägs på syntesnivå. Av praktiska skäl kan det vara bra att notera resultatet för den enskilda studien i granskningsmallen. Vid enstaka tillfällen kan evidensstyrkan justeras upp om det är mycket sannolikt att studierna underskattat effekten. Det kan gälla när confounders som studien inte kunnat justera för, talar för att effekten är underskattad. mall för kvalitetsgranskning av observationsstudier 3:13

134

135 Vetenskapligt Förhållningssätt Utvärdering 1. Vad är det viktigaste som du har lärt idag? 2. Vad är fortfarande oklart för dig? 3. Vad vill du gärna lära mera om/bli bättre på? 4. Vad kommer du att använda/göra från och med nu som Du inte gjort tidigare? 5. Hur har dagens undervisning varit?

136

137 Vetenskapligt Förhållningssätt Kritisk granskning Systematisk översikt Mål Att kunna värdera validitet, signifikans och relevans i artiklar med systematiska litteraturöversikter om terapeutiska eller preventiva interventioner, samt kunna beskriva hur resultaten i sådana artiklar skall utnyttjas i klinisk praxis. Kliniskt scenario Du ordinerar gärna inhalationssteroider och ofta ett kombinationspreparerat som t.ex. Symbicort till dina patienter med svår KOL (FEV1<50%) och tendens till exacerbation. Nu har din kollega har varit på en KOL-kurs och fått lära sig att ny kunskap pekar på att inhalationssteroider kan medföra ökad risk för lunginflammation. Hon delar med sig av en publicerad metaanalys som hon fått på kursen. Fråga: Kommer de nya kunskaperna att förändra hur du behandlar dina KOL-patienter? Exempelartikel Drummond MB et al. Inhaled Corticosteroids in Patients With Stable Chronic Obstructive Pulmonary Disease - A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2008;300: User s guide-artikel Oxman et al. VI. How to Use an Overview. JAMA 1994;272:

138

139 CLINICAL REVIEW CLINICIAN S CORNER Inhaled Corticosteroids in Patients With Stable Chronic Obstructive Pulmonary Disease A Systematic Review and Meta-analysis M. Bradley Drummond, MD, MHS Elliott C. Dasenbrook, MD, MHS Marshall W. Pitz, MD, MHS David J. Murphy, MD Eddy Fan, MD CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMOnary disease (COPD) is a smoking-related lung disease characterized by recurrent episodes of cough, sputum production, and breathlessness. The disease represents a substantial public health burden, affecting 10 million to 15 million persons in the United States. 1 Currently, COPD is the fourth leading cause of death in the United States, accounting for deaths annually, 2,3 and it is expected to be the third leading cause of death by No pharmacotherapy and few interventions, other than smoking cessation and supplemental oxygen, have been shown to improve mortality in patients with COPD. 4-6 Therefore, current medical interventions focus on reducing symptoms and complications associated with COPD. 7,8 Elevated levels of systemic and pulmonary inflammation in patients with stable COPD have led to the development of inhaled corticosteroid (ICS) therapies for such patients. 7,9 These therapies can be formulated as Context Recent studies of inhaled corticosteroid (ICS) therapy for managing stable chronic obstructive pulmonary disease (COPD) have yielded conflicting results regarding survival and risk of adverse events. Objective To systematically review and quantitatively synthesize the effects of ICS therapy on mortality and adverse events in patients with stable COPD. Data Sources Search of MEDLINE, CENTRAL, EMBASE, CINAHL, Web of Science, and PsychInfo through February 9, Study Selection Eligible studies were double-blind, randomized controlled trials comparing ICS therapy for 6 or more months with nonsteroid inhaled therapy in patients with COPD. Data Extraction Two authors independently abstracted data including study characteristics, all-cause mortality, pneumonia, and bone fractures. The I 2 statistic was used to assess heterogeneity. Study-level data were pooled using a random-effects model (when I 2 50%) or a fixed-effects model (when I 2 50%). For the primary outcome of all-cause mortality at 1 year, our meta-analysis was powered to detect a 1.0% absolute difference in mortality, assuming a 2-sided of.05 and power of Results Eleven eligible randomized controlled trials ( participants) were included. In trials with mortality data, no difference was observed in 1-year all-cause mortality (128 deaths among 4636 patients in the treatment group and 148 deaths among 4597 patients in the control group; relative risk [RR], 0.86; 95% confidence interval [CI], ; P=.20; I 2 =0%). In the trials with data on pneumonia, ICS therapy was associated with a significantly higher incidence of pneumonia (777 cases among 5405 patients in the treatment group and 561 cases among 5371 patients in the control group; RR, 1.34; 95% CI, ; P=.03; I 2 =72%). Subgroup analyses indicated an increased risk of pneumonia in the following subgroups: highest ICS dose (RR, 1.46; 95% CI, ; P=.008; I 2 =78%), shorter duration of ICS use (RR, 2.12; 95% CI, ; P.001; I 2 =0%), lowest baseline forced expiratory volume in the first second of expiration (RR, 1.90; 95% CI, ; P=.002; I 2 =0%), and combined ICS and bronchodilator therapy (RR, 1.57; 95% CI, ; P.001; I 2 =24%). Conclusions Among patients with COPD, ICS therapy does not affect 1-year allcause mortality. ICS therapy is associated with a higher risk of pneumonia. Future studies should determine whether specific subsets of patients with COPD benefit from ICS therapy. JAMA. 2008;300(20): See also Patient Page. CME available online at and questions on p Author Affiliations: Division of Pulmonary and Critical Care Medicine (Drs Drummond, Dasenbrook, Murphy, and Fan), Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland; and Department of Internal Medicine, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada (Dr Pitz). Corresponding Author: Eddy Fan, MD, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Johns Hopkins Medical Institutions, 1830 E Monument St, 5th Floor, Baltimore, MD (eddy.fan@jhmi.edu). Clinical Review Section Editor: Mary McGrae McDermott, MD, Contributing Editor. We encourage authors to submit papers for consideration as a Clinical Review. Please contact Mary McGrae McDermott, MD, at mdm608@northwestern.edu American Medical Association. All rights reserved. (Reprinted) JAMA, November 26, 2008 Vol 300, No Downloaded From: by a Sahlgrenska Universitetssjukhuset Ostra User on 12/12/2012

140 INHALED CORTICOSTEROIDS AND STABLE CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE monotherapy or combination therapy (ie, an ICS combined with a longacting 2 -agonist [LABA]). In patients with COPD and a forced expiratory volume in the first second of expiration (FEV 1 ) less than 50% predicted, several randomized controlled clinical trials have demonstrated that ICS therapy reduces the frequency of COPD exacerbation Thus, current US and international guidelines recommend ICS therapy in addition to bronchodilators for patients with symptomatic COPD, FEV 1 less than 50% predicted, and repeated exacerbations. 17,18 However, only 1 randomized clinical trial has demonstrated improved survival with combination therapy (ICS/LABA) as compared with long-acting anticholinergic therapy. 15 Additionally, ICS therapy has been associated with increased risk of pneumonia in several recent large randomized clinical trials. 12,13,15 Observational studies demonstrate an increased risk of osteopenia and fractures associated with long-term ICS use, particularly at high doses. 19,20 Prior meta-analyses have yielded conflicting results for the effect of ICS therapy on quality of life, and none have incorporated the recently completed large randomized trials reporting the subsequent risk of pneumonia. Given the high morbidity and mortality associated with pneumonia and fracture in patients with COPD, it is important to understand the association of ICS use with these adverse events. Additionally, the role of ICS therapy in patients with stable COPD is controversial. 24,25 Therefore, the objective of this report is to determine the potential benefit and harms of adding ICS therapy to placebo or non-ics inhaled therapy for stable COPD. We conducted a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials to determine associations of ICS use of 6 or more months duration with allcause mortality and risks of fracture and pneumonia in patients with stable COPD. We also assessed associations of ICS therapy with outcomes among patients with COPD according to the following specific characteristics: high vs low ICS dose, shorter vs longer duration of ICS therapy, severity of COPD, and ICS monotherapy vs combined ICS and bronchodilator therapy. METHODS We followed the Quality of Reporting of Meta-analyses guidelines for reporting our meta-analysis and results. 26 Data Sources and Search Strategy We searched MEDLINE, CENTRAL, EMBASE, CINAHL, Web of Science, and PsychInfo (to February 9, 2008) to identify potentially relevant articles. Our search included combined Medical Subject Headings and keywords for adults with COPD (study population); use of an ICS (study intervention); and randomized clinical trials (study design). The search strategy used standard filters to identify randomized clinical trials. There were no language restrictions. We reviewed the bibliographies of all selected articles and relevant review articles to identify additional studies. Study Selection Two reviewers (M.B.D., M.W.P.) independently screened studies for inclusion, retrieved potentially relevant studies, and determined study eligibility. Disagreements were resolved by group consensus. Analysis was restricted to published double-blind, randomized controlled trials comparing ICS use ( 6 months) with control therapy (placebo or non-ics inhaled medications). We included studies with 6 or more months duration of ICS use, because we hypothesized that many adverse events (eg, fractures) would require a minimum duration of exposure. 27 Included studies were those that enrolled adults ( 40 years) with COPD (defined as a clinical diagnosis of COPD or as current or former smoking [ 10 pack years] and an FEV 1 to forced vital capacity ratio 0.70). Trials enrolling patients with asthma or evidence of reversibility by standard bronchodilator testing were excluded. Agreement between reviewers regarding study inclusion was assessed using the Cohen statistic. 28 Data Extraction Two reviewers (E.C.D., E.F.) independently abstracted data and methods from included studies using custommade standardized forms. Extracted data were entered into Microsoft Excel (Microsoft Corp, Redmond, Washington) and were checked by a third reviewer (M.W.P.). Abstracted data included study design (eg, date of conduct, sample size), patient characteristics, study methodology (eg, eligibility criteria, method of randomization, and blinding), intervention (eg, ICS type, dose, and duration; outcome definitions), and main results. To compare effects of different doses of ICS, the ICS doses in each study were converted to beclomethasone-equivalent doses. 29 Disagreements were resolved by group consensus. Methodological quality of included studies was evaluated by collecting data on sources of systematic bias according to published guidelines. 30 These data included description of sequence generation, allocation concealment, assessor blinding, incomplete outcome data, selective reporting, eligibility criteria, therapies, and excluded patients. We also quantified study quality using the Jadad score. 31 The primary outcome of this metaanalysis was all-cause mortality 1 year after initiation of ICS therapy. Secondary outcomes included pneumonia, fractures, and mortality at 6-month, 2-year, and 3-year follow-up. Definitions of adverse events (pneumonia, fracture) used in included studies were heterogeneous and sometimes absent. However, studies reporting pneumonia and fracture outcomes without explicit criteria for these events were included in the analysis. Statistical Analysis We report dichotomous outcomes as relative risks (RRs) and their respective 95% confidence intervals (CIs). The I 2 statistic was calculated to determine the proportion of between-study variation 2408 JAMA, November 26, 2008 Vol 300, No. 20 (Reprinted) 2008 American Medical Association. All rights reserved. Downloaded From: by a Sahlgrenska Universitetssjukhuset Ostra User on 12/12/2012

141 INHALED CORTICOSTEROIDS AND STABLE CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE due to heterogeneity, with suggested thresholds for low (25%-49%), moderate (50%-74%), and high ( 75%) values. 32 Study-level data were pooled using a random-effects model. In analyses in which heterogeneity was low (I 2 50%), a fixed-effects model was used. Studies with multiple therapeutic groups were analyzed as separate 2-group trials in each comparison, using the non-ics comparator (LABA) or placebo therapy for comparison. For example, in a study including 4 treatment assignments (placebo, ICS, LABA, ICS/LABA), ICS was compared with placebo and ICS/LABA was compared with LABA. Publication bias was assessed using funnel plots and the Begg statistical test. 33 All statistical analyses were performed using Stata version 10.0 (StataCorp, College Station, Texas). We defined several a priori subgroups to explore observed heterogeneity, including dose and duration of ICS therapy, baseline COPD severity (defined using FEV 1 ), and use of monotherapy vs combination therapy. Figure 1. Flow of Study Selection 3153 Potentially relevant published articles identified 115 Full text retrieved and screened for detailed evaluation 11 Included in meta-analysis RESULTS Search Results and Study Characteristics The electronic database searches identified 3153 citations. After evaluating these citations, review articles, and the bibliographies of included studies, we included 11 randomized controlled trials 10-16,34-37 (FIGURE 1). The Cohen statistic for agreement on study inclusion was Characteristics of included trials are summarized in TABLE 1. A total of participants (mean, 1312; range, ) with COPD were included in these studies. Although all studies were published in English, they represent an international experience, having been conducted in more than 40 countries. Ten studies were multicenter trials. All studies defined COPD using pulmonary function testing as recommended by international guidelines. 17 Entry criteria differed regarding baseline FEV 1 reported as having been measured before or after bronchodilator administration. All studies excluded individuals with recent exacerbations. Mean baseline FEV 1 was 51% predicted (range, 36% to 86% predicted). Mean study duration was 24 months (range, 6-40 months). Six studies lasted less than 36 months. Three types of ICS were studied, as monotherapy or as combination therapy: fluticasone, 10,12,13,15,16,35 triamcinolone, 34 and budesonide. 11,14,36,37 The mean ICS dose (in beclomethasone equivalents) was 930 µg/d (range, µg/d). Five trials were placebocontrolled. 10,16,34,36,37 Three studies had 3 comparator groups including placebo, LABA, and combination ICS/LABA. 11,12,14 Other studies used different comparator groups: tiotropium plus placebo vs tiotropium plus salmeterol vs tiotropium plus salmeterol/fluticasone; 35 salmeterol/fluticasone vs salmeterol 13 ; salmeterol/fluticasone vs tiotropium. 15 Quality Assessment In general, methodological quality of included studies was good. All included studies had a Jadad score of 3 or greater (TABLE 2). All studies had clearly defined eligibility criteria, therapies, and reasons for patient exclusion. Allocation sequence generation and concealment were adequately described in Excluded based on review of title and abstract a 1411 Not randomized controlled trial 1135 No participants with COPD 448 Duplicate 218 No participants aged 40 y 64 Study duration <6 mo 104 Excluded based on detailed evaluation a 57 Study duration <6 mo 34 Did not include target outcomes 21 Not randomized controlled trial 2 Treatment other than inhaled corticosteroids 3 Enrolled participants with asthma a Articles could be excluded for more than 1 reason; therefore, summed exclusions exceed total. COPD indicates chronic obstructive pulmonary disease. studies ,15,35,37 All studies demonstrated adequate description of assessor blinding and reported statistical methods including sample-size calculations. Nine studies reported intentionto-treat analysis ,34-37 Follow-up rates for all studies exceeded 95%. Discontinuation of assigned study medication was common (range, 25%-43%). Eight studies reported industry funding ,14-16,36,37 All studies reported some involvement with industry sponsors (eg, supply of active drug and placebo, statistical analysis). Publication bias was assessed by inspection of funnel plots as well as analysis of the Begg statistic for each pooled analysis. There was no evidence of significant publication bias for the primary or secondary outcomes. Evidence Synthesis Findings of our main analysis were robust to sensitivity analyses restricted to studies with explicit outcome blinding, no industry funding, assessment of bronchodilator reversibility, and secular trends (ie, publication after 2003). Thus, we present only the results of our main analysis. No study found a statistically significant 1-year mortality benefit from ICS use as compared with 2008 American Medical Association. All rights reserved. (Reprinted) JAMA, November 26, 2008 Vol 300, No Downloaded From: by a Sahlgrenska Universitetssjukhuset Ostra User on 12/12/2012

142 INHALED CORTICOSTEROIDS AND STABLE CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE placebo. Three studies reported a significantly higher rate of pneumonia with ICS use, 12,13,15 whereas no studies found a significantly increased risk of fractures. All-Cause Mortality All-cause mortality at 1-year follow-up (FIGURE 2) was reported in 5 studies (9233 patients) ,35 These studies included 128 deaths among 4636 individuals in the treatment group and 148 deaths among 4597 individuals in the control group. Inhaled corticosteroid therapy was not associated with a decreased risk of death at 1-year Table 1. Study Characteristics of Randomized Controlled Trials Included in Meta-analysis Source/Intervention Medication No. Aaron et al, Treatment Control Burge et al, Treatment Fluticasone (500 µg)/ salmeterol (50 µg) twice daily tiotropium (18 µg) daily Salmeterol (50 µg) twice daily/ tiotropium (18 µg) daily Fluticasone (500 µg) twice daily FEV 1,% Predicted, Mean (SD) Current Smoker, No. (%) (11.9) 46 (32) (13.1) 36 (24) (14.9) 145 (36) Control Placebo twice daily (14.9) 144 (39) Calverley et al, Treatment Budesonide (400 µg) twice daily (10) 100 (39) Control Placebo twice daily (10) 77 (30) Treatment Control Calverley et al, Treatment Budesonide (320 µg)/ formoterol (9 µg) twice daily Formoterol (9 µg) twice daily Fluticasone (500 µg) twice daily (10) 84 (33) (10) 92 (36) (12.3) 661 (43) Control Placebo twice daily (12.3) 658 (43) Treatment Control Kardos et al, Treatment Fluticasone (500 µg)/ salmeterol (50 µg) twice daily Salmeterol (50 µg) twice daily Fluticasone (500 µg)/ salmeterol (50 µg) twice daily Control Salmeterol (50 µg) twice daily Lung Health Study Research Group, Treatment Triamcinolone (600 µg) twice daily (12.3) 660 (43) (12.6) 651 (43) (8.9) 208 (41) (8.5) 214 (44) (13.5) 509 (91) Control Placebo twice daily (13.2) 501 (90) Pauwels et al, Treatment Budesonide (400 µg) twice daily (12.4) 634 (100) Control Placebo twice daily (13.2) 643 (100) Trial Length, mo Definition of Pneumonia in Primary Manuscript 12 Definition not provided 36 Lower respiratory tract event 12 Definition not provided 12 Definition not provided 36 Definition not provided 36 Definition not provided Primary Outcome Proportion of participants experiencing 1 exacerbation Decline in FEV 1 Days to first exacerbation; percent change in FEV 1 Days to first exacerbation; percent change in FEV 1 12 Suspected pneumonia; confirmation by radiograph not required. No. of moderate and severe exacerbations 40 a Pneumonia outcome not reported 36 Pneumonia outcome not reported Outcome Results (Treatment vs Control) 60% vs 64.8% (absolute risk reduction, 4.8) 50 (SE, 4.1) ml/y vs 59 (SE, 4.4) ml/y (P =.16) 178 vs 96 (P =.51); 2% (P =.15) 254 vs 154 (P.01); 5% (P.01) All-cause mortality 16.0% vs 15.2% (P =.53) All-cause mortality 12.6% vs 13.5% (P =.48) Decline in FEV 1 Change in FEV 1 over 3 years 334 vs 464 exacerbations (P.001) 44.2 (SE, 2.9) ml/y vs 47.0 (SE, 3.0) ml/y (P =.50) 140 ml vs 180 ml (P =.05) (continued) 2410 JAMA, November 26, 2008 Vol 300, No. 20 (Reprinted) 2008 American Medical Association. All rights reserved. Downloaded From: by a Sahlgrenska Universitetssjukhuset Ostra User on 12/12/2012

143 INHALED CORTICOSTEROIDS AND STABLE CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE Table 1. Study Characteristics of Randomized Controlled Trials Included in Meta-analysis (continued) Source/Intervention Medication No. Szafranski et al, Treatment Budesonide (200 µg) twice daily FEV 1,% Predicted, Mean (SD) Current Smoker, No. (%) (36) Control Placebo twice daily (34) Treatment Budesonide (160 µg)/ formoterol (4.5 µg) twice daily Control Formoterol (4.5 µg) twice daily Vestbo et al, Treatment Budesonide (800 µg every morning/ 400 µg every evening 4 mo; then 400 µg twice daily) Control Wedzicha et al, Treatment Control Zheng et al, Treatment Placebo (2 puffs every morning/1 puff every evening 4 mo; then 1 puff twice daily) Fluticasone (500 µg)/ salmeterol (50 µg) twice daily Tiotropium (18 µg) daily Fluticasone (500 µg)/ salmeterol (50 µg) twice daily (30) (38) (20.8) 110 (76) (21.1) 112 (77) (38) (38) (21) Control Placebo twice daily (23) Abbreviations: CI, confidence interval; FEV 1, forced expiratory volume in first second of expiration. a Average length of follow-up. Trial Length, mo Definition of Pneumonia in Primary Manuscript 12 Pneumonia outcome not reported 12 Pneumonia outcome not reported 36 Definition not provided Primary Outcome Percent reduction in severe exacerbation rate; percent change in FEV 1 Percent reduction in severe exacerbation rate; percent change in FEV 1 24 Clinical judgment; confirmation by radiograph not required Exacerbation rate 6 Pneumonia outcome not reported Outcome Results (Treatment vs Control) 15% (95% CI, 10.3% to 34.1%; P =.22); 5% (95% CI, 1.5% to 9.1%; P =.005) 23% (95% CI, 0.8% to 40.1%; P =.043); 1% (95% CI, 2.2% to 4.9%; P =.49) Decline in FEV ml/y vs 41.8 ml/y (P =.70) 6-mo change in FEV vs 1.32 exacerbations/y (P =.66) 180 ml (95% CI, 91 to 268; P.001) higher comparing treatment vs control follow-up (RR, 0.86; 95% CI, ; P=.20; I 2 =0%). Only 2 studies (6557 patients) reported all-cause mortality at 6-month follow-up, limiting pooled analysis. 12,16 Neither study demonstrated a survival difference with ICS use. Similarly, only 2 studies (7435 patients) reported all-cause mortality at 2-year follow-up. 12,15 Of these, only 1 study 15 reported that ICS therapy was associated with a mortality benefit (RR, 0.56; 95% CI, ). When combined, these 2 studies demonstrated no difference in 2-year all-cause mortality for ICS therapy vs no ICS therapy (RR, 0.90; 95% CI, ; P =.45; I 2 =55%). Five studies reported allcause mortality rates at 3-year follow-up (9537 patients). These studies reported 498 deaths among 4777 individuals in the treatment group and 506 deaths among 4760 individuals in the control group. 10,12,34,36,37 There was no difference in all-cause mortality at 3-year follow-up for ICS therapy vs no ICS therapy (RR, 0.98; 95% CI, ; P=.70; I 2 =0%). Pneumonia Seven studies ( patients) reported pneumonia outcomes. These studies included 777 events among 5405 individuals in the treatment group and 561 events among 5371 individuals in the control group (Figure 2) ,15,35,37 Patients receiving ICS therapy had a higher incidence of pneumonia (RR, 1.34; 95% CI, ; P =.03). There was a moderate degree of heterogeneity for this analysis (P.001; I 2 =72%). The 3 individual studies that reported a significantly higher pneumonia incidence contributed 61.9% of the overall weight in the pooled analysis. Each of these studies was published after American Medical Association. All rights reserved. (Reprinted) JAMA, November 26, 2008 Vol 300, No Downloaded From: by a Sahlgrenska Universitetssjukhuset Ostra User on 12/12/2012

144 INHALED CORTICOSTEROIDS AND STABLE CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE Fracture Three studies (8131 patients) reported fracture events. These studies included 195 events among 4073 individuals in the ICS treatment groups and 178 events among 4058 individuals in the control groups. 10,12,36 There was no difference in the risk of fracture between ICS users vs nonusers (RR 1.09; 95% CI, ; P=.40; I 2 =29%). Subgroup Analyses Subgroup analyses were performed to investigate heterogeneity for associations of ICS use with our primary and secondary outcomes within strata of 4 different study characteristics (TABLE 3). These 4 subgroups were ICS dose (low dose [ 800 µg] vs medium dose [ µg] vs high dose [ 1000 µg], in beclomethasone equivalents), duration of ICS use ( 2 years vs 2 years), baseline severity of illness (FEV 1 40% predicted vs 40%-50% predicted vs 50% predicted), and ICS modality (monotherapy vs LABA-combination therapy). No effect modification was demonstrated for 1-year all-cause mortality or fracture risk in any of the 4 explored subgroups, as expected from the lack of statistical heterogeneity in these analyses. However, there was a significantly higher risk of pneumonia in the following subgroups: highest ICS dose (RR, 1.46; 95% CI, ; P=.008; I 2 =78%) 10,12,13,15,35 ; shorter ( 2 years) duration of ICS use (RR, 2.12; 95% CI, ; P.001; I 2 =0%) 11,13,15,35 ; higher baseline COPD severity (ie, mean FEV 1 40% predicted) (RR, 1.90; 95% CI, ; P =.002; I 2 =0%) 11,15,35 ; and combination therapy (RR, 1.57; 95% CI, ; P.001; I 2 =24%) ,15,35 COMMENT This systematic review and metaanalysis of 11 randomized controlled trials of ICS therapy of 6 or more months duration in patients with stable COPD demonstrated several important results. First, ICS therapy was not associated with improved survival during follow-up periods ranging from 6 months to 3 years. Second, ICS therapy was associated with a 34% increased risk of pneumonia. Third, ICS therapy was not associated with increased fracture risk, although few studies reported this outcome. The lack of a survival benefit with ICS therapy reported here is consistent with the results of 2 previous metaanalyses. 21,23 In contrast to the prior meta-analyses, the current analysis includes a recent randomized controlled trial that demonstrated a survival benefit with ICS therapy. Nonetheless, our analysis demonstrated no short- or long-term mortality benefit with ICS therapy. Furthermore, our analysis did not reveal a specific subgroup of patients with COPD for whom a survival benefit might exist. We demonstrated a significantly increased risk of pneumonia with ICS use. There has been increasing controversy in the literature regarding the association between ICS use and increased pneumonia risk Establishing and quantifying this risk is essential, given the high morbidity and mortality associated with pneumonia in patients with COPD. 41,42 Three recently published randomized trials demonstrated a potential association between ICS use and increased pneumonia incidence. 12,13,15 These studies contributed the majority of the weight to the pooled estimate. Two of these trials had clearly defined, albeit different, definitions of pneumonia. The increased risk of pneumonia in recent clinical trials may reflect improved detection of pneumonia associated with ICS use. Explicit definitions for pneumonia and acute COPD exacerbations in future clinical trials may prevent misclassification bias that could alter true associations of ICS with COPD exacerbation rates and pneumonia. The mechanism of the association of ICS therapy with pneumonia remains unclear. One potential explanation is that ICS therapy may increase pneumonia Table 2. Qualitative Analysis of Included Studies a Adequate Sequence Allocation Assessor Incomplete Outcome Free From Free From Eligibility Excluded All Jadad Generation Concealment Blinding Data Selective Other Criteria Patients Therapies Quality Source Described Described Described Addressed Reporting Bias Defined Described Described Score b Aaron et al, Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes 5 Burge et al, Yes Yes Yes Yes Yes No Yes Yes Yes 4 Calverley et al, Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes 3 Calverley et al, Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes 5 Kardos et al, Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes 4 Lung Health Study Research Group, Unclear Unclear Yes Unclear Yes Yes Yes Yes Yes 3 Pauwels et al, Unclear Unclear Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes 3 Szafranski et al, Unclear Unclear Yes Unclear Yes No Yes Yes Yes 3 Vestbo et al, Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes 5 Wedzicha et al, Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes 5 Zheng et al, Unclear Unclear Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes 3 a Qualitative assessment was performed using the Cochrane bias assessment method. 30 Assessment of each criteria could be yes, no, or unclear. b Range, 1-5; 5 indicates highest quality JAMA, November 26, 2008 Vol 300, No. 20 (Reprinted) 2008 American Medical Association. All rights reserved. Downloaded From: by a Sahlgrenska Universitetssjukhuset Ostra User on 12/12/2012

145 INHALED CORTICOSTEROIDS AND STABLE CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE risk in patients with COPD by increasing local airway immunosuppression. 43 This could diminish the ability of the innate immune system to defend against primary bacterial infections or postviral superinfections. This hypothesis is supported by a recent multicenter trial that suggested that ICS use reduces lungspecific but not generalized biomarkers of systemic inflammation in patients with COPD. 44 Consistent with this hypothesis, our results demonstrated that higher ICS doses are associated with increased pneumonia risk in a dose-dependent manner. Combined therapy with an ICS and a LABA may increase the distal ICS delivery to the alveolar bed when compared with monotherapy, which could further propagate the immunosuppressive effects of ICS. 45,46 Supporting this, our subgroup analysis showed a higher risk of pneumonia with combination therapy. Interestingly, ICS exposure for 2 years or less was associated with a higher risk of pneumonia than was ICS exposure for longer than 2 years. The biological explanation for this observation remains unclear. While the conclusions drawn from subgroup analyses are limited and hypothesis-generating, they highlight the need for further exploration of the association between ICS therapy, pneumonia risk, and subsequent morbidity and mortality in patients with COPD. The association of ICS therapy with increased rates of pneumonia reported in our meta-analysis should be considered by clinicians and guideline developers when evaluating the role of ICS therapy in the management of stable COPD. This finding must be balanced with those of other reports describing beneficial effects of ICS therapy. A recent meta-analysis of patients with COPD demonstrated that ICS use of longer than 6 months duration slowed the rate of decline in quality of life as measured by the St George s Respiratory Questionnaire, a 51-item questionnaire scored from 0-100, with higher scores indicating worse quality of life (weighted mean difference, 1.22 units/y; 95% CI, 1.83 to 0.60; 2507 participants). 23 Although data were not sufficient for pooling, the authors also observed that symptom scores decreased with ICS use. While different quality-of-life measures were used in the 11 studies included in our meta-analysis, 8 reported a statistically significant improvement in St George s Respiratory Questionnaire scores. Thus, the increased pneumonia risk associated with ICS therapy should be carefully balanced with the known favorable effects of ICS use on quality of life. Our systematic review and metaanalysis has limitations. First, due to lack of mortality data from all 11 studies, our pooled results were likely underpowered to detect a significant difference in mortality. For example, for the primary outcome of all-cause mortality at 1 year, our meta-analysis was powered (assuming a 2-sided of.05 and power of 0.80) to detect a 1.0% absolute difference in mortality (2.2% vs 3.2%) but not the 0.5% difference in mortality identified (2.7% vs 3.2%). Demonstrating statistical significance for the identified 0.5% difference between groups would require patients. Second, most studies used different definitions for pneumonia. Pneumonia can have a high degree of Figure 2. Effects of Inhaled Corticosteroids on 1-Year All-Cause Mortality and Risk of Pneumonia Source Treatment No./Total Control Relative Risk (95% CI) Weight, (%) Aaron et al, /145 6/ ( ) 4.00 Calverley et al, a 6/257 5/ ( ) 3.38 Calverley et al, a 5/254 13/ ( ) 8.74 Calverley et al, a 47/ / ( ) Calverley et al, a 46/ / ( ) Kardos et al, /507 9/ ( ) 6.19 Szafranski et al, a 5/198 9/ ( ) 5.96 Szafranski et al, a 6/208 6/ ( ) 4.11 Overall 128/ / ( ) Test for heterogeneity: P =.60, I 2 = 0% No./Total Source Treatment Control Odds Ratio (95% CI) Weight (%) Aaron et al, /145 1/ ( ) 0.86 Burge et al, / / ( ) Calverley et al, a 5/257 2/ ( ) 2.31 Calverley et al, a 8/254 7/ ( ) 5.28 Calverley et al, a 284/ / ( ) Calverley et al, a 303/ / ( ) Kardos et al, /507 7/ ( ) 6.85 Vestbo et al, /145 24/ ( ) Wedzicha et al, /658 24/ ( ) Overall 777/5405 Test for heterogeneity: P <.001, I 2 = 72% 561/ y Mortality Pneumonia Risk 1.34 ( ) Favors ICS Favors ICS 1.0 Favors Control Relative Risk (95% CI) 1.0 Favors Control Relative Risk (95% CI) a Study assessed 2 treatment vs control comparisons; see Table 1 for details. Size of data markers is proportional to the weight of the study in the analysis. CI indicates confidence interval; ICS, inhaled corticosteroid American Medical Association. All rights reserved. (Reprinted) JAMA, November 26, 2008 Vol 300, No Downloaded From: by a Sahlgrenska Universitetssjukhuset Ostra User on 12/12/2012

146 INHALED CORTICOSTEROIDS AND STABLE CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE Table 3. Subgroup Analysis of Inhaled Corticosteroids and 1-Year Mortality, Pneumonia, and Fracture No. of Participants No. of Studies Treatment Control RR (95% CI) I 2,% 1-y Mortality Overall ( ) 0 Dose, mg a ( ) ( ) ( ) 0 Duration, y ( ) ( ) 44 Baseline FEV 1 (% predicted) ( ) ( ) Modality Monotherapy ( ) 0 Combination ( ) 0 Pneumonia Overall ( ) 72 Dose, mg a ( ) ( ) ( ) 78 Duration, y ( ) ( ) 85 Baseline FEV 1 (% predicted) ( ) ( ) ( ) 0 Modality Monotherapy ( ) 83 Combination ( ) 24 Fracture Overall ( ) 29 Dose, mg a ( ) ( ) 29 Duration, y ( ) 29 Baseline FEV 1 (% predicted) ( ) ( ) 29 Modality Monotherapy ( ) 36 Combination ( ) 0 Abbreviations: CI, confidence interval; FEV 1, forced expiratory volume in first second of expiration; RR, relative risk. a ICS dose in each study converted to beclomethasone equivalents. 29 clinical overlap with COPD exacerbations. If a clinical outcome was misclassified as pneumonia rather than an exacerbation, one would observe an increased incidence of pneumonia with a decrease in acute exacerbations. Third, considerable heterogeneity existed in the type and dose of ICS used in studies of COPD. Given the different pharmacodynamics of these therapies, including drug metabolism and synergy with other inhaled therapies, pooling of different studies may attenuate the effect of a single agent. Fourth, considerable qualitative heterogeneity was present in the populations studied in these clinical trials. Different criteria for age, disease severity (ie, baseline FEV 1 ), and smoking status may limit the generalizability of our findings to a particular population. We used the I 2 statistic to quantify between-study heterogeneity created by these variations in study design and characteristics. The use of I 2 has limitations, because this statistic assesses only 1 aspect of study variability and does not consider the clinical implications of the observed heterogeneity. 32 Fifth, while the studies in our meta-analysis reported fracture risk, the total number of fracture events was low. Compared with randomized controlled trials, observational studies may be better suited to detect uncommon adverse events. This is highlighted by the report of a recent meta-analysis of case-control studies ( cases and controls) of ICS use that demonstrated an increased risk for nonvertebral fracture (RR, 1.12; 95% CI, ). 47 Sixth, our analysis did not incorporate data on quality of life and symptom changes associated with ICS therapy. Clinical Controversies Results of this meta-analysis raise important questions regarding ICS therapy in patients with stable COPD. First, given that ICS therapy decreases exacerbations and has a neutral effect on mortality, should physicians be concerned about increased pneumonia risk? While reduced exacerbation rates is an important goal in patients with COPD, ICS-associated pneumonias could diminish the quality of life of patients with COPD through recurrent hospitalizations and decline in lung function. Furthermore, an increase in pneumonia could potentially contribute to the mixed observations of prior meta-analyses on global quality-of-life 2414 JAMA, November 26, 2008 Vol 300, No. 20 (Reprinted) 2008 American Medical Association. All rights reserved. Downloaded From: by a Sahlgrenska Universitetssjukhuset Ostra User on 12/12/2012

147 INHALED CORTICOSTEROIDS AND STABLE CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE outcomes. Clinicians should weigh the adverse events and associated benefits of ICS therapy when considering initiating this treatment. Second, if pneumonia is an important cause of death in patients with COPD, why is survival no different with ICS therapy? Given the heterogeneity of manifestations of COPD, certain populations of patients with COPD may benefit while others may be harmed, resulting in no net survival difference in survival with ICS therapy. In fact, a study of ICS therapy in patients with mild COPD reported a trend toward a protective effect. 37 Recognizing the adverse events associated with ICS use is especially important, since clinicians may increase ICS therapy from moderate to high doses in patients who are not responding. Our data suggest that increasing to higher ICS doses may place patients at greater risk for pneumonia. While the results of our subgroup analysis suggest the existence of subpopulations of patients with COPD who might be at higher risk for pneumonia, our evidence is not conclusive and is only hypothesis-generating. Analysis of existing observational studies and future clinical trials may help physicians determine an optimal ICS dose that balances the potential risks and benefits of this therapy. Until studies can confirm an unequivocal benefit of ICS therapy in a group of patients with COPD, patients should receive the lowest effective ICS dose to minimize potential adverse effects. Conclusions and Future Considerations Our systematic review and metaanalysis shows that while ICS use in patients with stable COPD does not significantly affect mortality, there is a significantly increased incidence of pneumonia. This risk may be greatest in patients with the lowest baseline FEV 1 and in those receiving the highest ICS dose, shortest duration of ICS therapy, and combination therapy. Further studies with rigorously defined pneumonia and exacerbation outcomes are warranted to better understand the potential harms associated with ICS use. Future studies are also needed to determine an optimal subgroup of patients with COPD that may benefit from ICS use. Finally, our study reinforces the importance for clinicians to weigh the potential risks and benefits of ICS therapy in patients with stable COPD. Author Contributions: Dr Drummond had full access to all of the data in the study and takes responsibility for the integrity of the data and the accuracy of the data analysis. Study concept and design: Drummond, Dasenbrook, Pitz, Murphy, Fan. Acquisition of data: Drummond, Dasenbrook, Pitz, Fan. Analysis and interpretation of data: Drummond, Dasenbrook, Pitz, Murphy, Fan. Drafting of the manuscript: Drummond, Dasenbrook, Pitz, Murphy, Fan. Critical revision of the manuscript for important intellectual content: Drummond, Dasenbrook, Pitz, Murphy, Fan. Statistical analysis: Drummond, Pitz, Murphy, Fan. Administrative, technical, or material support: Drummond, Dasenbrook, Murphy, Fan. Study supervision: Fan. Financial Disclosures: None reported. Funding/Support: Dr Drummond is supported by an Institute for Clinical and Translational Research (K12) Mentored Career Development Award from the National Institutes of Health. Dr Dasenbrook is supported by the Cystic Fibrosis Foundation (Clinical Fellowship Research Award DASENB07A0). Dr Pitz is supported by the University of Manitoba (R. Samuel McLaughlin/Manitoba Medical Service Foundation Research and Education Fellowship Award in Medicine). Dr Murphy is supported by an institutional training grant from the National Institutes of Health (T32 HL ). Dr Fan is supported by the Canadian Institutes of Health Research (Fellowship Award) and the Royal College of Physicians and Surgeons of Canada (Detweiler Traveling Fellowship). Role of the Sponsors: None of the funding organizations or sponsors had any role in the design and conduct of the study; the collection, management, analysis, or interpretation of the data; or the preparation, review, or approval of the manuscript. Additional Contributions: We thank the following for their review of early drafts of the manuscript: Robert A. Wise, MD, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine; Stephen D. Sisson, MD, and Christine Soong, MD, Division of General Internal Medicine; and Steven N. Goodman, MD, PhD, Department of Biostatistics, all at the Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland; and Allan S. Detsky, MD, PhD, Department of Medicine, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada. None of these individuals received compensation for their review of the manuscript. REFERENCES 1. Wilt TJ, Niewoehner D, Kim C, et al. Use of spirometryforcasefinding,diagnosis,andmanagementofchronic obstructive pulmonary disease (COPD). Evid Rep Technol Assess (Summ). 2005;(121): Jemal A, Ward E, Hao Y, Thun M. Trends in the leading causes of death in the United States, JAMA. 2005;294(10): Heron MP, Smith BL. Deaths: leading causes for Natl Vital Stat Rep. 2007;55: Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease: a clinical trial. Ann Intern Med. 1980;93(3): Medical Research Council Working Party. Long term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema: report of the Medical Research Council Working Party. Lancet. 1981;1(8222): Anthonisen NR, Skeans MA, Wise RA, Manfreda J, Kanner RE, Connett JE. The effects of a smoking cessation intervention on 14.5-year mortality: a randomized clinical trial. Ann Intern Med. 2005;142(4): Grimes GC, Manning JL, Patel P, Via RM. Medications for COPD: a review of effectiveness. Am Fam Physician. 2007;76(8): Hanania NA, Sharafkhaneh A. Update on the pharmacologic therapy for chronic obstructive pulmonary disease. Clin Chest Med. 2007;28(3): Heaney LG, Lindsay JT, McGarvey LP. Inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: implications for new treatment strategies. Curr Med Chem. 2007;14(7): Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ. 2000; 320(7245): Calverley P, Boonsawat W, Cseke Z, Zhong N, Peterson S, Olsson H. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease [published correction appears in Eur Resp J. 2004;24(6):1075]. Eur Respir J. 2003;22(6): Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007; 356(8): Kardos P, Wencker M, Glaab T, Vogelmeier C. Impact of salmeterol/fluticasone propionate versus salmeterol on exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(2): Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2003;21(1): Wedzicha JA, Calverley PM, Seemungal TA, Hagan G, Ansari Z, Stockley RA. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177 (1): Zheng JP, Yang L, Wu YM, et al. The efficacy and safety of combination salmeterol (50 microg)/ fluticasone propionate (500 microg) inhalation twice daily via accuhaler in Chinese patients with COPD. Chest. 2007;132(6): Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 176(6): Celli BR, MacNee W. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J. 2004; 23(6): Hubbard R, Tattersfield A, Smith C, West J, Smeeth L, Fletcher A. Use of inhaled corticosteroids and the risk of fracture. Chest. 2006;130(4): Pujades-Rodríguez M, Smith CJ, Hubbard RB. Inhaled corticosteroids and the risk of fracture in chronic obstructive pulmonary disease. QJM. 2007;100 (8): Gartlehner G, Hansen RA, Carson SS, Lohr KN American Medical Association. All rights reserved. (Reprinted) JAMA, November 26, 2008 Vol 300, No Downloaded From: by a Sahlgrenska Universitetssjukhuset Ostra User on 12/12/2012

148 INHALED CORTICOSTEROIDS AND STABLE CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE Efficacy and safety of inhaled corticosteroids in patients with COPD: a systematic review and metaanalysis of health outcomes. Ann Fam Med. 2006; 4(3): Nannini L, Cates CJ, Lasserson TJ, Poole P. Combined corticosteroid and long-acting beta-agonist in one inhaler versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2007; (4):CD Yang IA, Fong KM, Sim EH, Black PN, Lasserson TJ. Inhaled corticosteroids for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(2):CD Cazzola M, Matera MG. To add, or not to add an inhaled corticosteroid in moderate COPD: that is the question. Chest. 2008;134(2): Suissa S. Medications to modify lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease: some hopeful signs. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178(4): Moher D, Cook DJ, Eastwood S, Olkin I, Rennie D, Stroup DF. Improving the quality of reports of metaanalyses of randomised controlled trials: the QUO- ROM statement: quality of reporting of meta-analyses. Lancet. 1999;354(9193): Cazzola M, MacNee W, Martinez FJ, et al. Outcomes for COPD pharmacological trials: from lung function to biomarkers. Eur Respir J. 2008;31(2): Landis JR, Koch GG. The measurement of observer agreement for categorical data. Biometrics. 1977;33(1): Blais R, Gregoire JP, Rouleau R, Cartier A, Bouchard J, Boulet LP. Ambulatory use of inhaled beta(2)- agonists for the treatment of asthma in Quebec: a population-based utilization review. Chest. 2001; 119(5): Higgins J, Altman DG. Assessing risk of bias in included studies. In: Higgins J, Green S, eds. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Oxford, UK: The Cochrane Collaboration; February Jadad AR, Moore RA, Carroll D, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials. 1996;17 (1): Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ. 2003; 327(7414): Begg CB, Mazumdar M. Operating characteristics of a rank correlation test for publication bias. Biometrics. 1994;50(4): Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2000;343(26): Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, et al. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;146(8): Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, et al. Longterm treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking: European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 1999;340(25): Vestbo J, Sorensen T, Lange P, Brix A, Torre P, Viskum K. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet. 1999; 353(9167): Woodhead M. Inhaled corticosteroids cause pneumonia...ordothey? Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(2): Turner MO. Inhaled corticosteroids and pneumonia in COPD: an association looking for evidence. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(5): Ernst P, Gonzalez AV, Brassard P, Suissa S. Inhaled corticosteroid use in chronic obstructive pulmonary disease and the risk of hospitalization for pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 176(2): Rello J, Rodriguez A, Torres A, et al. Implications of COPD in patients admitted to the intensive care unit by community-acquired pneumonia. Eur Respir J. 2006; 27(6): Restrepo MI, Mortensen EM, Pugh JA, Anzueto A. COPD is associated with increased mortality in patients with community-acquired pneumonia. Eur Respir J. 2006;28(2): Whitford H, Orsida B, Kotsimbos T, et al. Bronchoalveolar lavage cellular profiles in lung transplantation: the effect of inhaled corticosteroids. Ann Transplant. 2000;5(3): Sin DD, Man SF, Marciniuk DD, et al. The effects of fluticasone with or without salmeterol on systemic biomarkers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(11): Wyss D, Bonneau O, Trifilieff A. Synergistic effect of formoterol and mometasone in a mouse model of allergic lung inflammation. Br J Pharmacol. 2007; 152(1): Nelson HS, Chapman KR, Pyke SD, Johnson M, Pritchard JN. Enhanced synergy between fluticasone propionate and salmeterol inhaled from a single inhaler versus separate inhalers. J Allergy Clin Immunol. 2003;112(1): Weatherall M, James K, Clay J, et al. Doseresponse relationship for risk of non-vertebral fracture with inhaled corticosteroids. Clin Exp Allergy. 2008;38(9): JAMA, November 26, 2008 Vol 300, No. 20 (Reprinted) 2008 American Medical Association. All rights reserved. Downloaded From: by a Sahlgrenska Universitetssjukhuset Ostra User on 12/12/2012

149 Bilaga 6. Mall för kvalitetsgranskning av systematiska översikter enligt AMSTAR [1,2] reviderad 2014 AMSTAR ger en beskrivning av hur författarna har genomfört en systematisk översikt och om översikten uppfyller grundläggande kvalitetskrav. Författare: År: Artikelnummer: 1. Redovisas en förutbestämd metod för genomförandet? Forskningsfrågan och inklusionskriterierna ska vara fastställda innan översikten genomförs. 2. Gjordes studieurval och dataextraktion av två oberoende granskare? Minst två oberoende granskare ska ha utfört dataextraktionen, och ett konsensusförfarande bör vara definierat för att lösa oenigheter. 3. Var litteratursökningen av tillfredsställande omfattning? Sökningen bör göras i minst två elektroniska databaser. Översikten ska ange de årtal och databaser som ingår (t ex Central, Embase och Medline). Ämnesord (keywords) och/eller MeSH-termer ska anges och i tillämpliga fall sökstrategin. Alla sökningar bör kompletteras med genomgång av översiktsartiklar, läroböcker, aktuella innehålls förteckningar, ämnesspecifika databaser och register eller rådfrågning av experter, samt av referenslistorna i de framtagna studierna. 4. Användes studiernas publikationsform som ett inklusions-/exklusionskriterium? Författarna bör ange om alla typer av publikationer omfattades av litteratursökningen. Om litteratur har exkluderats pga publikationsform (t ex grå litteratur ) eller pga språk, etc ska detta anges. 5. Finns förteckningar över inkluderade och exkluderade studier? En förteckning över medtagna respektive uteslutna studier bör finnas i rapporten. Ja Nej Kan inte svara Ej tilllämpligt mall för kvalitetsgranskning av systematiska översikter enligt amstar 6:1

150 6. Har de inkluderade studiernas karakteristika och resultat redovisats? Kända faktorer hos deltagarna i de utvärderade studierna (patient characteristics), såsom ålder, etnicitet, kön, relevanta socioekonomiska data, sjukdomstillstånd, varaktighet, svårighetsgrad och andra sjukdomar, bör anges i rapporten. Uppgifter om del tagarna, åtgärd/behandling och utfall i studierna bör presenteras i sammanfattad form, t ex i en tabell. 7. Har den vetenskapliga kvaliteten hos de ingående studierna utvärderats och dokumenterats? Förutbestämda metoder för kvalitetsvärderingen ska anges. För effektstudier bör exempelvis framgå om författarna valt att bara ta med randomiserade, dubbelblindade studier med kontrollgrupper som får placebo. För andra studietyper gäller andra ställningstaganden. 8. Har vederbörlig hänsyn tagits till de inkluderade studiernas vetenskapliga kvalitet vid formulering av slutsatserna? Utvärderingen av metodologisk stringens och vetenskaplig kvalitet ska framgå i översiktens analys och dess slutsatser, och tydligt anges vid utformning av rekommendationer. 9. Användes lämpliga metoder för sammanvägning av studiernas resultat? Lämpligheten i att lägga samman resultaten från de olika studierna bör säkerställas genom bedömning av de ingående studiernas homogenitet (dvs Chi 2 -test för beräkning av homogenitet, I 2 ). Om heterogenitet finns bör man använda en modell som tar hänsyn till slumpeffekter (random effects model) och/eller överväga om det ur klinisk synpunkt är lämpligt att slå ihop resultaten. 10. Har sannolikheten för publikationsbias* bedömts? En bedömning av publikationsbias bör omfatta en kombination av grafiska hjälpmedel (t ex med funnel plot eller andra tester) och/eller statistiska metoder (t ex Eggers regressionsanalys). 11. Är eventuella intressekonflikter angivna? Eventuella sponsorer och bidragsgivare bör tillkännages både i den systematiska översikten och i de ingående studierna. Ja Nej Kan inte svara Ej tilllämpligt * SBU:s kommentar: Publikationsbias leder till snedvriden publikation, t ex att positiva resultat publiceras oftare än negativa resultat. 6:2 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

151 Referenser 1. Shea BJ, Grimshaw JM, Wells GA, Boers M, Andersson N, Hamel C, et al. Develop ment of AMSTAR: a measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews. BMC Med Res Methodol 2007;7: Shea BJ, Bouter LM, Peterson J, Boers M, Andersson N, Ortiz Z, et al. External validation of a measurement tool to assess systematic reviews (AMSTAR) PLoS ONE 2:e1350. mall för kvalitetsgranskning av systematiska översikter enligt amstar 6:3

152

153 Opinion EDITORIAL Statins for Primary Prevention The Debate Is Intense, but the Data Are Weak Rita F. Redberg, MD, MSc; Mitchell H. Katz, MD A recent issue of JAMA contains the latest US Preventive Services Task Force (USPSTF) recommendation statement on statins for prevention of cardiovascular disease in adults, 1 along with the accompanying evidence report and systematic review 2 on which the recommendations are based. The evidence report summarized data from Related articles at jama.com 19 trials including a total of patients and concluded that statin therapy was associated with reduced risk of all-cause and cardiovascular mortality and cardiovascular disease (CVD) events. Thus, the task force recommended initiating use of low- to moderate-dose statins in adults aged 40 to 75 years without a history of CVD who have 1 or more CVD risk factors and a calculated 10-year CVD event risk of 10% or greater (B recommendation) or 7.5% to 10% (C recommendation). 1 Although the task force did their usual careful job of reviewing the evidence, the evidence for treating asymptomatic persons with statins does not appear to merit a grade B or even a grade C recommendation. The task force evidence report estimated an absolute benefit for use of statins of 0.40% for all-cause mortality and 0.43% for cardiovascular mortality and indicated that the absolute benefit was greater for patients at greater baseline risk. 2 Notably, the evidence report did not exclude studies that included patients taking statins for secondary prevention, who have a higher baseline risk of cardiac events and death and thus are more likely to benefit from therapy that inflates the benefit attributed to a primary prevention population. The task force did perform a sensitivity analysis that excluded 3 trials with persons for whom there were prior hard cardiovascular events and obtained similar results of benefits (etable 5 in the article by Chou et al 2 ). This sensitivity analysis did not exclude WOSCOPS, which included patients receiving statins for secondary prevention 5% had angina and 3% had intermittent claudication, 3 accounting for 15% of the total weight in the meta-analysis. In contrast, a meta-analysis of 11 studies and patients receiving statins for primary prevention, in which patients receiving statins for secondary prevention were excluded, found no benefit of statins for reducing all-cause mortality. 4 The confidence intervals of these 2 analyses overlap, and the difference between these findings likely reflects differences in studies included. The USPSTF and authors of the evidence report did not have access to the primary data (clinical study reports and anonymized patient-level data) from the statin clinical trials. Rather, they had to rely on peer-reviewed published reports as the basis for these recommendations. Exacerbating the potential bias, all of the trials included in the task force evidence report 2 were industry-sponsored except 1 trial, 5 and that trial contributed 0.2% of the weight to the mortality calculation. Industry-sponsored studies have been shown to report greater benefit and lesser adverse effects than noncommercially sponsored trials of the same drugs. 6 Whether this is true for statins and primary prevention of CVD is unknown. Among the 19 randomized clinical trials of statins vs placebo or no statin included in the evidence report for the task force recommendations, only 15 reported all-cause mortality, 10 reported cardiovascular mortality, 12 reported fatal and nonfatal myocardial infarction, and 13 reported fatal and nonfatal stroke. 2,7 Reliance on selective reporting of the most important outcomes, which are likely included in the clinical trial data, makes reporting bias possible. Furthermore, after allcause mortality, the comparative incidence of serious adverse events between treatment and control groups is arguably the second most important measure of the effect of active therapy in randomized clinical trials. Understanding the evidence base in evaluating harms of statin therapy is also critically important. Although the benefits of any preventive therapy accrue according to risk of disease (greater benefit in higher-risk patients), the harms of therapy usually distribute equally over all risk levels. Thus, persons at low risk have little chance of benefit but equal chance of harms and thus are more likely to have a net harm. The evidence base for harms of statins, despite the introduction of these drugs more than 20 years ago, is incomplete. Many of the trials did not ask about commonly reported statin effects, such as muscle pains and weakness, and only recorded myopathy, for which an increase in creatine kinase levels was required. Because most muscle problems do not involve an increase in creatine kinase levels, this leads to a significant underestimate of muscle problems. Other studies have estimated that closer to 20% of statin users have muscle problems. 8 Additionally, the actual trial data are largely held by the Cholesterol Treatment Trialists Collaboration on behalf of the industry sponsor and have not been made available to other researchers, despite multiple requests over many years. 9 Although reported rates of adverse events in clinical trials are low, this does not reflect the experience of clinicians who see patients who are taking statins. For instance, the experience of an NPR reporter with a calculated 2.9% risk of heart disease over 10 years using the recommended American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) risk calculator, 10 but still prescribed a statin, and experiencing adverse effects from the medication, is typical of what many jamainternalmedicine.com (Reprinted) JAMA Internal Medicine January 2017 Volume 177, Number 1 21 Copyright 2017 American Medical Association. All rights reserved. Downloaded From: by a Orebro User on 08/11/2017

154 Opinion Editorial clinicians see in practice. She reported that going for a walk was like slogging through mud until I ditched the statin. The weakness evaporated. I could run again. 11 Using shared decision making, including discussion of the actual data on risks and benefits, would be an important step forward. Decision aids, such as that available from the Mayo Clinic website, 12 can help promote shared decision making, and such decision aids should be integrated into the electronic health record to facilitate their clinical use. 13 Using the current data, the decision aid shows that of 100 people who take a statin for 5 years, only 2 of 100 will avoid a myocardial infarction, and 98 of the 100 will not experience any benefit. There will be no mortality benefit for any of the 100 people taking the medicine every day for 5 years. At the same time, 5 to 20 of the 100 will experience muscle aches, weakness, fatigue, cognitive dysfunction, and increased risk of diabetes. All will have to take a pill every day, and they and their health plans will pay for these medications. The association between use of statins and cognitive dysfunction is controversial, with studies indicating both an increased risk and no increased risk. Most but not all studies show an increased risk of diabetes with statin use. The diabetes risk is more common for high-dose compared with moderate-dose statins. 14 The US Food and Drug Administration issued safety label changes in 2012 stating that Information about the potential for generally non-serious and reversible cognitive side effects (memory loss, confusion, etc.) and reports of increased blood sugar and glycosylated hemoglobin (HbA1c) levels has been added to the statin labels. 15 Even though the evidence may be insufficient to support statin treatment for asymptomatic patients, these new guidelines may have a beneficial effect. Many patients are treated with statins, even though their risk of a cardiovascular event in the next 10 years is less than 7.5%; in fact, the ACC/AHA Pooled Cohort Equations recommend statin treatment for patients with 10-year risk below this level, as well as persons who meet the risk level only because of age. 10 If physicians follow the task force recommendation and do not recommend treatment for primary prevention unless risk is greater than 10% in the presence of a risk factor, many patients would potentially avoid unnecessary treatment. In addition, the task force assigned a Grade C recommendation for statin use for persons between ages 40 and 75 years who have between a 7.5% and 10% 10-year CVD event risk and a risk factor and did not recommend for or against statins for any persons older than 75 years, many of whom are currently receiving statins. An analysis of the Medical Expenditure Panel Survey found that the rate of statin use for primary prevention among persons older than 79 years had increased from 8.8% in 2000 to 34.1% in There are unintended consequences of the widespread statin use in healthy persons. For example, people taking statins are more likely to become obese and more sedentary over time than nonstatin users, likely because these people mistakenly think they do not need to eat a healthy diet and exercise as they can just take a pill to give them the same benefit. 17 The USPSTF recommendations for statin use for primary prevention of CVD are not likely to end the debate about the use of statins for asymptomatic persons. However, it is worth taking a step back and asking why this debate is so contentious. Although the estimates of the benefits of statins for primary prevention used by the task force may be inflated, even if these estimates are accurate, this is still a relatively weak intervention. The task force evidence report estimated that to prevent one death from any cause over a 5-year period, 244 patients would need to take a statin daily. 2 In that sense, whether a clinician concludes that the existing meta-analyses show that statins produce a statistically significant benefit or produce a statistically nonsignificant result, the benefit is relatively small. Certainly, one reason the debate is intense is because of the large market for statins if these drugs are recommended for primary prevention. The global market for statins has been estimated to be a staggering $20 billion annually in the last decade. 18,19 For that kind of investment, better data on risks and benefits should be required. In deciding on any therapy, it is important to understand the risks and benefits, particularly for healthy people. It is incumbent on clinicians to be sure that before recommending that a patient take a daily pill that has multiple adverse effects, there is evidence that the medication will lead to a better quality of life, longer life, or both. Such evidence is lacking for statins in primary prevention. Thus, while the task force summarized the available evidence well, the limitations of the evidence were not considered sufficiently. Given the serious concerns about the harms of the reliance on statins for primary prevention, it is in the interest of public health and the medical community to refocus efforts on promoting a hearthealthy diet, regular physical activity, and not smoking. ARTICLE INFORMATION Author Affiliations: Department of Medicine, University of California, San Francisco (Redberg); Editor, JAMA Internal Medicine (Redberg); County of Los Angeles, Department of Health Services, Los Angeles, California (Katz); Deputy Editor, JAMA Internal Medicine (Katz). Corresponding Author: Rita F. Redberg, MD, MSc, Department of Medicine, University of California, San Francisco, 505 Parnassus, M1180, San Francisco, CA (rita.redberg@ucsf.edu). Published Online: November 13, doi: /jamainternmed Conflict of Interest Disclosures: Dr Redberg reported participating in a US Food and Drug Administration mock trial for Amgen about PCSK9 drugs. No other disclosures were reported. Note: This editorial is being published simultaneously in JAMA. REFERENCES 1. US Preventive Services Task Force. Statin use for the primary prevention of cardiovascular disease in adults: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. doi: /jama Chou R, Dana T, Blazina I, Daeges M, Jeanne TL. Statins for prevention of cardiovascular disease in adults: evidence report and systematic review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. doi: /jama Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al; West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med. 1995;333(20): Ray KK, Seshasai SRK, Erqou S, et al. Statins and all-cause mortality in high-risk primary prevention: a meta-analysis of 11 randomized controlled trials involving 65,229 participants. Arch Intern Med. 2010;170(12): JAMA Internal Medicine January 2017 Volume 177, Number 1 (Reprinted) jamainternalmedicine.com Copyright 2017 American Medical Association. All rights reserved. Downloaded From: by a Orebro User on 08/11/2017

155 Editorial Opinion 5. Furberg CD, Adams HP Jr, Applegate WB, et al; Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS) Research Group. Effect of lovastatin on early carotid atherosclerosis and cardiovascular events. Circulation. 1994;90(4): Lundh A, Sismondo S, Lexchin J, Busuioc OA, Bero L. Industry sponsorship and research outcome. Cochrane Database Syst Rev. 2012;12: MR Chou R, Dana T, Blazina I, et al. Statins for Prevention of Cardiovascular Disease in Adults: Systematic Review for the U.S. Preventive Services Task Force. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; AHRQ publication EF Fernandez G, Spatz ES, Jablecki C, Phillips PS. Statin myopathy: a common dilemma not reflected in clinical trials. Cleve Clin J Med. 2011;78(6): Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Protocol for a prospective collaborative overview of all current and planned randomized trials of cholesterol treatment regimens. Am J Cardiol. 1995;75(16): Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014;129(25) (suppl 2):S1-S Wolfson W. Playing the odds with statins: heart disease or diabetes? NPR website. / /playing-the-odds-with-statins-heart -disease-or-diabetes. Accessed October 4, Mayo Clinic Shared Decision Making National Resource Center. Should I take statins? a decision making tool. Mayo Clinic website. http: //shareddecisions.mayoclinic.org/files/2011/08 /Statin_DA_avg21.pdf. Accessed October 11, Stine NW, Chokshi DA. Elimination of lipid levels from quality measures: implications and alternatives. JAMA. 2014;312(19): Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA. 2011;305(24): US Food and Drug Administration (FDA). FDA Drug Safety Communication: important safety label changes to cholesterol-lowering statin drugs. FDA website. /ucm htm. Accessed November 1, Johansen ME, Green LA. Statin use in very elderly individuals, JAMA Intern Med. 2015;175(10): Sugiyama T, Tsugawa Y, Tseng C-H, Kobayashi Y, Shapiro MF. Different time trends of caloric and fat intake between statin users and nonusers among US adults: gluttony in the time of statins? JAMA Intern Med. 2014;174(7): Herper M. As statins soar, use of other cholesterol medicines declines. Forbes. May 29, /2013/05/29/as-statins-soar-use-of-other -cholesterol-medicines-declines/#2f08a Accessed October 13, PRNewswire. Statins market to 2018 weak product pipeline and shift of focus towards combination therapies will lead to erosion of brand share. PRNewswire website weak-product-pipeline-and-shift-of -focus-towards-combination-therapies-will-lead-to -erosion-of-brand-share html. July 29, Accessed October 13, jamainternalmedicine.com (Reprinted) JAMA Internal Medicine January 2017 Volume 177, Number 1 23 Copyright 2017 American Medical Association. All rights reserved. Downloaded From: by a Orebro User on 08/11/2017

156 SHOULD I TAKE STATINS? A decision making tool Average Risk (<15%)

157 1 2 What is my risk of having a heart attack in the next 10 years? What are the downsides of taking statins (cholesterol pill)? NO STATIN 90 people DO NOT have a heart attack (green) 10 people DO have a heart attack (red) The risk for 100 people like you who DO NOT take statins. Statins need to be taken every day for a long time (maybe forever). Statins cost money. (to you or your drug plan) Common side effects: nausea, diarrhea, constipation (most patients can tolerate) Muscle aching/stiffness: 5 in 100 patients (some need to stop statins because of this) Liver blood test goes up (no pain, no permanent liver damage): 2 in 100 patients (some need to stop statins because of this) Muscle and kidney damage: 1 in 20,000 patients (requires patients to stop statins) YES STATIN 90 people still DO NOT have a heart attack (green) The risk for 100 people like you who DO take statins. 3 What do you want to do now? Take (or continue to take) statins 2 people AVOIDED a heart attack (yellow) Not take (or stop taking) statins 8 people still DO have a heart attack (red) Prefer to decide at some other time 98 people experienced NO BENEFIT from taking statins had a heart attack avoided a heart attack didn t have a heart attack AVERAGE (<15%) 2010 Mayo Foundation for Education and Research. All Rights Reserved.

158

159 Primary care Evidence based guidelines or collectively constructed mindlines? Ethnographic study of knowledge management in primary care John Gabbay, Andrée le May Abstract Objective To explore in depth how primary care clinicians (general practitioners and practice nurses) derive their individual and collective healthcare decisions. Design Ethnographic study using standard methods (non-participant observation, semistructured interviews, and documentary review) over two years to collect data, which were analysed thematically. Setting Two general practices, one in the south of England and the other in the north of England. Participants Nine doctors, three nurses, one phlebotomist, and associated medical staff in one practice provided the initial data; the emerging model was checked for transferability with general practitioners in the second practice. Results Clinicians rarely accessed and used explicit evidence from research or other sources directly, but relied on mindlines collectively reinforced, internalised, tacit guidelines. These were informed by brief reading but mainly by their own and their colleagues experience, their interactions with each other and with opinion leaders, patients, and pharmaceutical representatives, and other sources of largely tacit knowledge. Mediated by organisational demands and constraints, mindlines were iteratively negotiated with a variety of key actors, often through a range of informal interactions in fluid communities of practice, resulting in socially constructed knowledge in practice. Conclusions These findings highlight the potential advantage of exploiting existing formal and informal networking as a key to conveying evidence to clinicians. Introduction The promotion of evidence based health care over the past decade has resulted in several dilemmas. Firstly, the proponents of evidence based health care advocate importing explicit knowledge from the world of research and incorporating it into practice, 1 3 whereas the parallel vogue for knowledge management in the industrial sector has emphasised methods to elicit and promulgate practitioners tacit knowledge or knowledge in practice. 4 8 Secondly, many clinicians are concerned that the evidence based healthcare movement may, in its understandable enthusiasm to reduce idiosyncratic, suboptimal practice, undervalue the importance of tacit clinical knowledge in practice by naively promoting prescriptive guidelines that encourage cookbook practice. Thirdly, the overwhelming influence of local context on attempts to change clinical practice has presented almost insuperable challenges to the search for simple generalised techniques for implementing research evidence Fig 1 4. Patient gets EBHC 3. Clinician uses EBHC 2. Local EBHC policy 1. The EBHC movement Four levels of evidence based health care Fourthly, the evidence from psychologists about the role of shortcuts such as scripts, heuristics, and rules of thumb in clinical decision making, which itself tends to play down the social and organisational context, has been generally forgotten in the over-rationalist model implicit in evidence based health care. Successful implementation of research evidence will require a deeper understanding of the processes of collective sense making by which knowledge, both explicit and tacit and from whatever sources, is negotiated, constructed, and internalised in routine practice. Raw research information can be transformed into knowledge in practice at many levels, so it is helpful to consider evidence based health care separately as (1) a social movement with clear values and conventions 16 ; (2) a local context in which evidence based policies are agreed; (3) an individual clinician using the accepted evidence based approach; and (4) patients receiving evidence based treatment (fig 1). Although each of these different levels can operate independently (for instance, a patient might serendipitously receive an evidence based treatment when none of the other levels of evidence based health care is in place), they tend to be closely related. Yet much of the work on the implementation of research evidence conflates them or ignores their interrelationships. We set out to illuminate some of the reasons behind the inherent tensions described above. Our research aimed to study explicitly the ways in which primary care practitioners general practitioners (GPs) and practice nurses use evidence in their day to day decisions about the management of patients, both at an individual level (levels 3 and 4) and in their collective discussions about best practice (level 2), and how these interact. We were interested to understand the social and organisational BMJ VOLUME OCTOBER 2004 bmj.com page 1 of 5

160 Primary care processes by which evidence, information, and knowledge tacit or explicit become transformed into knowledge in practice. Methods Ethnography underpinned the data collection, analysis, and interpretation phases of our study We purposively selected and gained access to two highly regarded general practices. Lawndale, where we did our main ethnography, is a rural teaching practice in the south of England; the practice population is relatively elderly and middle class. The other practice, Urbchester is a contrasting, university based, inner city practice in the north of England, which treats a high proportion of unemployed and immigrant patients as well as students. We used Urbchester to expand and check out our findings from Lawndale. In Lawndale we studied all of the practitioners (nine doctors, including one GP trainee; three nurses; and a phlebotomist) and associated administrative staff intermittently over two years. We analysed their use of information and knowledge in clinicianpatient interactions in the general practitioners surgeries and nurses clinics and in practice meetings. We collected data through non-participant observation and semistructured formal and informal interviews, supplemented where appropriate by documentary review of guidelines or practice protocols. Typically, we would briefly discuss a clinical encounter to explore why the clinician believed he or she had acted in a particular way. The observations and informal interviews were detailed in fieldwork notes; four of the formal interviews were tape recorded and transcribed. We also used unstructured non-participant observation to study a range of other clinician-clinician and clinician-support staff interactions in Lawndale practice meetings in which practice policy was reflected on and formulated. Three of these meeting were recorded and transcribed, we documented the others by using written fieldwork notes, as our piloting suggested that verbatim transcription was not a cost effective method for our purposes. Our complete dataset (box 1) therefore included individual clinical and general policy making encounters, with an auditable trail of fieldwork notes and thematic analyses. The principal analysis focused on our records of the observations and interviews. We analysed these thematically by noting and coding each piece of information in the fieldwork notes and interview transcripts and allocating these to emerging themes (this was done independently by JG for GP focused data and by AlM for nurse focused data); both researchers then discussed and iteratively reviewed these as the themes developed. This process involved transferring each relevant statement in the field notes and interview transcripts on to around 500 hundred Post-it notes and clustering these into emerging themes (box 2). Our analysis was informed by several theoretical frameworks rather than being a simple grounded theory approach. We were, for example, mindful of the role of social and organisational context in the construction and use of knowledge, 8 12 of collective sense making, 20 and of the role of communities of practice in knowledge management However, we were not testing any hypothesis or preconceived models. During this process, we noted incidents atypical of the emerging model, which we used to further develop the analysis. From such preliminary analysis we derived a theoretical model of the ways in which evidence and information became built into clinical or policy decisions. We used data collected from our observations and interviews in the Urbchester practice (three GP surgeries and one routine partners meeting; three semistructured informal one to one interviews; and several short discussions with the GPs) to confirm the model s transferability. We then tested the credibility of this emerging model with the research participants in Lawndale and subsequently also at seminar presentations with other practitioners from a range of sectors, which helped us to refine the model. 24 Results and discussion Use of guidelines We found that the individual practitioners did not go through the steps that are traditionally associated with the linear-rational model of evidence based health care 1 3 not once in the whole time we were observing them. Neither while we observed them did they read the many clinical guidelines available to them in paper form or electronically, except to point to one of the laminated guidelines on the wall in order to explain something to a patient or to us. They told us that they would look through guidelines at their leisure, either in preparation for a practice meeting at which they were expected to bring the practice policy for a given clinical condition up to date or more informally to ensure that their own practice was generally up to standard. For example, one partner told us that when a new guideline arrived in the post he would leaf through it as long as it looked authoritative and well produced to reassure himself that there was nothing major that needed changing in his practice. If there was, he would discuss it with colleagues before deciding how to handle the discrepancy. The nurses told us that they would turn to guidelines when faced with an unfamiliar problem, and that once they were familiar with the procedure for nurse triage of presenting patients, for example they would rarely if ever look at the guideline again. Although the practice s sophisticated Box 1: Summary of data sources from Lawndale Observations and informal interviews 10 GP surgeries 6 sets of home visits by GPs 4 nurse led surgeries 1 interview and half day observation with practice manager Practice meetings: 1 lunchtime executive meeting 3 routine partners meetings 1 continuing professional development meeting 1 meeting of administrative staff 1 awayday of all practice staff 1 awayday of partners and practice manager 1 practice meeting on coronary heart disease audit Multiple informal coffee room gatherings and one to one and informal group discussions 10 quality practice award meetings of practice staff (all the quality practice award meetings over one year, of which three were recorded and transcribed) 1 quality practice award nurse team meeting 1 meeting of GP representatives from all local practices to discuss primary care trust-wide coronary heart disease audit 7 new GP contract meetings of practice staff 1 new GP contract meeting of GPs only Formal interviews 3 interviews with GPs 1 group interview with clinic staff (practice nurses and phlebotomist) Documentary sources Practice guidelines, manuals, and protocols One partner s fellowship by assessment portfolio Quality practice award submission drafts page 2 of 5 BMJ VOLUME OCTOBER 2004 bmj.com

161 Primary care computer system allowed easy direct access to several accepted expert systems, and more generally to the internet, GPs very rarely used them. Their own average estimates were usually that they might use such facilities less than once every week; even then it would probably be only to download information to give to patients. Indeed, we never saw them use such systems to solve a clinical problem in real time. Networks Rather than directly accessing new knowledge in the literature or from the internet and other written sources, the practitioners nearly always took shortcuts to acquiring what they thought would be the best evidence base from sources that they trusted. These sources included the popular doctors and nurses magazines mailed free of charge to practices in the United Kingdom. Most importantly, however, the shortcut to the best up to date practice was for the GPs via their professional networks among other doctors. The nurses had far fewer opportunities for such external networking and relied more on localised links between themselves, the practice doctors, and the community nurses linked to the surgery. Box 2: From data to interpretation: example of process of analysis During a conversation about the way in which the partners learn from each other, a Lawndale GP had told JG that they tended to use anecdotes with a purpose. This comment was noted on a Post-it sticker, together with the date and field book reference. We placed the sticker on the whiteboard among a growing cluster of around 30 similar notes in a section labelled Meetings. Other items there included I m generally OK about it if a partner later disagrees with my diagnosis or my actions, which had been noted six months earlier in a chat about the extent to which GPs discussed their cases; another item, from five months earlier, noted that the senior partner had smilingly admitted that his younger partners would gently point out where his practice was not up to date. We felt that these data seemed to relate to another note about how the practice s policy on statins had developed from the practitioners individual decisions, which they had shared through informal chats, eventually leading to a formal meeting in which one partner led an audit on use of statins; this, they said, had been followed by argument and discussion and someone agreeing to read up some detail and report back. So perhaps the relevant heading was not only Meetings, we decided, but broader than that: so we added the label Each other. Near to this cluster was a note of an ironic joke made in the coffee room when a local consultant was visiting about how GPs always keep up with the all research literature [ha ha]. We recalled, on returning to the field notes, how avidly the partners capitalised on the consultant s visit to find out about the latest developments in his field and to ask him both through the coffee room chat and at a lunchtime seminar about some recent difficult cases. Was this not, we asked ourselves, an example of the importance of Meetings, rather an Each other? Or was it Education/CPD? We also linked it to a nearby cluster called Opinion leaders and then realised that although many opinion leaders were external to the practice, some were internal, as in the example of statins policy development. This was amply confirmed when we later saw how partners took leading roles for example, on asthma or diabetes at formal practice meetings. It became clear as this train of analysis developed that once the group had entrusted themselves to the expertise of an external or internal opinion leader, they would not then question the evidence source. Moreover, they often vaguely referred to those same meetings with each other when we asked them to reflect on the reasons for decisions about individual patients. So was this indicative of collective mindline development? Networking was vital in order to know which colleagues to trust. A great deal of the social interaction and professional comings and goings between doctors, nurses, and other practice staff (and beyond) could be seen as a way of checking out who or what were the most authoritative and trustworthy sources and ascertaining what they say. However, our participants rarely if ever questioned whether they (that is, authoritative sources) practised the linear-rational process traditionally linked to evidence based health care (fig 1, levels 1 and 2), or even the extent to which the views that they conveyed were rooted in explicit research evidence (level 3). This was simply assumed on the basis of trust in their expertise. In contrast, the views relayed to practitioners by pharmaceutical representatives, and to a lesser extent the centre of the NHS, were regarded with considerable scepticism, although that did not necessarily mean that they were without influence, as the practitioners themselves admitted. The local primary care trust pharmaceutical adviser had, however, earned the respect of the practitioners and was a highly trusted source. Mindlines In short, we found that clinicians rarely accessed, appraised, and used explicit evidence directly from research or other formal sources; rare exceptions were where they might consult such sources after dealing with a case that had particularly challenged them. Instead, they relied on what we have called mindlines, collectively reinforced, internalised tacit guidelines, which were informed by brief reading, but mainly by their interactions with each other and with opinion leaders, patients, and pharmaceutical representatives and by other sources of largely tacit knowledge that built on their early training and their own and their colleagues experience. The clinicians, in general, would refine their mindlines by acquiring tacit knowledge from trusted sources, mainly their colleagues, in ways that were mediated by the organisational features of the practice, such as the nature and frequency of meetings, the practice ethos, and its financial and structural features, including the computer system. When describing what we call mindlines, clinicians told us, for example, that they were grown from experience and from people who are trusted; they were stored in my head but could be shared and tested and then internalised through discussion, while leaving room for individual flexibility. Once compiled, each individual practitioner s mindlines were adjusted by checking them out against what was learnt from brief reading or from discussions with colleagues, either within or outside the practice. The mindline might well be modified when applied to an individual patient after discussion and negotiation during the consultation; at this stage patients ideas of what is the appropriate evidence about their particular case (their own personal history, what their family has experienced, what they have read in the media, and so on) could influence the application or even the continuing development of the mindline. Further adjustment might subsequently happen during swapping stories with colleagues or in audit or critical incident meetings. In those rare challenging cases in which practitioners felt they did not have a ready mindline, they would later read up or ask around so that they could develop one for the future. Mindlines were therefore iteratively negotiated with a variety of key actors, often through a range of informal interactions in fluid communities of practice, interactions with and experience of patients, and practice meetings. The result was day to day practice based on socially constituted knowledge (fig 2). We observed the same pattern of knowledge management in the quality practice award and other practice meetings. When BMJ VOLUME OCTOBER 2004 bmj.com page 3 of 5

162 Primary care Fig 2 Construction of mindlines Practitioners' "mindlines" formulating a practice protocol for the management of a given condition, clinicians relied on one of the partners with a special interest in that field to produce a summary of current best practice (box 3). These discussions sometimes resulted in modification of the computerised protocols that were available to prompt clinical actions, but which were not often actually needed as they had already been internalised through the discussions. Conclusions and implications Patient's view General Individual Transferability of the model Our ethnography was based largely on one practice and checked in a contrasting practice; further similar work will be needed to determine the transferability of our findings to other centres. Although the sample consisted of hundreds of interactions and events carried out by more than 15 practitioners, these were all within just two practices, which each had particular organisational cultures. We know of other practices, for example, where Box 3: Developing protocols We ascertained from interviewing the doctor developing the practice protocol for heart failure that she did so largely by accessing local hospital guidelines produced by a team led by a respected local cardiologist, who she assumed had drawn upon all the evidence. She supplemented this by reading two sets of published guidelines and synthesising these sources with her own current practice. When she presented the suggested protocol to the practice team, they robustly debated it on the basis of Its practicability The other clinicians experience of patients in their own practice The acceptability of variations between their own routines The ways in which the practice team and computer system could assist or hinder the execution and recording of the new protocol The level at which the new protocol might improve remuneration as well as provide high quality care Comparisons with other well regarded practices (either local or on the internet) Although some partners had assumed that she had used the national service framework for coronary heart disease, they were not surprised or concerned to discover that she had not. The scientific basis of the suggestions was rarely questioned during the meeting; rather, it was taken for granted that they were sound, as they were based on trusted sources within and outside the practice partners make more use of online information in their day to day practice and practices where very little communication occurs between the clinicians and no recognisable community of practice exists. To test our model it would be necessary to explore how knowledge is put into practice in such different organisational structures and cultures. Nevertheless, the two practices used were acknowledged to be among the best in their localities; our results therefore strongly suggest that it is unrealistic to expect even the best clinicians to rely on the full process of evidence based health care promulgated by its advocates (fig 1, level 1). Knowledge in practice We need to recognise that just as the literature on knowledge management describes in other fields clinicians usually work not with explicit codified knowledge (such as guidelines) but with knowledge in practice. We found that our sample instinctively did this by constantly comparing their own and each others tacit and explicit knowledge as they formulated their mindlines. In doing so, they omitted any explicit checks of the quality of the evidence base, but relied instead on their communities of practice This was a social process that entailed a range of largely local actor networks (human, paper, and electronic) as sources of evidence. Thus, to return to the dilemmas that we listed in our introduction, mindlines, because they encapsulate tacit and explicit knowledge sources, are a buffer against rigid cookbook adherence to codified knowledge; and because they emerge from practitioners communities of practice and actor networks, they may be the key to designing generalised techniques for implementing research that capitalise on, rather than try to factor out, the power of local context. We believe that mindlines are more complex than the heuristics and rules of thumb described elsewhere, as they are not simple cognitive shortcuts Although similar to the concept of scripts, 13 in so far as they are learnt, internalised sequences of thought and behaviour that people find it almost impossible to articulate, mindlines seem to be more reliant on professional interactions. They are more flexible than scripts, more like internalised guidelines hence our new term. Even so, mindlines may seem to be a dangerous shortcut when compared with the formal model of evidence based health care. However, their use is unsurprising, as there is every reason to suppose that it is knowledge in practice that is needed for practising a knowledge based profession, and practitioners do not have the time (nor usually the skills) to rigorously review and combine all the key sources of tacit and explicit knowledge themselves. Thus the real skill of the practitioner might be expected to be that of learning reliably from the knowledge of trusted sources either individually or through working in a community of practice. Implications If this is the case, we need to make sure that the knowledge of the key opinion leaders, from medical or nursing school onwards, is based on research and experiential evidence and wherever appropriate follows the evidence based healthcare model. Training in critical appraisal of research might therefore be most usefully targeted at those who are likely to be the opinion leaders to whom most practitioners turn for their knowledge Moreover, the teaching of evidence based health care might also include explanation of the role of communities of practice, the strengths and weaknesses of taking such shortcuts, and each practitioner s potential role in helping to shore up and strengthen the evidence base of the mindlines of their colleagues. If our findings are correct, practitioners have a collective professional responsibility to ensure that mindlines are based on page 4 of 5 BMJ VOLUME OCTOBER 2004 bmj.com

163 Primary care What is already known on this topic Considerable work has been done to elucidate the factors that help to get research into clinical practice A large knowledge management literature from other sectors indicates that tacit rather than explicit research based knowledge underpins much professional work Very little detailed observation of the ways in which clinicians derive and use their knowledge in practice, either collectively or individually, has been reported What this study adds Primary care clinicians work in communities of practice, combining information from a wide range of sources into mindlines (internalised, collectively reinforced tacit guidelines), which they use to inform their practice This has important implications for the dissemination and use of clinical research findings research evidence wherever possible. In order to do this, the potential of networking as part of continuing professional development must be recognised and fostered, and appropriate information must be targeted, through a variety of routes, to the relevant individuals. This also has important implications for the dissemination of new clinical research findings by using not the sources of knowledge that researchers and the government think practitioners should use but the actual sources that they do use. We thank Dale Webb, who carried out some of the formal interviews. Above all we thank the staff of Lawndale for their forbearance in allowing us to hang around over all this time and learn so much from them about the day to day practice of primary care. Thanks also to the Urbchester GPs for the very fruitful time spent there. Contributors: Both authors jointly conceived and designed the study, did the fieldwork, and wrote the paper. They are joint guarantors. Funding: Grant from former Department of Health South East Regional Office R&D Directorate. Competing interests: None declared. 1 Muir Gray J. Evidence-based healthcare: how to make health policy and management decisions. Edinburgh: Churchill Livingstone, Haines A, Donald A, eds. Getting research into practice. London: BMJ Books, Trinder L, Reynolds S, eds. Evidence-based practice: a critical appraisal. Oxford: Blackwell Science, Davenport TK, Prusak L Working knowledge: how organisations manage what they know. Boston: Harvard Business School Press, Polanyi M. Personal knowledge: towards a post-critical philosophy. London: Routledge and Kegan Paul, Polanyi M. The tacit dimension. London: Routledge and Kegan Paul, Nonaka I, Takeuchi H. The knowledge creating company: how Japanese companies create the dynamics of innovation. Oxford: Oxford University Press, Lave J. The values of quantification. In: Law J, ed. Power, action and belief: a new sociology of knowledge? (Sociological Review Monograph 32.) London: Routledge and Kegan Paul, Dopson S, Fitzgerald L, Ferlie E, Gabbay J, Locock L. No magic targets! Changing clinical practice to become more evidence based. Health Care Manage Rev 2002;27: Le May A, Mulhall A, Alexander C. Bridging the research practice gap: exploring the research cultures of practitioners and managers. J Adv Nurs 1998;28: Fitzgerald L, Ferlie E, Wood M, Hawkins C. Interlocking interactions, the diffusion of innovations in health care. Hum Relat 2002;55: Ferlie E, Fitzgerald L, Wood M. Getting evidence into clinical practice: an organisational behaviour perspective. J Health Serv Res Policy 2000;5: Hamm RM. Medical decision scripts: combining cognitive scripts and judgement strategies to account fully for medical decision making. In: Hardman D, Macchi L, eds. Thinking: psychological perspectives on reasoning, judgement and decision making. London and New York: John Wiley and Sons, 2003: Andre M, Borgquist L, Foldevi M, Molstad S. Asking for rules of thumb : a way to discover tacit knowledge in general practice. Fam Pract 2002;19: Andre M, Borgquist L, Molstad S. Use of rules of thumb in the consultation in general practice an act of balance between the individual and the general perspective. Fam Pract 2003;20: Pope CJ. Resisting evidence: the study of evidence-based medicine as a contemporary social movement. Health: An Interdisciplinary Journal for the Social Study of Health, Illness and Medicine 2003;7: Eriksen TH. Small places, large issues: an introduction to social and cultural anthropology. London: Pluto Press, Agar MH. The professional stranger. San Diego: Academic Press, Spradley JP. The ethnographic interview. Florida: Harcourt Brace Jovanovich, Weick K. Sensemaking in organizations. Thousand Oaks, CA: Sage Publications, Wenger E. Communities of practice: learning, meaning and identity. New York: Cambridge University Press, Brown JS, Duguid P. Organisational learning and communities of practice: towards a unified view of working, learning, and innovation. Organisational Science 1991;2: Gabbay J, le May A, Jefferson H, Webb D, Lovelock R, Powell J, et al. A case study of knowledge management in multi-agency consumer-informed communities of practice : implications for evidence-based policy development in health and social services. Health: An interdisciplinary Journal for the Social Study of Health, Illness and Medicine 2003;7: Lincoln Y, Guba R. Naturalistic inquiry. Beverly Hills: Sage, Choo CW. The knowing organization: how organizations use information to construct meaning, create knowledge and make decisions. New York and Oxford: Oxford University Press, Brown JS, Duguid P. The social life of information. Boston: Harvard Business School Press, Latour B. Science in action: how to follow scientists and engineers through society. Boston: Harvard University Press, Callon M. Some elements of a sociology of translation: domestication of the scallops and the fishermen of St Brieuc Bay. In: Law J, ed. Power, action and belief: a new sociology of knowledge? (Sociological Review Monograph 32.) London: Routledge and Kegan Paul, Coleman JS, Katz E, Menzel H. Medical innovation, a diffusion study. Indianapolis: Dobbs Merrill, Locock L, Dopson S, Chambers D, Gabbay J. Understanding the role of opinion leaders in improving clinical effectiveness. Soc Sci Med 2001;53: (Accepted 7 September 2004) bmj.com 2004;329:1013 Wessex Institute for Health Research and Development, Community Clinical Sciences, University of Southampton, Southampton SO16 7PX John Gabbay professor of public health School of Nursing and Midwifery, University of Southampton Andrée le May reader in nursing Correspondence to: J Gabbay j.gabbay@soton.ac.uk BMJ VOLUME OCTOBER 2004 bmj.com page 5 of 5

164

165 Vetenskapligt Förhållningssätt Utvärdering 1. Vad är det viktigaste som du har lärt idag? 2. Vad är fortfarande oklart för dig? 3. Vad vill du gärna lära mera om/bli bättre på? 4. Vad kommer du att använda/göra från och med nu som Du inte gjort tidigare? 5. Hur har dagens undervisning varit?

166

167 Vetenskapligt Förhållningssätt Kritisk granskning Diagnostisk test Mål Att kunna värdera validitet, signifikans och relevans i artiklar som utvärderar diagnostiska test, samt kunna beskriva hur resultaten i sådana artiklar skall utnyttjas i klinisk praxis. Kliniskt scenario Under en kall och snöig vinter söker osedvanligt många patienter, på akutmottagningen, som har ramlat och slagit i armbågen. Du tycker att onödigt många patienter skickas till röntgen för undersökning, eftersom någon skelettskada sällan påvisas. Du diskuterar problemet med dina kollegor och någon har hört talas om en enkel metod, där man bara ber patienten att sträcka ut armarna och att den skulle vara ganska tillförlitligt för att utesluta fraktur. I dina öron låter det lite för lättvindigt, att kunna avfärda en patient efter en så simpel undersökning och du bestämmer dig för att undersöka saken närmare. Du får tag på en artikel där man gjort en jämförelse mellan det enkla testet och röntgen, både på barn och på vuxna. Frågeställningar: Efter att ha läst artikeln, med dina kritiska ögon, kommer du att använda dig av det enkla sträcktestet? Om du beslutar dig för att göra det, hur kommer du att tolka utfallet av testet? Exempelartikel: Appelboam A. et al. Elbow extension test to rule out elbow fracture: multicentre, prospective validation and observational study of diagnostic accuracy in adults and children. BMJ 2008;337:a2428. User s guide-artiklar: Jaeschke m fl. III How to Use an Article About a Diagnostic Test A. Are the results of the study valid? JAMA 1994; 271: Jaeschke m fl. III How to Use an Article About a Diagnostic Test A. What are the results and will they help me in caring for my patients? JAMA 1994;271:

168

169 RESEARCH Elbow extension test to rule out elbow fracture: multicentre, prospective validation and observational study of diagnostic accuracy in adults and children A Appelboam, consultant emergency physician, 1 A D Reuben, consultant emergency physician, 1 JRBenger, consultant emergency physician, 2 F Beech, specialist registrar, 3 J Dutson, specialist registrar, 4 SHaig, specialist registrar, 3 I Higginson, consultant emergency physician, 2 J A Klein, specialist registrar, 5 SLeRoux, specialist registrar, 6 S S M Saranga, specialist registrar, 6 R Taylor, consultant emergency physician, 1 J Vickery, emergency nurse practitioner, 1 R J Powell, statistician, 7 G Lloyd, consultant emergency physician 1 1 Emergency Department, Royal Devon and Exeter Foundation NHS Trust, Exeter EX2 5DW 2 Emergency Department, United Bristol Healthcare NHS Trust, Bristol BS2 8HW 3 Emergency Department, Bath Royal United Hospital NHS Trust, Bath BA1 3NG 4 Emergency Department, Bristol Royal Infirmary, United Bristol Healthcare NHS Trust, Bristol BS1 5 Emergency Department, Musgrove Park Hospital, Taunton and Somerset NHS Trust, Taunton TA1 5DA 6 Emergency Department, Bristol Children s Hospital, United Bristol Healthcare NHS Trust, Bristol BS3 8BJ 7 Research and Development Support Unit, Royal Devon and Exeter Foundation NHS Trust, Exeter EX2 5DW Correspondence to: G Lloyd gavin.lloyd@rdeft.nhs.uk Cite this as: BMJ 2008;337:a2428 doi: /bmj.a2428 ABSTRACT Objective To determine whether full elbow extension as assessed by the elbow extension test can be used in routine clinical practice to rule out bony injury in patients presenting with elbow injury. Design Adults: multicentre prospective interventional validation study in secondary care. Children: multicentre prospective observational study in secondary care. Setting Five emergency departments in southwest England. Participants 2127 adults and children presenting to the emergency department with acute elbow injury. Intervention Elbow extension test during routine care by clinical staff to determine the need for radiography in adults and to guide follow-up in children. Main outcome measures Presence of elbow fracture on radiograph, or recovery with no indication for further review at 7-10 days. Results Of 1740 eligible participants, 602 patients were able to fully extend their elbow; 17 of these patients had a fracture. Two adult patients with olecranon fractures needed a change in treatment. In the 1138 patients without full elbow extension, 521 fractures were identified. Overall, the test had sensitivity and specificity (95% confidence interval) for detecting elbow fracture of 96.8% (95.0 to 98.2) and 48.5% (45.6 to 51.4). Full elbow extension had a negative predictive value for fracture of 98.4% (96.3 to 99.5) in adults and 95.8% (92.6 to 97.8) in children. Negative likelihood ratios were 0.03 (0.01 to 0.08) in adults and 0.11 (0.06 to 0.19) in children. Conclusion The elbow extension test can be used in routine practice to inform clinical decision making. Patients who cannot fully extend their elbow after injury should be referred for radiography, as they have a nearly 50% chance of fracture. For those able to fully extend their elbow, radiography can be deferred if the practitioner is confident that an olecranon fracture is not present. Patients who do not undergo radiography should return if symptoms have not resolved within 7-10 days. INTRODUCTION Elbow injuries are common in primary and secondary care, accounting for 2-3% of emergency department attendances. 1 Only a minority of patients with such injuries have a fracture, but although clinical decision rules for other limb injuries are well recognised, 23 no guidelines have been established to indicate which patients with an elbow injury require radiography. An effective clinical decision rule to exclude fracture in acute elbow injury would prevent unnecessary radiography, and could reduce expenditure. 4 Previous small studies indicate that the ability to fully extend the elbow might rule out clinically significant bony injury. The elbow extension test has therefore been proposed as a simple means of excluding the need for a radiograph, but has yet to be validated in routine practice and has not been well studied in children. 5-7 Our objective was to determine whether the elbow extension test could be used in routine clinical practice Box 1 Inclusion and exclusion criteria Inclusion criteria Acute elbow injury Adults: age over 15 Children: age 3-15 Exclusion criteria Previous limited extension Altered mental status Multiple injuries No consent No history of trauma Injury >72 hours old Neuromuscular disease Suspicion of intentional injury Osteogenesis imperfecta BMJ ONLINE FIRST bmj.com page 1 of 5

170 RESEARCH Positive (incomplete extension) (n=1138; 491) Fractures (n=521; 210) No fracture (n=617; 281) Includes 143 isolated joint effusions to rule out bony injury in patients presenting with acute elbow injury. METHODS Design and setting We did a multicentre, prospective validation study in adults and an observational study in children who presented with acute elbow injury to five emergency departments in southwest England, UK. As the diagnostic accuracy of the test had not been assessed in children, we did not think that an interventional study was justified in this group. The study was conducted and reported in accord with STARD principles. 8 We delivered standardised training for the elbow extension test to emergency nurse practitioners and doctors. Participants Adults (>15 years old) and children (3-15 years) presenting to the participating centres within 72 hours of elbow injury were consecutively recruited to the trials with informed written consent. Box 1 shows inclusion and exclusion criteria. We judged that for the elbow extension test to be clinically acceptable as a single test for universal use to rule out elbow fracture sensitivity needed to be greater than 99%. With the 3/n rule for zero numerators, adults and 300 children with full elbow extension and no significant fracture would yield a test sensitivity of 100% for each group, with 95% confidence intervals between 99% and 100%. Assessed (n=2127; 911 children) Elbow extension test (n=1740; 780) Excluded (n=387; 131): Injury >72 hours (n=202) No consent (n=71) No history of trauma (n=44) Other (n=70) Negative (full extension) (n=602; 289) Lost to follow up (n=4; 2) Follow up (n=598; 287): No concerns (n=389; 157) Recalls (n=28; 7) [Fractures n=3; 0] Radiograph at first visit (protocol violation in adults) (n=181; 123) [Fractures n=14; 12] Total radiographs (n=206; 128) [Fractures n=17; 12] Fractures (n=17; 12) Adults Undisplaced radial head (n=2) Undisplaced radial neck (n=1) Olecranon (n=2) Children Undisplaced radial head (n=4) Undisplaced radial neck (n=5) Undisplaced Supracondylar (n=3) No fracture (n=581; 275) Includes 12; 6 isolated joint effusions Details of patients undergoing the elbow extension test. Combined totals are shown, with numbers of children in parentheses page 2 of 5 Table 1 Details of elbow injuries identified in recruited patients. Values are numbers (percentages) Type of injury or fracture Adults Children Radial head 204 (64) 38 (17) Olecranon 28 (9) 12 (5) Radial neck 18 (6) 10 (5) Supracondylar 15 (5) 106 (48) Dislocations 20 (6) 5 (2) Other 31(10) 51(23) Totals Interventions All patients with elbow injury were identified on arrival during normal registration and triage, and were given analgesia in accord with standard protocols. An emergency department doctor or emergency nurse practitioner then screened and recruited each patient during routine care. A pilot study of this system indicated that 97.9% of patients presenting with elbow injury were successfully screened. Recruitment rate was monitored and was constant between the centres. After obtaining consent, the treating practitioner performed the standardised elbow extension test (box 2) as part of the examination. Adult patients with full extension (negative test result) did not undergo radiography and were discharged with analgesia and a sling as needed. Children underwent radiography at the discretion of the treating practitioner, regardless of the result of the elbow extension test. All patients who did not undergo radiography received a structured followup assessment by telephone at 7-10 days. Patients who met any of the recall criteria (box 3) were recalled to the emergency department for radiography. Those not requiring recall were assumed not to have clinically significant bony injury. The reference standard was the final discharge diagnosisforpatientsfollowedupinanorthopaedic clinic, the formal report of a radiologist blinded to the result of the extension test for those not followed up in an orthopaedic clinic, and the result of the structured telephone interview at 7-10 days for those who did not undergo follow-up in an orthopaedic clinic or undergo radiography. We calculated test characteristics (sensitivity, specificity, predictive values and likelihood ratios) with 95% confidence intervals, and compared proportions by χ 2 test to obtain P values, using StatsDirect version (StatsDirect, Altrincham, UK). Binomial proportions were calculated with an exact binomial confidence Box 2 The elbow extension test The seated patient, with exposed and supinated arms, is asked to flex their shoulders to 90 degrees and then fully extend and lock both elbows. Injured and uninjured sides are compared visually and those with equal extension recorded as full extension. BMJ ONLINE FIRST bmj.com

171 RESEARCH Table 2 Results and outcomes of the elbow extension test Not full extension (test positive) Full extension (test negative) Adults Children No fracture Fracture Totals No fracture Fracture Totals 336 (84 effusions*) (59 effusions*) (6 effusions*) (6 effusions*) Total * Includes isolated effusions with no report or final diagnosis of fracture. interval, using the Clopper-Pearson method 10 and for likelihood ratios, we used the Koopman method. 11 RESULTS We screened 2127 patients for eligibility over 21 months (July 2004-April 2006). Of these, 960 adults and 780 children were recruited to the study and underwent the elbow extension test. The age range of the adults was (mean 38) years; 51% were male. Among the children, the age range was 3-15 (mean 10) years and 52% were male. The overall prevalence of fracture was 31% (538/1740, table 1). We summarise recruitment and results of the test in the figure and table 2. Adults Of the 958 adults included in the analysis, 313 (33%) were able to fully extend their elbow, and of these patients all but two were followed up. Five fractures were identified in those patients with full elbow extension, and of these, two required operative intervention (both olecranon fractures). Seven hundred and five adults (73%) underwent radiography at their first visit. Fifty eight protocol violations occurred, mostly when temporary staff misunderstood or were unaware of the protocol (52 patients), but also in patients who underwent radiography for a potential foreign body (three) or at the request of their general practitioner (three). Of the 647 adults who could not fully extend their injured elbow, 311 (48%) had confirmed fractures and 84 had elbow joint effusions. Children Of the 778 children included in the analysis, 289 (37%) could fully extend their elbow, and of these patients all but two were followed up. We found 12 fractures (all identified at first visit) and six effusions in those with full elbow extension, none of which required operative intervention. Of the 491 children who could not fully extend their injured elbow, 210 (43%) had confirmed fractures and 59 had elbow joint effusions. Test characteristics A reference standard was determined in 1736 of the 1740 patients. Test characteristics are shown in table 3. Overall, test sensitivity for detecting elbow fracture was 96.8% (95% confidence interval 95.0 to 98.2) and specificity was 48.5% (45.6 to 51.4). A worst case sensitivity analysis, assuming that fractures were present in the four patients who were lost to followup and in all patients with effusions, gave an overall sensitivity of 95.3% for the detection of fracture. For adult patients with full elbow extension, the test had a negative predictive value for fracture of 98.4% (95% confidence interval 96.3 to 99.5) and negative likelihood ratio of 0.03 (0.01 to 0.08). In children the negative predictive value for fracture was 95.8% (92.6 to 97.8) and negative likelihood ratio 0.11 (0.06 to 0.19). In practice, therefore, adults who could fully extend their elbow after acute injury had a 1.6% (95% confidence interval 0.5 to 3.7) chance of fracture. In children the risk was 4.2% (2.2 to 7.4), despite the greater prevalence of fracture in adults (316/958, 33%) than in children (222/778, 29%: χ 2 =3.98, P=0.046, df=1). The proportion of patients with a fracture who were not able to fully extend their elbow (sensitivity) was significantly greater in adults (311/316, 98.4%) than in children (210/222, 94.6%: χ 2 =6.23, P=0.013, df=1). The specificity of the test did not differ between adults (306/642, 47.7%) and children (275/556, 49.5%: χ 2 =0.39, P=0.53, df=1). DISCUSSION In this study we found that the elbow extension test, used in routine clinical practice, has a high sensitivity and negative predictive value for elbow fracture. The test was able to rule out a fracture and the need for radiography in about a quarter of patients presenting with acute elbow injury. This finding is useful, as over a third of patients with elbow injury 5-7 are able to fully extend their elbow at presentation. Patients who could not fully extend their elbow had a nearly 50% chance of radiologically confirmed fracture. Table 3 Elbow extension test characteristics (95% confidence intervals shown in parentheses) Adults Children Combined Fracture Fracture or effusion Fracture Fracture or effusion Fracture Fracture or effusion Sensitivity 98.4 (96.3 to 99.5) 97.3 (95.2 to 98.6) 94.6 (90.7 to 97.2) 93.7 (90.3 to 96.2) 96.8 (95.0 to 98.2) 95.8 (94.0 to 97.2) Specificity 47.7 (43.7 to 51.6) 54.3 (50.1 to 58.6) 49.5 (45.2 to 53.7) 54.8 (50.3 to 59.2) 48.5 (45.6 to 51.4) 54.6 (51.5 to 57.6) Negative predictive value 98.4 (96.3 to 99.5) 96.5 (93.8 to 98.2) 95.8 (92.6 to 97.8) 93.7 (90.1 to 96.2) 97.2 (95.5 to 98.3) 95.2 (93.1 to 96.7) Positive predictive value 48.1 (44.2 to 52.0) 61.0 (57.2 to 64.8) 42.8 (38.4 to 47.3) 54.8 (50.3 to 59.2) 45.8 (42.9 to 48.7) 58.3 (55.4 to 61.2) Positive likelihood ratio 1.88 (1.75 to 2.03) 2.13 (1.95 to 2.34) 1.87 (1.72 to 2.05) 2.07 (1.88 to 2.30) 1.88 (1.78 to 1.99) 2.11 (1.97 to 2.26) Negative likelihood ratio 0.03 (0.01 to 0.08) 0.05 (0.03 to 0.09) 0.11 (0.06 to 0.19) 0.11 (0.07 to 0.18) 0.06 (0.04 to 0.10) 0.08 (0.05 to 0.11) BMJ ONLINE FIRST bmj.com page 3 of 5

172 RESEARCH Box 3 Criteria for recall Inability to fully straighten elbow Pain worsening or not improving Anyfunctionalproblems(anydifficultyusingarm) Any concern of the patient or researcher not covered by the above The low negative likelihood ratio of 0.03 confirms that this is a powerful test to rule out fracture in adults, 12 but the test does not exceed the sensitivity of 99% that we had previously judged as being clinically desirable. Ninety nine per cent sensitivity is a challenging standard, and our test has similar properties, in terms of sensitivity and specificity, to established clinical decision rules for other joints. 13 Ultimately, application of this test will rely on physicians judgment, informed by the risk and consequences of false negatives, and by the availability of a gold standard diagnostic test (radiography) and follow-up. Most false negative results are likely to be minor or occult fractures that require no change in treatment. 14 However, we advise caution in the use of the elbow extension test as a single clinical decision rule for universal use, in view of the two olecranon fractures in adults, and the risk of occult supracondylar fractures in children. 15 The false negative rate is also higher in children than adults. STRENGTHS AND LIMITATIONS The strengths of this study were that the elbow extension test was carried out by usual practitioners in the emergency department during routine assessment of patients, reflecting the probable application of this test in real practise. The sample size was sufficient to meet our objectives, with suitably narrow confidence intervals. A high follow-up rate was essential to the study design, and ensured that a sensitivity analysis made no significant difference to the results. It is possible that our follow-up protocol might not have identified all patients with a fracture undetected by the test, and the recall criteria used are not validated. However, significant injuries are unlikely to have been missed using this low threshold for patient recall, and a WHAT IS ALREADY KNOWN ON THIS TOPIC No clinical decision rule exists for deciding which patients with acute elbow injury require radiography The elbow extension test has been proposed as a simple test to rule out the need for radiography, but it has not been validated in routine practice WHAT THIS STUDY ADDS The elbow extension test can be used in routine practice The test effectively rules out the need for radiography in patients with a recent elbow injury and full joint extension; caution should be used in children and in patients with suspected olecranon fracture review of the database found no evidence of subsequent reattendance in patients who were discharged. We did not assess interobserver agreement, and there was no mechanism to record or analyse equivocal results. While this may have contributed to the worse performance of the test in children than in adults, an under appreciation of the normal hyperextension in some children s elbows, or inadequate comparisons to the uninjured limb, are other possible explanations. COMPARISON WITH PREVIOUS STUDIES The incidences of full elbow extension and fracture in our study were similar to those reported in previous smaller studies. 156 The sensitivity of the test was also consistent with these studies, but with much narrower confidence intervals. Lennon et al recommended testing a full range of all elbow movements (extension, flexion, and supination) to exclude the need for radio graphy. 1 However, although they report a sensitivity of 97.6%, similar to that seen in our study, they excluded patients not requiring an x ray, and the reduced specificity of 21% undermines the value of this approach in practice. This more complicated test therefore seems to have no advantage over testing full extension alone. Modifying the elbow extension test in an attempt to improve sensitivity would probably undermine its specificity and clinical usefulness. Elbow extension alone is a highly sensitive test, is effective in routine practice, and can usefully inform clinical decision making. CONCLUSIONS We conclude that patients with recent elbow injury who cannot fully extend their elbow should be referred for radiography. Those who are able to fully extend do not need radiography, provided the practitioner is confident that olecranon fracture is not present, that caution is used in children, and that the patient can return for reassessment if their symptoms have not resolved in 7-10 days. We thank Beth Newstead, Charlotte Pagram, Julie Small and the reception and clinical staff of participating hospitals for their assistance and support of this study. Contributors: AA and ADR co-wrote the manuscript. AA, ADR, JRB, and GL formed the SWEET research committee, which designed and implemented the study, and reviewed the manuscript. GL is the guarantor. FB, JD, SH, IH, JAK, SLeR, SSMS, RT, and JV reviewed the manuscript and co-ordinated the trial at their respective centres. Funding: Research grant from the College of Emergency Medicine. The research was independent of the funders. Competing interests: None declared. Ethical approval: Each site obtained approval from local ethics committee. All eligible patients were recruited after written informed consent had been obtained. Provenance and peer review: Not commissioned; externally peer reviewed. 1 Lennon RI, Riyat MS, Hilliam R, Anathkrishnan G, Alderson G. Can a normalrangeofelbowmovementpredictanormalelbowxray?emerg Med J 2007;24: Stiell IG,Greenberg GH, McKnight RD, Nair RC, McDowell I, Reardon M, et al. Decision rules for the use of radiography in acute ankle injuries. Refinement and prospective validation. JAMA 1993;269: page 4 of 5 BMJ ONLINE FIRST bmj.com

173 RESEARCH 3 Stiell IG, Wells GA, McDowell I, Greenberg GH, McKnightRD, Cwinn AA, et al. Use of radiography in acute knee injuries: need for clinical decision rules. Acad Emerg Med 1995;2: Perry JJ, Stiell IG. Impact of clinical decision rules on clinical care of traumatic injuries to the foot and ankle, knee, cervical spine, and head. Injury 2006;37: Docherty MA, Schwab RA, Ma OJ. Can elbow extension be used as a test of clinically significant injury? South Med J 2002;95: Hawksworth CR, Freeland P. Inability to fully extend the injured elbow: an indicator of significant injury. Arch Emerg Med 1991;8: Dildar S. Inability to fully extend and supinate the injured elbow: an indicator of significant injury. Todays Emergency 2007;12: BossuytPM,ReitsmaJB,BrunsDE,GatsonisCA,GlasziouPP,IrwigLM, et al. Towards complete and accurate reporting of studies of diagnostic accuracy: The STARD initiative. Clin Chem 2003;49: Hanley JA, Lippman-Hand A. If nothing goes wrong, is everything alright? JAMA 1983;249: Zhou X, Obuchowski NA, McClish DK. Statistical Methods in Diagnostic Medicine New York: Wiley, Koopman PAR. Confidence limits for the ratio of two binomial proportions. Biometrics 1984;40: Worster A, Innes G, Abu-Laban RB. Diagnostic testing: an emergency medicine perspective. CJEM 2002;4: Bachmann LM, Kolb E, Koller MT, Steurer J, Riet G. Accuracy of Ottawa ankle rules to exclude fractures of the ankle and mid-foot: systematic review. BMJ 2003;326: Gorzack A, Mackway-Jones K. Repeat radiography is not needed for traumatic elbow effusions with no fracture on initial x-ray. Best Bets Topics, 1999 (modified 2003) GriffithJF,RoebuckDJ,ChengJC,ChanYL,RainerTH,NgBK,etal.Acute elbow trauma in children: spectrum of injury revealed by MR imaging not apparent on radiographs. Am J Roentgenol 2001;176: Accepted: 15 September 2008 BMJ ONLINE FIRST bmj.com page 5 of 5

174

175 Bilaga 4. Mall för kvalitetsgranskning av diagnostiska studier (QUADAS) [1,2] Författare: År: Artikelnummer: Mallen består av 11 enskilda kriterier [2]. Hur olika typer av bias kan påverka resultat visas i Tabell 7.2 i SBU:s handbok och i förklaring/kommentarer. 1. Var sammansättningen av patientgruppen (spektrum) representativ för de patienter som kommer att få testet i praktiken? Undvikande av spektrumbias 2. Är det troligt att referenstestet korrekt klassificerar det sökta tillståndet? Undvikande av felklassifikationsbias 3. Var tidsintervallet mellan referenstest och indextest så kort att det studerade tillståndet inte kunnat förändras mellan de båda testen? (Acceptabel fördröjning mellan testerna) Undvikande av sjukdomsprogressionsbias 4. Genomgick samtliga patienter eller ett slumpmässigt urval av patienter det avsedda referenstestet? Undvikande av partiell verifikationsbias 5. Användes ett och samma referenstest oberoende av vilket resultat som erhölls på indextestet? Undvikande av differentiell verifikationsbias 6. Var referenstestet oberoende av indextestet (dvs indextestet ingick inte som en del av referenstestet)? Undvikande av inkorporationsbias 7. Tolkades resultaten från referenstestet utan kännedom om resultaten från indextestet? (Indextestresultat blindade) Undvikande av informationsbias 8. Tolkades resultaten från indextestet utan kännedom om resultaten från referenstestet? (Referenstestresultat blindade) Undvikande av informationsbias 9. Fanns samma kliniska data tillgängliga då testresultaten tolkades som skulle vara tillgängliga då testen används i praktiken? (Relevant klinisk information) 10. Rapporterades ej tolkningsbara/intermediära testresultat? 11. Förklarades bortfall av patienter från studien? Ja Nej Oklart mall för kvalitetsgranskning av diagnostiska studier (quadas) 4:1

176 Förklaring/kommentarer till enskilda kriterier och instruktioner till hur enskilda frågor i mallen ska bedömas och kodas 1 1. Var sammansättningen av patientgruppen (spektrum) representativ för de patienter som kommer att få testet i praktiken? Det finns två aspekter på frågan: Var den rekryterade patientgruppen rätt för att besvara den aktuella frågeställningen? Var metoden för att rekrytera patienter adekvat så att ett representativt urval erhölls? Rätt patientgrupp. Det är viktigt att de patienter som ingår i undersökningen har en adekvat samman sättning (patientspektrum), eftersom skillnader i demografiska och kliniska karakteristika mellan populationer kan ge varierande resultat för diagnostisk tillförlitlighet. Om sammansättningen av de patienter som ingått i studien inte motsvarar dem som kommer att bli föremål för testet i klinisk praxis, saknar resultaten relevans. Observera att en studie kan ha god intern validitet men sakna relevans för den aktuella frågeställningen. Spektrum avser inte bara allvarlighetsgraden hos det underliggande sökta tillståndet, utan också hur patienterna valts ut avseende demografiska förhållanden, differentialdiagnos och samsjuklighet. För att bedöma om sammansättningen av patienterna är relevant, kan klinisk information om patienterna, till exempel symtom och eventuella föregående tester också vara väsentlig. Sammanfattningsvis är det alltså viktigt att det finns en tydlig beskrivning av den undersökta populationen och tydliga kriterier för inklusion respektive exklusion av patienter. Uppgifter om detta bör man kunna få via rapporterade inklusionsoch exklusionskriterier och/eller tabeller avseende patientkarakteristika. Teoretiskt är sensitivitet och specificitet oberoende av sjukdomsprevalensen i populationen. I praktiken påverkas dock både sensitivitet och specificitet av patientkarakteristika, det vill säga det patientspektrum som testet appliceras på. Det innebär att sensitivitet och specificitet för ett test på patienter som remitterats till en specialistklinik inte kan förväntas vara desamma som för patienter i allmänpraxis. Den förra utgör en selekterad population, ofta med symtom på (ännu odiagnostiserad) sjukdom, medan den senare primärt är mer oselekterad och med större andel patienter utan sjukdom. Sensitivitet och specificitet påverkas därmed också av sjukdomsprevalensen, som är lägre i en oselekterad population [3]. I regel är sensitiviteten lägre och specificiteten högre i en oselekterad population [3 5]. 1 Efter Whiting [1] och Reitsma [2]. 4:2 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

177 Metod för att rekrytera patienter. Det är också viktigt att patienterna rekryterades på ett adekvat sätt. Den bästa studiedesignen för att få ett representativt urval är ett prospektivt och konsekutivt urval av patienter som uppfyller valda kriterier för inklusion. Så kallade fall kontrollstudier där man jämför en grupp sjuka patienter med en grupp friska kontrollindivider övervärderar den diagnostiska tillförlitligheten. Relevans. Kriteriet är alltid relevant och ska alltid ingå i kvalitetsbedömningen. Specificera. Granskarna bör i möjligaste mån på förhand specificera vilka patientgrupper som är relevanta utifrån den aktuella frågeställningen (inklusionskriterier). Notera vilka faktorer som kan påverka den diagnostiska tillförlitligheten såsom den kliniska situationen (t ex primärvård, specialistvård, sjukhusvård), allvarlighet hos sjukdomen, sjukdomsprevalens och eventuella tester som föregår det aktuella testet. Om man accepterar en mindre andel ej relevanta patienter, bör storleken på den andelen anges. Här bör också anges om man accepterar studier som innehåller en kontrollgrupp med friska individer. Hur resultaten ska bedömas. Bedömningen ska baseras på både karakteristika hos de inkluderade patienterna och på metoden som använts för att rekrytera patienter. Frågan besvaras med Ja om man anser att den sammansättning (spektrum) av patienter som ingår i studien är representativ för dem som ska få testet i klinisk praxis, och metoden för rekrytering är adekvat. Om den redovisade populationen/metod för rekrytering inte uppfyller givna villkor bör svaret vara Nej. Studier som rekryterar en grupp friska kontrollpersoner och en grupp där man vet att patienterna har det sökta tillståndet ska under nästan alla förhållanden bedömas med Nej. Om information om patientspektrum och/eller rekryteringsmetod är otillräcklig, besvaras frågan med Oklart. 2. Är det troligt att referenstestet (referensstandard, gold standard) korrekt klassificerar det sökta tillståndet? Referenstestet används för att bestämma närvaro eller frånvaro av det sökta tillståndet. Skattningar av indextestets diagnostiska förmåga bygger på antagandet att det jämförts med en referenstest som är 100 procent sensitivt och 100 procent specifikt. Om man finner skillnader i resultat mellan indextest och referenstest drar man slutsatsen att indextestet har brister. Valet av referenstest är således av stor betydelse. Tyvärr är perfekta referenstest ovanliga. Ett imperfekt referenstest kan ge upphov till bias avseende den diagnostiska tillförlitligheten hos indextestet. Man bör därför i regel begränsa sin inklusion till studier som baseras på en eller flera acceptabla referenstester. Om det finns allvarliga betänkligheter, till exempel att ett indextest kanske är bättre än tillgängligt referenstest, är sedvanlig beräkning av diagnostisk tillförlitlighet inte längre tillämplig. Under sådana förhållanden bör beräkning av diagnostisk tillförlitlighet inte mall för kvalitetsgranskning av diagnostiska studier (quadas) 4:3

178 göras utan att först noga överväga om det finns alternativa metodologiska metoder som är bättre [5,6]. Relevans. Kriteriet är alltid relevant och ska alltid ingå i kvalitetsbedömningen. Specificera. Vad som är acceptabel referensstandard måste definieras (inklusionskriterier). Inom vissa områden är referensstandarden bestämd genom konsensus. Ibland används en blandning av referensstandarder, och man kan då behöva överväga om alla är acceptabla. Hur resultaten ska bedömas. Det är inte alltid självklart hur man ska bedöma referenstestets validitet. I regel behövs klinisk erfarenhet i ämnet för att bedöma om ett test eller en kombination av tester utgör en adekvat referensstandard. Om man bedömer att referenstestet är acceptabelt är svaret Ja. Om man bedömer att referenstestet sannolikt inte korrekt klassificerar det sökta tillståndet bör man svara Nej. Om det saknas tillräcklig information för att bedöma detta, svarar man Oklart. 3. Var tidsintervallet mellan referenstest och indextest så kort att det studerade tillståndet inte kunnat förändras mellan de båda testen? Bäst är om index- och referenstest genomförs samtidigt på samma patienter. Om så inte var fallet, kan fel uppstå genom att patienterna antingen försämrats eller förbättrats (spontant eller genom behandling) under tidsperioden mellan de båda testen. Betydelsen av tidsintervallets längd varierar beroende på det studerade tillståndet. En fördröjning på några dagar är till exempel sannolikt inget problem för kroniska tillstånd, men kan vara oaccep tabelt vid akuta infektioner. Relevans. Kriteriet är relevant i de flesta situationer. Specificera. Bestäm vad som ska betraktas som acceptabelt intervall mellan indextest och referenstest. Bestäm också om det är acceptabelt att en viss andel (ange storlek) av patienterna ligger utanför intervallet. Hur resultaten ska bedömas. Det gäller att ta ställning till hur stor risken är för felklassificering. Det är vanligt att tidsintervallet mellan testen varierar mellan ingående patienter. Man bör då utgå från det längsta tidsintervall som förekommit mellan index- och referenstest. Om detta bedöms vara tillräckligt kort bedöms kriteriet vara uppfyllt ( Ja ). Om inte är svaret Nej. Om risken för felklassificering inte går att bedöma, är svaret Oklart. 4:4 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

179 4. Genomgick samtliga patienter eller ett slumpmässigt urval av patienter det avsedda referenstestet? På engelska använder man bland annat termerna partial verification bias, work-up bias, primary selection bias eller sequential ordering bias för att beteckna situationer där inte alla som genomgick indextestet också genomgick referenstestet. Om resultat från indextestet påverkar beslutet att genomföra referenstestet riskerar man att få snedvridna resultat. Om patienterna randomiseras till att genomgå/inte genomgå referenstestet påverkas inte resultaten. Det händer dock ofta att urvalet av patienter som genomgår referenstest inte sker slumpmässigt. Relevans. Partiell verifikationsbias förekommer generellt sett bara i prospektiva kohortstudier, där patienterna genomgår indextestet före referenstestet. I situationer där referenstestet bedöms före indextestet får möjligheten till bias bedömas utifrån den aktuella situationen. Specificera. Eventuellt kan det vara relevant att bestämma hur stor andel som inte verifieras som kan accepteras. Hur resultaten ska bedömas. Om det står klart att samtliga patienter eller ett slumpmässigt urval av dem som fått indextestet även verifierades enligt referenstestet, är svaret Ja. Om vissa av de patienter som fick indextestet inte fick sitt sanna tillstånd verifierat och urvalet av patienter som fick referenstestet inte var slumpmässigt, är svaret Nej. Om uppgift saknas kodas Oklart. 5. Användes ett och samma referenstest oberoende av vilket resultat som erhölls på indextestet? Differentiell verifikation uppstår när patienternas indextester valideras mot olika referenstester. Om dessa referenstester definierar det sökta tillståndet på olika sätt, finns risk för differentiell verifikationsbias. Detta inträffar ofta när patienter som får positivt resultat på indextestet blir föremål för ett mer avancerat, inte sällan invasivt referenstest, jämfört med dem som har ett negativt resultat på indextestet. En sådan situation inträffar till exempel när det bedöms som oetiskt att använda ett invasivt referenstest hos individer som fått ett negativt resultat på indextestet. Om negativa testresultat hos ett indextest verifieras med ett mindre korrekt referenstest, kommer detta att påverka den diagnostiska tillförlitligheten. En extrem form av differentiell verifikation är när en del av de negativa indextestresultaten inte verifieras alls. Detta leder till övervärdering av både sensitivitet och specificitet. mall för kvalitetsgranskning av diagnostiska studier (quadas) 4:5

180 Differentiell verifikation kan också uppstå när olika centra använder olika referenstest. Empiriska studier har visat att differentiell verifikation är en viktig källa till bias [7,8]. För att uppskatta risken för allvarlig bias, är det viktigt att förstå varför olika individer verifierades med olika referenstest och skillnaden i kvalitet mellan de olika referenstesterna. Om valet är relaterat till resultat av indextestet eller till sannolikheten för sjukdom (eller tillståndet ifråga), är bias en reell möjlighet. Relevans. Risk för differentiell verifikationsbias föreligger alltid i studier av diagnostiska test. Specificera. I regel behövs inga detaljer. Hur resultaten ska bedömas. Om referenstestet genomgående varit detsamma kodas Ja. Om patienterna genomgått alternativa referenstest blir svaret på frågan Nej. När uppgift saknas kodas Oklart. 6. Var referenstestet oberoende av indextestet (dvs indextestet ingick inte som en del av referenstestet)? Ibland bestäms referensstandarden med hjälp av flera komponenter eller baseras på information som samlats in under en längre period (t ex en diagnos hos en patient som skrivs ut från sjukhus). När resultatet från indextestet också är inkorporerat i underlaget för att fastställa diagnos (referensstandard), kommer detta att överskatta värdet av indextestet (engelska: incorporation bias). Ett exempel är en studie där man undersökte den diagnostiska tillförlitligheten hos MRI (magnetic resonance imaging) för att diagnostisera multipel skleros. Referensstandarden, den slutliga diagnosen, baserades på all tillgänglig information inkluderande resultat från MRI, analys av cerebrospinalvätska (CFS) och klinisk uppföljning av patienten. Relevans. Kriteriet är endast av betydelse när referenstestet utgörs av flera komponenter. Då är det viktigt att en fullständig definition lämnas av hur tillståndet fastställts och med vilka test detta skett. I studier där referenstestet utgörs av en enda undersökning saknar kriteriet relevans och ska antingen kodas Ja eller utelämnas från kvalitetsbedömningen. Specificera. I regel behövs inga detaljer här. Hur resultaten ska bedömas. Om det förefaller som om indextestet utgjorde en del av referens testet kodas Nej, annars kodas Ja. 4:6 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

181 7 och 8. Tolkades resultaten från referenstestet utan kännedom om resultaten från indextestet? Tolkades resultaten från indextestet utan kännedom om resultaten från referenstestet? Denna fråga motsvarar blindning i behandlingsstudier. Tolkning av testresultat kan påverkas av kännedom om resultatet från det alternativa testet. Detta kallas på engelska för test review bias och kan leda till att värdet av testet överskattas. I vilken mån denna bias påverkar resultaten beror framför allt på graden av subjektivitet i tolkningen. Ju mer utrymme för subjektivitet desto större risk för review bias. Det är därför angeläget att bedöma i vilken mån kännedom om resultatet från det ena testet kunnat påverka tolkningen av det andra testet. Huruvida blindning använts eller inte redovisas inte alltid explicit. Vid några tillfällen, till exempel när laboratorietester skickas till ett oberoende laboratorium, kan man anta att testet tolkas oberoende av referenstestet. Konfirmering om blindning från författarna är dock alltid önskvärd. Relevans. Kriteriet är alltid relevant och ska alltid ingå i kvalitetsbedömningen. I de fall testresultaten är fullständigt objektiva (t ex mätvärden) eller utvärderingen görs på ett oberoende laboratorium är risken för review bias liten. Specificera. I regel behövs inga detaljer här. Hur resultaten ska bedömas. Om det tydligt framgår att testresultaten tolkats blint blir svaret på frågan Ja. Om det klart framgår att testresultat tolkades med kännedom om det alternativa testet är svaret Nej. Om det är oklart om blindning tillämpades svarar man Oklart. 9. Fanns samma kliniska data tillgängliga då testresultaten tolkades som skulle vara tillgängliga då testen används i praktiken? För vissa indextest kan tillgång till anamnestiska/kliniska data (t ex ålder, närvaro och allvarlighet av kliniska symtom eller andra testresultat) påverka resultatet, särskilt om indextestet förutsätter tolkning. Ett exempel är tolkning av bilder, som kan påverkas av kännedom om förekomst, karaktär och lokalisering av symtom. Om sådana kliniska data finns tillgängliga när indextestet bedöms, bör de också finnas tillgängliga i klinisk praxis (och vice versa). Det kan vara svårt att separera det diagnostiska värdet av existerande klinisk information innan testet görs från det adderade värdet av indextestet. Hur detta ska hanteras får bedömas utifrån den aktuella frågeställningen. Tillgång till klinisk information hos den som bedömer ett test (gäller i huvudsak röntgenbilder) ökar den diagnostiska sensitiviteten, medan specificiteten inte försämras [3,9]. Om testet avses ersätta andra kliniska test, bör resultat från dessa inte finnas tillgängliga vid tolkningen. mall för kvalitetsgranskning av diagnostiska studier (quadas) 4:7

182 Relevans. Om indextestet avser objektiva mätningar (t ex biokemiska analyser), som inte förändras på grund av extern information, är risken för bias liten, och kriteriet saknar relevans. Specificera. Ange vilka kliniska data som normalt sett är tillgängliga i klinisk praxis när testet görs och tolkas, eller alternativt att ingen information vanligtvis är tillgänglig. Hur resultaten ska bedömas. Om kliniska data som vanligen finns tillgängliga när testresultaten ska tolkas och liknande data fanns tillgängliga i studien svaras Ja. Om tillgängliga kliniska data har undanhållits, eller om mer information än som vanligen finns tillgänglig är svaret Nej. Om information om tillgängliga kliniska data inte rapporteras är svaret Oklart. 10. Rapporterades ej tolkningsbara/intermediära testresultat? Ett diagnostiskt test kan vara ofullständigt eller ge resultat som inte kan tolkas av olika skäl. Detta kan förekomma i varierande omfattning beroende på testets egenskaper. Problem av denna karaktär rapporteras sällan i studier av diagnostiska test. De utesluts helt enkelt från analysen. Detta kan leda till felaktiga bedömningar. I vilken mån detta inträffar beror på korrelationen mellan ej tolkningsbara resultat och förekomst av positiva resultat enligt referenstestet. Oavsett orsakerna till varför vissa resultat inte kunde tolkas, är det viktigt att förekomsten av sådana problem redovisas i kvantitativ form. Relevans. Kriteriet är alltid relevant och ska alltid ingå i kvalitetsbedömningen. Specificera. I regel behövs inga detaljer här. Hur resultaten ska bedömas. Om man bedömer att det finns ett bortfall av ej tolkningsbara resultat, och att bortfallet kan vara korrelerat med sanna positiva resultat enligt referenstestet, blir svaret på frågan Nej. 11. Förklarades bortfall av patienter från studien? Bortfall av patienter kan förekomma för ett eller båda testerna. Om bortfallet skiljer sig systematiskt mellan dem som finns kvar och dem som förloras (oavsett anledning), kan utfallet av testresultaten bli snedvridna. Relevans. Kriteriet är alltid relevant och ska alltid ingå i kvalitetsbedömningen. Specificera. I regel behövs inga detaljer här. 4:8 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

183 Hur resultaten ska bedömas. Om det framgår hur stort bortfallet varit för de använda testen, till exempel i form av ett flödesdiagram, svaras Ja. Om det framgår att några av de individer som primärt inkluderades inte genomgick både indextest och referenstest, och dessa individer inte har beaktats i analysen, svaras Nej. Om det är oklart hur bortfallet hanterades, svaras Oklart. Referenser 1. Whiting P, Rutjes AW, Reitsma JB, Bossuyt PM, Kleijnen J. The development of QUADAS: a tool for the quality assessment of studies of diagnostic accuracy included in systematic reviews. BMC Med Res Methodol 2003;3: Reitsma JB, Rutjes AWS, Whiting P, Vlassov VV, Leeflang MMG, Deeks JJ. Chapter 9: Assessing methodological quality. In: Deeks JJ, Bossuyt PM, Gatsonis C, editors. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Diagnostic Test Accuracy Version The Coch rane Collaboration, Whiting P, Rutjes AW, Reitsma JB, Glas AS, Bossuyt PM, Kleijnen J. Sources of variation and bias in studies of diagnostic accuracy: a systematic review. Ann Intern Med 2004;140: Leeflang MM, Bossuyt PM, Irwig L. Diagnostic test accuracy may vary with prevalence: implications for evidence-based diagnosis. J Clin Epidemiol 2009;62: Knottnerus JA. Diagnostic prediction rules: principles, requirements and pitfalls. Prim Care 1995;22: Glasziou P, Irwig L, Deeks JJ. When should a new test become the current reference stand ard? Ann Intern Med 2008;149: Lijmer JG, Mol BW, Heisterkamp S, Bonsel GJ, Prins MH, van der Meulen JH, Bossuyt PM. Empirical evidence of designrelated bias in studies of diagnostic tests. JAMA 1999;282: Rutjes AW, Reitsma JB, Di Nisio M, Smidt N, van Rijn JC, Bossuyt PM. Evidence of bias and variation in diagnostic accuracy studies. CMAJ 2006;174: Loy CT, Irwig L. Accuracy of diagnostic tests read with and without clinical information: a systematic review. JAMA 2004; 292: mall för kvalitetsgranskning av diagnostiska studier (quadas) 4:9

184

185 Vetenskapligt Förhållningssätt Kritisk granskning Kvalitativ artikel Mål Att kunna värdera trovärdighet och användbarhet i en kvalitativ studie och på ett passande sätt kunna omsätta resultaten i klinisk praxis. Kliniskt scenario Som läkare upplever du att många patienter aggraverar sina symtom och verkar vilja ge ett intryck av att vara mycket sjukare än vad den kliniska undersökningen visar. Speciellt gäller det kvinnliga patienter med kronisk värk. Hur ska man bemöta dessa patienter, utan att de ska behöva känna sig mindre respektfullt behandlade? Du tänker ta upp ämnet på nästa läkarmöte och vill förbereda dig inför det. Du söker på PubMed med orden: Doctor patient relationship; Medically unexplained disorders; Chronic pain; Gender och hittar ett stort antal artiklar. Speciellt fastnar du för den här artikeln, som verkar intressant utifrån din frågeställning. Är artikeln relevant för ditt inlägg i diskussionen? Är resultaten trovärdiga? Vad kan du, utifrån artikelns resultat, tillföra dina kolleger för nya kunskaper? Vilka av resultaten och slutsatserna kan du använda dig av i din kliniska vardag? Exempelartikel Wernera A., Malterud K.: It is hard work behaving as a credible patient: encounters between women with chronic pain and their doctors - Social Science & Medicine 57 (2003)

186

187 ARTICLE IN PRESS Social Science & Medicine 57 (2003) It is hard work behavingas a credible patient: encounters between women with chronic pain and their doctors Anne Werner a, *, Kirsti Malterud b,c a Centre for Women s Studies and Gender Research, University of Oslo, P.O. Box 1040 Blindern, N-0315 Oslo, Norway b Section for General Practice Department of Public Health and Primary Health Care, University of Bergen, Ulriksdal 8c, N-5009 Bergen, Norway c Central Research Unit and Department of General Practice, University of Copenhagen, Panum Institute, Denmark Abstract In various studies duringthe last decade, women with medically unexplained disorders have reported negative experiences duringmedical encounters. Accounts of beingmet with scepticism and lack of comprehension, feeling rejected, ignored, and being belittled, blamed for their condition and assigned psychological explanation models are common. Women patients exerted themselves to attract the doctor s medical attention and interest, and were anxious to be considered as whiners or complainers. Here, we explore the nature of work done by the patients in order to be believed, understood, and taken seriously when consultingthe doctor. A qualitative study was conducted with in-depth interviews including a purposeful sampling of 10 women of varying ages and backgrounds with chronic muscular pain. The main outcome measures were descriptions reflectingthe patients activities or efforts invested in beingperceived as a credible patient. We focused on the gendered dimensions of the experiences. The women patients accounts indicated hard work to make the symptoms socially visible, real, and physical when consultinga doctor. Their efforts reflect a subtle balance not to appear too strongor too weak, too healthy or too sick, or too smart or too disarranged. Attemptingto fit in with normative, biomedical expectations of correctness, they tested strategies such as appropriate assertiveness, surrendering, and appearance. The most important activities or efforts varied. However, the informants were not only struggling for their credibility. Their stories illustrated a struggle for the maintenance of self-esteem or dignity as patients and as women. The material was interpreted within a feminist frame of reference, emphasising the relationship between dignity and shame, power and disempowerment for women patients with medically unexplained disorders. r 2003 Elsevier Ltd. All rights reserved. Keywords: Doctor patient relationship; Medically unexplained disorders; Chronic pain; Gender; Norway Introduction Duringa follow-up study of a group-based treatment programme offered to women with chronic muscular pain, we noticed that the participants often reported negative experiences from previous medical encounters. Studies from the last decade support these findings (Garro, 1992; Jackson, 1992; Johansson, Hamberg, *Correspondingauthor. Tel.: ; fax: address: anne.werner@skk.uio.no (A. Werner). Lindgren, & Westman, 1996; Lilleaas, 1995; Raymond & Brown, 2000; S.oderberg, Lundman, & Norberg, 1999; Ware, 1992; Ȯstlund, Cedersund, Alexanderson, & Hensing, 2001; Asbring& ( N.arv.anen, 2002). Accounts of beingmet with scepticism and lack of comprehension, feelingrejected, ignored, and beingbelittled, blamed for their condition and assigned psychological explanation models are common. Research indicates that the women patients have exerted themselves to attract the doctor s medical attention and interest, to be believed and taken seriously, and not to be considered as whiningand complaining(garro, 1992; Jackson, 1992; /03/$ - see front matter r 2003 Elsevier Ltd. All rights reserved. doi: /s (02)

188 1410 ARTICLE IN PRESS A. Werner, K. Malterud / Social Science & Medicine 57 (2003) Johansson et al., 1996; Lilleaas, 1995; Ware, 1992). We were interested in how these women manage these challenges in medical encounters. Medically unexplained disorders, mostly occurringin women, are chronic and disablingconditions, presenting with extensive subjective symptoms, although objective findings or causal explanations are lacking (Malterud, 2000). These disorders challenge medical care and knowledge, because effective methods for diagnostic procedures, treatment, and prevention are lacking (Natvig, Nessi^y, Bruusgaard, & Rutle, 1995). Moreover, conditions classified as medically unexplained, includingfibromyalgia, have been attributed low prestige in the cultural medical hierarchy of diseases (Album, 1991). Doctors find consultations with medical uncertainty, interpersonal difficulties, chronic and so-called unexplained disorders difficult to manage (Hahn et al., 1996; Mathers, Jones, & Hannay, 1995; Reid, Whooley, Crayford, & Hotopf, 2001; Schwenk, Marquez, Lefever, & Cohen, 1989; Sharpe et al., 1994; Steinmetz & Tabenkin, 2001; Wileman, May, & Chew-Graham, 2002). They find it problematic to handle distrust, and to demonstrate their own shortcomings when carrying out medical consultations (Arborelius, Bremberg, & Timpka, 1991; Mathers & Gask, 1995; Skelton, Murphy, Murphy, & O Dowd, 1995). Behaviour and communication often imply frustration and difficulties in the consultation. Women consult more frequently, they report a higher number of health problems, they often have long-lasting and/or mental symptoms as well as symptoms which are difficult to diagnose (Malterud, 2000). The difficult patient, mostly portrayed as a woman, fits neatly into a historical tradition (Johannisson, 1996, 2001). The objective of the present study was to explore the nature of work done by the patients in order to be believed, understood, and taken seriously when consultingthe doctor. We concentrated on the patients activities or efforts invested in appearingas a credible patient, and we focused the gendered dimensions of the women s experiences. We intended to explore how pain and illness is shaped in accordance with specific, normative expectations of disease, and how it is dealt with. Reid et al., 2001; Schwenk et al., 1989; Sharpe et al., 1994; Steinmetz & Tabenkin, 2001; Wileman et al., 2002). However, there is a growing research interest takingthe patients view into account (Hunt, Jordan, Irwin, & Browner, 1989; Johansson et al., 1996; Mathers et al., 1995; Skelton, Murphy, Murphy, & O Dowd, 1996; Ȯstlund et al., 2001; ( Asbring& N.arv.anen, 2002), and also how the patients influence the consultation (Fisher, 1993; Salmon & May, 1995). With few exceptions, amongthem Johansson et al. (1996), gender perspectives are missingin studies of difficult consultations. Furthermore, heterosexuality, in the sense of doing gender in an appropriate feminine or masculine manner, has not been problematised in studies of medical encounters. 1 Doing gender doing pain within heterosexualised organised encounters In sociological and feminist research, gender and illness have been viewed as not merely somethingwe are or get, but also as social practices that we do or express in social encounters (Haug, 1992a; Kugelmann, 1999; Lorber, 1997; Smith, 1990; West & Zimmerman, 1987). West and Zimmerman (1987, p. 126) have developed an understandingof gender as a routine, methodical, and recurringaccomplishment as opposed to a strict distinction between sex as ascribed by biology, and gender as an achieved status. Viewing gender as a social performance means that our attention shifts from matters internal to the individual, and focuses on interaction and institutional arenas. Accordingto West and Zimmerman, participants in interaction organise their activities to reflect or express gender. Furthermore, gender has to be understood not merely through work, but also through sexuality, or more precisely heterosexuality, which has been perceived as the norm, and as an organising principle for gender socialisation (Haug, 1992a; Hearn & Parkin, 1995; Kolnes, 1995; MacKinnon, 1979; Widerberg, 1999). Haug(1992a) has been occupied with how women learn to be women through social structures directed towards their bodies. Accordingto Haug, socialisation Theoretical framework There is extensive literature on the relationship between doctor and patient. Many of these studies have focused on the doctors perspectives on features and management of difficult consultations or so-called heartsink patients, aimingto help the doctor achieve a greater understanding of, and ability to cope with, these patients (Hahn et al., 1996; Mathers & Gask, 1995; 1 Fisher and Groce (1985) have explored how cultural assumptions (norms) about patients as good or bad women emerge, develop, and are negotiated and displayed as doctor and patient communicate over the course of an initial medical interview. Their study illustrate how (hetero)sexuality, i.e. the women s attitude to or how they have managed their body and sexuality, is an important contribution in the doctor s constructed view of them as good or bad women. However, they do not explicitly refer to heterosexuality as theoretical perspective.

189 ARTICLE IN PRESS A. Werner, K. Malterud / Social Science & Medicine 57 (2003) of, and control over women centres on disciplining through their body and sexuality in a broader sense, i.e. as desirable. She argues that morality also has two genders: in men the central element is property; in women it is her relationship to her body and sexuality. Her point is that to be considered as moral beings, different behaviour is required from women than from men. The same behaviour is interpreted differently dependingon the gender of the actingperson. Thus, a woman considers that the shameful 2 and the immoral are related to their bodily and sexual attitudes and practices, i.e. her attitude to, or how she manages her body and sexuality. However, women are not merely passive objects, Haug(1992a,b) argues. They themselves take an active part in their own socialisation process. Keepingto the rules of the game therefore represents the power they have, and consequently, they help to maintain both rules and subordination. The heterosexualised power dimension within medical encounters The theoretical approaches of Haug(1992a,b), and West and Zimmerman (1987) enable us to explore the nature of activities and efforts made by women patients in encounters, consideringthem as social practices, accomplishments or performances organised to reflect both illness and gender. Haug s perspective provides access to an understandingof the structure and function of society at large, making women s work appear not merely in terms of individual behaviour, but also as relational, structural forces of power or disempowerment within a medically, heterosexualised organised power structure of gender and disease. At a micro-level, efforts to be perceived as a credible patient in medical encounters may be interpreted as enactingrelational power. However, in a macro-perspective, the same strategies can be regarded as adjustments to a normative, biomedical template of disease, which also appears to be gendered. Thus, Haug s (1992a) concepts of dignity and shame highlight women patients management of gender, body, and sexuality in a broader sense, when consultingthe doctor. Her perspective enables us to explore the patients work not merely as strategies for legitimising their pain and illness, but as methods for handlingdignity in an appropriate moral way, both as women and as patients. Furthermore, her theory makes 2 Even though shame is the central topic in Goffman s book Stigma, he deals mostly with embarrassment without connectingit to shame (Scheff, 1999, pp ). His idea of impression management made the avoidance of embarrassment a central motive of interpersonal behaviour. However, like other labellingtheorists who have discussed stigma, he focuses on the behavioural aspects of stigma, paying too little attention to emotions, particularly the emotion of shame, Scheff argues. it possible to render established templates for illness and patient behaviour as havingsome implicit and gendered aspects that need further investigation. Awareness of this work may provide new insight into the structures and mechanisms related to illness, rules of the game in medical encounters, the welfare state, and the livingconditions for women with chronic pain in our society. Method Participants, data collection, and analysis The empirical data consists of in-depth interviews of 10 women patients with chronic muscular pain. Four of the informants were recruited from a primary health care centre in Oslo, Norway. Six of the informants were recruited amongparticipants from two treatment groups for women patients with chronic muscular pain (see also Steihaug, Ahlsen, & Malterud, 2001). The women had been referred to the treatment programme through local primary care providers. We applied a purposeful samplingstrategy coveringwomen representingdifferent backgrounds regarding illness experiences, consultation experiences, employment market connections, and civil status. The women were years (average age 42 1/2 years); one in her twenties, and three from the next three decades of age (i.e. thirties, forties, and fifties). All except one, who was an Asian immigrant, were Norwegian born. Five of the informants were living in marital relationships. Six had children three of whom were adults, and three of whom were younger children. Three of the women had college degrees, and seven had education below this level. Five of the women had paid work (full-time or part-time), and six had social benefits such as rehabilitation support and disability pension. The symptom duration in each individual ranged from 1 to 20 years (average duration 9 years); three between 1 and 5 years, four between 5 and 10 years, and three between 15 and 20 years. Data were obtained from semi-structured, audiotaped in-depth interviews based on Kvale s (1996) principles. The interviews (average duration two and a half hours) were carried out by the first author, a sociologist, in the informant s home, workplace, or at the treatment centre during1997, 1999, and The study was introduced to the informants as part of a study on women s medically unexplained disorders. Findingout more about the quality of women s experiences of medical encounters, we hope, in the future, to offer superior health care to women patients with chronic pain. The interviewer emphasised that the study was independent of the general practitioners and group leaders of the treatment programme.

190 1412 ARTICLE IN PRESS A. Werner, K. Malterud / Social Science & Medicine 57 (2003) The interview included questions about whether the patients experiences of encounters had been positive or negative, how they had prepared, their activities during the consultation, and challenges related to living with chronic pain. The last question is not discussed in the present study. We sampled step by step, coveringa broad range of dimensions. These included both negative and positive experiences of medical encounters, the women s description of their activities or efforts before and duringthe consultation, as well as the consequences of the work they had done in order to receive help with their health, everyday lives, and self-esteem. The interviewer (the first author) transcribed the conversations. Analysis was performed accordingto the principles of Giorgi s phenomenological analysis through the following four stages: (a) reading all the material to obtain an overall impression, and bracketing previous preconceptions; (b) identifyingunits of meaningrepresentingdifferent aspects of the women s experiences, and codingfor these; (c) condensingand abstractingthe meaningwithin each of the coded groups; and (d) summarising the contents of each code group to generalise descriptions and concepts reflecting the most important experiences from the voices of the women (Giorgi, 1985; Malterud, 1993). Analysis focused on the nature of work done by the women patients in relation to encounters. Our attention was directed towards the activities or efforts they used to appear as a credible patient, and focused on the gendered dimensions of the experiences. The material was interpreted within a feminist frame of reference (Haug, 1992a,b; West & Zimmerman, 1987) emphasising the relationship between dignity and shame, power and disempowerment for women patients with medically unexplained disorders. Findings The women patients accounts indicated that they had invested much work, time, and energy before or during the encounters in order to be perceived as a credible patient. By tryingout various strategies such as appropriate assertiveness, surrendering, and appearance, they attempted to fit in with normative, biomedical expectations of what was just right. The most important activities or efforts varied. However, the informants were not only struggling to appear credible. Their stories illustrated how they struggled for selfesteem or dignity as patients and as women. Below, we elaborate on the patients descriptions of their social practices when consultingthe doctor. The following quotations are assigned a letter and the age of the informant. Working for appropriate assertiveness: I don t give up unless I have to Several of the women in our study emphasised how they had actively worked to appear credible. They had consulted different doctors and looked for help and information from many alternative sources to identify the cause and treatment of their health disorders. Two of the patients had informed doctors and the Social Security Office about their chronic pain condition, by sendinga letter before the appointment. One of them had also sent copies of earlier medical records before seeinga specialist. Both duringthe interview and in the letter as well, the patient explained how her concentration problems prevented her from rememberingto tell the doctor all that she had planned to say about the other aspects of her disease. However, both she and several other women repeatedly pointed out another difficulty in medical encounters. They emphasised how strenuous, complicated, and heavy they found havingto explain over and over again about their chronic, but socially invisible disorders. Even so, health care providers, husbands, and friends still did not meet them with comprehension, respect, or acceptance. Some mentioned, when consultinghealth care providers, being tested, checked, or assessed for mental rather than somatic factors. Hence, sendinga letter before the medical appointment could be a way of tellingthe doctor that the pain is not the type of pain that disappears on resting, setting limits, or altering the focus: Muscle pain is not merely caused by tension, mental disturbances, stress, how one tackles everyday life or that one is a woman. There is more to it than that: it often has an organic cause, so I tend to feed people with research results and emphasise how real it is (D, 31 years). Several of the medical investigations, referralls to specialists, and occupational rehabilitation had actually been carried out on their own initiative. Seven of the informants reported consultations where they had asked, suggested, or even begged for a referral for treatment, sick leave, or painkillers. However, in our material there are examples of more assertive behaviour by the patients duringconsultations. Three of the women emphasised how they had exerted themselves in order to be investigated properly. One reported how she had reacted after two consultations without being properly investigated, except for having her limbs flexed and extended: On my third visit, I just stood up - because I was so angry - and said to the doctor I expect you to write a referral to the hospital now, because I want a second opinion - as my whole legached (G, 58 years).

191 ARTICLE IN PRESS A. Werner, K. Malterud / Social Science & Medicine 57 (2003) Another women had a similar story: I was sent to a number of investigations, and had to quarrel to get an X-ray. I had a hard time working against those doctors. It was certainly a struggle with that doctor (A, 52 years). The youngest woman in our study reported a consultation where she had criticised examination methods used by the doctor. When asked to draw and cross off on a form where she had pain, she had answered: Shall I put crosses everywhere on the form? You must tell me what you are lookingfor because I have pain everywhere. It is better if you ask me how my body reacts or obeys me when I am doingsomething then you will discover how my body functions (H, 26 years). She also mentioned how, in various medical contexts, she had expressed herself very frankly by reportingthe negative experiences she had with a painkiller commonly prescribed for patients with fibromyalgia: I ve made it clear to most of the doctors and health personnel that I have had contact with that I don t want so much treatment with painkillers. At the painclinic they recommended Sarotex [amytriptylin] several times (H, 26 years). Although the women emphasised how tired it had made them continuously havingto take the initiative, persevere, be stubborn, and spend all their strength on struggling, quarrelling, and asserting themselves during consultations, some of them still pointed out that they would not give up. One said she wanted to show both herself and other people that she would not ygive up that easily, and another patient who had had the same general practitioner for several years, emphasised: I don t give up unless I have to. Working for achieving appropriate surrender: You have to tread rather softly Despite all the numerous illustrations of the patients assertiveness previous to and duringencounters, the answers from the women also included some examples of surrendering. Instead of asking, claiming, or talking frankly when consultingthe doctor, some said they had simply calmly terminated the relationship. However, one informant pointed out that, even though her relationship with her regular general practitioner did not function very well, she thought that finding another doctor would be a great effort. Her doctor was neither willingto give her sick leave, nor to refer her to physiotherapy again, as she had already been referred twice without improving. Instead of challenging the general practitioner s opinion she had consulted a private, expensive doctor, solely in order to ask for a renewal of her physiotherapy referral. A woman on disability pension reported that she had been troubled by inflammation of her thyroid gland, which had not been diagnosed after double pneumonia. She was worried that these could be symptoms of cancer, as she had suffered from this when she was younger. The doctor had written a prescription for thyroxin, but had not investigated her more closely. He [the doctor] could have investigated me by a simple blood test, but instead I had to wait for two years and become so debilitated, in addition to all the other pain. I haven t done anythingabout it. I m the kind of person who forgives and gets on with life. This is history. (G, 58 years). The patient did not want to complain as she thought this might create more problems for herself. Another informant referred to the strategy she had used to help herself tolerate comments, and other instances of being badly treated by health care providers: You have to tread rather softly; because once you antagonise them it s not certain that you are any better off. So there are in fact some comments and events that you just have to accept (D, 31 years). Finally, one woman, whose application for disability benefit had been refused because she was too youngand had had too little occupational rehabilitation, said that her husband had phoned the Social Security Office for her, as her last call ended in tears. Working for achieving appropriate appearance: I feel I should look groggy After havingreceived comments from doctors and other health care providers about their appearance, apparent strength, and age, some of the patients gradually started to wonder what impression they made in medical encounters. Statements like You don t look ill!, You always look so healthy!, or You are so young! had made them feel irritated, sad, and frustrated, rather than flattered. Some of them said such statements indicated little understandingfor how much pain they really had. Before [the consultation] though I actually rather regret this now I had been to a solarium. I hadn t actually remembered that I was going to visit the doctor the followingday. I had put on some makeup, and I was wearinga pair of jeans and a completely normal, long-sleeved pullover. The weather had been quite sunny. I had slept quite well that night, and I actually did look pretty healthy. And when I arrived, he [the doctor] remembered the

192 1414 ARTICLE IN PRESS A. Werner, K. Malterud / Social Science & Medicine 57 (2003) letter I had sent him about my pain, and said: You re not ill! I didn t answer because what could I say? After a while he said: You certainly don t look ill! And I remember I was thinking, goodness, am I the only healthy-looking person with this disease? (D, 31 years). The doctor s message had made her assume that the solarium, the sunny weather, the make-up, and a good night s sleep had made her appear too healthy to be perceived as ill. Another patient had a similar account. She had begun wondering whether her daily walks in the forest and her subsequent healthy-lookingcomplexion had made her look too strong when she consulted the doctor: Sometimes I feel that I should look groggy, my face should be grey, and I should wear no make-up; that I perhaps appear to be too strong(i, 37 years). This woman reported that she tried to avoid looking too strong by refrainingfrom wearingtoo smart clothes. Moreover, she connected her physical fitness with the risk of looking too strong when consulting health care providers. She had been actively engaged in sport since childhood. After havingachieved much better results in physical tests of strength and endurance than the other participants in a treatment programme, she had come to the conclusion that: I could have refrained from tryingso hard in the test, but they [the health care providers] wanted maxresults, so I went ahead until I tasted blood, and the other [participants] didn t do that. Besides, they were all more than 20 years older than me (I, 37 years). Finally, four of the patients mentioned age as somethingthat had been used against them in different ways. Two claimed that their youngage had been a disadvantage when finding causes, making a diagnosis, or suggesting a treatment programme, as well as sending an application for disability benefit. But two of the oldest informants also thought that being a middle-aged woman was also a disadvantage when requesting a proper investigation. According to them, doctors either regarded their symptoms as menopausal, to be tolerated, or, the menopause was used to interpret the symptoms as mental rather than somatic. Discussion The medical encounter described as a legal court case Lackoff and Johnson (1980) have written about the persuasiveness of metaphors in everyday life, not just in language, but in thought and action as well. The patients in our study use not only a war metaphor, but a legal metaphor as well, in their descriptions of the encounters. They use concepts from a legal court case to label their experiences, activities, and efforts in the consultation. In their reports, the doctor has the role of the enemy or protector of the welfare state rather than beingthe patients lawyer in the battle for receivingdiagnosis, help, and treatment. The women said that they regarded their experiences of the medical encounter as credibility tests where their psyches were tested, checked, and assessed. We have heard here, as is also often heard in cases of rape, that women s clothes and appearance have been taken into account when assessingtheir credibility. The patients said that by makinguse of appropriate assertiveness, surrendering, and appearance they made an effort to turn themselves inside out. When meeting the doctor they made their outward appearance harmonise with their internal experience of pain. In other words, there seems to be an underlyingfear that their body will be a traitor, by appearingfrom the outside to be much healthier than the patients internal experience of pain. There also seems to be an underlying fear of incorrectly beingfound guilty as traitors, and disclosed as healthy or mentally unbalanced. This implies a suspicion of havingtried to swindle the doctor or the health personnel into makinga diagnosis or illegally granting National Insurance benefits. The question is, will the woman patient be allowed to witness her own case, will she be believed or will she be sentenced to treatment by a psychologist, or will her case (i.e. symptoms) be dropped? Credibility strategies the making of gendered dignities? To sum up the findings, the women patients activities duringor before the consulations demonstrate that they have worked hard to make the symptoms socially visible, real, and physical when they consult a doctor. Their efforts reflect a subtle balance not to appear too strongor too weak, too healthy or too sick, or too smart or disarranged. This applies both to what they say and do, and how they appear through clothes, body, and manners when they consult the doctor. A common feature of their strategies or methods in medical encounters is their effort to appear as what they hope is just right under the scrutiny of the biomedical authority. They have struggled to be perceived as somatically ill, whilst simultaneously avoidingappearing mentally unbalanced. Findings from Johansson et al. (1996), Ware (1992), and ( Asbringand N.arv.anen (2002) agree well with our results: women patients with chronic fatigue syndrome and fibromyalgia repeatedly find themselves being questioned, particularly by doctors, and judged to be either not sick or sufferingfrom an imaginary illness. These studies explore strategies patients use to attract

193 ARTICLE IN PRESS A. Werner, K. Malterud / Social Science & Medicine 57 (2003) the doctor s attention and interest (Johansson et al., 1996), to avoid enacted stigma ( ( Asbring& N.arv.anen, 2002), and to challenge the definition of the symptoms as being not real (Ware, 1992). The women in our study seem to organise pain and gender, aiming to reflect illness in a credible way. Consequently, the activities or efforts made by the patients duringthe medical encounter can be understood as a credibility work, i.e. work invested in appearingas a credible patient, which includes a subtle bodily and gendered balance. Apart from attempts to appear as a credible patient to attract the doctor s medical attention and interest, what do all the different methods employed by the women patients indicate? Hahn et al. (1996) describe how doctors felt being manipulated by the so-called difficult patients, and Salmon and May (1995), claim that by reporting subjective symptoms, suffering, and coercion (i.e. implicit threats) patients with unexplained pain acquire power over the doctor at the outcome of the consultation. At the end of the 19th century women s unexplained health problems, which included migraine, hysteria, and neurasthenia, were interpreted as a demonstration of power rather than a disease (Johannisson, 1996, pp ). There were many myths surroundingthe woman patient. She has been suspected of exaggerating, pretending to be ill, not wanting to recover, and of usingthe medical encounter to seduce the doctor. Hence, women s power potentials are tied to seduction, i.e. (hetero)sexuality. This illustrates Haug s (1992a) theory about the relationship between gender, body, and sexuality. Could possibly overdoingmorbidity and femininity work as a power strategy for women patients for whom objective findings or causal explanations are lacking when visitingthe doctor? Changingdoctor, demanding referral or treatment, or receivinginformation about their condition are examples of relational power held by the patient. 3 However, those who complained too much or had their own opinion regarding examination methods and treatments, risked and beingperceived as quarrelsome, whining, or mentally disturbed, getting no further help. Presentingwith only minor complaints did not facilitate interest on the part of the doctors. By appearingill and disarranged and therefore weak, women risked beingperceived as unable to manage. 3 When askingquestions, patients have the potential to change the direction of the treatment decision, Fisher (1993, p. 295) writes. Thus, the patients can be seen as actingpowerfully and can resist, even in the face of doctors greater institutional authority. However, she also emphasis the asymmetrical nature of the doctor patient relationship: The patients cannot exercise power by respondingto opportunities doctors provide (Fisher, 2000, p. 866). However, those who appeared as too healthy and smart, or in other ways as too strong, risked being assessed by the doctor as someone functioningwell in their everyday life. Overdoingboth illness and femininity, the patients might subsequently be disempowered as less credible patients accordingto normative, biomedical standards. Showingdrive and determination nevertheless also seemed to conflict with the image of an ill patient. Perhaps their activities and efforts connected with the medical consultation can be understood as negotiations regarding both morbidity and femininity in an attempt to avoid stereotype classifications of gender and disease. How assertive can patients be without appearingtoo strongto pass as somatically ill? What is suitable assertiveness for women with long-lasting pain (although objective findings or causal explanations are lacking) and when should they be assertive? Can they be assertive when healthy, but not when sick, or perhaps only when actingon behalf of other people in the role of mother or a relation? What may the consequences be of takingon an incorrect role as patient and woman? And does a woman s credibility increase when her husband phones the Social Security office to check on her case? The various strategies used by the women patients illustrate how they conduct their bodily and gendered practices to prevent their pain and gender from being used against them as a diagnostic check on disease and morbidity and perhaps also femininity. Hence, through a subtle balance to appear just right, the women patients seem to take on responsibility for their pain and illness beinginterpreted within a biomedical frame of reference rather than as mental problems. How can we understand this? Negotiating dignity and shame Accordingto Johansson et al. (1996), the women patients with medically unexplained disorders describe a vulnerable position beingexposed to the doctor s interest and power. Several studies emphasise how not beingbelieved, understood, or taken seriously affects one s honour, individual integrity and human dignity (Howell, 1994; Lilleaas, 1995; Sharpe et al., 1994; S.oderberget al., 1999). Beingmet with recognition has been reported by participants in a treatment group as of vital importance (Steihaug, Ahlsen, & Malterud, in press), and makes the rehabilitation process easier (Ȯstlund et al., 2001). Illness has been shown to be experienced as a moral event, concerningshame and blame, responsibility and stigmatisation (Eccleston, Williams, & Rogers, 1997; Jackson, 1992; Kugelmann, 1999; Ware, 1992; ( Asbring& N.arv.anen, 2002), but without discussingthe impact of gender and power. Ware (1992) and ( Asbring& N.arv.anen (2002) claim that women patients with unexplained pain experience the illness as delegitimising and stigmatising in two ways:

194 1416 ARTICLE IN PRESS A. Werner, K. Malterud / Social Science & Medicine 57 (2003) Firstly, because they experience their moral characters beingcalled into question in interaction with others. Secondly, because they experience distress from being psychologized by others, doctors in particular. The women patients we interviewed described symptoms unsuitable to fit the biomedical frame of disease, salutingobjective findings more than subjective symptoms and internal pain beingcompared to external signs. Accordingto Haug(1992a), women develop a feelingof guilt if their bodies are not as they should be, compared with normal standards. In this perspective, feeling rejected, disregarded, and ridiculed might function as effective mechanisms of medical and social control of the behaviour of the women. Comments on body and age, appearance and strength may strike out in both directions in these women patients. Their power is therefore limited to the framework given in the context of the consultation, which requires them to perform as a credible patient within a normative, biomedical frame of reference. Tryingto appear as just right under the scrutiny of the normative, biomedical authority might be a possibility (albeit limited) women patients have when consultingthe doctor. This is also emphasised by Johansson et al. (1996). Thus, the subtle attempt to find a balance might be understood as compliance to hidden rules of the medical encounter in a western society. Here, we discuss an extended understandingof compliance, (i.e whether patients comply with advice offered by doctors). However, our aim here is not to present the medically unexplained disorders of women patients as to originate from emotional problems. Skelton (1998) has explored the implicit learningthat occurs in the doctor patient relationship conceptualised as the hidden curriculum that the patients learn through the encounter; i.e. the knowledge, values, norms of behaviour and attitudes that learners experience in and through educational processes. Accordingto Haug s approach, the patients work may be interpreted as an expression of bodily and gendered attempts to live up to hidden norms of the encounter, both because they are patients, and because they are women with so-called unexplained disorders. Paradoxically they contribute to maintaining both rules and subordination. But if livingup to the rules leads to social integration i.e. becoming a credible patient who therefore receives treatment why should the women then want to change the rules? Haug (1992a) asks. The question of credibility: What are the patients stories valid about? Many women with medically unexplained disorders receive satisfactory health care. Our study indicated that there are also many examples of listeningand caring doctors who follow up their patients. However, not all medical encounters turn out as the patient had desired or hoped. In this article, the women s negative experiences of consultations were our points of departure, rather than the many accounts of encounters characterised by mutual trust and respect. We aimed to transcend descriptions of the negative experiences themselves, which have previously been extensively presented (Johansson et al., 1996). Our intention was to take a closer look, from the perspectives of the women patients themselves, at the nature of work done in relation to the medical encounter. But can we actually rely on what these women told us in the interviews? Have they really had to persevere so much in order to be investigated, and receive help and treatment? Is what they have reported true, for example not beingtaken seriously, believed, or understood in encounters with doctors and health personnel? Or perhaps the patients behaviour is an expression of a personality trait and vulnerability, somethingfor which the doctor can neither be blamed nor do anythingabout. What conclusions are we justified in drawingwhen we have only interviewed one part of the encounter, i.e. the patient? We will look at things from a slightly different angle here, and argue that an assessment of what these patients experiences are valid about, is more relevant than askingwhether they are true or false (Malterud, 2001). An accepted theoretical principle when usingqualitative methods is that many different versions of reality exist, and they can be valid simultaneously (Malterud, 2001). We will never know exactly what happened; only what the patient perceived in their encounters with the doctors and health personnel. In other words, we only see events through the eyes of the narrator. The stories appear or are created in the dialogue between the interviewer (a woman sociologist) and the informants (women with chronic muscular pain). We have researched what the patients say that they have done duringor before the consultation, and not what has actually happened, or the experiences or actions of the other part, i.e. the doctor. We have looked in the interview data for explanations given by the women patients of why they have acted as they have in encounters with doctors and health care providers. Some of these explanations indicate that there are implicit rules of the game, related to pain and gender in medical encounters. We do not know who has made the rules or how strictly they apply, and we are not going to try to speculate how true they are. We have been interested in the dimension of the rules of the game concerned with doing pain and doing gender as prerequisites in order to appear credible, and thus be met with respect in a medical context. Our findings of the physical and gendered work that our patients performed in order to appear as just right under normative, biomedical eyes may therefore be valid

195 ARTICLE IN PRESS A. Werner, K. Malterud / Social Science & Medicine 57 (2003) descriptions about the women patients enactinga gendered and bodily patient competence of the rules of the game when, seeking medical care as patients and as women. Hunter (1991, p. 123) has described the differences between the patient s story about illness and the doctor s medical version of the patient s account as being fundamentally, irreducibly different narratives. In the same way, we could say that interviewingdoctors about so-called difficult consultations with many conflicts would have given a different view of both the encounters and the behaviour of both the doctor and the patient. We did not intend to compare the patients descriptions with how general practitioners experienced the activities of the patients duringthe consultation. Nor did we intend to compare the illness or pain performance in different groups of patients during encounters. Instead, we aimed at a descriptive approach where reports by the women patients were taken at face value. The question therefore becomes: In which situations can our findings be applied, beyond the context where we discovered them? The accounts presented above could indicate that women patients with other symptoms, or men with similar symptoms of pain may also exert themselves in different ways duringmedical encounters in order to be taken seriously, believed and understood. However, our findings indicate that the combination of pain and gender demand specific forms of expression if women with medically unexplained disorders are to be perceived as credible patients. Implications A (heterosexualised) gendered work of dignity then what? Medical theory and practice has historically been developed by men and still reflects the hegemony of health disorders; mostly strikingmen. The women patients chronic pain and ill-health behaviour break with normative, biomedical expectations of what illness is and how it should be performed. This makes the medical encounter difficult for both patient and doctor, and these difficulties have gendered dimensions related to dignity and shame, power and disempowerment. If access to health care and welfare benefits actually requires an extensive, yet subtle and gendered work of balance to be perceived as credible patients then what? Our findings indicate potential for alterations. Reproducingsocial patterns of gender and power, where women have little influence and talkingspace within the medical encounter, can be counteracted (Borges & Waitzkin, 1995; Waitzkin, 1979). This requires an awareness of gendered power-structures of imbalance which strengthen and reproduce women s experience of impotence and suppression (Waitzkin, 1979). For women with long-lasting medically unexplained disorders, the work needed to appear as a credible patient may detract energy from the battle to adjust or reconcile oneself to a life with chronic pain. The responsibility of health care providers is to recognise the suffering of women patients, their strength, and to prevent further disempowerment (Malterud, 2000). Then the patients can concentrate on dealingwith a painful life and the subsequent illness instead of struggling to maintain their dignity (S.oderberget al., 1999). Acknowledgements Thanks to Sissel Steihaug, MD, the director of the treatment programme from which this study started. Additional thanks to Lise WiddingIsaksen, Ph.D., sociologist who gave valuable advice and comments, and Merete Undeland, MD, who provided helpful suggestions later in the writing process. References Album, D. (1991). Sykdommers ogmedisinske spesialiteters prestisje. [The prestige of diseases and medical specialities.] Tidsskift for Den Norske Lægeforening [Journal of the Norwegian Medical Association], 111(17), (English summary). Arborelius, E., Bremberg, S., & Timpka, T. (1991). What is going on when the general practitioner doesn t grasp the situation? Family Practice, 8(1), 3 9. Borges, S., & Waitzkin, H. (1995). Women s narratives in primary care medical encounters. Women & Health, 23(1), Eccleston, C., Williams, A. C., & Rogers, W. S. (1997). Patients and professionals understandings of the causes of chronic pain: Blame, responsibility and identity protection. Social Science & Medicine, 45(5), Fisher, S. (1993). Reflections on gender, power and discourse. In A. D. Todd, & S. Fisher (Eds.), The social organization of doctor patient communication (2nd ed.) (pp ). Norwood, NJ: Ablex PublishingCorporation. Fisher, S. (2000). Claimingpower in doctor patient talk. Contemporary Sociology, 29(6), (Book Review). Fisher, S., & Groce, S. B. (1985). Doctor-patient negotiation of cultural assumptions. Sociology of Health and Illness, 7(3), Garro, L. C. (1992). Chronic illness and the construction of narratives. In M. J. D. Good, P. E. Brodwin, B. J. Good, & A. Kleinman (Eds.), Pain as human experience: An anthropological perspective (pp ). Berkeley: University of California Press. Giorgi, A. (1985). Sketch of a psychological phenomenological method. In A. Giorgi (Ed.), Phenomenology and psychological research (pp. 8 22). Pittsburgh: Duquesne University Press.

196 1418 ARTICLE IN PRESS A. Werner, K. Malterud / Social Science & Medicine 57 (2003) Hahn, S. R., Kroenke, K., Spitzer, R. L., Brody, D., Williams, J. B. W., Linzer, M., & degruy 3rd, F. V. (1996). The difficult patient: Prevalence, psychopathology, and functional impairment. Journal of General Internal Medicine, 11(1), 1 8. Haug, F. (1992a). Morals also have two genders. In F. Haug (Ed.), Beyond female masochism. Memory-work and politics (pp ). London, New York: Verso. Haug, F. (1992b). Victims or culprits? Reflections on women s behaviour. In F. Haug(Ed.), Beyond female masochism. Memory-work and politics (pp. 3 12). London, New York: Verso. Hearn, J., & Parkin, W. (1995). Sex at work. the power and paradox of organisation sexuality. New York: St. Martin s Press. Howell, S. L. (1994). A theoretical model for caringfor women with chronic non-malignant pain. Qualitative Health Research, 4(1), Hunt, L. M., Jordan, B., Irwin, S., & Browner, C. H. (1989). Compliance and the patient s perspective: Controlling symptoms in everyday life. Culture, Medicine, and Psychiatry, 13(2), Hunter, K. M. (1991). Patients, physicians, and red parakeets: narrative incommensurability. In K. M. Hunter (Ed.), Doctors stories. The narrative structure of medical knowledge (pp ). Princeton, NJ: Princeton University Press. Jackson, J. E. (1992). After a while no one believes you : Real and unreal pain. In M. J. D. Good, P. E. Brodwin, B. J. Good, & A. Kleinman (Eds.), Pain as human experience: An anthropological perspective (pp ). Berkeley: University of California Press. Johannisson, K. (1996). Det m^rke kontinentet. Kvinner, sykelighet og kulturen rundt (arhundreskiftet. [The dark continent Women, medicine and the turn of the century.] Oslo: Aventura. Johannisson, K. (2001). Gender inequalities in health: An historical and cultural perspective. In P. Ȯstlin, M. Danielsson, F. Diderichsen, A. H.arenstam, & G. Lundberg (Eds.), Gender inequalities in health. A Swedish Perspective (pp ). Boston, Harvard Centre for Population and Development Studies: Harvard University Press. Johansson, E. E., Hamberg, K., Lindgren, G., & Westman, G. (1996). I ve been cryingmy way qualitative analysis of a group of female patients consultation experiences. Family Practice, 13(6), Kolnes, L. J. (1995). Heterosexuality as an organizing principle in women s sport. International Review for the Sociology of Sport, 30(1), Kugelmann, R. (1999). Complaining about chronic pain. Social Science & Medicine, 49(12), Kvale, S. (1996). InterViews. an introduction to qualitative research interviewing. London: Saga Publications. Lackoff, G., & Johnson, M. (1980). Metaphors we live by. Chicago, London: The University of Chicago Press. Lilleaas, U. B. (1995). N(ar forskjellen blir synlig kvinner med kroniske muskelsmerter i et kj^nnsrolleperspektiv. [When the difference becomes visible women with chronic muscular pain in a gender-role perspective.] Working paper 8, University of Oslo, Norway: Centre for Women s Studies and Gender Research. Lorber, J. (1997). Gender and the social construction of illness. Thousand Oaks, CA: Sage Publications. MacKinnon, C. A. (1979). Sexual harassment of working women. A case of sex discrimination. New Haven, London: Yale University Press. Malterud, K. (1993). Shared understandingof the qualitative research process. Guidelines for the medical research. Family Practice, 10(2), Malterud, K. (2000). Symptoms as a source of medical knowledge: Understanding medically unexplained disorders in women. Family Medicine, 32(9), Malterud, K. (2001). Qualitative research: Standards, challenges, and guidelines. Lancet, 358(9280), Mathers, N., Jones, N., & Hannay, D. (1995). Heartsink patients: A study of their general practitioners. British Journal of General Practice, 45(395), Mathers, N. J., & Gask, L. (1995). Survivingthe heartsink experience. Family Practice, 12(2), Natvig, B., Nessi^y, I., Bruusgaard, D., & Rutle, O. (1995). Musculoskeletal symptoms in a local community. European Journal of General Practice, 1, Raymond, M. C., & Brown, J. B. (2000). Experience of fibromyalgia. Qualitative study. Canadian Family Physician, 46, Reid, S., Whooley, D., Crayford, T., & Hotopf, M. (2001). Medically unexplained symptoms GP s attitudes towards their cause and management. Family Practice, 18(5), Salmon, P., & May, C. (1995). Patients influence on doctors behavior: A case study of patient strategies in somatization. International Journal of Psychiatry in Medicine, 25(4), Scheff, T. J. (1999). Being mentally ill a sociological theory (3rd ed.). New York: Aldine de Gruyter. Schwenk, T. L., Marquez, J. T., Lefever, R. D., & Cohen, M. (1989). Physician and patient determinants of difficult physician patient relationship. The Journal of Family Practice, 28(1), Sharpe, M., Mayou, R., Seagroatt, V., Surawy, C., Warwick, H., Bulstrode, C., Dawber, R., & Lane, D. (1994). Why do doctors find some patients difficult to help? Quarterly Journal of Medicine, 87(3), Skelton, A. (1998). The hidden curriculum of patient education for low back pain in general practice. Sociology of Health & Illness, 20(1), Skelton, A. M., Murphy, E. A., Murphy, R. J. L., & O Dowd, T. C. (1995). General practitioner perceptions of low back pain patients. Family Practice, 12(1), Skelton, A. M., Murphy, E. A., Murphy, R. J. L., & O Dowd, T. C. (1996). Patients views of low back pain and its management in general practice. British Journal of General Practice, 46(404), Smith, D. E. (1990). The conceptual practices of power. A feminist sociology of knowledge. Boston: Northeastern University Press. Steihaug, S., Ahlsen, B., & Malterud, K. (2001). From exercise and education to movement and interaction. Treatment groups in primary care for women with chronic muscular pain. Scandinavian Journal of Primary Health Care, 19(4), Steihaug, S., Ahlsen, B., Malterud, K. (in press). I am allowed to be myself : women with chronic muscular pain being recognized. Scandinavian Journal of Public Health.

197 ARTICLE IN PRESS A. Werner, K. Malterud / Social Science & Medicine 57 (2003) Steinmetz, D., & Tabenkin, H. (2001). The difficult patient as perceived by family physicians. Family Practice, 18(5), S.oderberg, S., Lundman, B., & Norberg, A. (1999). Struggling for dignity: The meaning of women s experiences of living with fibromyalgia. Qualitative Health Research, 9(5), Waitzkin, H. (1979). Medicine, superstructure and micropolitics. Social Science & Medicine, 13A, Ware, N. (1992). Sufferingand the social construction of illness: The delegitimation of illness experience in chronic fatigue syndrome. Medical Anthropology Quarterly, 6(4), West, C., & Zimmerman, D. H. (1987). Doinggender. Gender & Society, 1(2), Widerberg, K. (1999). Alternative methods alternative understandings: Exploring the social and the multiple I, through memory-work. Sosiologisk Tidsskrift [Journal of Sociology] 7(2), Wileman, L., May, C., & Chew-Graham, C. A. (2002). Medically unexplained symptoms and the problem of power in the primary care consultation: A qualitative study. Family Practice, 19(2), Ȯstlund, G., Cedersund, E., Alexanderson, K., & Hensing, G. (2001). It was really nice to have someone Lay people with musculoskeletal disorders request supportive relationships in rehabilitation. Scandinavian Journal of Public Health, 29(4), (Asbring, P., & N.arv.anen, A. L. (2002). Women s experiences of stigma in relation to chronic fatigue syndrome and fibromyalgia. Qualitative Health Research, 12(2),

198

199 Bilaga 5. Mall för kvalitetsgranskning av studier med kvalitativ forskningsmetodik patientupplevelser reviderad 2014 SBU:s granskningsmall bygger på tidigare publicerat material [1,2], men har bearbetats och kompletterats för att passa SBU:s arbete. Författare: År: Artikelnummer: Total bedömning av studiekvalitet: Hög Medelhög Låg Anvisningar: Alternativet oklart används när uppgiften inte går att få fram från texten. Alternativet ej tillämpligt väljs när frågan inte är relevant. 1. Syfte Ja Nej Oklart Ej tillämpl a) Utgår studien från en väldefinierad problemformulering/frågeställning? Kommentarer (syfte, problemformulering, frågeställning etc): 2. Urval Ja Nej Oklart Ej tillämpl a) Är urvalet relevant? b) Är urvalsförfarandet tydligt beskrivet? c) Är kontexten tydligt beskriven? d) Finns relevant etiskt resonemang? e) Är relationen forskare/urval tydligt beskriven? Kommentarer (urval, patientkarakteristika, kontext etc): mall för kvalitetsgranskning av studier med kvalitativ forskningsmetodik 5:1

200 3. Datainsamling Ja Nej Oklart Ej tillämpl a) Är datainsamlingen tydligt beskriven? b) Är datainsamlingen relevant? c) Råder datamättnad? d) Har forskaren hanterat sin egen förförståelse i relation till datainsamlingen? Kommentarer (datainsamling, datamättnad etc): 4. Analys Ja Nej Oklart Ej tillämpl a) Är analysen tydligt beskriven? b) Är analysförfarandet relevant i relation till datainsamlingsmetoden? c) Råder analysmättnad? d) Har forskaren hanterat sin egen förförståelse i relation till analysen? Kommentarer (analys, analysmättnad etc): 5. Resultat Ja Nej Oklart Ej tillämpl a) Är resultatet logiskt? b) Är resultatet begripligt? c) Är resultatet tydligt beskrivet? d) Redovisas resultatet i förhållande till en teoretisk referensram? e) Genereras hypotes/teori/modell? f) Är resultatet överförbart till ett liknande sammanhang (kontext)? g) Är resultatet överförbart till ett annat sammanhang (kontext)? Kommentarer (resultatens tydlighet, tillräcklighet etc): 5:2 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

201 Kommentarer till mallen för kvalitetsgranskning av studier med kvalitativ forskningsmetodik patientupplevelser 1. Syfte Fundera över: vad målsättningen med studien var varför det är viktigt relevansen om kvalitativ metodik är lämplig för att utforska problem området/ svara på frågeställningen. 2. Urval Fundera över: om forskaren redovisat bakgrund till vald urvalsmetod om forskaren redovisat hur deltagarna valdes ut om forskaren redovisat varför de valda deltagarna valdes ut om forskaren redovisat hur många deltagare som valdes ut om forskaren redogjort för om någon inte valde att delta och i så fall varför om forskaren lyfter fram etiska resonemang som sträcker sig längre än informed consent och ethical approval om forskaren beskrivit relationen mellan forskare och informant och hur denna skulle kunna påverka datainsamlingen, exempelvis tacksamhetsskuld, beroende förhållanden etcetera. 3. Datainsamling Fundera över: om settingen för datainsamlingen var berättigad om det framgår på vilket sätt datainsamlingen utfördes (t ex djupintervju, semistrukturerad intervju, fokusgrupp, observationer etc) om forskaren har motiverat vald datainsamlingsmetod om det explicit framgår hur vald datainsamlingsmetod utfördes (t ex vem intervjuade, hur länge, användes intervjuguide, var utfördes intervjun, hur många observationer etc) om metoden modifierades under studiens gång (om så är fallet, framgår det hur och varför detta skedde) om insamlat datamaterial är tydliga (t ex video- eller ljudinspelningar, anteckningar etc) mall för kvalitetsgranskning av studier med kvalitativ forskningsmetodik 5:3

202 om forskaren resonerar kring om man nått mättnad, det vill säga när mer datainsamling inte ger mer ny data (inte alltid tillämpbart) om det är tillämpbart att föra ett mättnadsresonemang, fundera på om det är rimligt, det vill säga faktiskt validerat på goda grunder. 4. Analys Fundera över: om analysprocessen är beskriven i detalj om analysförfarandet är i linje med den teoretiska ansats som eventuellt låg till grund för datainsamlingen om analysen är tematisk, framgår det hur man kommit fram till dessa teman? om tabeller har använts för att tydliggöra analysprocessen om forskaren kritiskt har resonerat kring sin egen roll, potentiell bias eller inflytande under analysprocessen om analysmättnad råder (kan man hitta fler teman baserat på redovisade citat?). 5. Resultat Fundera över: om resultaten/fynden diskuteras i relation till syftet eller frågeställningen om ett adekvat resonemang förs kring resultaten eller om resultaten bara är citat/dataredovisning om resultaten redovisas på ett tydligt sätt (t ex är det lätt att se vad som är citat/data och vad som är forskarens eget inlägg) om resultatredovisningen återkopplas till den teoretiska ansats som eventuellt låg till grund för datainsamling och analys om tillräckligt med data redovisas för att underbygga resultaten i vilken utsträckning motstridiga data har beaktats och framhålls om forskaren kritiskt har resonerat kring dess egen roll, potentiell bias eller inflytande under analysprocessen om forskaren för ett resonemang kring resultatens överförbarhet eller andra användningsområden för resultaten. Referenser 1. Bahtsevani C. In search of evidence-based practices: exploring factors influencing evidence-based practice and implementation of clinical practice guidelines. Malmö: Malmö högskola; Willman A, Stoltz P, Bahtsevani C. Evidensbaserad om vårdnad. En bro mellan forskning och klinisk verksamhet. Studentlitteratur; :4 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

203 Vetenskapligt Förhållningssätt Utvärdering 1. Vad är det viktigaste som du har lärt idag? 2. Vad är fortfarande oklart för dig? 3. Vad vill du gärna lära mera om/bli bättre på? 4. Vad kommer du att använda/göra från och med nu som Du inte gjort tidigare? 5. Hur har dagens undervisning varit?

204

205 Vetenskapligt Förhållningssätt Kritisk granskning Biverkningar och etiologi Mål Att kunna värdera validitet, signifikans och relevans i artiklar som beskriver biverkningar och etiologi, samt kunna beskriva hur resultaten i sådana artiklar skall utnyttjas i klinisk praxis. Kliniskt scenario Sven, 55-årig snickare, har just blivit utskriven från sjukhuset efter en hjärtinfarkt, en s.k. NSTEMI (non-st-elevation myocardial infarction). Han ordinerades Trombyl och Plavix vid utskrivningen. Hustrun, Karin, som tidigare varit inlagd på grund av blödande magsår, ringer dig och undrar bekymrat hur stor risken är att hennes man ska råka ut för samma sak. Hon har ju läst på bipacksedeln för Plavix att medicinen kan ha magblödning som biverkan. Du erinrar dig att du läst en artikel om antitrombotisk behandling och risken för ulcus. Du har hittat den snabbt på Single Citation Search, på PubMed. Frågor Efter att ha läst artikeln med kritiska ögon, vad svarar du hustrun? Har det någon betydelse för din värdering, att han dricker 3-5 öl om dagen? Sven är inte rökare. Exempelartikel Hallas m fl.: Use of single and combined antithrombotic therapy and risk of serious upper gastrointestinal bleeding: population based case-control study. BMJ 2006; 339 User s guide-article Levine m fl.: IV. How to Use an Article About Harm. JAMA 1994; 271:

206

207 Cite this article as: BMJ, doi: /bmj ae (published 19 September 2006) Research BMJ Use of single and combined antithrombotic therapy and risk of serious upper gastrointestinal bleeding: population based case-control study Jesper Hallas, Michael Dall, Alin Andries, Birthe Søgaard Andersen, Claus Aalykke, Jane Møller Hansen, Morten Andersen, Annmarie Touborg Lassen Abstract Objectives To assess the risk of serious upper gastrointestinal bleeding associated with the newer antithrombotic agents used alone or in combination with other antithrombotic drugs; to describe the trends in use of antithrombotic drugs in the background population. Design Population based case-control study. Setting Funen County, Denmark (population ). Subjects 1443 cases of serious upper gastrointestinal bleeding identified during ; age and sex matched controls. Main outcome measure Exposure to low dose aspirin, clopidogrel, dipyridamole, vitamin K antagonists, and combined antithrombotic treatment. Results Adjusted odds ratios associating drug use with upper gastrointestinal bleeding were 1.8 (95% confidence interval 1.5 to 2.1) for low dose aspirin, 1.1 (0.6 to 2.1) for clopidogrel, 1.9 (1.3 to 2.8) for dipyridamole, and 1.8 (1.3 to 2.4) for vitamin K antagonists. Corresponding figures for combined use were 7.4 (3.5 to 15) for clopidogrel and aspirin, 5.3 (2.9 to 9.5) for vitamin K antagonists and aspirin, and 2.3 (1.7 to 3.3) for dipyridamole and aspirin. Other combinations were used too infrequently to allow estimation. The number of treatment years needed to produce one excess case varied from 124 for the clopidogrel-aspirin combination to 8800 for clopidogrel alone. During the study period, exposure to combined antithrombotic regimens increased by 425% in the background population. Conclusion Antithrombotic treatment is becoming increasingly aggressive. Combined antithrombotic treatment confers particular risk and is associated with high incidence of gastrointestinal bleeding. Introduction Aspirin (acetylsalicylic acid) is the mainstay of prophylactic antiplatelet treatment in patients with atherosclerotic disease. 12 After the results of several large intervention trials during the past decade, 3 10 other antiplatelet drugs have come into clinical practice. The two most important are clopidogrel and dipyridamole. With few notable exceptions, 11 clinical trials have established the superiority of combined antiplatelet treatment over aspirin alone in preventing thrombotic outcomes Furthermore, antiplatelet treatment is increasingly used in combination with vitamin K antagonists in patients who have dual indications for treatment, such as those with ischaemic heart disease and atrial fibrillation. Antithrombotic treatment has thus shifted towards more aggressive regimens, often involving more than one drug. Unfortunately, safety data on the use of combined regimens are relatively scarce. We did this population based case-control study to assess the risk of serious upper gastrointestinal bleeding associated with the newer antithrombotic agents used alone or in combination with other antithrombotic drugs. We also aimed to describe the trends in use of antithrombotic drugs in the background population. Methods Setting The data for this study came from three different sources Odense University pharmacoepidemiological database, the Funen County patient administrative system, and the Danish central person register. In brief, information on reimbursed drug dispensing in Funen County (population ) has been recorded in the pharmacoepidemiological database since Each prescription record includes a person identifier; the date of dispensing; and the brand, quantity, and form of the drug. The substances and quantities are registered according to the World Health Organization s anatomical-therapeutic-chemical system and defined daily doses methods. 12 The indication for treatment and the dosing instruction are not recorded. Drugs not reimbursed, and therefore not recorded in the database, are over the counter drugs and some non-reimbursed prescription drugs, mainly oral contraceptives, sedatives, hypnotics, and some antibiotics. 13 Data on patient contacts came from the Funen County patient administrative system. All Funen County residents have had their secondary care contacts registered since As inpatient care is provided almost exclusively by the national health services, this data source in effect allows true population based epidemiological studies. Inpatient data are available from 1977 and outpatient data from Diagnoses are encoded by the ICD-8 (international classification of diseases, 8th revision) until January 1994 and ICD-10 thereafter. We used the central person register to extract the controls and to ensure that all cases and controls were Funen County residents on their index dates and during the previous 365 days. Sample size calculation By using our prescription database, we estimated the cumulative exposure to the aspirin-clopidogrel regimen throughout the study period at 700 person years with an average age of 70 years. BMJ Online First bmj.com page 1 of 5 Copyright 2006 BMJ Publishing Group Ltd

208 Research With an age specific bleeding incidence of 4 per 1000 person years and an odds ratio of 5, this would yield about 14 exposed cases. This would allow us to estimate the odds ratio with a confidence interval of 45% to 70% around the point estimate. Cases and controls We defined cases by fulfilment of three criteria: admission with peptic ulcer or gastritis as the main diagnosis to one of the county s hospitals during 1 January 2000 to 31 December 2004; significant bleeding defined by melaena, a subnormal haemoglobin, or the need for transfusions; and a potential bleeding source in the stomach or duodenum identified by endoscopy or surgery. We excluded gastric varices. To retrieve all relevant cases, we manually reviewed discharge summaries of all 4449 admissions with a main diagnosis of peptic ulcer (complicated or not) or gastritis (ICD-10 code K25-9) within the study period. We were blinded to the exposure status of the subjects. For each case, we considered only the first episode within the study period. Eventually, 1443 validated cases could be included. We sampled controls, 40 for each case, by using a risk set sample technique. 14 In brief, we selected 40 random controls from among people who, on the admission date of the corresponding case, had one year s residency within the county and who matched the case with respect to sex and age (within 10 years). We assigned the controls an index date identical to the admission date of the corresponding case. Cases were eligible to be selected as control subjects until their first admission with upper gastrointestinal bleeding. The odds ratios derived by such sampling are unbiased estimates of the incidence rate ratio. 14 Table 1 Characteristics of cases of serious upper gastrointestinal bleeding and of controls. Values are numbers (percentages) unless stated otherwise Characteristic Cases (n=1443) Controls (n=57 720) Mean (SD) age (years) 72.4 (14.3) 71.8 (14.3) Male 710 (49.2) (49.2) Bleeding source: Gastric ulcer 606 (42.0) NA Duodenal ulcer 645 (44.7) NA Other erosive lesions 192 (13.3) NA Current drug use: Low dose aspirin 275 (19.1) (8.7) Clopidogrel 30 (2.1) 269 (0.5) Dipyridamole 83 (5.8) (2.6) Oral anticoagulants 78 (5.4) (2.4) Acid suppressing drugs 309 (21.4) (8.3) NSAID 523 (36.2) (10.7) SSRI 191 (13.2) (5.9) History of: Upper gastrointestinal bleeding 53 (3.7) 497 (0.9) Uncomplicated peptic ulcer 187 (13.0) (3.9) Helicobacter pylori eradication 96 (6.7) (1.9) Chronic obstructive lung disease 184 (12.8) (4.4) Ischaemic heart disease 374 (25.9) (10.9) Alcohol related diagnosis or drug use 149 (10.3) (2.0) Diabetes 157 (10.9) (5.3) Liver cirrhosis 29 (2.0) 195 (0.3) Renal failure 56 (3.9) 325 (0.6) NA=not applicable; NSAID=non-steroidal anti-inflammatory drug; SSRI=selective serotonin reuptake inhibitor. Analysis The antithrombotic drugs included in this study were aspirin, clopidogrel, dipyridamole, and vitamin K antagonists. We defined current use as the redeeming of a prescription within the previous 90 days. We classified people whose latest prescription was redeemed days before the index date as recent users and those whose latest prescription was redeemed more than 180 days before the index date as past users. We used the same exposure criteria for all drugs in the analysis. Unless otherwise stated, we based analyses on current exposure, and the reference was person time currently non-exposed to all four classes of antithrombotic drugs. When analysing for recent use we excluded current users of any antithrombotic drugs, and when analysing for past use we excluded both current and recent users. As potential confounders we included current use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (including selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors), selective serotonin reuptake inhibitors, antiulcer drugs, systemic corticosteroids, or nitrate vasodilators and a past diagnosis of peptic ulcer or upper gastrointestinal bleeding (more than one month before the index date), diabetes, ischaemic heart disease, or alcohol related diagnoses or use of disulfiram. Each of these showed a statistically significant association with upper gastrointestinal bleeding in univariate analyses of people non-exposed to antithrombotic drugs. We controlled for confounders by conditional logistic regression modelling. Results are presented with 95% confidence intervals, whenever relevant. In order to express the risk caused by use of antithrombotic treatment in absolute terms, we used the the number of patients needed to be treated for one additional patient to be harmed (NNTH) principle. 15 We used the adjusted odds ratios (OR) and the incidence of upper gastrointestinal bleeding in the background population unexposed to any antithrombotic drug and aged 50 or above. For the period 2000 to 2004, the cumulative person time unexposed to antithrombotic drugs for people aged 50 or more was person years. We found 960 cases aged 50 or above who were unexposed to all four antithrombotic drugs, yielding an unexposed event rate ER unexp of 1.26 per 1000 person years in this age group. NNTH is then calculated simply as NNTH = 1/(ER unexp (OR 1)). 15 This estimate can be construed as the number of person years treatment needed to produce one excess case, if the drug is given to average citizens aged over 50 years. We introduced the 50 year limit because otherwise the low risk of bleeding and low rate of use of antithrombotic drugs among young people would dilute the NNTH towards unrealistically high values. Confidence intervals for NNTH are presented as suggested by Altman. 16 To describe the shift in use of antithrombotic drugs, we extracted all prescriptions for antithrombotic drugs for the entire background population for the period 1995 to We used the same exposure criteria as when we assigned exposure status to cases and controls. That is, we assigned each prescription a 90 day exposure window and charted all users with respect to periods of single and combined use within each calendar year. Finally, we summed the periods of exposure for each antithrombotic regimen within each year during the period. Results In all, 380 (26.3%) of the 1443 cases were exposed to at least one of the four categories of antithrombotic drugs. Table 1 shows the clinical characteristics of cases and controls. Cases had more chronic disease and were more likely to use ulcerogenic drugs such as non-steroidal anti-inflammatory drugs, as well as antithrombotic drugs, gastroprotective drugs, and selective serotonin reuptake inhibitors. In all, 127 (8.8%) cases died within 30 days of their index date. page2of5 BMJ Online First bmj.com

209 Research Table 2 Crude and adjusted odds ratios for association between use of antithrombotic drug and serious upper gastrointestinal bleeding Cases (exposed/ unexposed) Single drug regimens, current use Table 2 shows the results of the univariate and multivariate analyses. We found consistently higher odds ratios for combinations than for the single drug regimens. Too few cases were exposed to three or more antithrombotic agents to allow a meaningful estimate of the odds ratios. Furthermore, we found only one case using a vitamin K antagonist and clopidogrel and no cases exposed to either clopidogrel and dipyridamole or vitamin K antagonist and dipyridamole. All estimates for past use were consistently lower than for current use, and confidence intervals crossed the null value, except the estimate for vitamin K antagonists (1.3 to 2.4). Results for recent use showed intermediate values between current use and past use for aspirin and vitamin K antagonists (data not shown). The estimated NNTHs ranged between one bleeding episode per 124 treatment years for the clopidogrel-aspirin combination to one bleeding episode per 1040 treatment years for vitamin K antagonist monotherapy (table 3). For clopidogrel, the confidence interval of the odds ratio crossed the null value, so the upper limit of the confidence interval for the NNTH was infinite. The figure shows trends in use of combined antithrombotic drugs. All regimens showed a dramatic increase over the period The total exposure to combined regimens was 758 person years in 2000 and 3978 person years in 2004, an increase of 425% over four years. Discussion Controls (exposed/ unexposed) Crude odds ratios (95% CI) Aspirin alone 196/ / (2.0 to 2.8) Clopidogrel alone 12/ / (1.7 to 5.6) VKA alone 56/ / (1.7 to 3.0) Dipyridamole alone 36/ / (1.7 to 3.4) Two drug regimens, current use Aspirin and clopidogrel 13/ / (6.6 to 24) Adjusted odds ratios (95% CI)* 1.8 (1.5 to 2.1) 1.1 (0.6 to 2.1) 1.8 (1.3 to 2.4) 1.9 (1.3 to 2.8) 7.4 (3.5 to 15) Aspirin and VKA 16/ / (3.7 to 11) 5.3 (2.9 to 9.5) Dipyridamole and 44/ / (1.7 to 3.3) aspirin (2.2 to 4.2) Past use Aspirin 108/ / (0.7 to 1.2) (1.2 to 1.8) Clopidogrel 4/ / (0.3 to 2.2) (0.7 to 5.1) Dipyridamole 2/ / (0.1 to 1.6) (0.2 to 2.9) VKA 48/ / (1.3 to 2.4) (1.8 to 3.3) VKA=vitamin K antagonist. *Adjusted for previous discharge diagnosis of peptic ulcer, peptic ulcer bleeding, chronic obstructive lung disease, ischaemic heart disease, alcohol related diagnosis or drug use, or liver cirrhosis or renal failure; for past Helicobacter pylori eradication; and for concurrent use of non-steroidal anti-inflammatory drugs, antiulcer drugs, nitrate vasodilators, selective serotonin reuptake inhibitors, or systemic corticosteroids. The main findings of our study are that combinations of antithrombotic drugs are increasingly prevalent and that they are associated with high rates of bleeding. The apparent effect reflects a true synergism that is, the effect of combined Table 3 Number of person years treatment needed to produce one excess case of serious upper gastrointestinal bleeding. Estimates are based on data for people aged 50 or above Exposure Total drug exposure in background population (person years) NNTH: person years 1 (95% CI) Aspirin alone (725 to 1641) Clopidogrel alone (NNTH 723 to ; NNTB 1832 to ) VKA alone (550 to 2372) Dipyridamole alone (445 to 2557) Aspirin and clopidogrel (54 to 312) Aspirin and VKA (93 to 407) Dipyridamole and aspirin (348 to 1201) NNTB=number needed to treat for one patient to benefit; NNTH=number needed to treat for one patient to be harmed; VKA=vitamin K antagonist. treatment is more than a simple addition of the effects of individual drugs. Some of the combinations involving antiplatelet drugs or vitamin K antagonists have not been assessed formally in randomised trials, and safety data are very scarce. With, for example, one excess case per 184 treatment years for the vitamin K antagonist-aspirin regimen, clinicians should consider the expected benefit carefully before prescribing this combination. The finding of a null value odds ratio for clopidogrel monotherapy is interesting. Evidence on gastrointestinal effects of clopidogrel monotherapy is scarce and mostly indirect. Evidence exists to show that clopidogrel causes little gastric mucosal inflammation, 19 that clopidogrel monotherapy is safer than aspirin monotherapy, 3 and that safety is better with aspirin plus esomeprazole than with clopidogrel monotherapy. 20 In a large case-control study, Lanas et al found an odds ratio of 2.8 after adjustment for use of aspirin. 21 Our own study suggests that clopidogrel by itself carries little if any risk of upper gastrointestinal bleeding, but when it is given with aspirin the risk increases beyond the effect of aspirin given alone. To our knowledge, this is not contradicted by data from the large clinical trials. Another interesting finding is the moderately elevated odds ratio for dipyridamole monotherapy. Again, safety data from the large clinical trials are scarce, essentially limited to the second European stroke prevention study. 4 The number of serious bleeding events reported for dipyridamole did not differ from placebo, but figures were small and bleeding sources were not stated. Person years' exposure Aspirin + VKA VKA + clopidogrel Aspirin + clopidogrel VKA + dipyridamole Aspirin + dipyridamole Clopidogrel + dipyridamole Use of combined antithrombotic regimens in outpatient settings. Data from Funen County, Denmark, Note logarithmic y axis. VKA=vitamin K antagonist Year BMJ Online First bmj.com page 3 of 5

210 Research One of the strengths of our study is a thorough retrieval and ascertainment of cases, all of which we reviewed manually. The validity of the prescription data is also well established. 13 As the data are used for reimbursement between retail pharmacies and the county, pharmacies have a strong economic incentive to be comprehensive and accurate. Low dose and high dose aspirin and 200 mg ibuprofen tablets were available over the counter throughout the study period. By comparing the quantity registered in our database with the gross volume sales, 22 we can estimate that the amount sold without prescription was on average 1.5% for low dose aspirin, 12% for non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, and 93% for high dose aspirin. One limitation of our study is that we did not have data on certain risk factors for upper gastrointestinal bleeding that might be potential confounders, such as smoking, high alcohol consumption, or use of over the counter non-steroidal anti-inflammatory drugs. Although an alcohol related marker, a diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease, and use of non-steroidal anti-inflammatory drugs were risk factors for upper gastrointestinal bleeding by themselves (odds ratios 6.0, 3.2, and 4.9), their inclusion or exclusion in the multivariate models did not change our main estimates (data not shown). We find it unlikely that strong residual confounding by smoking, alcohol use, or over the counter non-steroidal anti-inflammatory drugs would be present. Finally, we need to consider the possibility of selection bias, mainly that patients taking antithrombotic treatment would be more readily admitted when presenting with symptoms suggestive of upper gastrointestinal bleeding. 23 We have focused only on cases of severe bleeding that would be admitted irrespective of their drug exposure. Both our incidence and our case fatality are within the typical ranges for this patient group. 24 Our study presents data on only the adverse effects of antithrombotic treatment. The decision to treat a patient with an aggressive antithrombotic regimen ultimately relies on the balancing of benefits and risks. Although we included a sizeable number of cases, we had too few to identify subgroups with particularly high or low risk. Future studies with higher power might aid in individualising treatment. Contributors: JH wrote the first protocol draft, validated some cases, did the analyses, and wrote the first article draft. BSA, JMH, ATL, MD, CA, and AA provided input to the protocol and article and validated some cases. MA provided input to the article draft and analyses. All authors have approved the current version. JH is the guarantor. Funding: The University of Southern Denmark and Funen County provided data free of charge. Competing interests: JH has received fees for teaching from AstraZeneca and the Danish Association of the Pharmaceutical Industry and research What is already known on this topic Use of antithrombotic drugs is a risk factor for serious upper gastrointestinal bleeding Some combined drug regimens have better preventive effect than monotherapy against thrombosis What this study adds Use of antithrombotic drugs, whether combined or single drug regimens, has increased dramatically Combined antithrombotic drug treatment confers particular risk and is associated with high incidence of gastrointestinal bleeding grants from Novartis and Nycomed. JMH has received fees for teaching from AstraZeneca. All other authors: none declared. Ethical approval: The Danish Data Protection Agency approved the study. Approval from an ethics committee was not needed. 1 Tran H, Anand SS. Oral antiplatelet therapy in cerebrovascular disease, coronary artery disease, and peripheral arterial disease. JAMA 2004;292: Patrono C, Garcia Rodriguez LA, Landolfi R, Baigent C. Low-dose aspirin for the prevention of atherothrombosis. NEnglJMed2005;353: CAPRIE Steering Group. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348: Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. European stroke prevention study 2: dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996;143: Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd, Fry ET, DeLago A, Wilmer C, et al. Clopidogrel for the reduction of events during observation: early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002;288: Peters RJ, Mehta SR, Fox KA, Zhao F, Lewis BS, Kopecky SL, et al. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: observations from the clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events (CURE) study. Circulation 2003;108: Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001;358: Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, Lopez-Sendon JL, Montalescot G, Theroux P, et al. Effect of clopidogrel pretreatment before percutaneous coronary intervention in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics: the PCI-CLARITY study. JAMA 2005;294: Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. NEnglJMed2001;345: Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba L, Kaste M, et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004;364: Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006;354: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. ATC index with DDDs and guidelines for ATC classification and DDD assignment. Oslo: Norwegian Institute of Public Health, Gaist D, Sørensen HT, Hallas J. The Danish prescription registries. Dan Med Bull 1997;44: Rothman K. Epidemiology: an introduction. Oxford: Oxford University Press, 2002: Bjerre LM, LeLorier J. Expressing the magnitude of adverse effects in case-control studies: the number of patients needed to be treated for one additional patient to be harmed. BMJ 2000;320: Altman DG. Confidence intervals for the number needed to treat. BMJ 1998;317: Massel D, Little SH. Risks and benefits of adding anti-platelet therapy to warfarin among patients with prosthetic heart valves: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2001;37: Buresly K, Eisenberg MJ, Zhang X, Pilote L. Bleeding complications associated with combinations of aspirin, thienopyridine derivatives, and warfarin in elderly patients following acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2005;165: Fork FT, Lafolie P, Toth E, Lindgarde F. Gastroduodenal tolerance of 75 mg clopidogrel versus 325 mg aspirin in healthy volunteers: a gastroscopic study. Scand J Gastroenterol 2000;35: Chan FK, Ching JY, Hung LC, Wong VW, Leung VK, Kung NN, et al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Engl J Med 2005;352: Lanas A, Garcia-Rodriguez LA, Arroyo MT, Gomollon F, Feu F, Gonzalez Perez A, et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective COX-2 inhibitors, traditional non-aspirin NSAIDs, aspirin, and combinations. Gut 2006; May 10, Epub ahead of print (doi: /gut ). 22 Danish Medicines Agency. (accessed 5 Sept 2006). 23 Collet J-P, Boivin J-F. Bias and confounding in pharmacoepidemiology. In: Strom BL, ed. Pharmacoepidemiology. 3rd ed. Chichester: Wiley and Sons, 2000: Rockall TA, Logan RF, Devlin HB, Northfield TC. Incidence of and mortality from acute upper gastrointestinal haemorrhage in the United Kingdom. BMJ 1995;311: (Accepted 14 August 2006) doi /bmj AE Department of Clinical Pharmacology, IST, Syddansk Universitet, 5000 Odense, Denmark Jesper Hallas professor Research Unit of General Practice, Syddansk Universitet Morten Andersen senior researcher Department of Medical Gastroenterology, Odense University Hospital, Odense Michael Dall registrar Claus Aalykke senior registrar Jane Møller Hansen senior physician Department of Cardiology, Odense University Hospital page4of5 BMJ Online First bmj.com

211 Research Alin Andries registrar Birthe Søgaard Andersen senior registrar Department of Infectious Medicine, Odense University Hospital Annmarie Touborg Lassen senior registrar Correspondence to: J Hallas jhallas@health.sdu.dk BMJ Online First bmj.com page 5 of 5

212

213 Bilaga 3. Mall för kvalitetsgranskning av observationsstudier reviderad 2014 Granskningen av en studie gäller i första hand studiekvalitet, det vill säga risk för systematiska fel och risk för intressekonflikter (A). I den sammanvägda bedömningen av alla inkluderade studier enligt GRADE inkluderar man också studiernas överensstämmelse (B), överförbarhet (C), precision (D), publikationsbias (E), effektstorlek (F), dos responssamband (G) och sannolikhet att effekten är underskattad (H). Författare: År: Artikelnummer: Alternativet oklart används när uppgiften inte går att få fram från texten. Alternativet ej tillämpligt väljs när frågan inte är relevant. A. Granskning av studiens begränsningar eventuella systematiska fel (bias) A1. Selektionsbias a) Var de observerade grupperna rekryterade på ett tillräckligt likartat sätt? b) Var de jämförda gruppernas sammansättning tillräckligt lika vid studiestart? c) Har korrigering av obalanser i baslinjevariabler mellan grupper med olika exponering/behandling gjorts på ett adekvat sätt i den statistiska analysen? Kommentarer: Ja Nej Oklart Ej tilllämpligt Bedömning av risk för selektionsbias: A2. Behandlingsbias a) Var villkoren (utöver den behandling eller exponering som studerades) för grupperna under behandlings-/ exponeringstiden tillräckligt likartade? b) Var följsamhet gentemot behandling/ exponering acceptabel i grupperna? Kommentarer: Bedömning av risk för behandlingsbias: mall för kvalitetsgranskning av observationsstudier 3:1

214 A. fortsättning Ja Nej Oklart Ej tilllämpligt A3. Bedömningsbias (per utfallsmått) a) Var utfallsmåttet okänsligt för bedömningsbias? b) Var personerna som utvärderade utfallet blindade för studiedeltagarnas exponeringsstatus? c) Var personerna som utvärderade utfallet opartiska? d) Var utfallet definierat på ett lämpligt sätt? e) Mättes utfallet på ett adekvat sätt med standardiserade/definierade mätmetoder? f) Mättes utfallet på ett adekvat sätt med validerade mätmetoder? g) Har variationer i exponering över tid tagits med i analysen? h) Har utfallet mätts vid optimal(a) tidpunkt(er)? i) Var observatörsöverensstämmelsen acceptabel? j) Har studien tillämpat ett lämpligt statistiskt mått för rapporterad effekt/samband? Kommentarer: Bedömning av risk för bedömningsbias: A4. Bortfallsbias (per utfallsmått) a) Var bortfallet tillfredsställande lågt i förhållande till populationens storlek? b) Var bortfallet lika stort inom grupperna? c) Var relevanta baslinjevariabler lika fördelade mellan bortfallen i interventions- och kontroll gruppen alternativt mellan olika exponeringsgrupper? d) Var relevanta baslinjevariabler lika fördelade mellan analys- och bortfallgruppen? e) Var den statistiska hanteringen av bortfallet adekvat? Kommentarer: Bedömning av risk för bortfallsbias: 3:2 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

215 A. fortsättning Ja Nej Oklart Ej tilllämpligt A5. Rapporteringsbias a) Följde studien ett i förväg fastlagt studieprotokoll? b) Var utfallsmåtten relevanta? c) Mättes biverkningar/komplikationer på ett systematiskt sätt? d) Var tidpunkterna för rapporterad analys relevanta? Kommentarer: Bedömning av risk för rapporteringsbias: A6. Intressekonfliktbias a) Föreligger, baserat på författarnas angivna bindningar och jäv, låg eller obefintlig risk att studiens resultat har påverkats av intressekonflikter? b) Föreligger, baserat på uppgifter om studiens finansier ing, låg eller obefintlig risk att studien har påverkats av en finansiär med ekonomiskt intresse i resultatet? c) Föreligger låg eller obefintlig risk för annan form av intressekonflikt (t ex att författarna har utvecklat interventionen)? Kommentarer: Bedömning av risk för intressekonfliktbias: Sammanvägning av risk för bias (per utfallsmått) Låg Medelhög Hög A1. Selektionsbias A2. Behandlingsbias A3. Bedömningsbias A4. Bortfallsbias A5. Rapporteringsbias A6. Intressekonfliktbias Kommentarer: Sammanfattande bedömning av risk för systematiska fel (bias): mall för kvalitetsgranskning av observationsstudier 3:3

216 Underlag för sammanvägd bedömning enligt GRADE B. Bristande överensstämmelse mellan studierna Hanteras endast på syntesnivå C. Granskning av studiens överförbarhet Ja Nej Delvis Ej tilllämpligt a) Överensstämmer sammanhanget och kontrollgruppens villkor med den situation som SBU-/HTA-rapportens slutsatser avser? b) Är den inkluderade studiepopulationen tillräckligt lik den population som SBU-/ HTA-rapportens slutsatser avser? c) Är interventionen relevant för de förhållanden som SBU-/HTA-rapportens slutsatser avser? Kommentar: Bedömning av brister i överförbarhet: D. Granskning av precision Ja Nej Delvis Ej tilllämpligt a) Är precisionen acceptabel med hänsyn till antal inkluderade individer och antal händelser (utfall)? Kommentar: E. Granskning av publikationsbias Hanteras endast på syntesnivå F. Granskning av effektstorlek Ja Nej Delvis Ej tilllämpligt a) Var effekten stor (t ex RR <0,5 eller >2,0)? b) Var effekten mycket stor (t ex RR <0,2 eller >5,0)? Kommentar: G. Granskning av dos responssamband Ja Nej Delvis Ej tilllämpligt a) Finns stöd för ett dos responssamband mellan exponering och utfall? Kommentar: 3:4 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

217 H. Sannolikhet att effekten är underskattad pga confounders Ja Nej Delvis Ej tilllämpligt Vid enstaka tillfällen kan evidensstyrkan höjas om det är mycket sannolikt att effekten är underskattad. a) Finns det starkt stöd för att confounders som studien inte kunnat ta hänsyn till skulle stärka sambandet? Kommentar: Mall för kvalitetsgranskning av observationsstudier: förklaringar Mallen är i första hand tänkt att användas för granskning av studiekvalitet i prospektiva kohortstudier (del A). I den mån retrospektiva kohortstudier med historiska kontroller, retrospektiva fallserier, tvärsnittsstudier eller andra icke-randomiserade studietyper är aktuella att använda kan mallen användas för dessa med vissa tillägg/anpassningar. Gransk ningsmallen avser att ge ett systematiskt underlag till stöd för att bedöma risken för att en given effekt i en studie systematiskt snedvridits (bias) under forskningsarbetet. Konsekvensen av detta är att effekten antingen underskattas eller överskattas jämfört med en sann effekt. Även effektens riktning kan ha missbedömts. Syftet med mallen är att skapa ett systematiskt och transparent underlag för att diskutera hur stor risken är att skattade effektmått/samband i en enskild studie är systematiskt snedvridna. Någon algoritm för att räkna samman kvalitetspoäng erbjuds alltså inte. För att resultaten ska kunna användas för evidensgradering enligt GRADE krävs ytterligare information i form av sammanställningar av samtliga ingående studier. Det gäller bristande överensstämmelse mellan studierna (B), studiens överförbarhet (C), precision (D), risk för publikationsbias (E), effektstorlek (F), dos responssamband (G) och granskning av sannolikhet att effekten är underskattad (H). Denna sammanvägning sker vid ett senare tillfälle, men det kan vara lämpligt att vid läsningen av en enskild studie samtidigt kommentera dessa faktorer. A. Granskning av studiens begränsningar eventuella systematiska fel A1. Risk för selektionsbias (selection bias) Med selektionsbias avses systematiska fel som är relaterade till hur studien har hanterat urval av försökspersoner (motsvarande) samt indelning i interventionsoch kontrollgrupper. mall för kvalitetsgranskning av observationsstudier 3:5

218 Risk för selektionsbias kan föreligga då interventionsgruppen inte är tillräckligt lik kontrollgruppen vid baslinjen. Kända, såväl som okända, risk- och skyddsfaktorer bör vara tillräckligt lika i de båda grupperna för att inte snedvrida resultatet. Några viktiga förväxlingsfaktorer (confounders) är ålder, kön, bakomliggande sjukdomshistoria och samsjuklighet. En annan viktig faktor är socioekonomi, som sannolikt är den starkaste riskfaktorn för sjuklighet och för tidig död. Genom att använda statistiska metoder som matchning, stratifiering, multivariat regressionsanalys eller propensity score-metodik kan man dock korrigera för kända förväxlingsfaktorer (se A1c). Risken för selektionsbias är också hög om den åtgärd som studeras är särskilt lämplig att sätta in på vissa försökspersoner som har en särskilt hög eller låg chans för att svara väl på åtgärden. A1a. A1b. A1c. Finns det en klar definition av jämförelsegruppen? Har de jämförda grupperna rekryterats på så pass likvärdiga sätt att resultaten inte har snedvridits? Har jämförelsegruppen hämtats från den allmänna befolkningen eller från ett begränsat urval? Om jämförelsegruppen är en historisk kontrollgrupp finns det anledning att vara särskilt försiktig vid värderingen. En viktig fråga är om samma metodik användes för att rekrytera till interventions- respektive jämförelsegrupp. Uppgifter som kan visa väsentliga skillnader mellan grupperna finns ofta i en inledande tabell eller under bakgrundsdata (baseline characteristics). Metoder som kan användas i detta sammanhang är matchning/restriktion, stratifierad analys, multivariat modellanalys (t ex regressionsanalys) eller propensity score-metodik. Eftersom observationsstudier (2+) i GRADE-systemet genom sin studiedesign redan från början antas ha större risk för selektionsbias än randomiserade studier så måste riskerna för selektionsbias vara mycket stora för att bedömas som höga i detta avsnitt. A2. Risk för behandlingsbias (performance bias) Med behandlingsbias avses systematiska fel som är relaterade till hur studien har be - handlat personer som tillhör interventionsgruppen, respektive jämförelsegruppen. Risk för behandlingsbias föreligger då interventions- eller kontrollgruppen exponeras för något annat än det som jämförelsen syftar till att mäta. Den effekt studien funnit kan då åtminstone delvis bero på dessa skillnader och på så vis snedvrida resultatet. Skillnader 3:6 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

219 kan till exempel avse felaktig behandling, ofullständig behandling, behandlingsavbrott eller tillägg utanför studieprotokollet. Risken för systematiska fel kan minska om det finns strukturerad kontroll av implementeringen (t ex en checklista eller en manual). A2a. A2b. Om studien syftar till att skatta effekten av en given behandling/riskfaktor (eventuellt i relation till alternativ behandling) bör kontrollgruppen exponeras för exakt samma sak som behandlingsgruppen bortsett från själva behandlingen. Om annat förekommer kan effekten överskattas eller underskattas. Detta gäller även effektens riktning, det vill säga risk för behandlingsbias föreligger. Finns det till exempel socioekonomiska skillnader mellan behandlings- och kontrollgrupp? Risken är särskilt stor när det gäller preventiva eller symtomlindrande åtgärder som olika grupper av välinformerade individer kan efterfråga vilket kan göra att effekten/risken underskattas. Även om grupperna exponeras för olika faktorer som kan påverka utfallet på ett likvärdigt sätt, kan detta minska studiens känslighet för att upptäcka alternativt utesluta en effekt eller ett risksamband. Kontroll av följsamhet gentemot behandling alternativt av exponeringen är fundamental för trovärdigheten i uppnådda resultaten. Speciellt viktigt är detta i de fall resultatet pekar mot avsaknad av effekt/samband vilket kan bero på av - saknad av exponering för riskfaktorn eller interventionen. Den yttersta formen av låg följsamhet är avbrott av behandling eller exponering. Avbrott innebär att försökspersonen avbryter behandlingen eller avslutar exponeringen (utan att ha uppnått det studerade utfallet), men inte nödvändigtvis avbryter uppföljningen (= bortfall, se A4). Det är viktigt att kontrollera: a) totala andelen avbrott b) skillnaden i andelen avbrott mellan grupperna c) skillnader i orsak till avbrott mellan grupperna. A3. Risk för bedömningsbias (detection bias) Med bedömningsbias avses systematiska fel som är relaterade till hur man i studien har hanterat mätningar av utfall och analys av resultat. Risk för bedömningsbias föreligger då det finns skillnader i hur utfallen i interventionsrespektive kontrollgruppen bestäms. Den effekt studien funnit kan då åtminstone delvis bero på dessa skillnader och snedvrida resultatet. Bedömningsbias, och därmed studiekvaliteten som helhet, kan vara olika för olika utfallsmått i en och samma studie. Bedömning under A3 kan därför behöva ske separat för olika utfallsmått i samma studie. mall för kvalitetsgranskning av observationsstudier 3:7

220 Svaret på vissa av delfrågorna kan göra att andra delfrågor blir mindre eller inte alls relevanta. Exempelvis är relevansen för frågor om blindning (A3b) beroende av hur robust utfallsvariabeln är (A3a). A3a. A3b. A3c. A3d. Risken för systematiska fel ökar ju mer subjektiva inslag som finns i bedömningen av utfallet. Medan överlevnad/död är robusta utfallsmått är symtomskalor och livskvalitetsmätningar mycket känsliga för systematiska fel. Om personerna som mäter utfallen (patologen, röntgenologen, psykologen) eller som utvärderar resultatet av mätningen ( forskaren ) känner till vilka försökspersoner som fått en viss behandling/exponering kan det öka risken för systematiska fel. Om samma personal som deltar i behandling eller i studiens genomförande också bedömer utfallet ökar risken för systematiska fel. Vid tillfredsställande blindning är dock opartiskhet av liten betydelse. Här handlar det ofta om hur så kallade kompositmått, det vill säga kombinerade effektmått, är sammansatta eller vilken koppling olika surrogatmått har till klinisk relevans. Vid negativt utfall är det viktigt att det valda utfallsmåttet är tillräckligt känsligt och att konfidensintervallet är tillräckligt smalt för att det ska vara möjligt att utesluta en effekt av klinisk relevant storlek. A3e/f. Risken för systematiska fel minskar om mätningen sker med hjälp av en standardiserad eller definierad metod som validerats med avseende på den aktuella populationen. A3g. A3h. A3i. Möjligheten att upptäcka (liksom att utesluta) effekter/samband ökar om exponeringen uppskattats vid upprepade (optimala) tidpunkter under studien. Felaktigt val av tidpunkt för mätning kan göra att utfallet underskattas. Detta är särskilt viktigt vid non-inferiority( inte sämre än )-studier eller då slutsatsen är att effekt saknas. Vid utfallsregistrering kan observatörsvariationen vara en svaghet. Ett exempel är om flera observatörer ska utvärdera röntgenbilder eller cytologiska prov. Då ska observatörs överensstämmelse mellan alla, eller ett större antal av observatörerna, vara rapporterat. Detta kan ske i form av kappaöverensstämmelse eller intra-class correlation coefficient (ICC), beroende på vilken skala som använts. 3:8 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

221 A3j. De vanligaste mått som används för dikotoma variabler (t ex ja nej-variabler) är: riskkvot (risk ratio, RR), oddskvot (odds ratio, OR), absolut riskreduktion/riskskillnad (risk difference), number needed to treat (NNT). Hazard ratio (HR) används för att analysera risken över tid. För kontinuerliga variabler används vanligen absolut skillnad i medelvärde (differ ence in means, mean difference), standardiserad medelskillnad (stan dardized mean difference Cohen s d Hedges g), alternativt definieras gränsen för respons och utfallet rapporteras som responder rate. Vid sådan dikotomisering av kontinuerliga variabler är det viktigt att intervallens gräns(er) motiverats trovärdigt eller är gängse. Alla måtten (helst differensen mellan grupperna) ska redovisas med lämpligt precisions mått, företrädesvis 95 procents konfidensintervall. Bedöm om konfidensintervall eller andra relevanta mått redovisas på ett adekvat sätt eller om det finns en motivering för att sådana uppgifter saknas. Det kan till exempel gälla vid totalundersökningar av stora datamaterial. A4. Bortfallsbias (attrition) Med bortfallsbias avses systematiska fel som är relaterade till hur studien har hanterat bortfall, det vill säga personer som har gått med på att delta i en undersökning men som lämnar denna innan deras medverkan/uppföljning är klar. Den engelska termen är loss to follow-up. Risk för bortfallsbias föreligger då det finns skillnader i bortfallet mellan interventionsoch kontrollgruppen. Den effekt studien funnit kan då åtminstone delvis bero på dessa skillnader och på så vis snedvrida resultatet. Ett generellt stort bortfall, skillnader i bortfallstorlek samt framför allt orsaksskillnader till bortfall ökar risken för systematiska fel. Det bortfall som bedöms här avser bortfall efter inklusion i studien. Man kan aldrig räkna med att bortfall är slumpmässigt. Stora bortfall ökar generellt sett risken för att resultaten kan vara påverkade av systematiska fel. Bortfallet kan variera mellan olika tidpunkter och olika effektmått. Bortfallsanalysen görs därför separat för de aktuella utfallen. Vid långtidsuppföljning kan man få acceptera något högre bortfall. mall för kvalitetsgranskning av observationsstudier 3:9

222 Bortfallet kan variera mellan olika tidpunkter i en studie och mellan olika effektmått. Bortfallet är ofta större ju längre tid som har gått. Därmed kan behandlingsresultaten från de sista mättillfällena vara av tveksam validitet, medan resultaten från de första mättillfällena kan vara giltiga. A4a. A4c. A4d. A4e. Som ett riktvärde för läkemedelsstudier är risken liten om bortfallet är mindre än 10 procent, medelstor om bortfallet ligger mellan 10 och 19 procent och stor om bortfallet är mellan 20 och 29 procent. Om bortfallet i läkemedelsstudier är 30 procent eller mer är informationsvärdet tveksamt och studien kan eventuellt sorteras bort. Notera att andra värden kan gälla om det inte är läkemedelsstudier. Bortfallet måste också ställas i relation till storleken (och skillnaden) i utfallet. Ju lägre utfall desto större problem även med små bortfall. Skillnader i baslinjevariabler hos bortfall i interventions- och kontrollgrupp alternativt grupper med olika exponering för riskfaktorer är allvarliga eftersom de kan snedvrida utfallet särskilt om det rör baslinjefaktorer med direkt koppling till ut fallet (t ex sjukdomsstadium vid överlevnadsutfall). Om sammansättningen av personer i bortfallet skiljer från dem som finns kvar i studien, kan det påverka studiens möjlighet att upptäcka relevanta effekter och överförbarhet (t ex att patienter med progredierande sjukdom inte orkar fylla i livskvalitetsfrågeformulär). Vid analys av studier med bortfall används olika så kallade imputeringsmetoder (dvs hur man ersätter missade mätningar, t ex last observa tion carried forward (LOCF), observed cases (OC) eller interpoleringar). Det är viktigt att utfall med olika imputeringsmetoder redovisas alternativt att man använt den metod som är minst gynnsam för utfallet (konservativ). Detta kan förvisso göra att storleken på effekten underskattas. I så kallade non-inferiority-studier ska man tvärtom använda den imputeringsmetod som gynnar ut fallet eftersom man annars kan komma fram till en felaktig slutsats om frånvaro av effekt/skillnad. A5. Rapporteringsbias (reporting bias) Med rapporteringssbias avses systematiska fel som är relaterade till hur studien har hanterat protokoll och rapportering. Den effekt studien funnit kan åtminstone delvis bero på att vissa resultat rapporteras, medan andra inte rapporteras. Effekten riskerar då att såväl överskattas som underskattas. Även effektens riktning kan ha påverkats. 3:10 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

223 A5a. A5b. A5c. A5d. Tillgång till studiens protokoll är av stort värde för att bedöma betydelsen av rapporterade fynd eftersom det inte är ovanligt att studier med negativa resultat inkluderar förklarande efteranalyser (explanatory- eller post hoc-analyser) för att till exempel finna vissa subgrupper inom den studerade patientgruppen som kan ha nytta av behandlingen alternativt hos vilka samband identifieras. Dessa analyser kan fylla en viktig hypotesgenererande funktion, men slutsatserna i en primärt negativ studie får aldrig baseras på sådana subgruppsanalyser. När en studie visar ett positivt utfall för sitt primära utfallsmått är däremot subgruppsanalyser av stort värde för att bedöma generaliserbarheten av resultatet. Det är viktigt att det går att klargöra vilka utfall som mätts, analyserats respektive rapporterats. Utfall som mätts eller analyserats men inte rapporterats och därför inte tagits hänsyn till i den statistiska analysen gör att betydelsen av interventionen/sambandet kan missbedömas. En undermålig rapportering av risker med en intervention riskerar att överskatta dess ändamålsenlighet (nytta/risk). Olika effekter kan ha mätts vid upprepade tillfällen men det är viktigt att det inte gjorts fler analyser av studien än vad som angetts i protokollet (och den statistiska planen medger). Det är också viktigt att det framgår om den redovisade analysen är en slutanalys eller en förplanerad interimsanalys. Ad hoc interimsanalyser är självklart mycket problematiska speciellt i öppna studier där de kan misstänkas vara datadrivna. Även lege artis interimsanalyser riskerar att överskatta effekter av en intervention. När det gäller studier som inte påvisar någon effekt av en intervention är det viktigt att tidpunkten för analys är optimalt vald för att kunna påvisa en möjlig effekt. A6. Intressekonflikter (other considerations) Om författare till studien kan vinna något på ett givet resultat, kan detta medföra en överskattning eller underskattning av effekten i den riktning som författaren skulle vinna på. Det kan till exempel vara problematiskt om författarna själva har utvecklat den intervention som studerades. Sammanvägning För att bedöma den sammanvägda evidensen med hjälp av GRADE, krävs att även nedanstående faktorer vägs samman i en slutgiltig bedömning. mall för kvalitetsgranskning av observationsstudier 3:11

224 B. Bristande överensstämmelse mellan studierna (heterogeneity) Görs till exempel om möjligt i form av metaanalyser eller liknande, men utgår i granskning av enskild studie. C. Bristande överförbarhet (indirectness of evidence) Med överförbarhet avses möjligheten att tillämpa studiens upplägg, diskussion och resultat i svenska förhållanden. Om population, intervention, kontrollalternativ eller effektmått i en studie avviker från dem som specificerats som adekvat för svenska förhållanden och därmed frågeställningen i översikten, så föreligger överförbarhetsproblem. Den effekt studien funnit kan då åtminstone delvis avvika från den sanna effekten med avseende på hur population, intervention, kontrollgruppens villkor eller effektmått som specificerats i översikten. Effekten kan alltså såväl underskattas som överskattas vad gäller svenska förhållanden. Det är viktigt att populationen i studien motsvarar den population som är aktuell i SBU-/HTA-rapporten. För att kunna bedöma överförbarhet med hjälp av GRADE för ett sammanvägt effektmått krävs att de ingående studierna beaktas som en helhet. D. Bristande precision (imprecision) Här beaktas två aspekter av precision. För det första, om syftet är att testa om interventionen är bättre än kontrollvillkoret så räcker det här med att studera om konfidensintervallet täcker linjen för ingen skillnad ( 1 vid binära utfallsmått samt 0 vid kontinuerliga utfallsmått). Täcks denna linje är precisionen bristande. Resultaten i Superior, Non-inferior B och Inferior har god precision i detta avseende (Figur B3.1). Study or Experimental Control Odds Ratio subgroup Events Total Events Total IV, Fixed, 95% CI Superior (0.24; 0.88) Non-inferior A (0.51; 1.03) Imprecise A (0.25; 2.77) Non-inferior B (1.01; 1.21) Imprecise B (0.87; 2.94) Inferior (1.34; 5.05) Odds Ratio IV, Fixed, 95% CI Favours experimental Favours control 1.25 Figur B3.1 Illustration av olika tester med skogsdiagram (forest plot). 3:12 utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården en handbok

225 För det andra, om syftet är att testa huruvida interventionen inte är sämre än kontrollinterventionen (ofta rörande biverkningar), krävs även en i förväg kliniskt definierad gräns för hur mycket sämre interventionen får vara utan att det är ett problem (suggested appreciable harm, kliniskt relevant skillnad). Om konfidensintervallet inte täcker denna gräns är precisionen god och man kan då dra slutsatsen att interventionen inte var sämre än kontrollgruppen. I Figur B3.1 har gränsen satts till 1,25. Tre exempel på resultat som kan illustrera detta är Superior, Non-inferior A samt Non-inferior B. Exempel på dålig precision utgörs av Imprecise A och Imprecise B. Observera att datakvaliteten är viktig vid bedömning av precisionen i non-inferiority-utfall. Exempelvis kan en dålig rapportering av biverkningar göra att resultatet ser ut att vara lika i båda behandlingsarmarna. Finns det fler studier som är lämpliga att väga samman ska det sammanvägda konfidensintervallet beaktas. E. Publikationsbias Sammanvägs på syntesnivå. F. Effektstorlek Sammanvägs på syntesnivå. Av praktiska skäl kan det vara bra att notera resultatet för den enskilda studien i granskningsmallen. G. Dos responssamband Slutgiltiga bedömningen hanteras på syntesnivå. H. Sannolikhet att effekten är underskattad på grund av confounders Sammanvägs på syntesnivå. Av praktiska skäl kan det vara bra att notera resultatet för den enskilda studien i granskningsmallen. Vid enstaka tillfällen kan evidensstyrkan justeras upp om det är mycket sannolikt att studierna underskattat effekten. Det kan gälla när confounders som studien inte kunnat justera för, talar för att effekten är underskattad. mall för kvalitetsgranskning av observationsstudier 3:13

226

227 Kritisk granskning Behandlingsrekommendation Mål Att kunna värdera trovärdighet och användbarhet av en behandlingsrekommendation och på ett passande sätt deras rekommendationer i klinisk praxis. Kliniskt scenario På din mottagning/klinik har ni bestämt er att sätta fokus på behandlingen av depression och ångesttillstånd hos vuxna. På ett klinik-/personalmöte ska ni diskutera behandlingsmöjligheterna för deprimerade patienter och du tänker nu förbereda dig för det. På nätet hittar du Socialstyrelsens rekommendationer för behandling av depression och ångesttillstånd av vuxna och du ska nu bestämma dig för om du vill föreslå: att ni ska använda er av rekommendationerna i er verksamhet (använd AGREEinstrumentet) om ni ska använda rekommendationens föreskrifter för behandling av depression av vuxna, sidorna och Exempelartikel Socialstyrelsens Riktlinjer för behandling av depression och ångesttillstånd: AGREE-instrumentet från Ni får överse med att det är stämplat som inaktuellt, men det var det enda som fanns som var översatt till svenska.

228

229 Nationella riktlinjer för vård vid depression och ångestsyndrom Stöd för styrning och ledning Remissversion

230 Denna publikation skyddas av upphovsrättslagen. Vid citat ska källan uppges. För att återge bilder, fotografier och illustrationer krävs upphovsmannens tillstånd. Publikationen finns som pdf på Socialstyrelsens webbplats. Publikationen kan också tas fram i alternativt format på begäran. Frågor om alternativa format skickas till alternativaformat@socialstyrelsen.se Artikelnummer Omslagsfoto Johnér/Linda Otterstedt Publicerad december 2016

231 Förord I dessa nationella riktlinjer ger Socialstyrelsen rekommendationer om vård vid depression och ångestsyndrom. Syftet med riktlinjerna är att både stimulera användandet av vetenskapligt utvärderade och effektiva åtgärder inom detta område och vara ett underlag för öppna och systematiska prioriteringar inom hälso- och sjukvården. Riktlinjerna riktar sig främst till politiker, tjänstemän och verksamhetschefer. Andra viktiga mottagare är yrkesverksamma inom hälso- och sjukvården. Rekommendationerna bör påverka resursfördelningen inom vården på så sätt att förhållandevis mer resurser fördelas till högt prioriterade tillstånd och åtgärder än till dem som har fått låg prioritet. En viktig del av riktlinjerna är Socialstyrelsens indikatorer för god vård, som utgår från de centrala rekommendationerna i riktlinjerna. Det här är en remissversion av riktlinjerna. Syftet med att publicera en remissversion är att ge möjlighet för alla intressenter att i en bred och öppen process diskutera och komma med synpunkter på Socialstyrelsens bedömningar och rekommendationer, innan vi tar slutlig ställning. Efter publiceringen kommer Socialstyrelsen att medverka i ett antal regionala seminarier för beslutsfattare och andra berörda. På seminarierna har regionerna och landstingen möjlighet att redovisa sina analyser av vilka organisatoriska och ekonomiska konsekvenser riktlinjerna kommer att innebära för dem. Dessa analyser blir sedan en del av underlaget till Socialstyrelsens slutliga analys och bedömning av konsekvenserna. Berörda landsting, intresseorganisationer, yrkesföreningar, privata vård- och omsorgsgivare och andra kan också senast lämna skriftliga synpunkter på riktlinjerna till Socialstyrelsen. Den slutliga versionen kommer att publiceras under hösten Socialstyrelsen vill tacka alla som med stort engagemang och expertkunnande har deltagit i arbetet med riktlinjerna. Olivia Wigzell Generaldirektör

232

233 Innehåll Förord... 3 Sammanfattning... 7 Några viktiga rekommendationer... 7 Rekommendationernas konsekvenser... 9 Indikatorer för uppföljning... 9 Inledning Innehåll i detta dokument...10 Socialstyrelsens riktlinjeuppdrag...10 Användning och mottagare...11 Fokus på vissa åtgärder...11 Revidering av nationella riktlinjer för vård vid depression och ångestsyndrom...11 Samverkan med andra aktörer...13 Depression och ångestsyndrom...13 Hur vården vid depression och ångestsyndrom ser ut...14 Nationella utvärderingar...16 Kompletterande kunskapsstöd...16 Centrala rekommendationer Om rekommendationerna...19 Utredning och omhändertagande vid depression eller ångestsyndrom...20 Behandling vid egentlig depression hos vuxna...25 Behandling vid egentlig depression hos barn och ungdomar...30 Behandling vid ångestsyndrom hos vuxna...34 Behandling vid ångestsyndrom hos barn och ungdomar...40 Ekonomiska och organisatoriska konsekvenser Sammanfattning av konsekvenserna...46 Utredning och omhändertagande...49 Behandling vid depression eller ångestsyndrom...52 Indikatorer för god vård och omsorg Indikatorer för vård vid depression och ångestsyndrom...55 Redovisning av indikatorer...57 Projektorganisation Referenser Bilaga 1. Om tillstånd och åtgärder Beskrivning av tillstånd...69 Beskrivning av åtgärder...72

234 Bilaga 2. Lista över rekommendationer Bilaga 3. Bilagor som publiceras på webben... 88

235 Sammanfattning Dessa riktlinjer ger rekommendationer om åtgärder för vård vid depression och ångestsyndrom. Rekommendationerna omfattar diagnostik, utredning och omhändertagande samt behandling, och gäller såväl barn och ungdomar som vuxna. Riktlinjerna innehåller också bedömningar av de ekonomiska och organisatoriska konsekvenserna av några av rekommendationerna samt indikatorer för uppföljning. Detta är en remissversion av riktlinjerna och ersätter de nationella riktlinjerna för vård vid depression och ångestsyndrom från Några viktiga rekommendationer Effektivt omhändertagande Personer med depression eller ångestsyndrom som inte får rätt behandling i tid riskerar en försämrad funktionsförmåga, långvarig sjukdom samt återinsjuknande. Obehandlade tillstånd kan även medföra en ökad risk för självmord. Socialstyrelsen rekommenderar därför att hälso- och sjukvården har en hög tillgänglighet för att snabbt erbjuda en strukturerad första bedömning av personer med symtom på depression eller ångestsyndrom. Syftet är att bedöma hur allvarligt en persons tillstånd är och att kunna erbjuda rätt behandling i ett tidigt skede. Personer med depression eller ångestsyndrom har ofta ett växlande sjukdomsförlopp med stor risk för återfall, och i vissa fall är tillstånden långdragna. Personer med depression eller ångestsyndrom, eller med misstänkt depression eller ångestsyndrom, bör därför aktivt följas upp med en planerad förnyad kontakt. Åtgärden har stor betydelse för möjligheten att kunna upptäcka allvarliga tillstånd. En god kontinuitet i vårdkontakten i form av planerad förnyad kontakt ökar också följsamheten till behandlingen och förbättrar prognosen över tid. En aktiv uppföljning kräver ökade resurser av hälso- och sjukvården. På längre sikt bedömer Socialstyrelsen att kostnaderna planar ut. Men åtgärder för att förbättra kontinuiteten inom vården vid depression och ångestsyndrom förutsätter också organisatoriska strukturer som möjliggör att kontinuiteten kan upprätthållas, till exempel mellan olika vårdnivåer. Undersökning av samsjuklighet med kroppslig sjukdom Samsjuklighet med kroppslig (somatisk) sjukdom är vanligt vid depression och ångestsyndrom. En utvärdering av vården och insatserna vid depression, ångest och schizofreni, som Socialstyrelsen genomförde 2013, visar samtidigt att personer med psykisk ohälsa riskerar att inte få fullgod behandling av samtidiga kroppsliga sjukdomar. Dessa personer riskerar på grund av detta en sämre hälsa och förkortad livslängd. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 7

236 För att öka möjligheterna att identifiera, följa upp och behandla eventuell samtidig kroppslig sjukdom hos personer med depression eller ångestsyndrom, är det viktigt att hälso- och sjukvården i större utsträckning uppmärksammar och utreder detta hos denna grupp. Socialstyrelsen rekommenderar därmed att hälso- och sjukvården erbjuder en somatisk anamnes och undersökning av personer med depression eller ångestsyndrom. Utifrån vad anamnesen och undersökningen visar bör även en relevant utredning och behandling erbjudas. Tillgång till psykologisk behandling Socialstyrelsen rekommenderar psykologisk behandling, framför allt i form av kognitiv beteendeterapi (KBT), vid i princip alla lindriga och medelsvåra tillstånd av egentlig depression och ångestsyndrom. Huvudskälet är att KBT har god effekt vid dessa tillstånd. Även interpersonell terapi (IPT) rekommenderas vid lindrig till medelsvår depression. Det råder i dag brist på personal med kompetens inom detta område. Det innebär att tillgången till psykologisk behandling inte motsvarar behovet i tillräcklig utsträckning. Det gäller särskilt inom primärvården, där det krävs både mer kompetens och ökade resurser för att kunna följa riktlinjernas rekommendationer. Rekommendationerna om psykologisk behandling kommer alltså att innebära ökade kostnader för hälso- och sjukvården på kort sikt. På längre sikt förväntas dock kostnaderna plana ut på en fortsatt högre nivå. Behandling vid medelsvår till svår egentlig depression Vid medelsvår till svår egentlig depression är funktionsförmågan och livskvaliteten kraftigt nedsatt. Vissa personer med svår depression har även psykotiska symtom. Vid dessa tillstånd bör hälso- och sjukvården framför allt erbjuda behandling med antidepressiva läkemedel eller elektrokonvulsiv behandling (ECT). Ett alternativ till läkemedelsbehandling eller ECT är repetitiv transkraniell magnetstimulering (rtms). Behandlingsmetoden är relativt ny och på senare år har det tillkommit forskning som visar att rtms har god effekt vid medelsvår till svår egentlig depression samt för personer som inte haft effekt av antidepressiv läkemedelsbehandling. Metoden tycks ha främst lindriga biverkningar och till skillnad mot vid ECT kan patienten vara vaken under behandlingen. rtms skulle kunna vara aktuell för betydligt fler patienter än de cirka 50 som behandlas årligen i Sverige i dag. Det skulle kräva att fler kliniker satsade på tekniken eller att fler remitteras till de kliniker som i dag genomför rtms. Detta kommer att påverka hälso- och sjukvårdens resursfördelning, främst på grund av att åtgärden kräver ökade resurser i form av sjukskötersketid. 8 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

237 Rekommendationernas konsekvenser Rekommendationerna bedöms generellt sett innebära ökade kostnader för hälso- och sjukvården samt organisatoriska konsekvenser i form av organisationsförändringar, nyrekryteringar samt kompetenssatsningar. På sikt förväntas de ökade kostnaderna balanseras av minskade kostnader till följd av en bättre och mer effektiv vård. Sammantaget är de ekonomiska konsekvenserna en omfördelning av resurser, där resurser som satsas tidigt i vårdkedjan innebär att det är möjligt att undvika lika stora eller större kostnader längre fram. Tidig upptäckt och effektiv behandling inom primärvården förväntas till exempel minska behovet av sluten vård för de här tillstånden. Socialstyrelsens analys visar också att de direkta kostnaderna för hälsooch sjukvården endast utgör en mindre del av den totala kostnaden för samhället, till exempel i form av sjukskrivningar. Det innebär att ur ett samhällsperspektiv är behandlingsåtgärder vid depression och ångestsyndrom inte bara kostnadseffektiva, utan med stor sannolikhet även kostnadsbesparande. Indikatorer för uppföljning Socialstyrelsen har tagit fram 37 nationella indikatorer för vård vid depression och ångestsyndrom. Indikatorerna är tänkta att spegla de viktigaste rekommendationerna i riktlinjerna samt olika aspekter av god vård. De flesta av de indikatorer som gäller insatser som utförs av läkare inom den specialiserade eller slutna vården, är i dag möjliga att mäta på nationell nivå med hjälp av befintliga datakällor. Stora delar av vården till personer med depression och ångestsyndrom, som utförs av andra yrkesgrupper eller inom primärvården, kan dock fortfarande inte belysas via nationella register. I anslutning till beskrivningen av indikatorerna presenteras även, där så är möjligt, en lägesbild utifrån befintliga registerdata. Syftet med lägesbilden är bland annat att utgöra underlag i diskussionen om riktlinjens rekommendationer på regional och lokal nivå, samt stimulera till egenuppföljning och utveckling av datakällor inför kommande utvärdering av följsamheten till riktlinjerna. Socialstyrelsen kommer även att ta fram målnivåer för aktuella indikatorer, som publiceras i samband med den slutliga versionen av riktlinjerna. Målnivåerna anger hur stor andel av en patientgrupp som bör komma i fråga för en viss undersökning eller behandling. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 9

238 Inledning Dessa riktlinjer ger rekommendationer om åtgärder vid depression och ångestsyndrom. Rekommendationerna omfattar diagnostik, utredning och omhändertagande samt behandling, och gäller såväl barn och ungdomar som vuxna. Riktlinjerna är en revidering av Socialstyrelsens Nationella riktlinjer för vård vid depression och ångestsyndrom Detta är en remissversion av de reviderade riktlinjerna och ersätter de nationella riktlinjerna från Innehåll i detta dokument Det här dokumentet Stöd för styrning och ledning innehåller följande delar: Centrala rekommendationer ur Nationella riktlinjer för vård vid depression och ångestsyndrom. Med centrala rekommendationer menar vi rekommendationer som har stor betydelse för hälso- och sjukvårdens ekonomi och organisation. En analys av de centrala rekommendationernas ekonomiska och organisatoriska konsekvenser. Indikatorer för att följa upp hälso- och sjukvårdens vård av personer med depression eller ångestsyndrom. Indikatorerna utgår från de centrala rekommendationerna. Stöd för styrning och ledning är endast en del av de fullständiga riktlinjerna. Andra delar är bland annat en tillstånds- och åtgärdslista och kunskapsunderlaget för samtliga 104 rekommendationer. De fullständiga riktlinjerna finns på Socialstyrelsens riktlinjeuppdrag Socialstyrelsen har ett löpande uppdrag att utarbeta kunskapsbaserade nationella riktlinjer för god vård och omsorg inom de områden där vården och omsorgen tar stora resurser i anspråk. Riktlinjerna fokuserar i första hand på frågeställningar där behovet av vägledning är särskilt stort. Riktlinjerna ska bidra till att hälso- och sjukvårdens, tandvårdens och socialtjänstens resurser används effektivt, fördelas efter befolkningens behov samt styrs av systematiska och öppna prioriteringsbeslut. Syftet är att höja kvaliteten i hälso- och sjukvården, tandvården och socialtjänsten genom att rätt åtgärd används för rätt patientgrupp eller grupp av brukare. Målet är att bidra till att patienterna och brukarna får en jämlik och god vård. Utgångspunkten för riktlinjerna är propositionen Prioriteringar i hälsooch sjukvården (prop. 1996/97:60). I denna framgår det att prioriteringar inom hälso- och sjukvården ska utgå från tre etiska grundprinciper: människovärdesprincipen, behovs- och solidaritetsprincipen och kostnadseffektivi- 10 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

239 tetsprincipen. En utgångspunkt är också de bärande principerna i socialtjänstlagen. Användning och mottagare Riktlinjernas rekommendationer ska ge vägledning för beslut på gruppnivå i lednings- och styrningsfrågor. De kan till exempel vara underlag vid fördelning av resurser eller när vården ska ändra ett arbetssätt eller en organisation. De kan också vara underlag när hälso- och sjukvården tar fram nationella, regionala och lokala vårdprogram. Rekommendationerna kan även ge hälso- och sjukvårdspersonal vägledning i beslut som gäller enskilda personer. Men utöver rekommendationerna måste hälso- och sjukvårdspersonalen också ta hänsyn till individens särskilda förutsättningar och önskemål samt den egna professionella expertisen. De primära mottagarna för riktlinjerna är beslutsfattare inom hälso- och sjukvården, såsom politiker, chefstjänstemän och verksamhetschefer. Andra viktiga mottagare är yrkesverksamma inom hälso- och sjukvården. Fokus på vissa åtgärder Socialstyrelsens nationella riktlinjer omfattar i huvudsak åtgärder där hälsooch sjukvården har ett särskilt stort vägledningsbehov. Det kan handla om kontroversiella åtgärder eller åtgärder där det finns praxisskillnader inom hälso- och sjukvården, eller där behovet av kvalitetsutveckling är stort. Socialstyrelsen tar inte ställning till eller värderar åtgärder som inte omfattas av riktlinjerna. Däremot förväntar vi oss att dessa åtgärder fångas upp i nationella, regionala och lokala vårdprogram för att täcka in hela vårdkedjan. Revidering av nationella riktlinjer för vård vid depression och ångestsyndrom Remissversion öppnar för diskussion Detta är en remissversion av de reviderade riktlinjerna för vård vid depression och ångestsyndrom och ersätter de nationella riktlinjerna från Syftet med att publicera en remissversion är att ge möjlighet för alla intressenter att i en bred och öppen process diskutera och komma med synpunkter på Socialstyrelsens rekommendationer. Efter publiceringen kommer Socialstyrelsen att medverka i regionala seminarier för att landstingen och sjukvårdsregionerna ska få möjlighet att diskutera hur rekommendationerna påverkar dagens vård. Det kan bland annat handla om vilka ekonomiska eller organisatoriska konsekvenser som rekommendationerna får. Dessa analyser utgör sedan en del av underlaget till Socialstyrelsens slutliga analys och bedömning av konsekvenserna. Den slutliga versionen av riktlinjerna kommer att publiceras under hösten NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 11

240 Uppdaterade frågeställningar I och med revideringen av riktlinjerna för vård vid depression och ångestsyndrom från 2010 har tillstånds- och åtgärdslistan ändrats. Vissa frågeställningar har tillkommit eller slagits samman med andra medan andra har strukits, till exempel på grund av att frågan bedöms vara inaktuell eller tas upp i andra riktlinjer. En del av de åtgärder som togs upp i de tidigare riktlinjerna är redan nu rutinåtgärder inom hälso- och sjukvården, och ingår därför inte i de reviderade riktlinjerna. Det innebär att det finns många åtgärder som inte ingår i riktlinjerna men som hälso- och sjukvården bör fortsätta med. Sammantaget innebär detta att de reviderade riktlinjerna omfattar färre frågor än de tidigare riktlinjerna för vård av depression och ångestsyndrom från Inför revideringen har Socialstyrelsen gett en rad intressenter möjlighet att lämna synpunkter på vilka frågeställningar som bör ingå i riktlinjerna. Sedan 2010 har Socialstyrelsen utvecklat metoden för att ta fram nationella riktlinjer. Den nya metoden innebär ett mer standardiserat sätt att granska och bedöma det vetenskapliga underlaget. Detta innebär att åtgärder som ingick i riktlinjerna från 2010 har granskats på nytt och i vissa fall fått en förändrad rangordning. Avgränsning Denna revidering har tagit utgångspunkt i de nationella riktlinjerna från De övergripande avgränsningarna är därmed desamma som De reviderade riktlinjerna har dock ett tydligare styr- och ledningsperspektiv, vilket har påverkat urvalet av frågeställningar. Fokus är dessutom att vägleda riktlinjernas primära mottagare, det vill säga beslutsfattare inom hälso- och sjukvården, såsom politiker, tjänstemän och verksamhetschefer. De reviderade riktlinjerna tar liksom riktlinjerna från 2010 inte upp psykosociala insatser. De reviderade riktlinjerna tar inte heller upp åtgärder vid bipolär sjukdom, vilket är en ny avgränsning jämfört med riktlinjerna från Socialstyrelsen har inte skiljt ut gruppen äldre i riktlinjerna. En anledning är att det i många fall saknas studier med äldre som specifik grupp och att det vetenskapliga underlaget därmed är begränsat [1]. Vid behandling av äldre behöver man dock ta särskild hänsyn till äldres förutsättningar, exempelvis särskilda risker för biverkningar vid läkemedelsbehandling. Sådana frågor tas upp i andra vägledningar, se nedan under Kompletterande kunskapsstöd. Dessa riktlinjer tar inte upp olika förmedlingssätt av psykologisk behandling. Psykologisk behandling kan till exempel erbjudas och förmedlas individuellt, i grupp, i par, i familj eller via internet. Eftersom utvecklingen inom framför allt e-hälsa är snabb och det är sannolikt att de digitala förmedlingssätten snabbt kan förändras, har Socialstyrelsen valt att ge rekommendationer som inte är begränsade till förmedlingssätt. Områden där det finns föreskrifter eller andra typer av vägledningar från Socialstyrelsen eller andra myndigheter ingår inte i riktlinjerna. I övrigt utgår riktlinjerna i huvudsak från hälso- och sjukvårdens aktuella behov av vägledning. Riktlinjerna omfattar därför främst områden och 12 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

241 åtgärder där det till exempel finns stora praxisskillnader eller där behovet av kvalitetsutveckling är stort. Samverkan med andra aktörer I arbetet med att ta fram dessa riktlinjer har Socialstyrelsen samverkat med Läkemedelsverket, som under samma period har uppdaterat sina behandlingsrekommendationer vid depression, ångestsyndrom och tvångssyndrom. Socialstyrelsens riktlinjer och Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer kompletterar varandra. Riktlinjerna ger till exempel ofta rekommendationer om behandling utifrån en grupp läkemedel, till exempel antidepressiva läkemedel. Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer kompletterar då Socialstyrelsens rekommendationer med att ge vägledning om olika preparatgrupper samt enskilda preparat. Socialstyrelsens nationella riktlinjer och Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer skiljer sig däremot åt när det gäller primära mottagare och syfte. Socialstyrelsens riktlinjer och rekommendationer riktar sig framför allt till beslutsfattare inom hälso- och sjukvården och har som syfte att stimulera användandet av vetenskapligt utvärderade och effektiva åtgärder samt vara ett underlag för öppna och systematiska prioriteringar. Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer vänder sig till förskrivare och är ett kunskapsstöd tillämpbart i den kliniska vardagen. Förutom Läkemedelsverket har företrädare för sjukvårdshuvudmännen, patientorganisationer, specialistföreningar och andra intresseorganisationer och medicinskt sakkunniga medverkat. Sjukvårdshuvudmännen har genom Nationella samordningsgruppen för kunskapsstyrning (NSK) nominerat experter till prioriteringsarbetet och förberett de regionala seminarier som ordnas efter publiceringen av remissversionen av riktlinjerna. Depression och ångestsyndrom Depression och ångestsyndrom är mycket vanliga tillstånd. Man beräknar att upp till 25 procent av alla kvinnor och upp till 15 procent av alla män någon gång under livet får en depression [2, 3]. För ångestsyndrom gäller ungefär samma förhållande [3]. Många av de som drabbas av depression eller ångest är i arbetsför ålder, även om både barn, ungdomar och äldre kan drabbas. Diagnoser inom depressions- och ångestområdet ligger bakom cirka 90 procent av alla sjukskrivningar på grund av psykisk ohälsa i Sverige [4]. Både när det gäller depressionssjukdom och ångestsyndrom finns skiftande allvarlighetsgrader, men även vid mindre allvarlighetsgrad innebär det ofta att personen får svårigheter att klara såväl vardags- som arbetsliv. Det är viktigt att adekvat och tidig behandling sätts in för att så långt möjligt förhindra funktionsnedsättning, risk för långvarig sjukdom och återinsjuknande. Vid både depression och ångestsyndrom finns ökad risk för självmordstankar och självmordsförsök, vilket också kräver att vården under hela sjukdomsförloppet behöver vara lättillgänglig och ha hög kontinuitet. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 13

242 Personer med depression och ångestsyndrom har också större risk än normalbefolkningen att drabbas av kroppsliga (somatiska) sjukdomar. Det är dessutom vanligare att personer med långvariga sjukdomar, exempelvis diabetes, hjärt-kärlsjukdom eller stroke, drabbas av depression och ångest [5]. Vad är depression respektive ångestsyndrom? Både ångestsymtom och depressiva symtom förekommer vid ångestsyndrom och depression. För att kunna diagnostisera depression respektive ångestsyndrom finns speciella kriterier. Dessa kriterier anges i diagnossystemet ICD-10 (International statistical classification of diseases and related health problems), en standard för klassificering av sjukdomar utgiven av Världshälsoorganisationen (WHO), respektive DSM-5 (Diagnostic and statistical manual of mental disorders). I Sverige används främst ICD-10 vid diagnostik inom hälso- och sjukvården, medan DSM-5 ofta används inom forskning och i viss mån i psykiatrisk verksamhet. ICD-10 definierar diagnosen depression som ett tillstånd som varat mer än två veckor och där nedstämdhet, nedsatt energi, förlust av intresse eller nöje av att göra aktiviteter som tidigare gett tillfredsställelse är viktiga symtom. Även symtom som förlust av självtillit, skam och skuldkänslor, tankar på döden eller självmord, svårighet att tänka eller obeslutsamhet, vankelmod, sömnsvårigheter och aptitförändring kan ingå. För att få diagnosen depression ska personen inte tidigare ha haft maniska symtom. En egentlig depression är benämningen på en depression som uppfyller diagnoskriterierna. För att ställa diagnosen lindrig egentlig depression krävs ett mindre antal symtom, för medelsvår och svår egentlig depression fler. Det är viktigt att skilja på ångest som symtom och specifika, definierade ångestsyndrom. Ångestsyndrom innebär en återkommande svårhanterlig rädsla eller oro i vissa situationer eller i förhållande till vissa företeelser. Vid ångestsyndrom är ångesten svår och leder till inskränkningar i det dagliga livet och ofta funktionsnedsättning. De olika syndromen definieras utifrån specifika diagnoskriterier i ICD-10. Livstidsrisken att insjukna i ett ångestsyndrom är cirka 25 procent, och hos vuxna är det två till tre gånger så vanligt hos kvinnor jämfört med män. Bland barn innan puberteten förekommer ångestsyndrom hos cirka 10 procent och är lika vanliga hos pojkar som hos flickor. Hur vården vid depression och ångestsyndrom ser ut Majoriteten av personer som drabbas av depressions- eller ångestsymtom söker vård inom primärvården och mer än 70 procent av alla patienter med depression eller ångestsyndrom får vård inom primärvården [5]. Det är också inom primärvården som 65 procent av alla antidepressiva läkemedel skrivs ut. Endast cirka 20 procent av patienterna remitteras vidare till specialiserad psykiatri. 14 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

243 Barn och ungdomar och deras föräldrar vänder sig även ofta till elevhälsan, ungdomsmottagningar, barn- och ungdomsmedicin och barn- och ungdomspsykiatri (BUP) som första instans. Diagnostiken inom vården vid depression och ångestsyndrom görs utifrån en klinisk bedömning och utifrån samtal med patienten och eventuellt med en närstående när det gäller barn och ungdomar. Både depression och ångestsyndrom behandlas i huvudsak med antidepressiva läkemedel och olika former av psykoterapi. Andra möjligheter att behandla depression är fysisk aktivitet, transkraniell magnetstimulering (TMS) och ECT-behandling. Målet med behandlingen är tillfrisknande, vilket inte bara innebär frihet från symtom utan också återgång till skola eller arbete samt återvunnen social funktion och livskvalitet. Ett annat viktigt mål är att minska risken för återinsjuknande. Kunskapen om behandling av depression och ångestsyndrom utvecklas successivt. De antidepressiva läkemedel som framför allt används i dag selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI-preparat) dominerar vid läkemedelsbehandling vid depression och ångestsyndrom. Inom psykoterapin sker till exempel en utveckling inom den kognitiva beteendeterapin (KBT). Behandlingarna blir mer specifika och ställer därmed krav på mer specialiserad kunskap hos behandlande terapeuter. Även förmedlingssätten av KBT har blivit fler, vilket gjort det möjligt att nå patientgrupper som har långt till sjukhus eller begränsad tillgång till lokala terapeuter. Vid vården av personer med depression eller ångestsyndrom är det särskilt viktigt med kontinuitet och tillgänglighet. Ett sätt att tillgodose detta inom primärvården kan vara att det finns en vårdsamordnare, exempelvis en distriktssköterska, som ansvarar för stöd och kontinuerlig kontakt med personer med depression eller ångestsyndrom. En del vårdcentraler i landet har redan i dag infört vårdsamordnare för personer med psykisk ohälsa, med goda resultat. Detta är alltså ett exempel på hur hälso- och sjukvården kan organisera sin verksamhet för att tillgodose patienternas behov av kontinuitet och tillgänglighet i vården. En annan viktig del är att se till att den hälso- och sjukvårdspersonal som inom primärvården kommer i kontakt med personer med depression eller ångestsyndrom har rätt kompetens för att kunna tillgodose dessa personers behov av vård och stöd. Inom den specialiserade hälso- och sjukvården är det också angeläget att det finns ett tydligt ansvar för samordning och koordination i de fall en person får flera specifika behandlingar samt en kontaktperson som patienter och närstående kan vända sig till i första hand. Ibland kan det vara aktuellt för hälso- och sjukvården att även involvera närstående och arbetsgivare eller skola för att få en mer fullständig bild av patientens funktionsnivå eller nuvarande psykosociala situation. För att kunna identifiera, bedöma och ta ställning till patientens behov av vård utifrån det aktuella tillståndet kan det även, förutom läkare, vara aktuellt att involvera flera olika professioner, exempelvis sjuksköterska, psykolog eller socionom. Många patienter har också behov av andra åtgärder som ligger utanför hälso- och sjukvårdens uppdrag. Vid behov av insatser från socialtjänsten NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 15

244 uppmärksammas detta genom samordnad vårdplanering och upprättande av en samordnad individuell plan (SIP). Den fortsatta vården ges då utifrån den samordnade individuella planen. Nationella utvärderingar För att följa upp tillämpningen av de nationella riktlinjerna genomför Socialstyrelsen utvärderingar inom de områden av vården och omsorgen som omfattas av de nationella riktlinjerna. Syftet är att utvärdera i vilken mån rekommendationerna i riktlinjerna får genomslag inom vården och omsorgen, men även att belysa kvalitet och effektivitet. Ett annat syfte är också att den kunskap som man vinner i utvärderingsarbetet ska kunna omsättas och integreras i uppdateringen av de befintliga riktlinjerna. Det kan till exempel gälla resultat som visar att vården och omsorgen inte är jämlikt fördelad eller ges med samma kvalitet utifrån olika socioekonomiska aspekter. Genom att belysa dessa brister kan utvärderingarna driva på att vården ges utifrån riktlinjernas rekommendationer, men också belysa vad som behöver lyftas fram i de nationella riktlinjerna. Utvärderingarna utgår från de indikatorer som tas fram inom ramen för riktlinjearbetet. Indikatorerna är tänkta att spegla de viktigaste rekommendationerna i riktlinjerna samt olika aspekter av god vård. Socialstyrelsen har utvärderat hälso- och sjukvården utifrån indikatorer i Nationella riktlinjer för vård vid depression och ångestsyndrom 2010 i rapporten Nationell utvärdering 2013 vård och insatser vid depression, ångest och schizofreni [5]. Utvärderingen visar att personer med psykisk ohälsa riskerar att inte få fullgod behandling av samtidiga kroppsliga sjukdomar, och därmed riskerar en sämre hälsa och att dö i förtid. Personer med en psykiatrisk diagnos har en högre andel undvikbara somatiska slutenvårdstillfällen jämfört med personer utan en sådan diagnos. Utvärderingen identifierade också ett antal förbättringsområden, såsom att ta fram rutiner för tidig upptäckt och behandling av kroppsliga sjukdomar hos personer med psykisk ohälsa ta fram rutiner för självmordsriskbedömningar öka tillgången till evidensbaserad psykologisk behandling ta fram rutiner för tidig upptäckt och diagnostik av psykisk ohälsa öka uppföljningen av behandling Kompletterande kunskapsstöd Läkemedelsbehandling vid depression och ångestsyndrom Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer ger vägledning för förskrivande läkare om läkemedelsbehandling vid depression, ångestsyndrom och tvångssyndrom. Rekommendationerna omfattar barn och ungdom, vuxna och äldre, vid graviditet och amning och vid samtidigt substansmissbruk. 16 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

245 Metodstöd Socialstyrelsen har tagit fram ett utbildnings- och informationsmaterial som stöd för användning av den strukturerade intervjun MINI i primärvården. Materialet M.I.N.I. Stöd för diagnostik av psykisk ohälsa inom primärvården finns tillgängligt på Kunskapsguidens webbplats, Socialstyrelsen har också tagit fram en rapport om hur hälso- och sjukvården kan arbeta för att minska de negativa effekterna av minnesstörningar efter ECT. Rapporten Minnesstörningar hos patienter som behandlats med ECT Om information och delaktighet för patienter och närstående [6] finns att ladda ner från Socialstyrelsens webbplats, Vård av äldre Äldre personer riskerar att inte ges företräde eller rätt behandling, trots stora hälso- och vårdbehov. Det är dock inte en persons ålder som avgör om man bör få en behandling eller inte, utan möjligheten att tillgodogöra sig den. Äldres särskilda förutsättningar, till exempel eventuell svår samsjuklighet och skörhet, kan dock påverka tillämpbarheten av Socialstyrelsens nationella riktlinjer. Att följa enskilda rekommendationer i riktlinjerna kan i vissa fall riskera att leda till felbehandling när det gäller denna grupp. Det kan gälla såväl under- som överbehandling, och det är därför viktigt att hälso- och sjukvården i vårdprogram och liknande beaktar i vilken mån rekommendationer från de nationella riktlinjerna kan tillämpas för gruppen. I SBU:s rapport Behandling av depression hos äldre från år 2015 utvärderas läkemedelsbehandling, psykologisk behandling och ett antal andra metoder. Rapporten visar att när det gäller depression hos äldre kan psykologisk behandling i form av så kallad problemlösningsterapi ha effekt [1]. Den visar också att antidepressiva läkemedel inom gruppen SSRI-preparat har sämre effekt hos äldre än hos den övriga befolkningen. Antidepressiva läkemedel kan öka risken för exempelvis fallskador, mag-tarmblödning och hjärtpåverkan, och har associerats med överdödlighet hos äldre [7]. För behandling av ångestsyndrom är det vetenskapliga underlaget otillräckligt för behandling med SSRI-preparat av äldre. Vägledning om hur nationella riktlinjer kan anpassas för äldre finns i bilagan Mest sjuka äldre och nationella riktlinjer som finns att ladda ner från Socialstyrelsens webbplats, Socialstyrelsens Indikatorer för god läkemedelsterapi hos äldre är ett stöd för att ge äldre en säker läkemedelsbehandling. Indikatorerna uppdateras för närvarande [8]. Myndighetens rapport Läkemedel som kan öka risken för fallskada eller mag-tarmblödning hos äldre uppmärksammar de risker en hög förskrivning av antidepressiva läkemedel till äldre kan medföra [7]. Läkemedelsverkets rekommendationer om läkemedelsbehandling av depression, ångestsyndrom och tvångssyndrom omfattar också specifik vägledning om förskrivning till äldre. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 17

246 Svenska psykiatriska föreningens kliniska riktlinjer för äldrepsykiatri omfattar både utredning och behandling och tar bland annat upp vanligt förekommande samsjuklighet [9]. 18 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

247 Centrala rekommendationer I det här kapitlet presenteras ett antal centrala rekommendationer som Socialstyrelsen bedömer är särskilt viktiga för hälso- och sjukvården ur ett styr- och ledningsperspektiv. Samtliga rekommendationer redovisas i bilaga 2. En fullständig tillståndsoch åtgärdslista finns också att ladda ner på Socialstyrelsens webbplats, Om rekommendationerna Tre typer av rekommendationer För att kunna rekommendera en viss åtgärd rangordnar Socialstyrelsen olika tillstånds- och åtgärdspar. Sammantaget ger vi tre olika typer av rekommendationer: rekommendationer med rangordning 1 10, rekommendationen FoU och rekommendationen icke-göra. Tabell 1 nedan beskriver översiktligt de olika typerna av rekommendationer. Tabell 1. Socialstyrelsens olika typer av rekommendationer Typ av rekommendation Rangordning 1 10 FoU Icke-göra Beskrivning Åtgärder som hälso- och sjukvården bör, kan eller kan i undantagsfall erbjuda. De rangordnade åtgärderna redovisas enligt prioriteringsskalan 1 10, där åtgärder med prioritering 1 har högst angelägenhetsgrad och 10 lägst. Åtgärder som hälso- och sjukvården inte bör utföra rutinmässigt, utan endast inom ramen för forskning och utveckling i form av systematisk utvärdering. Åtgärder som hälso- och sjukvården inte bör utföra alls. Socialstyrelsen vill med rekommendationerna stödja hälso- och sjukvården att sluta använda åtgärderna. Metoden för rangordningsprocessen och kunskapsunderlaget för samtliga rekommendationer finns i bilagorna Metodbeskrivning respektive Kunskapsunderlag. Bilagorna finns att ladda ner på Socialstyrelsens webbplats, Rekommendationer med rangordning 1 10 Socialstyrelsen formulerar de centrala rekommendationerna som åtgärder som hälso- och sjukvården bör, kan eller kan i undantagsfall erbjuda vid ett visst tillstånd. Syftet är att stödja mottagarna att tolka rangordningen 1 10 samt tillämpa rekommendationerna. I riktlinjerna för vård vid depression och ångestsyndrom har formuleringen bör använts för rekommendationer med rangordning 1 3, kan för 4 7 och kan i undantagsfall för NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 19

248 Rangordningen utgår från nationella modellen Socialstyrelsens rangordning av olika tillstånds- och åtgärdspar utgår från den nationella modellen för prioriteringar [10]. Denna modell utgår i sin tur från den etiska plattformen i propositionen Prioriteringar inom hälso- och sjukvården (prop. 1996/97:60). Enligt den nationella modellen ska rangordningen baseras på en samlad bedömning av tillståndets svårighetsgrad (avgörs utifrån risken för sjukdom, sänkt livskvalitet och förtida död vid ett visst tillstånd) åtgärdens effekt kostnadseffektiviteten. Socialstyrelsen beaktar även evidens för effekt, det vill säga hur starkt det vetenskapliga stödet är. Utredning och omhändertagande vid depression eller ångestsyndrom Depression eller ångestsyndrom är vanliga tillstånd. Svårighetsgraden kan variera från lindriga till mycket svåra tillstånd med överhängande självmordsrisk. Många personer med misstänkt depression eller ångestsyndrom söker vård inom primärvården. Barn och ungdomar söker även vård inom exempelvis elevhälsan, psykiatriska mottagningar för barn och ungdomar eller barn- och ungdomsmedicinska mottagningar. Det är därmed viktigt att primärvården och andra verksamheter där personer med misstänkt depression eller ångestsyndrom söker vård har möjlighet att bedöma och utreda dessa personer, och att den vård som erbjuds är individanpassad samt att det finns en hög tillgänglighet till vård. Hög tillgänglighet innebär snabb tillgång till besök, telefontillgänglighet, öppethållande, bemanning och personal med kunskap om psykisk ohälsa. Personer med psykisk ohälsa har en ökad risk för sjukdom och död i kroppsliga sjukdomar jämfört med personer utan psykisk sjukdom [5]. Det är därför angeläget att hälso- och sjukvården även uppmärksammar och utreder olika kroppsliga symtom, för att kunna upptäcka och behandla eventuell kroppslig samsjuklighet. Effektivt omhändertagande (Rader i tillstånds- och åtgärdslistan: 1 och 5) Egentlig depression och ångestsyndrom är sjukdomar som kan medföra att en person får svårighet att klara sitt dagliga liv, med nedsatt livskvalitet som följd. Om personen inte får rätt behandling i tid finns det risk för försämrad funktionsförmåga, långvarig sjukdom samt återinsjuknande. Det kan även medföra en risk för självmord. De flesta personer med depression eller ångestsyndrom söker vård inom primärvården. Det är därför angeläget att primärvården har en hög tillgänglighet när det gäller att snabbt erbjuda en strukturerad första bedömning av 20 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

249 personer med symtom av depression eller ångestsyndrom, för att därefter kunna erbjuda en adekvat behandling. Sjukdomsförloppet vid depression och ångestsyndrom är ofta växlande med risk för återfall och nya depressionsepisoder och i vissa fall är tillstånden långdragna. Störst risk för återkommande depression har personer med tidig debut av depression, där risken för återfall är procent. Även ångestsyndrom i tonåren har visat hög återfallsrisk i vuxen ålder. En god kontinuitet i vårdkontakten och en aktiv uppföljning av behandlingen ökar följsamheten till behandlingen och förbättrar prognosen över tid. En god kontinuitet behövs såväl inom en och samma vårdnivå som i överföringen från primärvård till specialiserad vård, samt från barn- och ungdomspsykiatri till vuxenpsykiatri. Motivering till rekommendationerna Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården erbjuda hög tillgänglighet till en primär bedömning av vårdbehov till personer med symtom på depression eller ångestsyndrom. Avgörande för rekommendationen är att åtgärden ökar möjligheten att bedöma hur allvarligt en persons tillstånd är och kunna erbjuda rätt behandling i ett tidigt skede. Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården också erbjuda en aktiv uppföljning med en planerad förnyad kontakt till personer med depression eller ångestsyndrom, eller med misstänkt depression eller ångestsyndrom. Avgörande för rekommendationen är att åtgärden har stor betydelse för att upptäcka allvarliga tillstånd samt kan påverka behandlingseffekten positivt. Rekommendationer Hälso- och sjukvården bör erbjuda hög tillgänglighet till en primär bedömning av vårdbehov till personer med symtom på depression eller ångestsyndrom (prioritet 1) erbjuda en aktiv uppföljning med en planerad förnyad kontakt till personer med depression eller ångestsyndrom, eller med misstänkt depression eller ångestsyndrom (prioritet 1). Diagnostik vid misstänkt depression eller ångestsyndrom hos vuxna (Rader i tillstånds- och åtgärdslistan: 2a och 2b) Många psykiska sjukdomar och syndrom kan i ett första skede likna varandra symtommässigt och därmed kan det vara svårt att ställa rätt diagnos. Det är också vanligt med samsjuklighet med andra psykiska eller kroppsliga sjukdomar och att depressions- och ångestsymtom förekommer vid missbruk av alkohol och narkotika. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 21

250 Det kliniska samtalet är en viktig utgångspunkt för den diagnostiska processen, men räcker inte alltid för att diagnostisera depression eller ångestsyndrom [11, 12]. I genomsnitt identifieras (i primärvård och öppen specialiserad vård) endast cirka hälften av dem med depression och ångestsyndrom. För att öka den diagnostiska tillförlitligheten behöver den kliniska bedömningen kompletteras med strukturerade eller semistrukturerade diagnostiska intervjuer. Dessa riktlinjer ger rekommendationer om de diagnostiska intervjuerna MINI (från engelskans Mini International Neuropsychiatric Interview ) och SCID-I (från engelskans Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders, Clinical Version ) som stöd i den diagnostiska processen. MINI är en kortfattad strukturerad diagnostisk intervju som är utvecklad för att enkelt och snabbt (15 20 minuter) kunna kartlägga en persons olika psykiska sjukdomar. SCID-I är en semistrukturerad intervju som används som underlag för att diagnostisera personer med psykiska sjukdomar. Syftet är att utgöra ett stöd vid den diagnostiska intervjun för att samla in relevant information för en klinisk bedömning. SCID-I används i första hand inom specialiserad psykiatri. Frågorna är strukturerade och riktade, och frågorna åtföljs även av mer öppna frågor för att verifiera diagnoskriterierna. MINI och SCID-I kan även ge viktig information om eventuell samsjuklighet såsom missbruk eller beroende. För att använda MINI och SCID-I krävs utbildning och kunskap om psykiska sjukdomar, den diagnostiska processen och användandet av diagnostiska intervjuinstrument. Motivering till rekommendationerna Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården erbjuda SCID-I eller MINI som komplement till den kliniska bedömningen vid diagnostik i den specialiserade vården till vuxna personer med misstänkt depression eller ångestsyndrom. Avgörande för rekommendationen är att åtgärderna ökar förutsättningen för en korrekt diagnos och att MINI och SCID-I fungerar väl som komplement till den kliniska bedömningen. Enligt Socialstyrelsens rekommendation kan hälso- och sjukvården erbjuda MINI som komplement till den kliniska bedömningen vid diagnostik i primärvården till vuxna personer med misstänkt depression eller ångestsyndrom. Avgörande för rekommendationen är att åtgärden ökar förutsättningen för en korrekt diagnos och att MINI fungerar väl som komplement till den kliniska bedömningen. 22 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

251 Rekommendationer Hälso- och sjukvården bör erbjuda SCID-I eller MINI som komplement till den kliniska bedömningen vid diagnostik i den specialiserade vården till vuxna personer med misstänkt depression eller ångestsyndrom (prioritet 2). Hälso- och sjukvården kan erbjuda MINI som komplement till den kliniska bedömningen vid diagnostik i primärvården till vuxna personer med misstänkt depression eller ångestsyndrom (prioritet 4). Undersökning av samsjuklighet med kroppslig sjukdom (Rad i tillstånds- och åtgärdslistan: 4) Det är vanligt med samsjuklighet med kroppslig (somatisk) sjukdom vid depression och ångestsyndrom. Personer med egentlig depression och även i viss mån personer med ångestsyndrom dör i genomsnitt 5 10 år tidigare än personer som inte har dessa sjukdomar. Dödsorsaken kan exempelvis vara hjärt-kärlsjukdom, diabetes, kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), astma eller cancer. Samsjukligheten med olika kroppsliga sjukdomar ser olika ut för olika psykiatriska tillstånd. Personer med depression har ofta diabetes, hjärtkärlsjukdom eller någon neurologisk sjukdom. Personer med ångestsyndrom har oftare hjärtbesvär, mag- och tarmproblem och höga blodfetter jämfört med den övriga befolkningen. Hos barn med depression och ångestsyndrom är kroppslig samsjuklighet dock något ovanligare än hos vuxna. För att kunna diagnostisera och behandla eventuell samtidig kroppslig sjukdom hos personer med depression eller ångestsyndrom är det viktigt att hälso- och sjukvården uppmärksammar och utreder detta hos denna grupp. Motivering till rekommendationen Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården erbjuda en somatisk anamnes och undersökning samt en relevant utredning utifrån eventuellt ytterligare behov av vård till personer med depression eller ångestsyndrom. Avgörande för rekommendationen är att åtgärden ökar förutsättningarna för att identifiera, följa upp och behandla kroppslig sjukdom och därmed minska risken att dö i förtid. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt men åtgärden har stöd i beprövad erfarenhet enligt ett systematiskt konsensusförfarande. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 23

252 Rekommendation Hälso- och sjukvården bör erbjuda en somatisk anamnes och undersökning samt en relevant utredning utifrån eventuella ytterligare behov av vård till personer med depression eller ångestsyndrom (prioritet 1). Bedömning av självmordsrisk hos ungdomar och vuxna med instrument (Rader i tillstånds- och åtgärdslistan: 10a, 10b och 10c) Risken för självmordshandlingar eller självmord är ökad vid depression och ångestsyndrom. Om en person har gjort ett tidigare självmordsförsök eller exempelvis visar tecken på instabilitet eller tilltagande hopplöshet är risken kraftigt ökad. Det är därmed viktigt att hälso- och sjukvården bedömer självmordsrisk vid vård av personer med depression och ångestsyndrom, både vid diagnostik och under pågående behandling. Grunden för självmordsriskbedömningen är en klinisk bedömning av patienten. Den kliniska bedömningen utgår från en strukturerad kartläggning av de viktigaste riskfaktorerna för självmord, såsom psykiatrisk diagnos, missbruk och tidigare självmordsförsök. I kartläggningen ingår också att identifiera om personen har självmordstankar, självmordsplaner eller om personen har gjort tidigare självmordsförsök. Som stöd för att kartlägga och bedöma risken för självmord eller självmordsförsök finns särskilda bedömningsinstrument, såsom intervjuformulär och riskbedömningsskalor eller skattningsskalor. Exempel på sådana instrument är SUAS (från engelskans Suicide Assessment Scale ), C-SSRS (Columbia Suicide Severity Rating Scale) och MINI (International Neuropsychiatric Interview) samt frågan om självmord i depressionsskalan MADRS (Montgomery Åsberg Depression Rating Scale) eller PHQ-9 (Patient Health Questionnaire -9). Det är inte fastställt om den kliniska bedömningen av risken för självmord förbättras när bedömningsinstrument används som komplement. Det kan också finnas en risk för att bedömningen av självmordsrisken i alltför hög utsträckning utgår från den information som samlas in med hjälp av instrumentet. Bedömningsinstrument kan dock vara ett stöd för oerfaren eller ny hälso- och sjukvårdspersonal och användas som hjälpmedel för att kartlägga viktiga riskfaktorer för självmord. Motivering till rekommendationerna Enligt Socialstyrelsens rekommendation kan hälso- och sjukvården bedöma självmordsrisken med skattningsinstrument som ett komplement till den kliniska bedömningen hos vuxna och ungdomar med depression eller ångestsyndrom. Avgörande för rekommendationen är att trots att det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för vissa instrument eller att vissa instrument har en visad låg tillförlitlighet (sensitivitet eller specificitet), kan de användas 24 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

253 som komplement vid en klinisk självmordsriskbedömning. Instrumenten kan ha ett värde som pedagogiskt stöd för att efterfråga viktiga riskfaktorer för självmordshandlingar. Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården inte bedöma självmordsrisk med enbart skattningsinstrument hos vuxna och ungdomar med depression eller ångestsyndrom. Avgörande för rekommendationen är att flertalet instrument brister i sin tillförlitlighet (låg sensitivitet eller specificitet) när det gäller att bedöma risken för framtida självmordsförsök eller självmord. Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården inte bedöma självmordsrisk med skattningsinstrumentet SAD PERSONS scale som komplement till klinisk bedömning hos vuxna och ungdomar med depression eller ångestsyndrom. Avgörande för rekommendationen är att skattningsinstrumentet SAD PERSONS scale har en mycket låg sensitivitet, vilket betyder att det finns en stor risk att missa självmordsbenägna personer. Rekommendationer Hälso- och sjukvården kan bedöma självmordsrisken med instrument som ett komplement till den kliniska bedömningen hos vuxna och ungdomar med depression eller ångestsyndrom (prioritet 6). Hälso- och sjukvården bör inte bedöma självmordsrisken med enbart instrument hos vuxna och ungdomar med depression eller ångestsyndrom (icke-göra) bedöma självmordsrisken med instrumentet SAD PERSONS scale som ett komplement till den kliniska bedömningen hos vuxna och ungdomar med depression eller ångestsyndrom (icke-göra). Behandling vid egentlig depression hos vuxna Egentlig depression är en mycket vanlig sjukdom upp till 25 procent av alla kvinnor och 15 procent av alla män insjuknar i depression någon gång i livet. Diagnoskriterierna vid egentlig depression utgörs av flera olika symtom, bland annat nedstämdhet, klart minskat intresse, sömnstörning, brist på energi, koncentrationssvårigheter, pessimistiska tankar och döds- eller självmordstankar. Förutom detta kännetecknas depression också av att vara episodisk och att den depressiva episoden varar i minst två veckor, samt att den är återkommande och vanligen varar i 3 12 månader. Depression brukar delas in i nivåerna lindrig, medelsvår och svår. Hur svår depressionen är avgör vilken behandlingsinsats som är mest lämplig. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 25

254 Standardbehandling är psykologisk behandling eller behandling med antidepressiva läkemedel, och vid svårare tillstånd elektrokonvulsiv behandling (ECT). Litiumbehandling som tillägg till antidepressiva läkemedel vid svår, behandlingsresistent depression har funnits som en möjlig åtgärd under lång tid, men underanvänds fortfarande. Repetitiv transkraniell magnetstimulering (rtms) är en metod som utvecklades i mitten av 1980-talet, men har i Sverige endast använts på enstaka kliniker. De senaste åren har dock det vetenskapliga stödet stärkts och behandlingen har börjat användas mer, om än bara i vissa landsting. En beskrivning av egentlig depression och de olika nivåerna finns i Bilaga 1. Om tillstånd och åtgärder. Behandling vid lindrig till medelsvår egentlig depression (Rader i tillstånds- och åtgärdslistan: 68, 69 och 73) Vid en lindrig egentlig depression är symtomen få och oftast milda, medan symtomen vid medelsvår egentlig depression är fler och mer varaktiga. Vid både lindrig och medelsvår egentlig depression finns det dock en risk för att tillståndet försämras, vilket motiverar en tidig och aktiv behandling. Hos personer med medelsvår egentlig depression kan ett obehandlat tillstånd som successivt försämras leda till självmordshandlingar. Vanliga behandlingar vid lindrig och medelsvår egentlig depression är psykologisk behandling i form av kognitiv beteendeterapi (KBT) eller interpersonell psykoterapi (IPT). Ett alternativ till psykologisk behandling är behandling med antidepressiva läkemedel. Valet mellan KBT, IPT och antidepressiv läkemedelsbehandling och valet av läkemedel behöver anpassas till hur svår depressionen är och ske i samråd med patient och närstående. För mer specifik information om läkemedelsbehandling vid depression, se Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer vid depression, ångestsyndrom och tvångssyndrom. Beskrivningar av lindrig respektive medelsvår egentlig depression samt de olika behandlingsmetoderna finns i Bilaga 1. Om tillstånd och åtgärder. Motivering till rekommendationerna Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården erbjuda KBT till vuxna personer med lindrig till medelsvår egentlig depression. Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en stor svårighetsgrad samt att åtgärden har stor effekt på andel som svarar på behandling (det vill säga respons) jämfört med antidepressiva läkemedel och en måttlig effekt på depressionssymtom jämfört med placebo. Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården erbjuda IPT till vuxna personer med lindrig till medelsvår egentlig depression. Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en stor svårighetsgrad samt att åtgärden har måttlig effekt på depressionssymtom. Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården erbjuda behandling med antidepressiva läkemedel till vuxna personer med lindrig till medelsvår egentlig depression. Avgörande för rekommendationen är att 26 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

255 tillståndet har en stor svårighetsgrad samt att åtgärden har stor effekt på diagnosfrihet (det vill säga remission) och på andel som svarar på behandling (det vill säga respons). Åtgärden är dock förknippad med olika preparatberoende biverkningar, vilket har påverkat prioriteringen. Rekommendationer Hälso- och sjukvården bör erbjuda KBT till vuxna med lindrig till medelsvår egentlig depression (prioritet 1) erbjuda IPT till vuxna med lindrig till medelsvår egentlig depression (prioritet 3) erbjuda behandling med antidepressiva läkemedel till vuxna med lindrig till medelsvår egentlig depression (prioritet 3). Behandling vid medelsvår till svår egentlig depression (Rader i tillstånds- och åtgärdslistan: 78, 80, 81 och 85) Hos personer med medelsvår till svår egentlig depression är funktionsförmågan och livskvaliteten kraftigt nedsatt, vilket medför stora svårigheter att klara vardagslivet och de dagliga aktiviteterna. Vid svår depression kan vissa personer även få psykotiska symtom. Personerna med psykotiska symtom utgör en liten men allvarligt sjuk grupp. Medelsvår till svår depression kan behandlas med antidepressiva läkemedel, vilket också används frekvent i dag. Läkemedelsbehandlingen, såsom valet av preparat, behöver anpassas till hur svår depressionen är. Biverkningarna skiljer sig mellan olika typer av antidepressiva läkemedel, vilket behöver beaktas vid valet av behandling. För mer specifik information om läkemedelsbehandling vid depression, se Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer vid depression, ångestsyndrom och tvångssyndrom. Ytterligare ett behandlingsalternativ är elektrokonvulsiv behandling (ECT). Åtgärden är aktuell vid svår depression, både med och utan psykotiska symtom. Syftet med behandlingen att snabbt minska symtomen samt häva eller vända ett allvarligt tillstånd. De vanligaste biverkningarna vid ECT är huvudvärk och illamående. Kognitiva biverkningar i form av minnesstörningar är också vanliga och i regel övergående efter en behandlingsserie. I vissa fall kan de vara ihållande en längre tid efteråt, och det kan inte uteslutas att de blir bestående i enstaka fall. Det är inte klarlagt om långvariga minnesstörningar vid ECT är en effekt av behandlingen eller av tillståndet i sig, eftersom svår depression kan påverka de kognitiva funktionerna negativt [6]. Det är därför viktigt att följa upp biverkningar vid ECT löpande och systematiskt under behandlingstiden, och 6 månader efter avslutad behandling. För att systematiskt kunna följa upp och utvärdera behandling med ECT kan NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 27

256 hälso- och sjukvården även rapportera åtgärden till det nationella kvalitetsregistret för ECT. En alternativ åtgärd för personer som har en svår och behandlingsresistent depression är läkemedelsbehandling med litium som tillägg till antidepressiva läkemedel. Litium ger relativt milda biverkningar men kan ge diarré, ökad urinmängd och viktökning. Allvarligare former av biverkningar vid litiumbehandling såsom risk för påverkan på njurfunktion och sköldkörteloch bisköldkörtelfunktion hanteras genom noggrann information till patienten och de närstående, och genom regelbundna provtagningar under hela behandlingstiden. Repetitiv transkraniell magnetstimulering (rtms) är ett alternativ till behandling med antidepressiva läkemedel eller ECT för personer med medelsvår till svår depression. Behandlingsmetoden är relativt ny och används i mycket liten utsträckning i Sverige i dag. Metoden började användas och studeras systematiskt för depression under 1990-talet. På senare år har det tillkommit fler studier som visar att rtms har god effekt hos personer med medelsvår till svår depression eller som inte svarat på behandling med antidepressiva läkemedel. Beskrivningar av medelsvår respektive svår depression samt de olika behandlingsmetoderna finns i Bilaga 1. Om tillstånd och åtgärder. Motivering till rekommendationerna Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården erbjuda elektrokonvulsiv behandling (ECT) till vuxna personer med svår egentlig depression. Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden har en stor effekt på depressionssymtom. Åtgärden har särskild god effekt vid depression med psykotiska symtom. Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården erbjuda behandling med antidepressiva läkemedel till vuxna personer med svår egentlig depression. Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden har en stor effekt på diagnosfrihet (det vill säga remission) och på andel som svarar på behandling (det vill säga respons). Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården erbjuda behandling med litium som tillägg till antidepressiva läkemedel till vuxna personer med svår, behandlingsresistent egentlig depression. Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en mycket stor svårighetsgrad samt att åtgärden har en stor effekt på andel som svarar på behandling (det vill säga respons). Enligt Socialstyrelsens rekommendation kan hälso- och sjukvården erbjuda behandling med repetitiv transkraniell magnetstimulering (rtms) till vuxna personer med medelsvår till svår egentlig depression. Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en stor svårighetsgrad och att åtgärden har en stor effekt på diagnosfrihet (det vill säga remission) och andel som svarar på behandling (det vill säga respons). Åtgärden ger troligen sämre effekt än ECT men lindrigare biverkningar. 28 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

257 Rekommendationer Hälso- och sjukvården bör erbjuda elektrokonvulsiv behandling (ECT) till vuxna med svår egentlig depression (prioritet 1) erbjuda behandling med antidepressiva läkemedel till vuxna med svår egentlig depression (prioritet 1) erbjuda behandling med litium som tillägg till antidepressiva läkemedel till vuxna med svår, behandlingsresistent egentlig depression (prioritet 2). Hälso- och sjukvården kan erbjuda behandling med rtms till vuxna med medelsvår till svår egentlig depression (prioritet 4). Återfallsförebyggande behandling vid egentlig depression (Rader i tillstånds- och åtgärdslistan: 86 och 88) Personer som haft en eller flera depressioner löper större risk att drabbas av nya depressioner än personer som tidigare inte haft någon depression. Återfallsförebyggande behandling kan minska risken för denna grupp att få nya depressioner. Det innebär att personer utan några aktuella depressionssymtom får behandling för att förebygga risken för återfall i depression. Risken att personer med depression återinsjuknar minskar exempelvis mycket kraftigt om behandlingen med antidepressiva läkemedel fortsätter under minst 5 6 månader efter att symtomen försvunnit. I många fall kan det bli aktuellt med flerårig, ibland livslång, förebyggande behandling. Återfallsförebyggande behandling med KBT kan innehålla psykopedagogiska, kognitiva och beteendeinriktade interventioner i syfte att minska risken för återfall i depression. Ett specifikt utformat KBT-program med fokus på meditationstekniker är mindfulness-baserad kognitiv terapi. Beskrivningar av de olika behandlingsmetoderna finns i Bilaga 1. Om tillstånd och åtgärder. Motivering till rekommendationerna Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården erbjuda återfallsförebyggande behandling med antidepressiva läkemedel till vuxna personer som efter recidiverande (återkommande) episoder av egentlig depression uppnått remission (det vill säga tillfrisknat från en depressionsepisod). Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en stor svårighetsgrad samt att åtgärden har stor effekt på minskat återfall i depression. Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården erbjuda återfallsförebyggande behandling med KBT eller mindfulness-baserad kognitiv terapi till vuxna personer som efter recidiverande episoder av egentlig depression uppnått remission. Avgörande för rekommendationen är NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 29

258 att tillståndet har en stor svårighetsgrad samt att åtgärden har en måttlig effekt på minskat återfall i depression. Det vetenskapliga stödet för KBT och mindfulness-baserad kognitiv terapi är svagare jämfört med behandling med antidepressiva läkemedel, vilket har påverkat prioriteringen. Rekommendationer Hälso- och sjukvården bör erbjuda återfallsförebyggande behandling med antidepressiva läkemedel till vuxna som efter recidiverande episoder av egentlig depression uppnått remission (prioritet 1) erbjuda återfallsförebyggande behandling med KBT eller mindfulness-baserad kognitiv terapi till vuxna som efter recidiverande episoder av egentlig depression uppnått remission (prioritet 3). Behandling vid egentlig depression hos barn och ungdomar Depression hos ungdomar är ett vanligt tillstånd. Tillståndet är inte fullt lika vanligt hos barn före puberteten, men har en större ärftlig komponent och en sämre prognos. Depression hos barn och ungdomar kan leda till problem i skolan, hemma och med viktiga relationer. Funktionsförmågan påverkas i olika utsträckning beroende på hur svår depressionen är, det vill säga om den är lindrig, medelsvår eller svår. Tidig diagnostik och behandling kan minska risken för fortsatta problem med relationer, problem i skolan och arbetslivet, ihållande depression in i vuxenlivet, annan ohälsa, missbruk och självmord. Samsjuklighet med andra psykiska eller fysiska sjukdomar förekommer, och behöver därför också ingå i en utredning av depression. Hur svår depressionen är avgör vilken behandlingsinsats som är mest lämplig. Vanligtvis inleds behandlingen med en psykopedagogisk behandling med inriktning på depression, vilket ofta är tillräckligt i lindriga fall. Beroende på behov samt hur svår depressionen är läggs annan behandling till, såsom psykologisk behandling eller behandling med antidepressiva läkemedel. Hos ungdomar efter pubertetsdebut som har svåra symtom kan ibland även elektrokonvulsiv behandling (ECT) användas. Behandlingen är etablerad och har använts länge i Sverige, men endast i liten utsträckning till ungdomar under 18 år. En beskrivning av egentlig depression och de olika nivåerna finns i Bilaga 1. Om tillstånd och åtgärder. 30 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

259 Psykopedagogisk behandling vid depression hos barn och ungdomar (Rad i tillstånds- och åtgärdslistan: 17) Depressiva symtom, såsom nedstämdhet, irritabilitet, minskad lust, minskat intresse och nedsatt ork, kan leda till en ond spiral där barnet eller ungdomen drar sig tillbaka och minskar sin aktivitetsnivå. Många barn och ungdomar med depression har också sömnproblem eller minskad aptit. Detta påverkar orken ytterligare negativt och kan leda till att man tappar rutiner för mat, sömn och fysisk aktivitet. Koncentrationsproblem, sömnproblem och nedsatt ork leder till sämre skolfunktion, och en del väljer att stanna hemma från skolan. Detta kan leda till fler konflikter med föräldrarna. Relationerna hemma kan försämras ytterligare av att barnet eller ungdomen är irritabel och slutar att delta i familjeaktiviteter. Psykopedagogisk behandling med fokus på depression är en familjebaserad behandling, det vill säga inriktad på både barnet eller ungdomen och dennas föräldrar. Behandlingen innebär att man målmedvetet arbetar med att öka förståelsen för hur de depressiva symtomen uppstår och förstärks samt hur de påverkar vardagen och vad familjen kan göra för att bryta dem. Arbetet sker strukturerat och problemlösande där föräldrarna utgör ett viktigt stöd för att barnet eller ungdomen ska återfå goda rutiner, öka sin aktivitetsnivå, få ett stödjande familjeklimat och för att kraven i skolan ska anpassas. För många barn och ungdomar kan det vara tillräckligt med psykopedagogisk behandling med inriktning på depression som enda behandling. För barn och ungdomar som inte svarar på behandlingen kan den kombineras med eller ersättas med annan behandling. En beskrivning av psykopedagogisk behandling finns i Bilaga 1. Om tillstånd och åtgärder. Motivering till rekommendationen Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården erbjuda psykopedagogisk behandling med inriktning på depression till barn och ungdomar med depression. Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en liten till mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden minskar depressionssymtom framför allt hos barn och ungdomar med lindrig depression. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt, men åtgärden har stöd i beprövad erfarenhet enligt ett systematiskt konsensusförfarande. Rekommendation Hälso- och sjukvården bör erbjuda psykopedagogisk behandling med fokus på depression till barn och ungdomar med depression (prioritet 2). NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 31

260 Behandling av lindrig till svår egentlig depression hos barn och ungdomar (Rader i tillstånds- och åtgärdslistan: 19, 20 och 27a) För många barn och ungdomar kan det vara tillräckligt med psykopedagogisk behandling med inriktning på depression som enda behandling. Men det är även vanligt att depressionen kräver ytterligare behandling, exempelvis i form av psykologisk behandling. KBT är en strukturerad form av psykoterapi som fokuserar på att hjälpa barnet och ungdomen att förändra eller hitta alternativa sätt att tänka och handla i olika situationer genom att känna igen och hantera sina känslor. KBT har främst effekt vid lindrig till medelsvår egentlig depression. Ett annat alternativ vid lindrig till medelsvår depression är interpersonell psykoterapi (IPT). För barn och ungdomar med medelsvår till svår egentlig depression kan det också vara aktuellt med behandling med antidepressiva läkemedel (fluoxetin). Ju svårare depression, desto starkare är indikationen för läkemedelsbehandling, och desto viktigare är det att överväga läkemedelsbehandling i ett tidigt skede. Vid behandling med antidepressiva läkemedel av barn och ungdomar behöver hälso- och sjukvården särskilt noggrant följa effekt, biverkningar och eventuell ökning av självmordstankar. När tillståndet förbättrats och barnet eller ungdomen är mottaglig för psykologisk behandling kan det vara aktuellt att erbjuda KBT eller IPT som komplement. En beskrivning av de olika typerna av tillstånd samt behandlingsmetoder finns i Bilaga 1. Om tillstånd och åtgärder. Motivering till rekommendationerna Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården erbjuda KBT till barn och ungdomar med lindrig till medelsvår egentlig depression. Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en måttlig svårighetsgrad samt att åtgärden har en måttlig effekt på diagnosfrihet (det vill säga remission) och depressionssymtom. KBT medför dessutom en mindre risk för biverkningar och en mindre självmordsrisk, i jämförelse med behandling med antidepressiva läkemedel. Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården erbjuda behandling med fluoxetin vid medelsvår till svår depression hos barn och ungdomar. Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en stor till mycket stor svårighetsgrad samt att åtgärden har en måttlig effekt på andel som svarar på behandling (det vill säga respons) och depressionssymtom. Läkemedelsbehandling innebär dock en risk för biverkningar. Enligt Socialstyrelsens rekommendation kan hälso- och sjukvården erbjuda IPT till barn och ungdomar med lindrig till medelsvår egentlig depression. Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en måttlig svårighetsgrad och att åtgärden har en måttlig till stor effekt på diagnosfrihet (det vill säga remission) och depressionssymtom. IPT har dock sämre effekt på depressionssymtom, i jämförelse med KBT. Det vetenskapliga underlaget för åtgärden är begränsat, vilket har påverkat prioriteringen. 32 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

261 Rekommendationer Hälso- och sjukvården bör erbjuda KBT till barn och ungdomar med lindrig till medelsvår egentlig depression (prioritet 2) erbjuda behandling med fluoxetin till barn och ungdomar med medelsvår till svår egentlig depression (prioritet 2). Hälso- och sjukvården kan erbjuda IPT till barn och ungdomar med lindrig till medelsvår depression (prioritet 5). Behandling med ECT vid svår egentlig depression hos ungdomar (Rad i tillstånds- och åtgärdslistan: 31) Svår egentlig depression hos ungdomar innebär en tydlig funktionsnedsättning med svårigheter att utföra vanliga sysslor och skolarbete samt delta eller engagera sig i sociala aktiviteter och fritidsintressen. Tillståndet är allvarligt eftersom det är vanligt med självmordstankar och det finns även en ökad risk för självmord. Vid svår egentlig depression hos ungdomar (efter pubertetsdebut) med svåra symtom, såsom psykotiska symtom eller katatoni, kan elektrokonvulsiv behandling (ECT) vara ett alternativ. Syftet med behandlingen är att snabbt minska symtom samt häva eller vända ett allvarligt tillstånd. Behandlingen har främst studerats hos vuxna med svår egentlig depression. Det finns inga kontrollerade randomiserade studier, men det finns observationsstudier som utvärderat ECT för ungdomar med svår egentlig depression, och som visat att effekten av behandlingen hos ungdomar överensstämmer med effekten hos vuxna. Det är därför möjligt att anta att resultaten från studier på vuxna kan överföras till ungdomar efter pubertetsdebut och stärka de resultat som finns för denna grupp. ECT är dock förknippad med vissa biverkningar, såsom huvudvärk och illamående. Åtgärden kan även medföra kognitiva biverkningar i form av minnesstörningar som i regel är snabbt övergående. I vissa fall kan de vara ihållande en längre tid efteråt, och det kan inte uteslutas att de blir bestående i enstaka fall. Det är inte klarlagt om långvariga minnesstörningar vid ECT är en effekt av behandlingen eller av tillståndet i sig, eftersom svår depression kan påverka de kognitiva funktionerna negativt [6]. Det är därför viktigt att följa upp biverkningar vid ECT löpande och systematiskt under behandlingstiden, och 6 månader efter avslutad behandling. För att systematiskt kunna följa upp och utvärdera behandling med ECT kan hälso- och sjukvården även rapportera åtgärden till det nationella kvalitetsregistret för ECT. En beskrivning av svår depression samt ECT finns i Bilaga 1. Om tillstånd och åtgärder. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 33

262 Motivering till rekommendationen Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården erbjuda ECT till ungdomar efter pubertetsdebut med svår egentlig depression och psykotiska symtom, katatoni eller behandlingsresistens. Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en mycket stor svårighetsgrad samt att åtgärden ger måttlig till stor effekt på diagnosfrihet (det vill säga remission) och depressionssymtom hos vuxna, samtidigt som det finns klinisk erfarenhet av att ECT har effekt på depressionssymtom hos ungdomar. Åtgärden kan vara livräddande och ger en snabbare effekt på depressionssymtom jämfört med antidepressiv läkemedelsbehandling. Rekommendation Hälso- och sjukvården bör erbjuda elektrokonvulsiv behandling (ECT) till ungdomar efter pubertetsdebut med svår depression och psykotiska symtom, katatoni eller behandlingsresistens (prioritet 1). Behandling vid ångestsyndrom hos vuxna Ångestsyndrom (generaliserat ångestsyndrom, paniksyndrom, tvångssyndrom, social fobi, specifik fobi och posttraumatiskt stressyndrom) är en grupp psykiska störningar som har ångest som huvudorsak eller huvudsymtom med en viss varaktighet och intensitet. Ångest innebär en intensiv oro och känsla av olust eller osäkerhet kopplad till en förväntad fara eller olycka och är vanligtvis av både fysisk och psykisk karaktär. Ångest (känslan av inre spänning, oro, osäkerhet) liknar också upplevelser eller reaktioner på stress. Personer som lider av ångestsyndrom har en nedsatt livskvalitet och besvären kan i vissa fall vara långvariga. Men det finns effektiva behandlingar mot alla ångestsyndrom. En väl genomförd diagnostisk process är en viktig förutsättning för ett gott behandlingsarbete. Utan en adekvat behandling finns det dock risk för en successiv försämring med ytterligare funktionsnedsättning, längre varaktighet, tillkomst av sekundära psykiatriska och kroppsliga komplikationer och självmordstankar. Svåra ångesttillstånd kan även leda till självmord om personen inte får adekvat behandling. Behandling av generaliserat ångestsyndrom (Rader i tillstånds- och åtgärdslistan: 95 och 98) Besvären vid generaliserat ångestsyndrom är ofta långvariga och kan orsaka svårigheter med att sköta arbetet och fungera socialt. Den svårhanterliga oron kan leda till spänningar, sömnstörningar och smärtor som ofta misstolkas 34 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

263 som kroppslig sjukdom. Personer med generaliserat ångestsyndrom känner sig ofta missförstådda av vården. Samsjuklighet med andra psykiska besvär som till exempel depression, missbruk eller andra ångestsyndrom är vanligt. Standardbehandling vid generaliserat ångestsyndrom är antidepressiva läkemedel. Ett alternativ eller komplement till läkemedelsbehandling är psykologisk behandling med KBT. En beskrivning av generaliserat ångestsyndrom samt aktuella åtgärder finns i Bilaga 1. Om tillstånd och åtgärder. Motivering till rekommendationerna Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården erbjuda behandling med antidepressiva läkemedel till vuxna personer med generaliserat ångestsyndrom. Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en måttlig svårighetsgrad samt att åtgärden har en måttlig till stor effekt på andel som svarar på behandling (det vill säga respons) och diagnosfrihet (det vill säga remission). Behandlingen medför dock risk för biverkningar. Enligt Socialstyrelsens rekommendation kan hälso- och sjukvården erbjuda KBT till vuxna personer med generaliserat ångestsyndrom. Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en måttlig svårighetsgrad samt att åtgärden har en måttlig effekt på ångestsymtom. Det vetenskapliga underlaget är begränsat, vilket har påverkat prioriteringen. Rekommendationer Hälso- och sjukvården bör erbjuda behandling med antidepressiva läkemedel till vuxna med generaliserat ångestsyndrom (prioritet 3). Hälso- och sjukvården kan erbjuda KBT till vuxna med generaliserat ångestsyndrom (prioritet 5). Behandling av paniksyndrom (Rader i tillstånds- och åtgärdslistan: 105 och 108) Paniksyndrom innebär återkommande panikattacker och kontinuerlig oro för nya attacker. Personer med paniksyndrom tolkar ofta sina symtom som kroppslig sjukdom, vilket leder till akuta vårdbesök och förlängt lidande om inte rätt diagnos ställs. Standardbehandling vid paniksyndrom är KBT. Ett alternativ eller komplement till KBT är läkemedelsbehandling med antidepressiva läkemedel. En beskrivning av paniksyndrom samt aktuella åtgärder finns i Bilaga 1. Om tillstånd och åtgärder. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 35

264 Motivering till rekommendationerna Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården erbjuda KBT till vuxna personer med paniksyndrom. Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en måttlig till stor svårighetsgrad samt att åtgärden har måttlig effekt på andel som svarar på behandling (det vill säga respons) och liten till måttlig effekt på diagnosfrihet (det vill säga remission). Enligt Socialstyrelsens rekommendation kan hälso- och sjukvården erbjuda behandling med antidepressiva läkemedel till vuxna personer med paniksyndrom. Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en måttlig till stor svårighetsgrad samt att åtgärden har måttlig effekt på paniksymtom. Behandlingen medför dock risk för biverkningar. Rekommendationer Hälso- och sjukvården bör erbjuda KBT till vuxna personer med paniksyndrom (prioritet 3). Hälso- och sjukvården kan erbjuda behandling med antidepressiva läkemedel till vuxna med paniksyndrom (prioritet 4). Behandling av tvångssyndrom (Rader i tillstånds- och åtgärdslistan: 122 och 125) Personer med tvångssyndrom utvecklar ofta långvariga och plågsamma symtom med kraftig funktionsinskränkning i familje- och yrkesliv. Det är också vanligt att personer med tvångssyndrom inte söker hjälp för sina symtom. En vanlig behandlingsmetod vid tvångssyndrom är KBT med exponering och responsprevention. Exponering innebär att man utsätter sig för det som är svårt och obehagligt. Målet är att kunna stå ut med tvångstankarna utan att utföra sina tvångshandlingar, så kallad responsprevention. Ett alternativ till psykologisk behandling är behandling med antidepressiva läkemedel. Minskade tvångssymtom hos vuxna leder till förbättrad funktion i arbetet och på fritiden. En beskrivning av tvångssyndrom samt aktuella åtgärder finns i Bilaga 1. Om tillstånd och åtgärder. Motivering till rekommendationerna Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården erbjuda KBT med exponering och responsprevention till vuxna personer med tvångssyndrom. Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en stor svårighetsgrad samt att åtgärden har en stor effekt på tvångssymtom (såsom tvångshandlingar och tvångstankar). Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården erbjuda behandling med antidepressiva läkemedel till vuxna personer med tvångs- 36 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

265 syndrom. Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en stor svårighetsgrad samt att åtgärden har stor till mycket stor effekt på andel som svarar på behandling (det vill säga respons). Behandlingen medför dock risk för biverkningar. Rekommendationer Hälso- och sjukvården bör erbjuda KBT med exponering och responsprevention till vuxna med tvångssyndrom (prioritet 1) erbjuda behandling med antidepressiva läkemedel till vuxna med tvångssyndrom (prioritet 2). Behandling av social fobi (Rader i tillstånds- och åtgärdslistan: 114 och 118) Ångestsyndrom i form av social fobi kan leda till stora inskränkningar i det privata livet och i arbetslivet. Personer som lider av social fobi kan ha svårt att få kontakt med andra människor och att få fungerande relationer. Om social fobi inte behandlas finns risk för svåra psykosociala konsekvenser. En vanlig behandlingsmetod vid social fobi är KBT. För personer med social fobi finns särskild anledning att överväga internetförmedlad KBT med behandlarstöd för motiverade personer. Ett alternativ till psykologisk behandling är behandling med antidepressiva läkemedel. En beskrivning av social fobi samt aktuella åtgärder finns i Bilaga 1. Om tillstånd och åtgärder. Motivering till rekommendationerna Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården erbjuda KBT till vuxna personer med social fobi. Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en måttlig svårighetsgrad samt att åtgärden har en stor effekt på diagnosfrihet (det vill säga remission). Enligt Socialstyrelsens rekommendation kan hälso- och sjukvården erbjuda behandling med antidepressiva läkemedel till vuxna personer med social fobi. Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en måttlig svårighetsgrad samt att åtgärden har stor effekt på diagnosfrihet (det vill säga remission). Behandlingen medför dock risk för biverkningar. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 37

266 Rekommendationer Hälso- och sjukvården bör erbjuda KBT till vuxna med social fobi (prioritet 2). Hälso- och sjukvården kan erbjuda behandling med antidepressiva läkemedel till vuxna med social fobi (prioritet 4). Behandling vid posttraumatiskt stressyndrom (Rader i tillstånds- och åtgärdslistan: 129, 130 och 133) Obehandlat posttraumatiskt stressyndrom kan leda till livslånga problem med ökad risk för självmordsförsök, depression, missbruk och behov av sjukvård. Det är därför viktigt att identifiera och diagnostisera personer med posttraumatiskt stressyndrom. Personer med posttraumatiskt stressyndrom är i dag en snabbt växande grupp, och det finns ett behov av att öka kunskapen om tillståndet och behandlingen i både primärvården och den specialiserade vården. I dag behandlas posttraumatiskt stressyndrom ofta med KBT med traumaexponering. En annan psykologisk behandling som har utvecklats för att behandla posttraumatiskt stressyndrom är EMDR (från engelskans Eye Movement Desensitization and Reprocessing ). Ytterligare ett behandlingsalternativ är behandling med antidepressiva läkemedel. En beskrivning av posttraumatiskt stressyndrom samt aktuella åtgärder finns i Bilaga 1. Om tillstånd och åtgärder. Motivering till rekommendationerna Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården erbjuda KBT med traumaexponering till vuxna personer med posttraumatiskt stressyndrom. Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en måttlig svårighetsgrad och att åtgärden har en måttlig effekt på diagnosfrihet (det vill säga remission) och symtom på posttraumatiskt stressyndrom. Enligt Socialstyrelsens rekommendation kan hälso- och sjukvården erbjuda behandling med antidepressiva läkemedel till vuxna personer med posttraumatiskt stressyndrom. Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en måttlig svårighetsgrad och att åtgärden har en liten effekt på symtom på posttraumatiskt stressyndrom. Enligt Socialstyrelsens rekommendation kan hälso- och sjukvården erbjuda behandling med EMDR till vuxna personer med posttraumatiskt stressyndrom. Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en måttlig svårighetsgrad och att åtgärden inte visat sig ge bättre effekt jämfört med KBT med traumaexponering. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt till begränsat, men det finns en god klinisk erfarenhet av att åtgärden har effekt på symtom vid posttraumatiskt stressyndrom. 38 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

267 Rekommendationer Hälso- och sjukvården bör erbjuda KBT med traumaexponering till vuxna med posttraumatiskt stressyndrom (prioritet 3). Hälso- och sjukvården kan erbjuda behandling med antidepressiva läkemedel till vuxna med posttraumatiskt stressyndrom (prioritet 4) erbjuda behandling med EMDR till vuxna med posttraumatiskt stressyndrom (prioritet 7). Behandling med lugnande läkemedel vid ångestsyndrom (Rader i tillstånds- och åtgärdslistan: 99, 109, 120 och 137) För att dämpa symtom av stark oro eller ångest är det vanligt att behandla med läkemedel som har en lugnande effekt, såsom bensodiazepiner. Tillfällig behandling med bensodiazepiner har ofta god effekt på dessa symtom, men samtidigt finns det risk för betydande biverkningar. Vid längre tids behandling finns en stor risk för utveckling av allvarliga biverkningar i form av tolerans och beroende. Vidare medför utsättningen av läkemedlen risk för abstinenssymtom. För långvariga ångestsyndrom som generaliserad ångest, paniksyndrom och social fobi är behandling med bensodiazepiner därför inte motiverad. Vid dessa tillstånd finns annan effektiv behandling såsom psykologisk behandling eller behandling med antidepressiva läkemedel. En beskrivning av de olika ångestsyndromen samt aktuella åtgärder finns i Bilaga 1. Om tillstånd och åtgärder. Motivering till rekommendationen Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården inte erbjuda behandling med bensodiazepiner till vuxna personer med generaliserat ångestsyndrom, paniksyndrom, social fobi eller akut stressyndrom. Avgörande för rekommendationen är att risken med behandlingen överväger nyttan. Det innebär att biverkningarna i form av toleransutveckling (behovet att öka dosen för att få samma effekt), risk för beroende och kognitiva nedsättningar är så allvarliga att detta överväger att åtgärden har god effekt på ångestsymtom. För akut stressyndrom är det vetenskapliga underlaget för åtgärdens effekt otillräckligt samtidigt som riskerna för allvarliga biverkningar är desamma som för övriga tillstånd. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 39

268 Rekommendation Hälso- och sjukvården bör inte erbjuda behandling med bensodiazepiner till vuxna med generaliserat ångestsyndrom, paniksyndrom, social fobi eller akut stressyndrom (icke-göra). Behandling vid ångestsyndrom hos barn och ungdomar Barn och ungdomar med ångestsyndrom har en överdriven oro och uttalad rädsla som påverkar vardagsliv och funktion. Ångestsyndromen skiljer sig åt när det gäller vilka situationer som framkallar rädslan eller oron, orostankarnas innehåll och vilket undvikandebeteende eller säkerhetsbeteende som uppstår. Genom noggrann kartläggning går det att skilja de olika ångesttillstånden åt. Det finns effektiva behandlingar mot alla ångestsyndrom. En väl genomförd diagnostisk process är en viktig förutsättning för ett gott behandlingsarbete. Psykopedagogisk behandling vid ångestsyndrom hos barn och ungdomar (Rad i tillstånds- och åtgärdslistan: 32) Barn och ungdomar med ångestsyndrom försöker ofta undvika situationer där ångesten uppstått eller utvecklar olika säkerhetsbeteenden för att minska oron. Undvikanden och säkerhetsbeteenden leder till att dessa barn och ungdomar fokuserar på faror, vilket förstärker oron och leder till ännu mer ångest. Även möjligheten att kunna testa sina orostankar eller att övervinna rädslan minskar. Livet blir mer inskränkt och ångesten tar allt större plats. Föräldrar kan ibland oavsiktligt öka oron hos sitt barn genom att understödja barnets säkerhetsbeteenden på olika sätt. Det är också vanligt att föräldrarna har olika förhållningssätt till sitt barns beteende i dessa situationer, vilket minskar förutsägbarheten och kan påverka familjeklimatet negativt. Psykopedagogisk behandling i form av samtal med fokus på ångestsyndrom är en familjebaserad behandling riktad till både barnet eller ungdomen och dennas föräldrar. Behandlingen innebär att man målmedvetet arbetar med att öka förståelsen för hur ångesten uppstår och förstärks, och hur den påverkar barnets vardag. Arbetet sker strukturerat och problemlösande där föräldrarna utgör ett viktigt stöd för att barnet ska våga utmana sig i små steg utan att ta till säkerhetsbeteenden. Föräldrarna får också stöd i sitt förhållningssätt. För många barn och ungdomar kan det vara tillräckligt med psykopedagogiska samtal med inriktning på ångestsyndrom som enda behandling. För barn och ungdomar som inte svarar på behandlingen kan åtgärden kombineras eller ersättas med annan behandling. 40 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

269 En beskrivning av de olika ångestsyndromen och psykopedagogisk behandling finns i Bilaga 1. Om tillstånd och åtgärder. Motivering till rekommendationen Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården erbjuda psykopedagogiska samtal med fokus på ångestsyndrom till barn och ungdomar med ångestsyndrom. Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en liten till stor svårighetsgrad och att åtgärden minskar ångestsymtom. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt, men åtgärden har stöd i beprövad erfarenhet enligt ett systematiskt konsensusförfarande. Rekommendation Hälso- och sjukvården bör erbjuda psykopedagogisk behandling med fokus på ångestsyndrom till barn och ungdomar med ångestsyndrom (prioritet 3). Behandling av generaliserat ångestsyndrom, separationsångest och social fobi hos barn och ungdomar (Rader i tillstånds- och åtgärdslistan: 34, 36 och 37) Generaliserat ångestsyndrom, separationsångest och social fobi är bland de vanligaste psykiatriska diagnoserna hos barn och ungdomar cirka 5 10 procent drabbas. En tidig debut av dessa tillstånd påverkar ofta den personliga och sociala utvecklingen och kan leda till svårigheter i skolan. Obehandlade ångestsyndrom innebär en risk för utveckling av andra sjukdomar som depression och missbruk. Det finns även risk för att barnet eller ungdomen successivt försämras med ytterligare funktionsnedsättning som följd samt att tillståndet blir långvarigt. Samtidig påbörjad behandling (kombinationsbehandling) med KBT och det antidepressiva läkemedlet sertralin har god effekt på ångestsymtom vid generaliserad ångest, social fobi eller separationsångest hos barn och ungdomar. Det finns dock speciella svårigheter och risker med att behandla barn och ungdomar med antidepressiva läkemedel, bland annat finns risk för aktivering (det vill säga att det sker en allmän ökning av alla typer av beteenden), ökad ångest och självmordstankar. Läkemedelsverkets godkännande av sertralin och övriga SSRI- och SNRIpreparat inkluderar inte behandling av barn och ungdomar med generaliserat ångestsyndrom, separationsångest och social fobi, vilket medför ett större ansvar för förskrivande läkare samt för hälso- och sjukvården när det gäller att följa upp behandling av barn och ungdomar med dessa läkemedel. För mer specifik information om läkemedelsbehandling, se Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer vid depression, ångestsyndrom och tvångssyndrom. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 41

270 En beskrivning av generaliserat ångestsyndrom, separationsångest respektive social fobi samt aktuella åtgärder finns i Bilaga 1. Om tillstånd och åtgärder. Motivering till rekommendationerna Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården erbjuda kombinationsbehandling med sertralin och KBT till barn och ungdomar med generaliserat ångestsyndrom, separationsångest eller social fobi. Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en måttlig till stor svårighetsgrad samt att åtgärden har stor effekt på diagnosfrihet (det vill säga remission) och på andel som svarar på behandling (det vill säga respons), jämfört med placebo. Åtgärden har dessutom en tilläggseffekt jämfört med enbart sertralin eller KBT, i form av en måttlig effekt på diagnosfrihet (det vill säga remission). Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården erbjuda KBT till barn och ungdomar med generaliserat ångestsyndrom, separationsångest eller social fobi. Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en måttlig till stor svårighetsgrad samt att åtgärden har stor effekt på diagnosfrihet (det vill säga remission) och ångestsymtom. Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården erbjuda behandling med SSRI- eller SNRI-preparat till barn och ungdomar med generaliserat ångestsyndrom, separationsångest eller social fobi. Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en måttlig till stor svårighetsgrad samt att åtgärden har stor effekt på andel som svarar på behandling (det vill säga respons) och måttlig effekt på ångestsymtom. Det kan dock finnas en risk för biverkning i form av aktivering. Rekommendationer Hälso- och sjukvården bör erbjuda kombinationsbehandling med sertralin och KBT till barn och ungdomar med generaliserat ångestsyndrom, separationsångest eller social fobi (prioritet 2) erbjuda KBT till barn och ungdomar med generaliserat ångestsyndrom, separationsångest eller social fobi (prioritet 3) erbjuda behandling med SSRI- eller SNRI-preparat till barn och ungdomar med generaliserat ångestsyndrom, separationsångest eller social fobi (prioritet 3). Behandling av tvångssyndrom hos barn och ungdomar (Rader i tillstånds- och åtgärdslistan: 48 och 50) Barn och ungdomar som drabbas av tvångssyndrom hämmas i sin utveckling. De får också en försämrad psykosocial funktion, vilket innebär att de isolerar sig från olika sociala sammanhang. Detta gör att deras vardag blir alltmer 42 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

271 ansträngande, vilket i sin tur kan medföra koncentrationssvårigheter, sömnstörning och trötthet. Även föräldrar och syskon är ofta påverkade av och involverade i barnets ritualer. Tvångssyndrom som förblir obehandlat kan få stora konsekvenser under lång tid för den drabbade. En vanlig behandlingsmetod vid tvångssyndrom är KBT med exponering och responsprevention. Exponering innebär att man utsätter sig för det som är svårt och obehagligt. Målet är att kunna stå ut med tvångstankarna utan att utföra sina tvångshandlingar (så kallad responsprevention). Ett alternativ (eller komplement) till psykologisk behandling vid medelsvårt till svårt tvångssyndrom är behandling med antidepressiva läkemedel. Det finns dock speciella svårigheter och risker med att behandla barn och ungdomar med antidepressiva läkemedel, bland annat finns risk för aktivering (det vill säga att det sker en allmän ökning av alla typer av beteenden), ökad ångest och självmordstankar. Läkemedelsverkets godkännande inkluderar endast vissa SSRI-preparat vid behandling av barn och ungdomar med tvångssyndrom. Läkemedelsbehandling utanför godkänd indikation medför ett större ansvar för förskrivande läkare samt för hälso- och sjukvården när det gäller att följa upp behandling av barn och ungdomar. För mer specifik information om läkemedelsbehandling, se Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer vid depression, ångestsyndrom och tvångssyndrom. En beskrivning av tvångssyndrom samt aktuella åtgärder finns i Bilaga 1. Om tillstånd och åtgärder. Motivering till rekommendationerna Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården erbjuda KBT med exponering och responsprevention till barn och ungdomar med tvångssyndrom. Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en stor svårighetsgrad och att åtgärden har mycket stor effekt på tvångssymtom. Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården erbjuda behandling med SSRI-preparat till barn och ungdomar med medelsvårt till svårt tvångssyndrom. Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en stor till mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden har en måttlig effekt på andel som svarar på behandling (respons) och tvångssymtom. Rekommendationer Hälso- och sjukvården bör erbjuda KBT med exponering och responsprevention till barn och ungdomar med tvångssyndrom (prioritet 1) erbjuda behandling med SSRI-preparat till barn och ungdomar med medelsvårt till svårt tvångssyndrom (prioritet 2). NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 43

272 Behandling av posttraumatiskt stressyndrom hos barn och ungdomar (Rader i tillstånds- och åtgärdslistan: 39, 44 och 42) Obehandlat posttraumatiskt stressyndrom kan leda till livslånga svårigheter med ökad risk för självmordsförsök, depression, missbruk och behov av sjukvård. Det är därför viktigt att identifiera och diagnostisera personer med posttraumatiskt stressyndrom för att kunna välja rätt behandling. Andelen barn och ungdomar med posttraumatiskt stressyndrom förväntas öka på grund av en ökad andel asylsökande flyktingar och andra migranter som kan ha upplevt krig, våld och övergrepp. I dag behandlas posttraumatiskt stressyndrom ofta med KBT med traumaexponering. När det gäller läkemedelsbehandling finns det i dag inget vetenskapligt stöd för att behandling med SSRI-preparat har någon positiv effekt på posttraumatiskt stressyndrom hos barn och ungdomar. Det förekommer också att man behandlar posttraumatiskt stressyndrom med alfa-adrenerga agonister i syfte att dämpa den adrenerga hyperaktiviteten i den akuta fasen, för att på så sätt förhindra utvecklingen eller dämpa symtom av posttraumatiskt stressyndrom. Behandling med alfa-adrenerga agonister medför dock risk för allvarliga biverkningar och är därför inte lämplig för barn och ungdomar. En beskrivning av posttraumatiskt stressyndrom samt aktuella åtgärder finns i Bilaga 1. Om tillstånd och åtgärder. Motivering till rekommendationerna Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården erbjuda KBT med traumaexponering till barn och ungdomar med posttraumatiskt stressyndrom. Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en måttlig svårighetsgrad och att åtgärden har liten till måttlig effekt på diagnosfrihet (det vill säga remission), symtom på posttraumatiskt stressyndrom och funktionsförmåga. Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården endast inom ramen för forskning och utveckling erbjuda behandling med SSRIpreparat till barn och ungdomar med posttraumatiskt stressyndrom. Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma åtgärdens effekt samt att alternativ behandling finns. Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården inte erbjuda läkemedelsbehandling med alfa-adrenerga agonister till barn och ungdomar med posttraumatiskt stressyndrom. Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma åtgärdens effekt samt att åtgärden innebär en risk för allvarliga biverkningar, såsom blodtryckssänkning, förändrad hjärtrytm och viktökning. 44 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

273 Rekommendationer Hälso- och sjukvården bör erbjuda KBT med traumaexponering till barn och ungdomar med posttraumatiskt stressyndrom (prioritet 2). Hälso- och sjukvården bör endast inom ramen för forskning och utveckling erbjuda behandling med SSRI-preparat till barn och ungdomar med posttraumatiskt stressyndrom (FoU). Hälso- och sjukvården bör inte erbjuda behandling med alfa-adrenerga agonister till barn och ungdomar med posttraumatiskt stressyndrom (icke-göra). NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 45

274 Ekonomiska och organisatoriska konsekvenser Socialstyrelsen har gjort en bedömning av hur ett införande av de nationella riktlinjernas rekommendationer påverkar organisation, personalresurser, annan resursåtgång och kostnader för hälso- och sjukvården. Bedömningen utgår från en bild av hur verksamheten bedrivs generellt på nationell nivå i dag. Avsikten är att ge stöd och underlag till huvudmännen så att de kan erbjuda patienterna den bästa vården. I det här kapitlet presenterar Socialstyrelsen endast beräkningar för de rekommendationer som kan förväntas innebära de största konsekvenserna för hälso- och sjukvården. Socialstyrelsen förväntar sig att rekommendationerna påverkar praxis och resursfördelning, så att förhållandevis mer resurser fördelas till högt rangordnade åtgärder än till åtgärder med låg rangordning. Vidare vill Socialstyrelsen att hälso- och sjukvården utmönstrar åtgärder som fått rekommendationen icke-göra. Dessutom bör åtgärder som fått rekommendationen FoU inte användas som rutin med hänsyn till att kunskapsläget är ofullständigt. Varje beslut om resursfördelning utifrån riktlinjerna bör föregås av en noggrann analys. En åtgärd som har fått rangordning 5 (till exempel på grund av liten effekt eller låg evidens) kan vara den bästa jämfört med alternativen, eller till och med det enda alternativ som finns tillgängligt för just det tillståndet. I sådana fall kan det innebära mer skada än nytta att dra ner resurserna. De ekonomiska och organisatoriska konsekvenserna som beskrivs i detta kapitel kommer att kompletteras efter att de regionala seminarierna genomförts under våren 2017, och publiceras i den slutliga versionen av riktlinjerna. Syftet med dessa seminarier är bland annat att regionerna får redovisa sina analyser av vilka konsekvenser rekommendationerna kommer att innebära för dem. Sammanfattning av konsekvenserna Bedömda kostnader och kostnadseffektivitet Socialstyrelsen har bedömt kostnaderna av samtliga behandlingsåtgärder för lindrig till medelsvår depression. De bedömda kostnaderna omfattar direkta kostnader som belastar hälso- och sjukvården och har skattats utifrån data i olika rapporter, publikationer och prislistor. Anledningen till att fokusera bedömningen av kostnader till behandlingsåtgärder för lindrig till medelsvår depression är att Socialstyrelsen i sitt arbete med att rangordna tillstånds- och åtgärdspar i första hand utgår från tillståndets svårighetsgrad och åtgärdens effekt. För svåra tillstånd eller åtgärder med god effekt är den hälsoekonomiska aspekten av underordnad 46 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

275 betydelse vid rangordningen. Vid lindrigare tillstånd eller åtgärder med liten eller oklar effekt är dock åtgärdens kostnadseffektivitet av större betydelse. Myndighetens bedömning visar att samtliga behandlingskostnader understiger kronor under ett år (se specificerade kostnader för olika åtgärder i bilagan Metodbeskrivning som finns att ladda ner på Socialstyrelsens webbplats, Kostnaderna motsvarar en behandlingsomgång. För att kostnaden ska bedömas som låg per kvalitetsjusterat levnadsår, vilket definieras som mindre än kronor enligt Socialstyrelsens bedömningsintervall, krävs alltså en motsvarande ökning av livskvalitetsindex med minst 0,17. I en stor svensk studie av patienter inom primärvården som påbörjat och fullföljt läkemedelsbehandling eller psykologisk behandling vid depression, uppmättes i medel en ökning i livskvalitetsindex efter 6 månader till 0,16 vid lindrig, 0,22 vid medelsvår samt 0,35 vid svår depression [13]. Baserat på dessa beräkningar är det rimligt att anta att samtliga behandlingsåtgärder vid lindring till medelsvår depression är kostnadseffektiva ur ett hälso- och sjukvårdsperspektiv. Beräkningarna av kostnadseffektiviteten har utgått från tillståndet depression. Majoriteten av åtgärderna vid ångestsyndrom är desamma eller liknar dem för lindrig till medelsvår depression. Vi antar därför att samtliga åtgärder vid både depression och ångestsyndrom är kostnadseffektiva. Överförbarheten av den beräknade kostnadseffektiviteten för vuxna från lindrig till medelsvår depression till ångestsyndrom innefattar dock ett visst mått av osäkerhet. Dock har både psykologisk behandling och läkemedelsbehandling god effekt vid båda tillstånden, vilket stödjer antagandet att kostnadseffektiviteten går att överföra till övriga tillstånd. Ekonomiska konsekvenser De ekonomiska konsekvenserna av rekommendationerna innebär generellt sett ökade kostnader för hälso- och sjukvården. På sikt förväntas dock de ökade kostnaderna för hälso- och sjukvården balanseras av minskade kostnader till följd av en bättre och mer effektiv vård. Sammantaget är de ekonomiska konsekvenserna av rekommendationerna en omfördelning av resurser, där resurser som satsas tidigt i vårdkedjan innebär att det är möjligt att undvika lika stora eller större kostnader längre fram. Tidig upptäckt och effektiv behandling inom primärvården förväntas till exempel minska behovet av sluten vård för de här tillstånden. Bedömningen avser nationell nivå och konsekvenserna kan därmed skilja sig lokalt och regionalt. Socialstyrelsens analys visar också att de direkta kostnaderna för hälsooch sjukvården endast utgör en mindre del av den totala kostnaden (12 35 procent). I stället utgör de indirekta samhällskostnaderna (för till exempel sjukskrivning och förtidspensionering) den stora delen och uppgår uppskattningsvis till cirka kronor per person och år [14-16]. Detta innebär att ur ett samhällsperspektiv är behandlingsåtgärder vid lindrig till medelsvår depression inte bara kostnadseffektiva, utan med stor sannolikhet även kostnadsbesparande. De direkta kostnaderna för behandling av ångestsyndrom kan antas vara desamma som vid motsvarande åtgärder vid depression. Kostnaderna kan också anses vara desamma för barn och ungdomar som för vuxna. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 47

276 Tabell 2 sammanfattar bedömningarna av förändrade kostnader på kort respektive lång sikt för de centrala rekommendationer som kan förväntas få störst konsekvenser för hälso- och sjukvården. Med kort sikt avses den förväntade kostnadsutvecklingen under det att riktlinjerna träder i kraft och under införandet av rekommendationerna. Med lång sikt avses den uppskattade kostnadsutvecklingen därefter, från cirka två år och framåt. Tabell 2. Ekonomiska konsekvenser på kort och lång sikt för centrala rekommendationer Hänvisning till radnummer i bilagan Tillstånds- och åtgärdslista Åtgärd Central rekommendation Kort sikt Lång sikt Utredning och omhändertagande Hög tillgänglighet primär bedömning Rad 1 Aktiv uppföljning Rad 5 Somatisk anamnes och undersökning Rad 4 Diagnostik vuxna Rad 2a, 2b Depression hos vuxna Psykologisk behandling med KBT Rad 68 Repetitiv transkraniell magnetstimulering Rad 78 Depression hos barn och ungdomar Psykopedagogisk behandling Rad 17 Psykologisk behandling med KBT Rad 19 Ångestsyndrom hos vuxna Psykologisk behandling med KBT Rad 95, 105, 122, 114, 130 Ångestsyndrom hos barn och ungdomar Psykopedagogisk behandling Rad 32 Psykologisk behandling med KBT Rad 34, 39, 48 Kommentar: Oförändrade kostnader =, ökade kostnader = och minskade kostnader =. Organisatoriska konsekvenser Rekommendationerna bedöms kunna innebära organisatoriska konsekvenser i form av organisationsförändringar, nyrekryteringar samt kompetenssatsningar. Tabell 3 sammanfattar bedömningen av de organisatoriska förändringarna för de centrala rekommendationer som kan förväntas få störst konsekvenser för hälso- och sjukvården. 48 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

277 Tabell 3. Organisatoriska konsekvenser för centrala rekommendationer Hänvisning till radnummer i bilagan Tillstånds- och åtgärdslista Åtgärd Central rekommendation Organisatorisk konsekvens Utredning och omhändertagande Hög tillgänglighet till primär bedömning Rad 1 Ja. Utbildning och rekrytering av läkare inom primärvård samt rekrytering inom barn- och ungdomspsykiatri behövs. Aktiv uppföljning Rad 5 Viss. Struktur och resurser för uppföljning behövs. Ökat antal vårdkontakter och ökad samverkan mellan vårdnivåer. Somatisk anamnes och undersökning Rad 4 Viss. Utökad samverkan mellan primär- och specialistvård samt mellan olika specialiteter krävs, t.ex. mellan allmänmedicin och psykiatri. Diagnostik Rad 2a, 2b Ja. Utbildning för att genomföra och tolka strukturerade och semistrukturerade intervjuer krävs. Depression hos vuxna Psykologisk behandling med KBT Repetitiv transkraniell magnetstimulering Rad 68 Rad 78 Depression hos barn och ungdomar Psykopedagogisk Rad 17 behandling Psykologisk Rad 19 behandling med KBT Ångestsyndrom hos vuxna Psykologisk behandling Rad 95, 105, 122, 114, 130 Ångestsyndrom hos barn och ungdomar Psykopedagogisk Rad 32 behandling Psykologisk behandling med KBT Rad 34, 39, 48 Ja. Ökat behov av utbildad vårdpersonal. Behov av vikarier under utbildningstiden. Eventuellt. Kan kräva satsning på fler kliniker som utför rtms. Alternativt en förstärkning av personalresurser vid de kliniker som utför rtms i dag. Ja. Ökat behov av utbildad vårdpersonal. Ja. Ökat behov av utbildad vårdpersonal. Behov av vikarier under utbildningstiden. Ja. Ökat behov av utbildad vårdpersonal. Behov av vikarier under utbildningstiden. Ja. Ökat behov av utbildad vårdpersonal. Ja. Ökat behov av utbildad vårdpersonal. Behov av vikarier under utbildningstiden. Utredning och omhändertagande Effektivt omhändertagande Socialstyrelsen bedömer att rekommendationen om ett effektivt omhändertagande kommer att påverka hälso- och sjukvårdens resursfördelning och organisation, eftersom detta kommer innebära ökade personalresurser och utbildningsinsatser. Detta kommer att öka kostnaderna på kort sikt, men i längden innebära att fler patienter får adekvat behandling. Det innebär i sin tur minskade kostnader ur såväl ett hälso- och sjukvårdsperspektiv som ett samhällsperspektiv. Socialstyrelsens rekommendation om ett effektivt omhändertagande omfattar hög tillgänglighet till primär bedömning samt aktiv uppföljning. Socialstyrelsen har i en nyligen publicerad rapport sammanställt landstingens och regionernas arbete för en mer lättillgänglig vård [17]. Där framgår det att de regionala handlingsplaner som tagits fram inom detta arbete sällan NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 49

278 inkluderar mätbara mål och därför är svåra att följa upp. Vidare bedrivs arbetet oftast inom befintliga strukturer och har inte resulterat i nya lösningar och arbetssätt i någon större omfattning. Den utmaning som oftast beskrivs i handlingsplanerna rör långa väntetider. Många landsting och regioner pekar speciellt på väntetider inom primärvård och barn- och ungdomspsykiatri. I primärvården bidrar en situation med för få specialister inom allmänmedicin till bristande tillgänglighet. Inom barnoch ungdomspsykiatrin anges den växande psykiska ohälsan bland barn och unga som anledning, vilken fortsätter att öka [18]. Sedan 2007 har regeringen och SKL träffat särskilda överenskommelser om tillgänglighet till barn- och ungdomspsykiatri [19]. Enligt en särskild satsning på tillgänglighet är målet att minst 90 procent av barn och unga med psykisk ohälsa ska ha fått en första bedömning inom 30 dagar [20]. Enligt mätningarna för det första kvartalet 2016 når dock endast 7 landsting upp till målen och för samtliga landsting varierar måluppfyllelsen mellan 26 och 96 procent [21]. Det finns alltså fortfarande en förbättringspotential när det gäller möjligheten att få en tidig första bedömning inom barn- och ungdomspsykiatrin. Kontinuitet i vården (i form av planerad förnyad kontakt) ökar följsamheten till och effekten av behandling vid depression eller ångestsyndrom. Aktiv uppföljning och kontinuitet kräver resurser av hälso- och sjukvården. Det förutsätter också organisatoriska strukturer som möjliggör att kontinuiteten kan upprätthållas, till exempel mellan olika vårdnivåer. När initiala förändrings- och utvecklingsinsatser för att förbättra uppföljningen och kontinuiteten inom vården vid depression och ångestsyndrom är genomförda kan man dock anta att kostnaderna planar ut. I Socialstyrelsens nulägesrapport från år 2009 konstateras att för cirka 10 procent av de som insjuknat i depression upphörde kontakten med sjukvården efter 3 månader [22]. Enligt nationell statistik för primärvårdsbesök [23] och registerdata för diagnoserna depression eller ångestsyndrom [22] gäller detta cirka patienter per år. Den årliga kostnaden för ytterligare ett respektive två läkarbesök under det första året skulle vara cirka miljoner kronor [24], under förutsättning att detta skulle rymmas inom befintlig organisation. Samsjuklighet med annan kroppslig sjukdom Socialstyrelsen bedömer att rekommendationen om somatisk anamnes kommer att påverka hälso- och sjukvårdens resursfördelning och organisation, eftersom åtgärden kräver en utökad samverkan mellan specialist- och primärvård. Den ökade kostnaden förväntas uppvägas av att åtgärden kan förebygga kostnader som skulle uppstått i ett senare skede till följd av att sjukdomen inte behandlas i tid. Syftet med den somatiska anamnesen är att ta reda på om patienten med depression eller ångestsyndrom har någon kroppslig sjukdom samt att bedöma det aktuella hälsoläget. Åtgärden kan minska risken för till exempel kardiovaskulära sjukdomar, övervikt och diabetes. Det har även visats att åtgärden i över 80 procent av fallen räcker som underlag för att ställa diagnos, vilken senare kan bekräftas med uppföljande undersökning [25]. 50 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

279 En somatisk anamnes omfattar i stort sett den undersökning och provtagning som ingår i en så kallad hälsokontroll på en vårdcentral. Tidsåtgången för en hälsokontroll är enligt Västra Götalandsregionen sammanlagt 1 timme och 45 minuter, varav 45 minuter är tid hos sjuksköterska för frågor och eventuell provtagning samt 1 timme är läkartid vid inledande och uppföljande möte [26]. Om den somatiska anamnesen sker inom den psykiatriska vården krävs kompetens att tolka och hantera resultaten. Inom den allmänmedicinska specialiteten kan det i stället behövas utökad kunskap om undersökning av barn med depression eller ångestsyndrom. En sådan bred kompetenssatsning kan dock vara svår att genomföra. I stället kan det vara mer effektivt att utnyttja befintlig kompetens genom utökad samverkan. Kostnaden för en hälsokontroll på vårdcentral är cirka kronor, vilket då omfattar personaltid och prover [26-28]. Detta kan alltså beräknas utgöra kostnaden för en somatisk anamnes per patient om den genomförs inom primärvården och ryms inom befintlig organisation. Patienter med depression och ångestsyndrom har större risk att drabbas av olika kroppsliga sjukdomar, och prognosen är ofta sämre än för befolkningen i övrigt. År 2013 hade per patienter som vårdats inom psykiatrin haft ett undvikbart vårdtillfälle. Motsvarande siffra i befolkningen som helhet var 420 per invånare för samma diagnoser [29]. Diagnostik Socialstyrelsen bedömer att rekommendationerna om strukturerad eller semistrukturerad intervju (MINI eller SCID-I) som komplement till den kliniska bedömningen vid diagnostik av depression och ångestsyndrom, på kort sikt kommer att öka hälso- och sjukvårdens kostnader. På längre sikt förväntas dock hälso- och sjukvårdens kostnader minska i och med att fler personer får en korrekt diagnos och kan få adekvat behandling i tid. Enligt en stor systematisk översikt från år 2012 får endast cirka hälften av patienterna med depression rätt diagnos hos distriktsläkare [11]. Socialstyrelsen bedömer att användningen av intervjuformulär (som MINI och SCID-I) medför att en del av de kostnader som är förknippade med depression och ångestsyndrom kan undvikas för en andel patienter genom korrekt diagnos och efterföljande behandling. De direkta kostnaderna för hälso- sjukvården när det gäller depression har i två svenska studier beräknats till i genomsnitt cirka kronor per år och patient (2015 års värde). Den totala årliga samhällskostnaden uppgår i samma studier till i medel cirka kronor per år och patient [15, 16]. En strukturerad intervju med MINI tar cirka 20 minuter att genomföra medan den semistrukturerade intervjun med SCID tar cirka 45 minuter [30]. Kostnaderna för utbildning i att använda instrumenten är svåra att bedöma då det är svårt att uppskatta hur stor andel personal som behöver utbildas. Om kostnaden för intervjuerna i stället sätts till en timmes läkartid ryms tiden för själva intervjun, med viss marginal för utbildning. Socialstyrelsen har i sin bedömning då utgått från en kostnad på kronor för en timmes läkartid inom primärvården [24] samt en behandlingskostnad på kronor vid diagnostiserad depression (den högsta kostnaden i skattningarna för behand- NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 51

280 ling av depression, se bilaga för metodbeskrivning). För att åtgärden (det vill säga en klinisk bedömning kompletterad med en strukturerad eller semistrukturerad intervju) ska bekosta sig själv krävs det då att hälso- och sjukvården kan fånga upp och framgångsrikt behandla ytterligare 1 av 10 patienter. Dessa beräkningar gäller primärvården. Inom specialistvården är kostnaden för läkartid högre, vilket medför att den även blir högre för att genomföra intervjuerna. Andelen patienter som får diagnosen depression eller ångestsyndrom är dock högre inom specialistvården och därmed rimligen även den andel patienter som kan bli korrekt diagnostiserade genom strukturerade intervjuer. Kostnaderna för ångestsyndrom är ungefär desamma som för depression [14]. Dock saknas studier för den diagnostiska tillförlitligheten av MINI och SCID-I vid ångestsyndrom. Behandling vid depression eller ångestsyndrom Psykopedagogisk behandling Socialstyrelsen bedömer att rekommendationen om psykopedagogisk behandling kommer att påverka hälso- och sjukvårdens resursfördelning och organisation, eftersom det innebär ökade personalresurser och utbildningsinsatser. Detta kommer att öka kostnaderna på kort sikt. I längden betyder det dock att fler patienter får adekvat behandling, vilket i sin tur innebär minskade kostnader ur såväl ett hälso- och sjukvårdsperspektiv som ett samhällsperspektiv. Kostnaden för psykopedagogisk behandling i sig beräknas vara ungefär densamma som för andra psykologiska behandlingar, det vill säga inte överstiga kronor per behandlingsomgång (se bedömning av kostnader i avsnittet Ekonomiska konsekvenser i detta kapitel). Åtgärden kräver utbildning av personal, vilket medför kostnader för utbildning. Psykopedagogisk behandling kan dock ges av flera personalkategorier och kräver inte en behörighetsgivande längre utbildning. Läkemedelsstudier av barn och ungdomar med depression och ångestsyndrom visar att det finns en stor placeboeffekt hos denna grupp, som i genomsnitt uppgår till cirka 50 procent vid depression och cirka procent vid olika ångestsyndrom [31]. Placeboeffekten tror man kan grunda sig i den psykoterapeutiska effekt som kontakten med behandlaren innebär. En inledande insats med psykopedagogisk behandling kan följaktligen potentiellt förhindra att barn och ungdomar med depressions- och ångestsymtom utvecklar egentlig depression eller ångestsyndrom. Därmed behöver färre barn och ungdomar genomgå behandling med till exempel KBT eller läkemedel, vilket innebär att kostnaderna för hälso- och sjukvården beräknas gå ner på sikt. Psykologisk behandling med KBT Socialstyrelsen bedömer att rekommendationerna om psykologisk behandling med KBT kommer att påverka hälso- och sjukvårdens resursfördelning, 52 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

281 eftersom den kommer att innebära ökade kostnader på kort sikt. På längre sikt förväntas dock kostnaderna plana ut på en fortsatt hög nivå. Den största anledningen till att tillgången till psykologisk behandling i dag inte motsvarar behovet i tillräcklig utsträckning är brist på personal med kompetens inom området. Det ställer särskilt höga krav på primärvården, där det krävs både förstärkning av kompetens och ökade resurser för att kunna följa riktlinjernas rekommendationer. Mellan åren 2009 och 2012 har staten genomfört en speciell satsning för att nå upp till målen om evidensbaserad psykologisk behandling [32]. Socialstyrelsen har i denna satsning fördelat närmare 60 miljoner kronor till landstingen. Många av landstingens egna kostnader för att genomföra utbildningssatsningen har dock överstigit statsbidraget (totalt cirka 11 miljoner kronor utöver statsbidraget). Antalet psykoterapeuter som utbildats eller genomgår utbildning som delvis eller helt bekostats av satsningen uppgår till cirka 170 stycken. Motsvarande siffror för personer som genomgått eller genomgår handledarutbildning är cirka 55 stycken. Främst är det psykologer som har vidareutbildats (47 procent), därefter socionomer (31 procent), sjuksköterskor (14 procent) samt läkare (3 procent). Främst har kompetensen stärkts inom vuxenpsykiatrin (56 procent) och barn- och ungdomspsykiatrin (24 procent), medan 13 procent av kompetenshöjningen har skett inom primärvården. I Socialstyrelsens kontakt med landstingen efter att satsningen avslutats framkom att behovet av psykoterapeuter fortfarande är stort och kommer att bestå [32]. Det angavs bland annat bero på kommande pensionsavgångar. I Socialstyrelsens slutrapport uppskattas tillgången till psykologisk behandling vara god eller relativt god i drygt hälften av landstingen. I den övriga delen av landstingen består dock bristen på psykoterapeuter, främst inom primärvården. Från psykologiska institutioner rapporteras att efterfrågan på KBTutbildning tog fart för cirka år sedan. På senare år har det dock vid sidan av statens särskilda satsning på KBT skett en utplaning. I dag är utbildningsinriktningarna mot KBT och psykodynamisk terapi (PDT) lika stora vid till exempel Lunds och Stockholms universitets psykologiska institutioner. Det innebär att antalet utexaminerade KBT-terapeuter inte kan förväntas öka, utan att tillgången kommer vara densamma som i dagsläget. Med en ökad efterfrågan på KBT-behandling tack vare riktlinjernas rekommendationer samt förväntade pensionsavgångar och ökande psykisk ohälsa så kommer sannolikt tillgången på kompetens inom KBT vara fortsätt otillräcklig. För att kunna motverka detta finns ett behov av att hälso- och sjukvården satsar på nya riktade kompetenshöjningar, vilket kommer innebära stora ekonomiska och organisatoriska konsekvenser. Repetitiv transkraniell magnetstimulering Socialstyrelsen bedömer att rekommendationen om repetitiv transkraniell magnetstimulering (rtms) kommer att påverka hälso- och sjukvårdens resursfördelning, eftersom åtgärden kräver ökade personalresurser samt investeringar i teknisk utrustning i form av fler rtms-apparater. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 53

282 Vid svår depression eller svår och behandlingsresistent depression används åtgärder som till exempel rtms och ECT, vilka utöver löpande kostnader kräver större investeringar i teknisk utrustning. En rtms-apparat har en inköpskostnad på cirka kronor och beräknas hålla i minst 10 år (men oftast betydligt längre). Däröver tillkommer en kostnad för att byta delar vart tredje år, vilken uppgår till cirka kronor per tillfälle. Antal patienter som genomgår behandling med rtms är i dag cirka 50 per år på mindre sjukhus. Om man slår ut apparatkostnaderna på 10 år samt 50 patienter per år uppgår kostnaden per behandlingsomgång till cirka kronor. Denna beräkning är dock starkt beroende av antal patienter, och kostnaden skulle även minska med ett ökat antal behandlingsomgångar per år. Det som driver kostnaden mest vid rtms är personaltid. Vid behandling med rtms är patienten vaken och ingen narkosläkare krävs. Skattningarna är därför baserade på tiden för en psykiatrisjuksköterska. Det finns olika behandlingsprotokoll för rtms, ett kortare och ett längre. Behandlingen omfattar normalt behandlingstillfällen. I beräkningarna har därför ett medelvärde på 20 behandlingstillfällen samt en sjukskötersketid på 20 minuter per behandlingstillfälle använts (utifrån ett antagande om en jämn fördelning i användningen av de olika behandlingsprotokollen). Utifrån dessa antaganden uppgår den totala kostnaden för en behandlingsomgång med rtms till cirka kronor, och hamnar liksom kostnaderna för psykologisk behandling och läkemedelsbehandling under kronor. Det betyder att åtgärden sannolikt är kostnadseffektiv och har en låg kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår (utifrån den princip för kostnadseffektivitet som beskrivs i avsnittet Ekonomiska konsekvenser i detta kapitel). Den totala kostnaden för åtgärden är alltså starkt beroende av sjukskötersketid. Med det kortare behandlingsprotokollet och en sjukskötersketid på 10 minuter är åtgärden kostnadsneutral om 1 av 5 patienter uppnår remission (det vill säga tillfrisknande från depressionsepisod). Vid en sjukskötersketid på 20 minuter blir kostnaden cirka kronor per behandlingsomgång för samma remissionsfrekvens. Att 1 av 5 patienter uppnår remission är den remissionsfrekvens för rtms som angetts i publicerade studier [33]. I dag använder ett fåtal kliniker rtms där ett begränsat antal patienter behandlas. Åtgärden skulle kunna vara aktuell för betydligt fler patienter än vad som behandlas i dag. Detta skulle antingen kräva att fler kliniker satsade på tekniken eller att fler patienter remitteras till de kliniker som i dag genomför rtms. Valet mellan dessa organisatoriska strategier är dock inte avgörande för de ekonomiska konsekvenserna. Det eftersom kostnaden för rtms drivs av sjukskötersketid och inte av kostnaden för den tekniska utrustningen, som i stället är liten utslaget på livslängd och antal behandlingar. 54 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

283 Indikatorer för god vård och omsorg Socialstyrelsen har i uppdrag att återkommande rapportera om läget i hälsooch sjukvården (inklusive tandvården) och socialtjänsten. Socialstyrelsen har också i uppdrag att följa upp hur de nationella riktlinjerna används och påverkar praxis i dessa verksamheter. Myndigheten utarbetar därför indikatorer inom ramen för arbetet med nationella riktlinjer. Indikatorerna är mått som ska spegla god vård och omsorg. Med god vård och omsorg menas att vården ska vara kunskapsbaserad, säker, individanpassad, effektiv och jämlik samt tillgänglig. Indikatorerna ska kunna användas som underlag för verksamhetsuppföljning och verksamhetsutveckling samt för öppna redovisningar av hälso- och sjukvårdens processer, resultat och kostnader. Målet är att indikatorerna ska kunna användas av olika intressenter för att göra det möjligt att följa upp vårdens utveckling av processer, resultat och kostnader över tid ligga till grund för jämförelser av vårdens processer, resultat och kostnader över tid initiera förbättringar av vårdens kvalitet. Uppföljning, jämförelser och förbättringar ska med hjälp av indikatorerna kunna ske på både lokal, regional och nationell nivå. Indikatorerna ska även underlätta internationella jämförelser. Socialstyrelsen bedriver sitt arbete med att utveckla indikatorer enligt en modell som innebär att indikatorerna utformas i samarbete med medicinska experter och övriga intressenter, med relevanta kunskapsunderlag som grund [34]. Enligt modellen ska en indikator för god vård och omsorg ha vetenskaplig rimlighet, vara relevant och dessutom vara möjlig att mäta och tolka. De uppgifter som utgör underlag till indikatorer ska också vara möjliga att registrera kontinuerligt i informationssystem, såsom datajournaler, register och andra datakällor. En utgångspunkt för alla indikatorer är att presentera data uppdelat på kvinnor och män där det är möjligt. I vissa fall kan det också gå att redovisa indikatorer uppdelat på socioekonomiska nivåer eller efter födelseland, för att spegla jämlik vård. Indikatorer för vård vid depression och ångestsyndrom Socialstyrelsen har tagit fram 37 indikatorer för Nationella riktlinjer för vård vid depression och ångestsyndrom. Socialstyrelsen har fokuserat på indikatorer som ska spegla de viktigaste aspekterna av god vård och rekommendationerna i riktlinjerna. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 55

284 Indikatorerna är fördelade på depression och ångestsyndrom hos barn och ungdomar (12 indikatorer) och depression och ångestsyndrom hos vuxna (18 indikatorer) samt 7 övergripande indikatorer som framför allt speglar resultatmått som dödlighet och återinläggningar. En viktig förutsättning för att kunna använda indikatorerna i olika typer av uppföljningar är att de register som används som datakällor har en hög täckningsgrad. Som datakälla för indikatorerna anges i de flesta fall Socialstyrelsens patientregister. I dagsläget är det dock inte möjligt att använda patientregistret som en datakälla för att fullt ut följa upp indikatorerna. Detta beror på att insatser som utförs av andra yrkeskategorier än läkare och uppgifter om primärvården inte får samlas in enligt gällande lagstiftning. En förutsättning för att kunna följa upp landstingens vårdåtgärder för personer med depression och ångestsyndrom är att även dessa uppgifter rapporteras till patientregistret. Förhoppningen är att förutsättningarna för uppföljning kommer att förbättras framöver. Det pågår ett utvecklingsarbete kring patientregistret, där möjligheten att registrera åtgärder från andra yrkeskategorier än läkare prövas. Det finns också förslag på att utveckla patientregistret till att även omfatta primärvårdens insatser. Arbetet med att ta fram nationella indikatorer ska ses som en kontinuerlig process. Redan framtagna indikatorer kan komma att ändras eller utgå och nya indikatorer kan tillkomma. Exempelvis kan pågående nationella och internationella utvecklingsarbeten komma att ge användbar kunskap inför uppdateringen av indikatorerna. Lägesbild I anslutning till indikatorbeskrivningen presenteras, där så är möjligt, en lägesbild med registerdata. Syftet med lägesbilden är att konkretisera indikatorbeskrivningen och utgöra underlag i diskussionen om riktlinjens rekommendationer på regional och lokal nivå. Syftet är även att stimulera till egenuppföljning och vid behov utveckling av datakällor inför kommande utvärdering av följsamheten till riktlinjerna. För respektive indikator redovisas de registerdata som i dagsläget är möjliga att ta fram från befintliga datakällor på nationell nivå. Flera av indikatorerna för vård av personer med depression och ångestsyndrom speglar dock insatser som ofta genomförs av andra yrkeskategorier än läkare eller inom primärvården, och kan inte belysas via nationella register i dag. Målnivåer för indikatorerna Socialstyrelsen har i uppdrag att ta fram målnivåer för indikatorerna i de nationella riktlinjerna för vård vid depression och ångestsyndrom. Målnivåerna anger hur stor andel av en patientgrupp som bör komma i fråga för en viss undersökning eller behandling. Målnivåer kan användas som en utgångspunkt vid förbättringsarbeten eller som en hjälp i styrning och ledning av hälso- och sjukvården. Målnivåerna fastställs utifrån en beprövad modell där såväl statistiska underlag som konsensusförfarande ingår [35]. Målnivåerna publiceras i den slutliga versionen av riktlinjerna hösten NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

285 Utvärdering av riktlinjerna En utvärdering av landstingens följsamhet till nationella riktlinjer för vård vid depression och ångestsyndrom kommer att genomföras under Redovisning av indikatorer Indikatorerna redovisas i enlighet med tabell 4 nedan. Tabell 4. Exempel på indikator V2.1 Psykologisk behandling med KBT för personer med egentlig depression Mått Syfte Riktning Målvärde Typ av indikator Indikatorns status Andel personer som vårdats för egentlig depression och som har fått KBT, procent. Kognitiv beteendeterapi (KBT) har stor effekt och stark evidens vid behandling av vuxna med lindrig till medelsvår egentlig depression. Rekommendationen är central och har fått högsta prioritet i de nationella riktlinjerna för vård vid depression och ångestsyndrom (prioritet 1, rad 68 i tillstånds- och åtgärdslistan). Indikatorn är intressant ur såväl ett professionsperspektiv som ett styrnings- och ledningsperspektiv. Hög andel eftersträvas. Nationell målnivå utreds. Processmått. Nationell datakälla finns för specialiserad vård, kontinuerlig insamling. Täljare: Antal personer som vårdats för lindrig till medelsvår egentlig depression och som har fått KBT. Nämnare: Totalt antal personer 18 år och äldre som vårdats för lindrig till medelsvår egentlig depression under mätperioden. Teknisk beskrivning Diagnos ICD 10 Lindrig till medelsvår egentlig depression F32.0-1, F Vårdåtgärd Systematisk psykologisk behandling, kognitiv Systematisk psykologisk behandling, kognitiv beteendeterapeutisk KVÅ DU010 DU011 Datakällor Felkällor Redovisningsnivå Redovisningsgrupper Kvalitetsområde Indikatorn redovisas per kalenderår. Patientregistret vid Socialstyrelsen, nationellt kvalitetsregister för internetbehandling, SibeR. Endast uppgifter från läkarbesök i den specialiserade vården. Uppgifter från primärvården saknas. Bristande registrering av vårdåtgärder. Riket, landsting, specialiserad öppen vård respektive primärvård. Kön, ålder, utbildningsnivå, födelseland. Kunskapsbaserad vård. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 57

286 Förteckning över indikatorer Tabellerna i det här avsnittet visar vilka indikatorer som Socialstyrelsen har tagit fram för vård vid depression och ångestsyndrom. Tabell 5. Övergripande indikatorer för vård vid depression och ångestsyndrom Nummer Indikator Ö1 Indikator Ö2 Indikator Ö3 Indikator Ö4* Indikator Ö5* Indikator Ö6 Indikator Ö7 *Utvecklingsindikator Namn Självmord och dödsfall med oklart uppsåt Självmord och psykisk sjukdom Dödlighet bland personer som vårdats inom psykiatrisk vård för depression eller ångestsyndrom Sjukvårdsrelaterad åtgärdbar dödlighet vid depression eller ångestsyndrom Undvikbara somatiska vårdtillfällen vid depression eller ångestsyndrom Bedömning av självmordsrisk efter självmordsförsök eller annan självtillfogad skada Återinskrivning inom 14 respektive 28 dagar efter vård för depression eller ångestsyndrom Tabell 6. Indikatorer för vård vid depression och ångestsyndrom hos barn och ungdomar Nummer Indikator B1.1 Indikator B1.2 Indikator B1.3* Indikator B1.4 Indikator B1.5 Indikator B2.1 Indikator B2.2 Indikator B2.3 Indikator B2.4 Indikator B2.5 Indikator B3.6 Indikator B2.7 *Utvecklingsindikator Namn Tillgänglighet till primär bedömning av vårdbehov Tillgänglighet till uppföljning med förnyad kontakt Somatisk undersökning vid diagnostisering Strukturerad bedömning av beroendeproblematik Strukturerad bedömning av självmordsrisk Psykologisk behandling med KBT vid egentlig depression Psykopedagogisk behandling med fokus på depression eller ångestsyndrom Psykologisk behandling med KBT vid ångestsyndrom Läkemedelsbehandling med fluoxetin vid egentlig depression Läkemedelsbehandling med SNRI eller SSRI vid ångestsyndrom Kombinationsbehandling med KBT och SSRI vid ångestsyndrom Behandling med ECT vid egentlig depression 58 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

287 Tabell 7. Indikatorer för vård vid depression och ångestsyndrom hos vuxna Nummer Indikator V1.1* Indikator V1.2* Indikator V1.3* Indikator V1.4 Indikator V1.5 Indikator V1.6 Indikator V1.7 Indikator V2.1 Indikator V2.2 Indikator V2.3 Indikator V2.4 Indikator V2.5 Indikator V2.6 Indikator V2.7 Indikator V2.8 Indikator V2.9 Indikator V2.10 Indikator V2.11 Namn Identifiering av depression med EPDS Tillgänglighet till primär bedömning av vårdbehov Tillgänglighet till uppföljning med förnyad kontakt Klinisk bedömning kompletterad med strukturerad intervju Somatisk undersökning vid diagnostisering Strukturerad bedömning av beroendeproblematik Strukturerad bedömning av självmordsrisk Psykologisk behandling med KBT vid egentlig depression Psykologisk behandling med IPT vid egentlig depression Psykologisk behandling med KBT vid ångestsyndrom Behandling med antidepressiva läkemedel vid egentlig depression eller ångestsyndrom Läkemedelsbehandling med lugnande medel vid ångestsyndrom Behandling med antidepressiva läkemedel vid svår egentlig depression Följsamhet till antidepressiv läkemedelsbehandling Behandling med ECT vid egentlig depression Behandling med repetitiv transkraniell magnetstimulering vid egentlig depression Psykologisk behandling med KBT eller IPT och/eller antidepressiva vid egentlig depression Psykologisk behandling med KBT och/eller antidepressiva vid ångestsyndrom *Utvecklingsindikator NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 59

288 Projektorganisation Projektledning Gerhard Andersson Cecilia Björkelund Mats Fredrikson Mårten Gerle Lena Hansson Tord Ivarsson Håkan Jarbin Lars von Knorring områdesansvarig psykologisk behandling (t.o.m. maj 2015) professor, legitimerad psykolog, legitimerad psykoterapeut, Linköpings universitet och Karolinska Institutet områdesansvarig primärvård, professor i allmänmedicin, Göteborgs universitet, distriktsläkare, Närhälsan, Västra Götalandsregionen områdesansvarig psykologisk behandling (fr.o.m. maj 2015), senior professor i klinisk psykologi, Uppsala universitet, forskare, Karolinska Institutet adjungerad medicinskt sakkunnig (t.o.m. januari 2015), specialist i psykiatri delprojektledare vetenskapligt underlag, Socialstyrelsen (fr.o.m. juni 2015) områdesansvarig barn och ungdomar, docent, associate professor, barn- och ungdomspsykiatri, Göteborgs universitet, forskare, Helseregion Øst og Sør i Oslo adjungerad områdesansvarig barn och ungdomar, överläkare, medicine doktor, BUP Halland medicinskt sakkunnig, professor emeritus, Institutionen för neurovetenskap, psykiatri, Uppsala universitet Julia Leonova Edlund projektledare, Socialstyrelsen (april 2014 oktober 2015) Johan Lundberg områdesansvarig läkemedelsbehandling, docent, Institutionen för klinisk neurovetenskap, Karolinska Institutet, specialist i psykiatri, överläkare, sektionschef, Sektionen för affektiva sjukdomar, Norra 60 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

289 Stockholms psykiatri, SLSO, Stockholms läns landsting Melinda Mild Anna Nyberg Lise-Lotte Risö-Bergerlind Karin Rydin Ingela Skärsäter Anna Westlind Johnsson delprojektledare vetenskapligt underlag, Socialstyrelsen (fr.o.m. januari 2015) projektledare, Socialstyrelsen (t.o.m. mars 2014) prioriteringsordförande, psykiater, legitimerad psykoterapeut, chef Regionalt kunskapscentrum för psykisk hälsa i Västra Götaland delprojektledare vetenskapligt underlag, Socialstyrelsen (t.o.m. maj 2015) områdesansvarig omvårdnad, professor, Högskolan i Halmstad, legitimerad sjuksköterska projektledare, Socialstyrelsen (november 2015 december 2016) Arbetet med det vetenskapliga underlaget Erik Andersson medicine doktor, legitimerad psykolog, Karolinska Institutet Malin André Filip Arnberg Eva Arvidsson Natalia Berg Johannes Björkstrand Robert Boden Benjamin Bohman Pia Enebrink Maria Enggren Zavisic Jonas Engman docent, specialist i allmänmedicin, Uppsala läns landsting docent i klinisk psykologi, Uppsala universitet, psykolog, Akademiska sjukhuset medicine doktor, specialist i allmänmedicin, Futurum, Primärvårdens FoU-enhet, Jönköping informationsspecialist, Socialstyrelsen legitimerad psykolog, Uppsala universitet docent i psykiatri, Uppsala universitet, överläkare, Akademiska sjukhuset medicine doktor, legitimerad psykolog, Kompetenscentrum för psykoterapi, Centrum för psykiatriforskning, Karolinska Institutet/Stockholms läns landsting docent, sektionen för psykologi, Karolinska Institutet socialpolitisk strateg adjunkt och doktorand i klinisk psykologi, Uppsala universitet, legitimerad psykolog NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 61

290 Andreas Frick Catharina Gåfvels Lena Hedlund Fredrik Hieronymus Håkan Jarbin Mats Johnson Ann Kristine Jonsson Najah Khalifa Marie Kivi Peter Lilliengren Annika Lindgren Johan Lundberg Johanna Motilla Hoppe Anna Nager Axel Nordenskjöld Björn Philips Carl Sellgren filosofie doktor, legitimerad psykolog, Uppsala universitet docent, Karolinska Institutet, socionom/kurator legitimerad fysioterapeut, PhD, specialist psykiatri och psykosomatik doktorand, Sahlgrenska Akademien överläkare, medicine doktor, BUP Halland medicine doktor, Göteborgs universitet, överläkare, BNK, Sahlgrenska Universitetssjukhuset informationsspecialist, Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU) överläkare, medicine doktor legitimerad psykolog, filosofie doktor, forskare vid Psykologiska institutionen, Göteborgs universitet filosofie doktor, Stockholms universitet, legitimerad psykolog, legitimerad psykoterapeut filosofie doktor, legitimerad psykolog, legitimerad psykoterapeut docent, Institutionen för klinisk neurovetenskap, Karolinska Institutet, specialist i psykiatri, överläkare, sektionschef, Sektionen för affektiva sjukdomar, Norra Stockholms psykiatri, SLSO, Stockholms läns landsting doktorand, Uppsala universitet, legitimerad psykolog, Akademiska sjukhuset specialist i allmänmedicin, medicine doktor, sektionen för allmänmedicin, Karolinska Institutet medicine doktor, Örebro universitet, överläkare, Universitetssjukhuset Örebro biträdande professor i psykologi, Linköpings universitet, legitimerad psykolog, legitimerad psykoterapeut medicine doktor, filosofie doktor, Broad Institute of MIT and Harvard, Mass General Hospital, specialist i psykiatri 62 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

291 Gudmundur Skarphedinsson Ingmarie Skoglund Ingela Skärsäter Mikael Tiger Lena Wallin Sarah Vigerland Catharina Winge Westholm Sandra af Winklerfelt Hans Ågren filosofie doktor, forskare, Center for Child and Adolescent Mental Health, Eastern and Southern Norway, Oslo medicine doktor, filosofie doktor, specialist i allmänmedicin, distriktsläkare vid Södra Torgets Vårdcentral professor vid Högskolan i Halmstad, legitimerad sjuksköterska medicine doktor, Karolinska Institutet, överläkare, Psykiatri Nordväst, SLSO specialistläkare i barn- och ungdomspsykiatri medicine doktor, Karolinska Institutet, legitimerad psykolog, Barn- och ungdomspsykiatrin SLL överläkare, specialist i barn- och ungdomspsykiatri specialist i allmänmedicin, verksamhetschef Liljeholmens vårdcentral, Stockholm doktorand, sektionen för allmänmedicin, NVS, Karolinska Institutet professor emeritus, Göteborgs universitet Arbetet med det hälsoekonomiska underlaget Ingela Björholt områdesansvarig hälsoekonomi verkställande direktör, Nordic Health Economics AB Annabelle Forsmark senior scientist, Nordic Health Economics AB Prioriteringsarbetet Harald Aiff Ullvi Båve Malin Bäck Maria Carlsson medicine doktor och överläkare, Psykiatri Norra Halland psykiater, överläkare, Norra Stockholms psykiatri doktorand, Linköpings universitet, auktoriserad socionom, legitimerad psykoterapeut, handledare i IPT, Region Jönköpings län legitimerad psykolog, legitimerad psykoterapeut, specialist i klinisk psykologi NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 63

292 Louise Danielsson Kersti Ejeby Monica Engman Anna-Karin Fahlén Alexandra Grankvist Lena Hedlund Karin Holmgren Melin Stefan Hugestrand Ingvar Karlsson Anders Klingström Bjarne Nilsson Olinder Göran Nyberg Adriana Ramirez Anna Santesson Diana Segerstedt Pirjo Stråte Jan Svedlund Irene Svenningsson Ulf Svensson Jimmie Trevett medicine doktor, legitimerad sjukgymnast, Närhälsan Gibraltar Rehabmottagning och Göteborgs universitet verksamhetschef, Gustavsbergs vårdcentral, specialist i allmänmedicin, doktorand legitimerad sjuksköterska med specialistsjuksköterskeexamen i psykiatrisk vård, Norrbottens Läns Landsting distriktsläkare, Norrbottens läns landsting arbetsterapeut, Affektiva mottagningen, Vuxenpsykiatrin Norrbottens läns landsting legitimerad fysioterapeut, filosofie doktor, specialist psykiatri och psykosomatik doktorand, Göteborgs universitet, specialistsjuksköterska, Sahlgrenska Universitetssjukhuset legitimerad psykolog, legitimerad psykoterapeut docent, Sahlgrenska Akademin Göteborg, överläkare, Tinamottagningen, Kungsporten socionom, legitimerad psykoterapeut, handledare verksamhetschef, BUP, överläkare psykiater, överläkare, Psykiatriska kliniken Skellefteå lasarett överläkare, filosofie doktor, Akademiska sjukhuset specialist i barn- och ungdomspsykiatri, överläkare, BUP Halland legitimerad psykoterapeut vice ordförande, Riksförbundet SPES professor i psykiatri, legitimerad psykoterapeut, överläkare, Sahlgrenska Universitetssjukhuset medicine doktor, distriktssköterska, vårdcentralschef, Närhälsan Färgelanda VC medicinsk rådgivare, allmänläkare, Regionalt kunskapscentrum för psykisk hälsa förbundsordförande, Riksförbundet för social och mental hälsa 64 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

293 Lena Widing Ulrika Ökvist Dahlberg distriktssköterska, Akademiska barnsjukhuset, Uppsala legitimerad psykolog, Vuxenpsykiatrin Piteå älvdals sjukhus Arbetet med indikatorer Malin André Tobias Edbom Mikael Havasi Lars von Knorring Agneta Schröder Riitta Sorsa Cecilia Svanborg Anne Tiainen docent, specialist i allmänmedicin, Uppsala läns landsting registerhållare Q-BUP, medicine doktor, BUP landstinget i Sörmland statistiker, Socialstyrelsen registerhållare ECT-registret, professor emeritus, Institutionen för neurovetenskap, psykiatri, Uppsala universitet docent, leg sjuksköterska, region Örebro län, professor NTNU, Norge projektledare, Socialstyrelsen registerhållare SibeR, leg psykoterapeut, medicine doktor, överläkare psykiatri, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge utredare, Socialstyrelsen Andra medverkande Linn Cederström Maria Ennefors redaktör, Socialstyrelsen kommunikatör, Socialstyrelsen (t.o.m. september 2016) Sofie Hellgren redaktör, Socialstyrelsen (t.o.m. april 2016) Ulf Johnson Caroline Mandoki Katrin Tonnes Karin Wallis Arvid Widenlou Nordmark Sofia von Malortie utredare, Socialstyrelsen administratör, Socialstyrelsen kommunikatör, Socialstyrelsen (fr.o.m. oktober 2016) delprojektledare digitalisering, informationsstruktur och fackspråk, Socialstyrelsen enhetschef, Socialstyrelsen utredare, Socialstyrelsen NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 65

294 Referenser 1. Behandling av depression hos äldre. En systematisk litteraturöversikt. Stockholm: SBU; Rapport Mattisson, C, Bogren, M, Nettelbladt, P, Munk-Jorgensen, P, Bhugra, D. First incidence depression in the Lundby Study: a comparison of the two time periods and J Affect Disord. 2005; 87(2-3): Kringlen, E, Torgersen, S, Cramer, V. A Norwegian psychiatric epidemiological study. Am J Psychiatry. 2001; 158(7): Vingård E. Psykisk ohälsa, arbetsliv och sjukfrånvaro. En kunskapsöversikt. Forte. Hämtad från 5. Nationell utvärdering Vård och insatser vid depression, ångest och schizofreni. Rekommendationer, bedömningar och sammanfattning. Stockholm: Socialstyrelsen; Rapport Minnesstörningar hos patienter som behandlats med ECT. Om information och delaktighet för patienter och närstående. Stockholm: Socialstyrelsen; Rapport Läkemedel som kan öka risken för fallskada eller mag-tarmblödning hos äldre. Fokus på antidepressiva läkemedel. Stockholm: Socialstyrelsen; Rapport Indikatorer för god läkemedelsterapi. Stockholm: Socialstyrelsen; Rapport Äldre psykiatri. Kliniska riktlinjer för utredning och behandling. Stockholm: Svenska psykiatriska föreningen; Broqvist, M, Branting Elgstrand, M, Carlsson, P, Eklund, K, Jakobsson, A. Nationell modell för öppna prioriteringar inom hälso- och sjukvård. Linköpings universitet, Prioriteringscentrum 2011: Diagnostik och uppföljning av förstämningssyndrom. En systematisk litteraturöversikt. Stockholm: SBU; Rapport Olariu, E, Forero, CG, Castro-Rodriguez, JI, Rodrigo-Calvo, MT, Alvarez, P, Martin-Lopez, LM, et al. Detection of Anxiety Disorders in Primary Care: A Meta-Analysis of Assisted and Unassisted Diagnoses. Depress Anxiety. 2015; 32(7): Sobocki, P, Ekman, M, Agren, H, Krakau, I, Runeson, B, Martensson, B, et al. Health-related quality of life measured with EQ-5D in patients treated for depression in primary care. Value in health : the journal of the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research. 2007; 10(2): Ekman, M, Granstrom, O, Omerov, S, Jacob, J, Landen, M. Kostnader for bipolär sjukdom, depression, schizofreni och ångest. Rätt behandlingar kan få stora positiva samhällsekonomiska effekter. Lakartidningen. 2014; 111(34-35): von Knorring, L, Akerblad, AC, Bengtsson, F, Carlsson, A, Ekselius, L. Cost of depression: effect of adherence and treatment response. European psychiatry : the journal of the Association of European Psychiatrists. 2006; 21(6): Sobocki, P, Ekman, M, Agren, H, Krakau, I, Runeson, B, Martensson, B, et al. Resource use and costs associated with patients treated for 66 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

295 depression in primary care. The European journal of health economics : HEPAC : health economics in prevention and care. 2007; 8(1): En mer tillgänglig och patientcentrerad vård. Sammanfattning och analys av landstingens och regionernas handlingsplaner. Delrapport. Stockholm: Socialstyrelsen; Rapport Psykisk ohälsa bland unga. Underlagsrapport till Barns och ungas hälsa, vård och omsorg. Stockholm: Socialstyrelsen; Rapport Vårdgaranti och kömiljard. Uppföljning Stockholm: Socialstyrelsen; Rapport Överenskommelse mellan staten och SKL inom området psykisk ohälsa. Redovisning av 2015 års bedömning av grundkrav och prestationsmål. Stockholm: Socialstyrelsen; Rapport Sveriges kommuner och landsting. Väntetider i vården. Barn och unga med psykisk ohälsa. Hämtad från Vård av patienter med depression och ångest. En nulägesrapport. Stockholm: Socialstyrelsen; Rapport Sveriges kommuner och landsting. Väntetider i vården. Hämtad från Södra Regionvårdsnämnden. Regionala priser och ersättningar för Södra Sjukvårdsregionen Hela prislistan Hämtad från n/prislista/2016/helaprislistan2016.pdf. 25. Hampton, JR, Harrison, MJ, Mitchell, JR, Prichard, JS, Seymour, C. Relative contributions of history-taking, physical examination, and laboratory investigation to diagnosis and management of medical outpatients. British medical journal. 1975; 2(5969): Västra Götalandsregionen. Hälsoundersökning på vårdcentral Västra Götalandsregionen. Tranemo vårdcentral. Hälsoundersökning. Hämtad från Landstinget Sörmland. Hälsokontroller Hämtad från Öppna jämförelser Hälso- och sjukvård. Jämförelser mellan landsting. Del 2. Indikatorer om sjukdomar och behandlingar. Stockholm: Socialstyrelsen; Rapport Sheehan, DV, Lecrubier, Y, Sheehan, KH, Amorim, P, Janavs, J, Weiller, E, et al. The Mini-International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.): the development and validation of a structured diagnostic psychiatric interview for DSM-IV and ICD-10. The Journal of clinical psychiatry. 1998; 59 Suppl 20:22-33;quiz Cohen, D, Deniau, E, Maturana, A, Tanguy, ML, Bodeau, N, Labelle, R, et al. Are child and adolescent responses to placebo higher in major depression than in anxiety disorders? A systematic review of placebocontrolled trials. PloS one. 2008; 3(7):e Stöd för utveckling av psykoterapeutisk kompetens. Slutrapport om statsbidrag till landstingen Stockholm: Socialstyrelsen; Rapport Nguyen, KH, Gordon, LG. Cost-Effectiveness of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation versus Antidepressant Therapy for NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 67

296 Treatment-Resistant Depression. Value in health : the journal of the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research. 2015; 18(5): Modell för utveckling av kvalitetsindikatorer. Rapport från Info VUprojektets nätverk för kvalitetsindikatorer. Stockholm: Socialstyrelsen; Att sätta mål. Förslag till modell för målsättning av indikatorer i Socialstyrelsens nationella riktlinjer för cancervård. pm. Stockholm: Socialstyrelsen; NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

297 Bilaga 1. Om tillstånd och åtgärder Beskrivning av tillstånd Depression Egentlig depression De vanligaste symtomen vid egentlig depression är nedstämdhet, minskat intresse, sömnstörning, aptitförändring, brist på energi, koncentrationssvårigheter, pessimistiska tankar och döds- eller självmordstankar. Andra vanliga symtom är psykomotorisk hämning (det vill säga långsammare mentala och motoriska funktioner, vilket yttrar sig exempelvis i form av långsammare rörelser och nedsatt reaktionsförmåga) eller psykomotorisk agitation (det vill säga rastlöshet då man har svårt att sitta still, inte kan komma till ro utan går runt och väcker irritation i familjen eller på arbetet). Hos barn och ungdomar med depression är det vanligt med nedstämdhet eller irritabilitet och minskad lust och intresse för aktiviteter som normalt upplevs lustfyllda. Diagnosen egentlig depression sätts inte förrän tillståndet varat minst två veckor. De flesta depressioner går över spontant men de kan vara långdragna och risken för återkommande depressioner är stor. Depression brukar delas in i lindrig, medelsvår och svår. Om vanförställningar eller hallucinationer förekommer betecknas den egentliga depressionen som psykotisk. Lindrig egentlig depression Vid en lindrig depression är diagnoskriterierna för egentlig depression uppfyllda, men symtomen är få och oftast milda, och depressionen har oftast en liten påverkan på det subjektiva lidandet och funktionen i vardagslivet. Funktionsförmågan och livskvaliteten kan dock vara tillfälligt påverkad, men personen klarar i allmänhet att utföra vardagssysslor och att arbeta eller gå i skolan. Det finns dock risk för att tillståndet försämras, vilket motiverar en tidig och aktiv behandling. Medelsvår egentlig depression Vid en medelsvår depression är symtomen fler och mer varaktiga, och personen har stora svårigheter att klara vardagslivet vilket också påverkar livskvaliteten i större utsträckning. En person med medelsvår depression som inte får adekvat behandling löper risk för att successivt försämras och få ytterligare nedsättning av funktionsförmågan. Risken för självmordshandlingar ökar också när depressionen fördjupas. Svår egentlig depression Vid svår depression finns en tydligt uttalad symtombild med flertalet diagnoskriterier uppfyllda. Personens funktionsförmåga och livskvalitet är kraftigt nedsatt i vissa fall obefintlig vilket medför mycket stora svårigheter att klara vardagslivet och dagliga aktiviteter. Vid svår depression kan man även få psykotiska symtom. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 69

298 Ångestsyndrom Ångestsyndrom är en grupp psykiska störningar som har rädsla och ångest med en viss varaktighet och intensitet som huvudsymtom. Ångest innebär en intensiv oro och känsla av olust eller osäkerhet kopplad till en förväntad fara eller olycka och är vanligtvis av både fysisk och psykisk karaktär. Ångest som är en känsla av inre spänning samt oro ihop med osäkerhet liknar upplevelser och reaktioner på stress. Personer som lider av ångestsyndrom har en nedsatt livskvalitet och besvären kan i vissa fall vara långvariga. Ångestsyndrom kan förkomma i olika allvarlighetsgrader. Akut stressyndrom Akut stressyndrom är en krisreaktion på ett starkt psykiskt eller fysiskt trauma där personen reagerar med ångest, förvirring och inadekvat beteende. Det akuta förvirringstillståndet är övergående men kan leda till posttraumatiskt stressyndrom. Barn kan bli klängiga eller te sig apatiska. Generaliserat ångestsyndrom Personer med generaliserat ångestsyndrom har mer eller mindre konstant oro och ångest inför flera olika situationer och aspekter i sitt liv, ofta vardagliga situationer eller händelser, och har samtidigt svårt att kontrollera sin oro och ängslan. Besvären är ofta långvariga och orsakar svårigheter med att sköta arbete eller skola, och fungera socialt. Den svårhanterliga oron kan ge katastroftankar, som i sin tur leder till spänningar, sömnstörningar och smärtor, som ofta misstolkas som kroppslig sjukdom. Barn och ungdomar med generaliserat ångestsyndrom har ofta sin oro knuten till sina sociala relationer och prestationer i skolan. Tvångssyndrom Personer med tvångssyndrom eller OCD (från engelskans obsessive compulsive disorder ) störs av ofrivilliga tvångstankar, som ger upphov till ångest och obehagliga känslor. För att minska ångesten och de obehagliga känslorna utför den drabbade personen tvångshandlingar som utgör en form av ritualer för att hjälpa till att lindra obehag och ångest. Trots att personen förstår orimligheten i sina tankar har de svårt att hålla dessa borta. På kort sikt kan tvångshandlingarna minska obehaget, men på lång sikt kommer tvångstankarna tillbaka allt oftare. Beteendet kan leda till en ond cirkel som personen har svårt att bryta på egen hand. Detta leder inte sällan till att dessa personer utvecklar långvariga och plågsamma symtom med kraftig inskränkning i det dagliga livet. Barn och ungdomar med tvångssyndrom får ofta med sig föräldrarna i olika försäkringsritualer och kräver ofta långtgående anpassning till tvångshandlingarna. Dessutom har barn med tvångssyndrom ofta andra problem eller tillstånd, såsom inlärningsproblem eller samsjuklighet med adhd, annat ångestsyndrom, Tourettes syndrom eller tics, som kan kräva egen åtgärd. Paniksyndrom Paniksyndrom innebär återkommande panikattacker och kontinuerlig oro för nya attacker. En panikattack är en avgränsad, hastigt påkommande attack av intensiv rädsla, skräck eller fruktan. Panikattacker tar sig uttryck i olika typer 70 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

299 av symtom som yrsel, hjärtklappning, obehagskänsla i bröstet, svimningsattacker eller svårigheter att andas, och tolkas ofta av den drabbade personen som en kroppslig sjukdom. En vanlig konsekvens av panikattacken är att personen börjar undvika vissa situationer eller platser på grund av rädsla att drabbas av panikattacker. Paniksyndrom kan förekomma med eller utan ett sådant undvikande beteende. Undvikandebeteendet kallas för agorafobi eller torgskräck. Posttraumatiskt stressyndrom Posttraumatiskt stressyndrom kan uppkomma efter mycket påfrestande, livshotande och traumatiska händelser såsom olika typer av katastrofer, olyckor, våldshändelser, sexuella övergrepp eller fysisk misshandel. Posttraumatiskt stressyndrom är kopplat till ett återupplevande av den traumatiska händelsen, undvikande av situationer eller sinnesintryck som påminner om traumat samt överspändhet eller lättskrämdhet. De negativa förändringarna i tankar och sinnesstämning leder i sin tur till en nedsatt funktionsförmåga med problem att exempelvis klara arbete, studier, relationer och vardagliga aktiviteter. De flesta som varit med om traumatiska händelser har övergående symtom och utvecklar inte posttraumatiskt stressyndrom. Ungefär 10 procent av personerna i en traumatiserad population utvecklar posttraumatiskt stressyndrom. Social fobi Personer med social fobi känner ångest i sociala situationer och när de står i centrum för uppmärksamheten. Personer med social fobi undviker ofta sociala sammanhang där de riskerar att känna sig granskade eller bortgjorda. Vardagliga situationer som till exempel att prata, äta eller skriva inför andra kan upplevas som ångestframkallande och plågsamma. Genom att undvika andras uppmärksamhet kan personer med social fobi uppleva tillfällig lindrig, samtidigt som detta beteende bidrar till att vidmakthålla den sociala ångesten. Barn och ungdomar har ofta kroppsliga symtom (såsom huvudvärk och magont) i anslutning till de ångestskapande situationerna. Separationsångest Barn med separationsångest oroar sig inför en separation från sina föräldrar (exempelvis när de ska gå till skolan) och får ofta magont eller huvudvärk utöver oron. Under separationen ter sig barnet ledset och håglöst. Separationsångest är den vanligaste orsaken till skolvägran. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 71

300 Beskrivning av åtgärder Antidepressiv läkemedelsbehandling Behandling med antidepressiva läkemedel påverkar signalsubstanser i hjärnan. Den exakta verkningsmekanismen är fortfarande oklar men genom att reglera signalsubstanserna förbättras depressionen. Det finns flera olika typer av antidepressiva läkemedel som har effekt på depressionssymtom på olika sätt, bland annat selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRIpreparat), selektiva serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRIpreparat) och tricykliska antidepressiva (TCA). Behandling med antidepressiva läkemedel kan medföra biverkningar, som skiljer sig mellan de olika läkemedlen. Barn och ungdomar kan få biverkningar (till exempel överaktivitet eller amotivation, det vill säga bristande motivation att exempelvis delta i sociala sammanhang eller andra aktiviteter) som skiljer sig från vuxna. Elektrokonvulsiv behandling Elektrokonvulsiv behandling (ECT) innebär att med hjälp av elektrisk ström framkalla ett kortvarigt och kontrollerat epileptiskt krampanfall. Behandlingen ges alltid under narkos och upprepas oftast tre gånger per vecka under ett par veckors tid. Syftet med behandlingen är att snabbt minska symtom samt häva eller vända ett allvarligt tillstånd. De vanligaste biverkningarna vid ECT är huvudvärk och illamående. Minnesstörningar är också vanliga och i regel övergående efter en behandlingsserie. I vissa fall kan de vara ihållande en längre tid efteråt, och det kan inte uteslutas att de blir bestående i enstaka fall. Efter behandling med ETC är det viktigt att följa upp biverkningar, dels löpande under behandlingstiden, dels cirka 6 månader efter avslutad behandling. EMDR EMDR (från engelskans Eye Movement Desensitization and Reprocessing ) är en behandling som har utvecklats för att behandla posttraumatiskt stressyndrom. Behandlingen innebär en tvåsidig stimulering av hjärnhalvorna genom ögonrörelser. Syftet med behandlingen är att skapa ett avslappnat tillstånd och på så sätt skapa förutsättningar för nya tankar och perspektiv, som ska underlätta bearbetning av traumatiska minnen och därmed mildra de psykologiska konsekvenserna av dessa minnen. Ögonrörelsernas betydelse för verkningsmekanismen är oklar. Interpersonell psykoterapi Interpersonell psykoterapi (IPT) är en strukturerad form av psykoterapi med fokus på relationer och kommunikationsmönster. Genom att hjälpa personer att bli bättre på att hantera dessa kan det minska den psykiska stressen och därmed även exempelvis depressiva symtom. 72 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

301 Kognitiv beteendeterapi Kognitiv beteendeterapi (KBT) är en strukturerad form av psykoterapi med både tanke- och beteendebaserade interventioner. Den hjälper personer att återuppta aktiviteter som de har upphört med på grund av depressionen, och lär personer att känna igen negativa tankar, utvärdera deras giltighet och ersätta dem med mer hälsosamma sätt att tänka. KBT är en behandlingsmetod som baseras på empirisk forskning, såsom inlärningspsykologi och kognitiv psykologi samt socialpsykologi. Behandlingen går vanligtvis ut på att ändra på hur man tänker, agerar och förhåller sig till inre upplevelser. Den fokuserar på att påverka en persons plågsamma upplevelser, känslor, tankar och beteenden, genom att lära ut hur man kan förändra sitt sätt att bete sig, påverka problemsituationer och tänka, eller genom att utveckla en accepterande hållning till sina känslor och upplevelser. Behandlingen bedrivs aktivt, målmedvetet och med ett avgränsat tidsperspektiv. För barn och ungdomar kompletteras vanligtvis behandlingen med föräldrakontakter med inriktning på informationsutbyte, eller med behandling inriktad på föräldrarnas omvårdnad och ibland behandling inriktad på att trygga barnet. Kognitiv beteendeterapi med traumaexponering Kognitiv beteendeterapi med traumaexponering baseras på välkända inlärningsprinciper för utsläckning och vid traumabehandling är exponering ett centralt inslag. Exponering innebär att personen, under kontrollerade former, utsätts för det som väcker obehag och ångest genom att tillsammans med sin behandlare i verkligheten eller genom föreställningar gå igenom och återberätta den traumatiska händelsen vid upprepade tillfällen. Mindfulness-baserad kognitiv terapi Mindfulness-baserad kognitiv terapi är ett specifikt utformat KBT-program med fokus på meditation. Metoden lägger stor vikt vid övningar i mindfulness i syfte att öka förmågan att uppmärksamma tankar, känslor och kroppsliga upplevelser med en icke-värderande attityd. Kognitiv beteendeterapi med exponering och responsprevention KBT-behandling med exponering och responsprevention innebär att man arbetar mot målet att kunna stå ut med sina tvångstankar utan att utföra sina tvångshandlingar. Exponering innebär att man i små steg utsätter sig för det som väcker ångest och obehag. Responsprevention betyder att man inte neutraliserar ångesten genom tvättning, kontrollbeteenden eller ritualer, det vill säga att man gradvis lär sig att avstå från tvångshandlingarna eller undvikande beteenden. Psykopedagogisk behandling Psykopedagogisk behandling är en form av familjebaserade samtal där pedagogiska metoder används för undervisning och rådgivning. Åtgärden NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 73

302 syftar till att öka barns och ungdomars kunskap om sina symtom och sin funktionsnedsättning samt utveckla deras färdigheter i att hantera sin livssituation. Arbetet sker strukturerat och problemlösande där föräldrarna utgör ett viktigt stöd för att barnet eller ungdomen ska återfå goda rutiner, öka sin aktivitetsnivå, få ett stödjande familjeklimat och för att kraven i skolan ska anpassas. Behandlingen behöver vara strukturerad och ske med tillräcklig regelbundenhet för att nå bästa effekt. Personalen behöver ha kunskap om aktuellt sjukdomstillstånd, utbildning i hur behandlingen ska bedrivas och ha tillgång till handledning i metoden. Behandlingen ska föregås av en noggrann kartläggning av den unges livssituation, symtom och funktion, och ska sedan följas upp regelbundet. Repetitiv transkraniell magnetstimulering Repetitiv transkraniell magnetstimulering (rtms) innebär att en elektromagnetisk spole alstrar ett magnetiskt fält över skalpen, vilket skapar en ström i de hjärnceller som befinner sig nära spolen. Detta leder till att hjärncellerna aktiveras eller hämmas i vänster respektive höger frontallob. Under behandlingarna är personen vaken. Behandlingen tar ungefär en timme att genomföra och ges oftast dagligen under fyra veckor, sammanlagt vid 20 tillfällen. rtms har mestadels milda biverkningar, exempelvis lokal skalpsmärta vid behandlingen och övergående huvudvärk. Yrsel och svimning förekommer, men är betydligt mer ovanliga. Den allvarligaste biverkningen är epileptiskt krampanfall som är mycket ovanligt. 74 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

303 Bilaga 2. Lista över rekommendationer De nationella riktlinjerna för vård vid depression och ångestsyndrom innehåller 104 rekommendationer. En detaljerad tillstånds- och åtgärdslista finns att ladda ner från Socialstyrelsens webbplats, riktlinjer. Där är det också möjligt att läsa samlad information om samtliga rekommendationer i bilagan Kunskapsunderlag. Rad Rekommendation Prioritet Motivering till rekommendation 1 Hälso- och sjukvården bör erbjuda hög tillgänglighet till en primär bedömning till personer med misstänkt depression eller ångestsyndrom. 2a Hälso- och sjukvården kan erbjuda MINI som komplement till den kliniska bedömningen vid diagnostik i primärvården till vuxna personer med misstänkt depression eller ångestsyndrom. 2b 2c 2d Hälso- och sjukvården bör erbjuda SCID-I eller MINI som komplement till den kliniska bedömningen vid diagnostik i den specialiserade vården till vuxna personer med misstänkt depression eller ångestsyndrom. Hälso- och sjukvården kan erbjuda K-SADS-PL eller MINI-KID som komplement till den kliniska bedömningen vid diagnostik i den specialiserade vården till barn och ungdomar med misstänkt depression eller ångestsyndrom. Hälso- och sjukvården bör endast inom ramen för forskning och utveckling erbjuda MINI-KID som komplement till den kliniska bedömningen vid diagnostik i primärvården till barn och ungdomar med misstänkt depression eller ångestsyndrom. 1 Åtgärden ger goda förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning. 4 Åtgärden ökar förutsättningen för att en korrekt diagnos ställs. MINI fungerar väl som komplement till en klinisk bedömning vid diagnostik av depression och ångestsyndrom. Kommentar: MINI kan även ge viktig information om eventuell samsjuklighet, som missbruk eller beroende. 2 Åtgärden ökar förutsättningen för att en korrekt diagnos ställs. MINI och SCID-I fungerar väl som komplement till klinisk bedömning vid diagnostik av depression och ångestsyndrom. Kommentar: MINI och SCID-I kan även ge viktig information om eventuell samsjuklighet, som missbruk eller beroende. 5 Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt, men åtgärden bedöms bidra till ett strukturerat arbetssätt i den diagnostiska processen FoU Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt och det saknas klinisk erfarenhet av åtgärden i primärvården. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 75

304 Rad Rekommendation Prioritet Motivering till rekommendation 4 Hälso- och sjukvården bör erbjuda en somatisk anamnes och undersökning samt en relevant utredning utifrån eventuella ytterligare behov av vård till personer med depression eller ångestsyndrom. 5 Hälso- och sjukvården bör erbjuda en aktiv uppföljning med en planerad förnyad kontakt till personer med depression eller ångestsyndrom, eller med misstänkt depression eller ångestsyndrom. 8 Hälso- och sjukvården kan erbjuda ett samordnat och strukturerat omhändertagande med vårdsamordnare till vuxna med lindrig till medelsvår depression eller ångestsyndrom. 10a Hälso- och sjukvården bör inte bedöma självmordsrisken med enbart instrument hos vuxna och ungdomar med depression eller ångestsyndrom. 10b Hälso- och sjukvården kan bedöma självmordsrisken med instrument som ett komplement till den kliniska bedömningen hos vuxna och ungdomar med depression eller ångestsyndrom. 10c Hälso- och sjukvården bör inte bedöma självmordsrisken med instrumentet SAD PERSONS Scale som ett komplement till den kliniska bedömningen hos vuxna och ungdomar med depression eller ångestsyndrom. 13 Hälso- och sjukvården kan erbjuda basal kroppskännedom som tillägg till annan behandling till vuxna med lindrig till medelsvår depression eller ångestsyndrom. 14 Hälso- och sjukvården bör endast inom ramen för forskning och utveckling erbjuda diagnostik i strukturerad form och immunologisk provtagning till barn och ungdomar med misstänkt PANS/PANDAS. 1 Somatisk samsjuklighet är vanligt vid egentlig depression och ångestsyndrom och bidrar till förtida död. Åtgärden ökar förutsättningarna för att identifiera, följa upp och optimalt behandla somatisk sjukdom. Kommentar: Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt, men åtgärden har stöd i beprövad erfarenhet enligt ett systematiskt konsensusförfarande. 1 Åtgärden ger goda förutsättningar för att fånga upp allvarligare tillstånd och för att en effektiv behandling ges under hela sjukdomsförloppet 5 Åtgärden ger förutsättning för att adekvat behandling ges och ger liten till måttlig effekt på depressions- och ångestsymtom. Ickegöra Kommentar: Studier i svensk primärvård pågår. Det finns ett begränsat till starkt vetenskapligt underlag för att flertalet instrument brister i sin tillförlitlighet (låg sensitivitet eller specificitet). 6 Trots att vissa instrument har otillräckligt vetenskapligt underlag eller visad låg tillförlitlighet (sensitivitet eller specificitet) kan de användas som komplement vid en klinisk suicidbedömning. Instrumenten kan ha ett värde som pedagogiskt stöd för att efterfråga viktiga riskfaktorer för självmordsbenägna personer. Ickegöra Instrumentet SAD PERSONS Scale ska inte användas som komplement till klinisk bedömning eftersom instrumentet har mycket låg sensitivitet, vilket innebär att risken är hög att missa självmordsbenägna personer. 7 Tillståndet har en måttlig svårighetsgrad. Åtgärden ger en liten effekt på kroppsrelaterade besvär och på depressionssymtom. Åtgärden kan vara värdefull för personer med mycket kroppsliga besvär. FoU Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt och det förväntas studier. 76 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

305 Rad Rekommendation Prioritet Motivering till rekommendation 15:1a Hälso- och sjukvården bör identifiera depression med EPDS hos nyförlösta ungdomar och vuxna. 15:2 Hälso- och sjukvården kan erbjuda förebyggande psykosocial eller psykologisk behandling till blivande och nyblivna föräldrar med risk att utveckla depression. 15:3 Hälso- och sjukvården kan erbjuda förstärkta och individualiserade hembesök till nyblivna föräldrar med risk att utveckla depression. 16 Hälso- och sjukvården bör inte erbjuda screening för depression eller ångestsyndrom till vårdsökande personer utan kända riskfaktorer för psykisk sjukdom. 17 Hälso- och sjukvården bör erbjuda psykopedagogisk behandling med fokus på depression till barn och ungdomar med depression. 18 Hälso- och sjukvården kan i undantagsfall erbjuda MBSR som tillägg till annan behandling till barn och ungdomar med lindrig egentlig depression. 19 Hälso- och sjukvården bör erbjuda KBT till barn och ungdomar med lindrig till medelsvår egentlig depression. 3 Det är av särskild vikt att identifiera postpartum depression hos nyförlösta personer eftersom en depression riskerar att även påverka barnet och anhöriga. EPDS sensitivitet är något låg, vilket innebär att många nyförlösta personer med depression inte upptäcks. EPDS är en effektiv åtgärd när den ingår som en del i ett systematiskt omhändertagande. Det finns klinisk erfarenhet av att åtgärden fungerar väl. Kommentar: Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av EPDS hos partners till nyförlösta personer, men de bör också uppmärksammas för sin risk att utveckla depression. 4 Åtgärden ger en måttligt minskad risk för depression hos blivande eller nyblivna mödrar. Ett familjeperspektiv är centralt och klinisk erfarenhet talar för att åtgärden har effekt även på partnern. 6 Åtgärden ger en måttlig till stor minskad risk för depression. Det vetenskapliga underlaget är begränsat. Åtgärden ger även möjlighet att uppmärksamma riskfaktorer hos familjen. Ickegöra Det vetenskapliga underlaget är starkt för att åtgärden inte ger någon effekt på symtombörda av depression. Kommentar: Det vetenskapliga underlaget för åtgärdens effekt på ångestsyndrom är otillräckligt, men det bedöms som troligt att resultatet är detsamma som för depression. 2 Tillståndet har en liten till mycket stor svårighetsgrad. Åtgärden minskar depressionssymtom. För barn och ungdomar som inte svarar på behandlingen kan åtgärden kombineras eller ersättas med annan behandling. Kommentar: Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt, men åtgärden har stöd i beprövad erfarenhet enligt ett systematiskt konsensusförfarande. 10 Tillståndet har en måttlig svårighetsgrad. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt, men det finns god klinisk erfarenhet av åtgärden. 2 Tillståndet har en måttlig svårighetsgrad. Åtgärden ger måttlig effekt på diagnosfrihet (remission) och depressionssymtom. Det vetenskapliga underlaget är måttligt starkt. I jämförelse med antidepressiva läkemedel ger KBT en minskad risk för biverkningar och minskad självmordsrisk. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 77

306 Rad Rekommendation Prioritet Motivering till rekommendation 20 Hälso- och sjukvården kan erbjuda IPT till barn och ungdomar med lindrig till medelsvår egentlig depression. 21 Hälso- och sjukvården bör endast inom ramen för forskning och utveckling erbjuda psykodynamisk korttidsterapi till barn och ungdomar med lindrig till medelsvår egentlig depression. 22 Hälso- och sjukvården bör inte erbjuda systemisk familjeterapi till barn och ungdomar med lindrig till medelsvår egentlig depression. 23 Hälso- och sjukvården bör endast inom ramen för forskning och utveckling erbjuda anknytningsbaserad familjeterapi (ABFT) till barn och ungdomar med lindrig till medelsvår egentlig depression. 24 Hälso- och sjukvården kan i undantagsfall erbjuda behandling med antidepressiva läkemedel till barn och ungdomar med långvarig lindrig till medelsvår egentlig depression. 27a 27b Hälso- och sjukvården bör erbjuda behandling med fluoxetin till barn och ungdomar med medelsvår till svår egentlig depression. Hälso- och sjukvården kan erbjuda sertralin eller escitalopram till barn och ungdomar med medelsvår till svår egentlig depression. 5 Tillståndet har en måttlig svårighetsgrad. Åtgärden ger måttlig till stor effekt på diagnosfrihet (remission) och depressionssymtom. Det vetenskapliga underlaget är begränsat. I jämförelse med KBT ger IPT en sämre effekt på depressionssymtom. FoU Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt och studier pågår. Ickegöra FoU Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att uttala sig om åtgärdens effekt på depression trots att metoden har använts under lång tid. Kommentar: Systemiskt familjeterapi kan dock ges som tillägg till behandling specifikt riktad mot depression. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt och studier pågår. 9 Tillståndet har en måttlig svårighetsgrad och åtgärden ger liten effekt på andel som svarar på behandling (respons) och depressionssymtom. Kommentar: Fri förskrivningsrätt möjliggör ordination utanför den godkända indikationen, men medför ett större ansvar för den enskilda läkaren. 2 Tillståndet har en stor till mycket stor svårighetsgrad. Åtgärden ger måttlig effekt på andel som svarar på behandling (respons) och depressionssymtom. Läkemedelsbehandling innebär en risk för biverkningar. 5 Tillståndet har en stor till mycket stor svårighetsgrad. Åtgärden ger liten effekt på andel som svarar på behandling (respons) och depressionssymtom. Det finns en alternativ åtgärd med bättre effekt (fluoxetin). Kommentar: Fri förskrivningsrätt möjliggör ordination utanför den godkända indikationen, men medför ett större ansvar för den enskilda läkaren. Åtgärden ger ingen effekt på depressionssymtom och ökar sannolikt självmordsrisken. Det finns andra alternativa åtgärder som har effekt. 27c Hälso- och sjukvården bör inte erbjuda paroxetin till barn och ungdomar med medelsvår till svår egentlig depression. Ickegöra 78 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

307 Rad Rekommendation Prioritet Motivering till rekommendation 30 Hälso- och sjukvården kan erbjuda KBT som tillägg till antidepressiva läkemedel till ungdomar med behandlingsresistent medelsvår till svår egentlig depression. 31 Hälso- och sjukvården bör erbjuda elektrokonvulsiv behandling (ECT) till ungdomar efter pubertetsdebut med svår egentlig depression och psykotiska symtom, katatoni eller behandlingsresistens. 32 Hälso- och sjukvården bör erbjuda psykopedagogisk behandling med fokus på ångestsyndrom till barn och ungdomar med ångestsyndrom. 33 Hälso- och sjukvården bör endast inom ramen för forskning och utveckling erbjuda MBSR som tillägg till annan behandling till barn och ungdomar med lindrigt till medelsvårt ångestsyndrom. 34 Hälso- och sjukvården bör erbjuda KBT till barn och ungdomar med generaliserat ångest-syndrom, separationsångest eller social fobi. 35 Hälso- och sjukvården bör endast inom ramen för forskning och utveckling erbjuda psykodynamisk korttidsterapi till barn och ungdomar med generaliserat ångestsyndrom, separationsångest eller social fobi. 6 Tillståndet har en stor till mycket stor svårighetsgrad och det vetenskapliga underlaget är begränsat för en måttlig effekt på andel som svarar på behandling (respons). Kommentar: Fri förskrivningsrätt möjliggör ordination utanför den godkända indikationen, men medför ett större ansvar för den enskilda läkaren. 1 Tillståndet har en mycket stor svårighetsgrad. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för ungdomar, men åtgärden ger måttlig till stor effekt på diagnosfrihet (remission) och depressionssymtom hos vuxna. Det finns klinisk erfarenhet av att ECT även ger effekt hos ungdomar. Åtgärden kan vara livräddande och ger snabbare effekt på depressionssymtom jämfört med antidepressiva läkemedel. 3 Tillståndet har en liten till stor svårighetsgrad. Åtgärden minskar ångestsymtom. För barn och ungdomar som inte svarar på behandlingen kan åtgärden kombineras eller ersättas med annan behandling. FoU Kommentar: Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt, men åtgärden har stöd i beprövad erfarenhet enligt ett systematiskt konsensusförfarande. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt och det förväntas studier. 3 Tillståndet har en måttlig till stor svårighetsgrad. Åtgärden ger stor effekt på diagnosfrihet (remission) och ångestsymtom. FoU Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt och det förväntas studier. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 79

308 Rad Rekommendation Prioritet Motivering till rekommendation 36 Hälso- och sjukvården bör erbjuda behandling med SSRI- eller SNRI-preparat till barn och ungdomar med generaliserat ångestsyndrom, separationsångest eller social fobi. 37 Hälso- och sjukvården bör erbjuda kombinationsbehandling med sertralin och KBT till barn och ungdomar med generaliserat ångestsyndrom, separationsångest eller social fobi. 3 Tillståndet har en måttlig till stor svårighetsgrad. Åtgärden ger stor effekt på andel som svarar på behandling (respons) och måttlig effekt på ångestsymtom. Det finns troligen en ökad risk för aktivering. Kommentar: Fri förskrivningsrätt möjliggör ordination utanför den godkända indikationen, men medför ett större ansvar för den enskilda läkaren. 2 Tillståndet har en måttlig till stor svårighetsgrad. Åtgärden ger stor effekt på diagnosfrihet (remission) och andel som svarar på behandling (respons) jämfört med placebo. Kombinationsbehandlingen ger dessutom en måttlig effekt på diagnosfrihet jämfört med enbart sertralin eller KBT. En tilläggseffekt av kombinationsbehandling är visad. 38 Hälso- och sjukvården bör erbjuda KBT med exponering till barn och ungdomar med specifik fobi. 39 Hälso- och sjukvården bör erbjuda KBT med traumaexponering till barn och ungdomar med posttraumatiskt stressyndrom. 40 Hälso- och sjukvården kan i undantagsfall erbjuda psykodynamisk korttidsterapi till barn och ungdomar med posttraumatiskt stressyndrom. 41 Hälso- och sjukvården kan i undantagsfall erbjuda EMDR till barn och ungdomar med posttraumatiskt stressyndrom. 42 Hälso- och sjukvården bör endast inom ramen för forskning och utveckling erbjuda behandling med SSRI-preparat till barn och ungdomar med posttraumatiskt stressyndrom. Kommentar: Fri förskrivningsrätt möjliggör ordination utanför den godkända indikationen, men medför ett större ansvar för den enskilda läkaren. 3 Tillståndet har en liten till måttlig svårighetsgrad, men kan obehandlat innebära en försämrad psykosocial utveckling. Åtgärden ger måttlig till stor effekt på diagnosfrihet (remission) och symtom på specifik fobi. Det vetenskapliga underlaget är måttligt starkt. 2 Tillståndet har en måttlig svårighetsgrad. Åtgärden ger en liten till måttlig effekt på diagnosfrihet (remission), symtom på PTSD och funktionsförmåga. Kommentar: Andelen barn och ungdomar med tillståndet förväntas öka och vården bedöms underdimensionerad. 10 Tillståndet har en måttlig svårighetsgrad. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt, men det finns klinisk erfarenhet av att åtgärden har positiv effekt på symtom på PTSD. Det finns andra effektiva åtgärder. 10 Tillståndet har en måttlig svårighetsgrad. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt, men det finns klinisk erfarenhet av att åtgärden har positiv effekt på symtom på PTSD. Det finns andra effektiva åtgärder. FoU Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt och det förväntas studier. 80 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

309 Rad Rekommendation Prioritet Motivering till rekommendation 44 Hälso- och sjukvården bör inte erbjuda behandling med alfa-adrenerga agonister till barn och ungdomar med posttraumatiskt stressyndrom. 47 Hälso- och sjukvården bör inte erbjuda betablockare eller alfa-adrenerga agonister till barn och ungdomar med akut stressyndrom. 48 Hälso- och sjukvården bör erbjuda KBT med exponering och responsprevention till barn och ungdomar med tvångssyndrom. 52 Hälso- och sjukvården kan erbjuda kombinationsbehandling med SSRI-preparat och KBT med exponering och responsprevention till barn och ungdomar med medelsvårt till svårt tvångssyndrom. 53 Hälso- och sjukvården kan i undantagsfall erbjuda risperidon eller aripiprazol som tillägg till SSRI-preparat till barn och ungdomar med svårt tvångssyndrom. 54 Hälso- och sjukvården bör endast inom ramen för forskning och utveckling erbjuda antibiotika till barn och ungdomar med akut PANS/PANDAS. Ickegöra Ickegöra Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt och det finns risk för allvarliga biverkningar, såsom blodtryckssänkning, viktökning och förändrad hjärtrytm. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt och det finns risk för allvarliga biverkningar, såsom blodtryckssänkning, viktökning och förändrad hjärtrytm. 1 Tillståndet har en stor svårighetsgrad. Åtgärden ger mycket stor effekt på tvångssymtom. 49 Hälso- och sjukvården bör inte erbjuda psykodynamisk korttidsterapi till barn och ungdomar med tvångssyndrom. 50 Hälso- och sjukvården bör erbjuda behandling med SSRI-preparat till barn och ungdomar med medelsvårt till svårt tvångssyndrom. Ickegöra Kommentar: Obehandlat tvångssyndrom kan få stora konsekvenser på lång sikt. Det saknas studier om effekten av åtgärden på tvångssyndrom. Det finns alternativa åtgärder som har effekt. 2 Tillståndet har en stor till mycket stor svårighetsgrad. Åtgärden ger måttlig effekt på andel som svarar på behandling (respons) och tvångssymtom. Kommentar: Fri förskrivningsrätt möjliggör ordination utanför den godkända indikationen, men medför ett större ansvar för den enskilda läkaren. 5 Tillståndet har en stor till mycket stor svårighetsgrad. Åtgärden ger måttlig effekt på tvångssymtom jämfört med enbart läkemedel, men verkar inte ge bättre effekt än kognitiv beteendeterapi. Det vetenskapliga underlaget är begränsat. Kommentar: Fri förskrivningsrätt möjliggör ordination utanför den godkända indikationen, men medför ett större ansvar för den enskilda läkaren. 10 Tillståndet har en mycket stor svårighetsgrad. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt. FoU Kommentar: Åtgärden bör endast ges när andra behandlingar inte gett effekt. Fri förskrivningsrätt möjliggör ordination utanför den godkända indikationen, men medför ett större ansvar för den enskilda läkaren. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt och studier pågår. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 81

310 Rad Rekommendation Prioritet Motivering till rekommendation 55 Hälso- och sjukvården bör endast inom ramen för forskning och utveckling erbjuda Intravenös immunoglobulin eller plasmaferes till barn och ungdomar med svår PANS/PANDAS. FoU Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt och det förväntas studier. 56 Hälso- och sjukvården bör endast inom ramen för forskning och utveckling erbjuda antibiotika som förebyggande behandling till barn och ungdomar med PANS/PANDAS. 59 Hälso- och sjukvården bör erbjuda tidigt återinsatt läkemedelsbehandling till vuxna med recidiverande egentlig depression och tidigare god effekt av läkemedelsbehandling. 62 Hälso- och sjukvården kan erbjuda fysiska aktiviteter till vuxna med lindrig till medelsvår egentlig depression. 64 Hälso- och sjukvården bör endast inom ramen för forskning och utveckling erbjuda mindfulnessbaserad kognitiv terapi till vuxna med lindrig till medelsvår egentlig depression. 65 Hälso- och sjukvården bör erbjuda behandling med antidepressiva läkemedel till vuxna med dystymi. 67 Hälso- och sjukvården kan i undantagsfall erbjuda kombinationsbehandling med antidepressiva läkemedel och KBT eller IPT till vuxna med dystymi. 68 Hälso- och sjukvården bör erbjuda KBT till vuxna med lindrig till medelsvår egentlig depression. 69 Hälso- och sjukvården bör erbjuda IPT till vuxna med lindrig till medelsvår egentlig depression. FoU Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt och det förväntas studier. 1 Tillståndet har en stor svårighetsgrad och åtgärden ger måttlig effekt på diagnosfrihet (remission) och andel som svarar på behandling (respons). 6 Tillståndet har en stor svårighetsgrad. Åtgärden ger stor effekt på depressionssymtom jämfört med placebo. Det vetenskapliga underlaget är begränsat. FoU Kommentar: Åtgärden kan ha positiv effekt på somatisk ohälsa. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt och studier pågår. 3 Tillståndet har en måttlig svårighetsgrad. Åtgärden ger måttlig till stor effekt på diagnosfrihet (remission) och andel som svarar på behandling (respons), men kan ge preparatberoende biverkningar. 10 Tillståndet har en måttlig svårighetsgrad. Åtgärden ger ingen till liten tilläggseffekt av IPT till antidepressiva läkemedel. Det vetenskapliga underlaget är måttligt starkt. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för antidepressiva läkemedel och KBT som kombinationsbehandling. 1 Tillståndet har en stor svårighetsgrad. Åtgärden ger stor effekt på andel som svarar på behandling (respons) jämfört med antidepressiva läkemedel på lång sikt. Det vetenskapliga underlaget är starkt. Dessutom ger åtgärden en måttlig effekt på depressionssymtom jämfört med placebo och sedvanlig behandling på kort sikt. 3 Tillståndet har en stor svårighetsgrad. Åtgärden ger måttlig effekt på depressionssymtom jämfört med placebo och sedvanlig behandling på kort sikt. 82 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

311 Rad Rekommendation Prioritet Motivering till rekommendation 70 Hälso- och sjukvården kan erbjuda psykodynamisk korttidsterapi till vuxna med lindrig till medelsvår egentlig depression. 73 Hälso- och sjukvården bör erbjuda behandling med antidepressiva läkemedel till vuxna med lindrig till medelsvår egentlig depression. 77a Hälso- och sjukvården bör inte erbjuda ljusterapi med vitt morgonljus till vuxna med årstidsrelaterad och lindrig till medelsvår egentlig depression. 77b Hälso- och sjukvården bör inte erbjuda ljusterapi med vitt morgonljus till vuxna med lindrig till medelsvår egentlig depression. 78 Hälso- och sjukvården kan erbjuda behandling med rtms till vuxna med medelsvår till svår egentlig depression. 80 Hälso- och sjukvården bör erbjuda behandling med antidepressiva läkemedel till vuxna med svår egentlig depression. 81 Hälso- och sjukvården bör erbjuda behandling med litium som tillägg till antidepressiva läkemedel till vuxna med svår, behandlingsresistent egentlig depression. 82 Hälso- och sjukvården kan i undantagsfall erbjuda aripiprazol, olanzapin, quetiapin eller risperidon som tillägg till antidepressiva läkemedel till vuxna med behandlingsresistent svår egentlig depression. 83 Hälso- och sjukvården kan i undantagsfall erbjuda infusionsbehandling med tricykliska antidepressiva läkemedel till vuxna med svår egentlig depression. 6 Tillståndet har en stor svårighetsgrad. Åtgärden verkar inte ge bättre effekt än stödterapi, kognitiv beteendeterapi eller antidepressiva läkemedel. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt till begränsat. Det saknas placebokontrollerade studier. 3 Tillståndet har en stor svårighetsgrad. Åtgärden ger stor effekt på diagnosfrihet (remission) och andel som svarar på behandling (respons) jämfört med placebo, men ger preparatberoende biverkningar. Ickegöra Ickegöra Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt. Det finns andra effektiva behandlingsmetoder. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt. Det finns andra effektiva behandlingsmetoder. 4 Tillståndet har en stor svårighetsgrad. Åtgärden ger stor effekt på diagnosfrihet (remission) och andelen som svarar på behandling (respons) jämfört med skenbehandling. Åtgärden ger troligen sämre effekt än ECT och har lindrigare biverkningar. 1 Tillståndet har en mycket stor svårighetsgrad. Åtgärden ger stor effekt på diagnosfrihet (remission) och andel som svarar på behandling (respons). Det vetenskapliga underlaget är starkt. 2 Tillståndet har en mycket stor svårighetsgrad och åtgärden ger stor effekt på andel som svarar på behandling (respons). Kommentar: Behandlingen kräver regelbunden provtagning och det finns risk för biverkningar. 9 Tillståndet har en mycket stor svårighetsgrad. Åtgärden har en måttlig till stor effekt på depressionssymtom, men har biverkningar, såsom viktuppgång, metabola syndrom och trötthet. Kommentar: Åtgärden kan vara ett alternativ till personer som inte tolererar litium. 9 Tillståndet har en mycket stor svårighetsgrad. Åtgärden ger inte bättre effekt än per oral TCA. Det vetenskapliga underlaget är begränsat. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 83

312 Rad Rekommendation Prioritet Motivering till rekommendation 84 Hälso- och sjukvården kan i undantagsfall erbjuda kombinationsbehandling med antidepressiva läkemedel och kognitiv beteendeterapi, interpersonell psykoterapi eller psykodynamisk korttidsterapi till vuxna med svår egentlig depression. 85 Hälso- och sjukvården bör erbjuda elektrokonvulsiv behandling (ECT) till vuxna med svår egentlig depression. 86 Hälso- och sjukvården bör erbjuda återfallsförebyggande behandling med KBT eller mindfulness-baserad kognitiv terapi till vuxna som efter recidiverande episoder av egentlig depression uppnått remission. 88 Hälso- och sjukvården bör erbjuda återfallsförebyggande behandling med antidepressiva läkemedel till vuxna som efter recidiverande episoder av egentlig depression uppnått remission. 89 Hälso- och sjukvården kan erbjuda återfallsförebyggande elektrokonvulsiv behandling (ECT) till vuxna som efter recidiverande episoder av egentlig depression uppnått remission. 90 Hälso- och sjukvården bör erbjuda återfallsförebyggande behandling med litium till vuxna som efter recidiverande episoder av egentlig depression uppnått remission. 94 Hälso- och sjukvården bör endast inom ramen för forskning och utveckling erbjuda mindfulnessbaserad stressreduktion (MBSR) till vuxna med generaliserat ångestsyndrom. 95 Hälso- och sjukvården kan erbjuda kognitiv beteendeterapi till vuxna med generaliserat ångestsyndrom. 10 Det vetenskapliga underlaget otillräckligt och det finns andra åtgärder med visad effekt. 1 Tillståndet har en mycket stor svårighetsgrad. Åtgärden ger stor effekt på depressionssymtom. Kommentar: Åtgärden har särskilt god effekt vid psykotisk depression. 3 Tillståndet har en stor svårighetsgrad. Åtgärden ger måttlig effekt på återfall i depression. Det vetenskapliga underlaget är begränsat. 1 Tillståndet har en stor svårighetsgrad. Åtgärden ger stor effekt på återfall i depression. Det vetenskapliga underlaget är starkt. 7 Tillståndet har en stor svårighetsgrad och åtgärden ger en liten till stor effekt på återfall i depression. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt till begränsat. Det finns klinisk erfarenhet av ECT som återfallsförebyggande behandling. 3 Tillståndet har en stor svårighetgrad och åtgärden ger en stor effekt på återfall i depression och självmordsrisk. Det vetenskapliga underlaget är begränsat. FoU Kommentar: Behandlingen kräver regelbunden provtagning och det finns risk för biverkningar. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt och det förväntas studier. 5 Tillståndet har en måttlig svårighetsgrad. Åtgärden ger måttlig effekt på ångestsymtom. Det vetenskapliga underlaget är begränsat. 84 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

313 Rad Rekommendation Prioritet Motivering till rekommendation 97 Hälso- och sjukvården bör endast inom ramen för forskning och utveckling erbjuda psykodynamisk korttidsterapi till vuxna med generaliserat ångestsyndrom. 98 Hälso- och sjukvården bör erbjuda behandling med antidepressiva läkemedel till vuxna med generaliserat ångestsyndrom. 99 Hälso- och sjukvården bör inte erbjuda behandling med bensodiazepiner till vuxna med generaliserat ångestsyndrom. 100 Hälso- och sjukvården kan i undantagsfall erbjuda hydroxizin till vuxna med generaliserat ångestsyndrom. 101 Hälso- och sjukvården kan i undantagsfall erbjuda pregabalin till vuxna med generaliserat ångestsyndrom. 105 Hälso- och sjukvården bör erbjuda KBT till vuxna personer med paniksyndrom. 107 Hälso- och sjukvården kan i undantagsfall erbjuda panikfokuserad psykodynamisk korttidsterapi till vuxna med paniksyndrom. FoU Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt och det saknas klinisk erfarenhet av åtgärden. 3 Tillståndet har en måttlig svårighetsgrad. Åtgärden ger måttlig till stor effekt på diagnosfrihet (remission) och andel som svarar på behandling (respons). Läkemedelsbehandling kan ge biverkningar. Ickegöra Balansen mellan åtgärdens positiva effekt på tillståndet och biverkningar är ogynnsam. Bensodiazepiner är beroendeframkallande och det finns risk för toleransutveckling. Annan effektiv behandling finns. 8 Tillståndet har en måttlig svårighetsgrad och åtgärden ger liten effekt på symtom på generaliserat ångest. Hydroxizin har biverkningar såsom trötthet och risk för förändrad hjärtrytm. Det finns andra effektiva åtgärder för tillståndet. 10 Tillståndet har en måttlig svårighetsgrad och åtgärden ger liten effekt på symtom. Det vetenskapliga underlaget är måttligt starkt. Pregabalin har biverkningar såsom yrsel och dimsyn och det finns risk för toleransutveckling. Det finns andra effektiva åtgärder för tillståndet. 3 Tillståndet har en måttlig till stor svårighetsgrad. Åtgärden ger måttlig effekt på andel som svarar på behandling (respons) och liten till måttlig effekt på diagnosfrihet (remission). 10 Tillståndet har en måttlig till stor svårighetsgrad. Åtgärden ger måttlig effekt på andel som svarar på behandling (respons). Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt till begränsat. 108 Hälso- och sjukvården kan erbjuda behandling antidepressiva läkemedel till vuxna med paniksyndrom. 4 Tillståndet har en måttlig till stor svårighetsgrad. Åtgärden ger måttlig effekt på paniksymtom. Läkemedelsbehandling kan ge biverkningar. 109 Hälso- och sjukvården bör inte erbjuda behandling med bensodiazepiner till vuxna med paniksyndrom. 110 Hälso- och sjukvården kan i undantagsfall erbjuda kombinationsbehandling med antidepressiva läkemedel och kognitiv beteendeterapi (KBT) till vuxna med paniksyndrom. Ickegöra Balansen mellan åtgärdens positiva effekt på tillståndet och biverkningar är ogynnsam. Bensodiazepiner är beroendeframkallande och det finns risk för toleransutveckling. Annan effektiv behandling finns. 9 Tillståndet har en måttlig till stor svårighetsgrad. Åtgärden ger liten till måttlig, men övergående, effekt på andel som svarar på behandling (respons) respektive diagnosfrihet (remission). Det vetenskapliga underlaget är starkt. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 85

314 Rad Rekommendation Prioritet Motivering till rekommendation 113 Hälso- och sjukvården bör endast inom ramen för forskning och utveckling erbjuda mindfulnessbaserad stressreduktion (MBSR) eller mindfulnessbaserad kognitiv terapi (MBKT) till vuxna med social fobi. FoU Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt och det pågår studier. 114 Hälso- och sjukvården bör erbjuda kognitiv beteendeterapi till vuxna med social fobi. 116 Hälso- och sjukvården kan i undantagsfall erbjuda psykodynamisk korttidsterapi med fokus på social fobi till vuxna med social fobi. 117 Hälso- och sjukvården bör endast inom ramen för forskning och utveckling erbjuda interpersonell psykoterapi (IPT) till vuxna med social fobi. 118 Hälso- och sjukvården kan erbjuda behandling med antidepressiva läkemedel till vuxna med social fobi. 119 Hälso- och sjukvården kan i undantagsfall erbjuda kombinationsbehandling med antidepressiva läkemedel och kognitiv beteendeterapi till vuxna med social fobi. 120 Hälso- och sjukvården bör inte erbjuda behandling med bensodiazepiner till vuxna med social fobi. 121 Hälso- och sjukvården kan erbjuda kognitiv beteendeterapi med exponering till vuxna med specifik fobi. 2 Tillståndet har en måttlig svårighetsgrad. Åtgärden ger stor effekt på diagnosfrihet (remission). Kommentar: För personer med social fobi finns särskild anledning att överväga internetförmedlad KBT, med behandlarstöd, för motiverade personer. 10 Tillståndet har en måttlig svårighetsgrad. Åtgärden verkar ge lägre effekt än kognitiv beteendeterapi. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt till begränsat. Det finns andra effektiva åtgärder. FoU Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt och det förväntas studier. 4 Tillståndet har en måttlig svårighetsgrad. Åtgärden ger stor effekt på diagnosfrihet (remission). Läkemedelsbehandling kan ge biverkningar. 10 Tillståndet har en måttlig svårighetsgrad. Åtgärden ger ingen tilläggseffekt till monoterapi av antidepressiva läkemedel eller KBT. Det vetenskapliga underlaget är begränsat. Ickegöra Balansen mellan åtgärdens positiva effekt på tillståndet och biverkningar är ogynnsam. Bensodiazepiner är beroendeframkallande och det finns risk för toleransutveckling. Annan effektiv behandling finns. 4 Tillståndet har en liten till måttlig svårighetsgrad. Åtgärden ger liten till måttlig effekt på symtom som undvikande beteende. 122 Hälso- och sjukvården bör erbjuda KBT med exponering och responsprevention till vuxna med tvångssyndrom. 125 Hälso- och sjukvården bör erbjuda behandling med antidepressiva läkemedel till vuxna med tvångssyndrom. Kommentar: Tillståndet kan vara mycket funktionsnedsättande för enstaka individer. 1 Tillståndet har en stor svårighetsgrad. Åtgärden ger stor effekt på tvångssymtom. 2 Tillståndet har en stor svårighetsgrad. Åtgärden ger stor till mycket stor effekt på andel som svarar på behandling (respons). Läkemedelsbehandling kan ge biverkningar. 86 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

315 Rad Rekommendation Prioritet Motivering till rekommendation 126 Hälso- och sjukvården bör erbjuda behandling med antipsykotiska läkemedel som tillägg till antidepressiva läkemedel till vuxna med svårt behandlingsresistent tvångssyndrom. 127 Hälso- och sjukvården kan i undantagsfall erbjuda kombinationsbehandling med antidepressiva läkemedel och kognitiv beteendeterapi (KBT) eller beteendeterapi (BT) till vuxna med medelsvårt till svårt tvångssyndrom. 128 Hälso- och sjukvården bör inte erbjuda förebyggande krisbearbetning (debriefing) till vuxna med risk för posttraumatiskt stressyndrom efter traumatisk händelse. 129 Hälso- och sjukvården kan erbjuda behandling med EMDR till vuxna med posttraumatiskt stressyndrom. 130 Hälso- och sjukvården bör erbjuda KBT med traumaexponering till vuxna med posttraumatiskt stressyndrom. 132 Hälso- och sjukvården bör endast inom ramen för forskning och utveckling erbjuda psykodynamisk korttidsterapi till vuxna med posttraumatiskt stressyndrom. 133 Hälso- och sjukvården kan erbjuda behandling med antidepressiva läkemedel till vuxna med posttraumatiskt stressyndrom. 134 Hälso- och sjukvården kan i undantagsfall erbjuda kombinationsbehandling med SSRI-preparat och kognitiv beteendeterapi (KBT) till vuxna med posttraumatiskt stressyndrom. 137 Hälso- och sjukvården bör inte erbjuda behandling med bensodiazepiner till vuxna med akut stressyndrom. 3 Tillståndet har en mycket stor svårighetsgrad. Åtgärden ger en stor tilläggseffekt på andel som svarar på behandling (respons). Förutom preparatberoende biverkningar av antidepressiva läkemedel ger antipsykotiska läkemedel ytterligare biverkningar, som ökad trötthet och aptit. Risken för avbrytande av behandling är stor. 8 Tillståndet har en stor till mycket stor svårighetsgrad. Åtgärden ger måttlig effekt på tvångssymtom jämfört med enbart läkemedel. Det vetenskapliga underlaget är begränsat. Ickegöra Åtgärden minskar inte risken för att utveckla posttraumatiskt stressyndrom. 7 Tillståndet har en måttlig svårighetsgrad. Åtgärden har inte visat sig ge bättre effekt än KBT med exponering. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt till begränsat. Det finns dock god klinisk erfarenhet av åtgärden. 3 Tillståndet har en måttlig svårighetsgrad. Åtgärden ger måttlig effekt diagnosfrihet (remission) och PTSD-symtom. FoU Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt och det saknas klinisk erfarenhet av åtgärden. 4 Tillståndet har en måttlig svårighetsgrad. Åtgärden ger liten effekt på PTSDsymtom. 10 Tillståndet har en måttlig svårighetsgrad. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt, men det finns klinisk erfarenhet av att åtgärden ökar förutsättningen för att tillgodogöra sig kognitiv beteendeterapi (KBT). Det finns andra effektiva åtgärder. Ickegöra Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt. Bensodiazepiner är beroendeframkallande och det finns risk för toleransutveckling. Annan effektiv behandling finns. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN 87

316 Bilaga 3. Bilagor som publiceras på webben Till riktlinjerna hör ett antal externa bilagor: Tillstånds- och åtgärdslista (fullständig) Kunskapsunderlag Mest sjuka äldre och nationella riktlinjer Indikatorer Metodbeskrivning Samtliga bilagor finns att ladda ner från Socialstyrelsens webbplats, riktlinjer. 88 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID DEPRESSION OCH ÅNGESTSYNDROM SOCIALSTYRELSEN

317

318

319 BEDÖMNING AV RIKTLINJER FÖR FORSKNING & UTVÄRDERING INSTRUMENTET AGREE-samarbetet September 2001

320 COPYRIGHT OCH ÅTERGIVNING Detta dokument är resultatet av ett internationellt samarbete. Det får återges och användas i utbildningssyfte, i kvalitetssäkringsprogram och vid granskningar av kliniska riktlinjer. Det får däremot inte användas i kommersiellt syfte eller vid marknadsföring. För närvarande utarbetas godkända översatta versioner av AGREE-instrumentet, vilka måste användas när sådana finns tillgängliga. Erbjudanden om översättning till andra språk välkomnas, förutsatt att de följer de regler som finns angivna inom AGREE-samarbetet. FRISKRIVNINGSKLAUSUL AGREE-instrumentet är i första hand avsett som ett stöd för dem som utformar och använder riktlinjer, när de kliniska riktlinjernas metodologiska kvalitet skall bedömas. Författarna friskriver sig från allt ansvar vid felaktig användning av AGREE-instrumentet. St George s Hospital Medical School, London i juni Nytryck med ändringar i september Socialstyrelsens art. nr.: UPPHOVSMAN: AGREE-samarbetet Instrument för bedömning av riktlinjer för forskning och utvärdering (AGREE) FINANSIERING: Utvecklingen av AGREE-instrumentet har beviljats ekonomiska medel via EU BIOMED2-programmet (BMH ) FÖR YTTERLIGARE UPPLYSNINGAR OM INSTRUMENTET KONTAKTA: Françoise Cluzeau E-post: f.cluzeau@sghms.ac.uk FÖR YTTERLIGARE INFORMATION OM DEN SVENSKA UTGÅVAN KONTAKTA: Kajsa Tunér E-post: kajsa.tuner@sos.se eller Kristina Eklund E-post: kristina.eklund@sos.se Originaldokumentet satt av CA Group, London

321 BEDÖMNINGSINSTRUMENTET AGREE INLEDNING Syftet med AGREE-instrumentet. Syftet med instrumentet för bedömning av riktlinjer för forskning och utvärdering (AGREE) är att ge en ram för den kvalitativa bedömningen av kliniska riktlinjer. Kliniska riktlinjer definieras enligt följande: systematiskt utformade utlåtanden som skall verka som ett stöd för läkare och patienter vid beslut om lämplig hälso- och sjukvård vid specifika kliniska förhållanden. 1 Syftet är att ge explicita rekommendationer med tydlig avsikt att påverka klinikernas arbete. 2 Med kvalitet i kliniska riktlinjer avses förvissningen om att eventuell bias i arbetet med riktlinjerna har blivit korrekt hanterad, att rekommendationerna är giltiga såväl internt som externt valida, samt att de är användbara i det praktiska arbetet. Detta innebär att hänsyn tas till fördelar, nackdelar och kostnader av rekommendationerna, samt därtill hörande praktiska aspekter. Därför innehåller bedömningen även ställningstaganden om de metoder som har använts vid utformningen av riktlinjerna, de slutliga rekommendationerna samt faktorer som berör implementeringen. AGREE-instrumentet bedömer kvaliteten både i rapporteringen och i vissa aspekter av rekommendationerna. Det bedömer den avsedda validiteten i en riktlinje, dvs. sannolikheten att önskat resultat uppnås. Instrumentet bedömer däremot inte riktlinjens validitet vad gäller resultatet för den enskilda patienten. De flesta av AGREE-instrumentets kriterier baserar sig snarare på teoretiska antaganden än på empiri. Kriterierna är resultatet av diskussioner mellan forskare från olika länder, vilka har stor erfarenhet av och kunskap om kliniska riktlinjer. Därför bör AGREE-instrumentet uppfattas som en återspegling av kunskapsläget inom området. Vilka riktlinjer kan bedömas med AGREE-instrumentet? AGREE-instrumentet är utformat för att bedöma utarbetade riktlinjer från lokala, regionala, nationella eller internationella arbetsgrupper eller av berörda statliga organisationer. Detta inkluderar: 1. nya riktlinjer 2. befintliga riktlinjer 3. uppdatering av befintliga riktlinjer. AGREE-instrumentet är övergripande och kan appliceras på riktlinjer inom alla slags sjukdomskategorier, inklusive vid diagnostik, hälsofrämjande arbete, vård och behandling eller olika slags interventioner. Instrumentet passar både för riktlinjer i pappers- och elektronisk form. 1 Lohr KN & Field MJ. A provisional instrument for assessing clinical practice guidelines. I: Field MJ & Lohr KN (red.) Guidelines for clinical practice. From development to use. Washington D.C. National Academy Press, Hayward RSA, Wilson MC, Tunis SR, Bass EB & Guyatt G, for the Evidence-Based Medicine Working Group. Users guides to the Medical Literature. VIII. How to Use Clinical Practice Guidelines. A. Are the Recommendations Valid? JAMA, 1995;274,

322 BEDÖMNINGSINSTRUMENTET AGREE INLEDNING Vem kan använda AGREE-instrumentet? AGREE-instrumentet är avsett att användas av följande grupper: 1) Policyansvariga, som ett stöd i deras beslut om vilka riktlinjer som bör rekommenderas i verksamheten. På denna nivå bör instrumentet vara en del av den formella bedömningen. 2) Personer som själva utarbetar riktlinjer, som ett sätt för dem att arbeta metodiskt, strukturerat och noggrant samt använda verktyget för självskattning, så att riktlinjerna blir välgrundande. 3) Vårdgivare, som först vill göra en egen bedömning innan de antar rekommendationerna. 4) Utbildningsansvariga eller lärare, för att bidra till en bättre kompetens hos sjukvårdspersonalen att göra kritiska bedömningar. Huvudreferenser Följande källor har använts för att utveckla kriterierna för AGREE-instrumentet. Lohr KN & Field MJ. A provisional instrument for assessing clinical practice guidelines. I: Field MJ, Lohr KN (red.) Guidelines for clinical practice. From development to use. Washington D.C. National Academy Press, Cluzeau F, Littlejohns P, Grimshaw J, Feder G & Moran S. Development and application of a generic methodology to assess the quality of clinical guidelines. International Journal for Quality in Health Care 1999;11: Grol R, Dalhuijzen J, Mokkink H, Thomas S, Veld C & Rutten G. Attributes of clinical guidelines that influence use of guidelines in general practice: observational study. BMJ 1998;317: Lohr KN. The quality of practice guidelines and the quality of health care. I: Guidelines in health care. Report of a WHO Conference. January 1997, Baden-Baden: Nomos Verlagsgesellschaft,

323 BEDÖMNINGSINSTRUMENTET AGREE INSTRUKTION Läs följande anvisningar noggrant innan du använder AGREE-instrumentet. 1. Struktur och innehåll AGREE består av 23 huvudpunkter, indelade i 6 avsnitt. Varje avsnitt är tänkt att beskriva en specifik aspekt av riktlinjerna. Mål och syfte (punkt 1 3) berör riktlinjernas övergripande mål, preciserade kliniska frågor samt patientmålgruppen. Berörda intressenters delaktighet (punkt 4 7) fokuserar på i vilken utsträckning riktlinjerna återspeglar uppfattningen hos de tilltänkta användarna. Noggrannhet (punkt 8 14) handlar om processen att samla in och sammanställa evidens, samt metoderna att formulera och uppdatera rekommendationerna. Tydlighet och framställning (punkt 15 18) handlar om riktlinjernas utformning och språk. Tillämplighet (punkt 19 21) gäller de möjliga organisatoriska, beteendemässiga och ekonomiska följderna av riktlinjernas tillämpning. Redaktionell självständighet (punkt 22 23) behandlar rekommendationernas självständighet och medvetenheten om att det kan uppstå intressekonflikter i den grupp som utvecklat riktlinjerna. 2. Dokumentation Bedömare bör ta del av tillgänglig information om riktlinjernas arbetsprocess innan en bedömning påbörjas. Denna information kan antingen finnas med i samma dokument som rekommendationerna eller sammanfattas i en separat teknisk rapport, publicerade artiklar eller policyrapporter (t.ex. riktlinjeprogram). Vi rekommenderar att du läser riktlinjerna och medföljande dokumentation i dess helhet innan du påbörjar en bedömning. 3. Antal bedömare Vi rekommenderar att varje riktlinje bedöms av minst två, helst fyra, bedömare, eftersom detta ökar bedömningens tillförlitlighet. 4. Gradering Varje punkt graderas på en fyrapoängsskala från som högst 4 instämmer helt, till som lägst 1 instämmer inte alls, med två nivåer däremellan: 3 instämmer och 2 instämmer inte. Skalan mäter i vilken utsträckning ett kriterium (en punkt) har uppfyllts. Om du är övertygad om att kriteriet är uppfyllt i sin helhet bör du svara instämmer helt. Om du är övertygad om att kriteriet inte är uppfyllt över huvud taget, eller om du saknar information, bör du svara instämmer inte alls. Om du är osäker på huruvida kriteriet är uppfyllt eller inte, t.ex. för att informationen är otydlig eller för att bara vissa rekommendationer uppfyller kriterierna, bör du svara antingen instämmer eller instämmer inte beroende på i vilken utsträckning du tycker att ämnet är behandlat. 5. Användarhandledning Du kan få mer utförlig information om respektive punkt i användarhandledningen. Denna information hjälper dig att förstå ämnet samt de begrepp som diskuteras i punkterna. Läs igenom handledningen noga innan du svarar. 4

324 BEDÖMNINGSINSTRUMENTET AGREE INSTRUKTION Läs noga igenom följande anvisningar innan du använder AGREE-instrumentet. 6. Kommentarer Det finns utrymme för kommentarer vid varje punkt. Använd detta för att förklara dina ställningstaganden. Du kan t.ex. svara instämmer inte alls pga. av att information saknas, för att denna punkt inte är tillämpbar eller för att de metoder som beskrivs är otillfredsställande. I slutet av AGREE-instrumentet finns ytterligare utrymme för kommentarer. 7. Beräkning av poäng per avsnitt Poängen i respektive avsnitt beräknas genom att poängen för punkterna i ett avsnitt adderas, och summan anges i procent av högsta möjliga poäng för avsnittet. Exempel: Fyra bedömare har gett följande poäng för avsnitt 1 (syfte och mål): Punkt 1 Punkt 2 Punkt 3 Totalt Bedömare Bedömare Bedömare Bedömare Totalt Högsta möjliga poäng = 4 (instämmer helt) x 3 (punkter) x 4 (bedömare) = 48 Lägsta möjliga poäng = 1 (instämmer inte alls) x 3 (punkter) x 4 (bedömare) = 12 Beräkningen av poängen för detta avsnitt blir då: Erhållna poäng lägsta möjliga poäng Högsta möjliga poäng lägsta möjliga poäng = = = 0, = 67 % Observera: Poängen för respektive avsnitt är oberoende av varandra och bör inte summeras till en totalsumma. Även om poängen kan vara användbar vid en jämförelse av riktlinjer, och som underlag för ett beslut om huruvida man ska använda eller rekommendera en riktlinje eller inte, kan man inte använda poängen som gränsvärde för en bra eller dålig riktlinje. 8. Helhetsbedömning Sist i instrumentet finns ett avsnitt för helhetsbedömning. Där finns ett antal alternativ rekommenderas starkt, rekommenderas (med villkor eller ändringar), rekommenderas inte och osäker. Helhetsbedömningen fordrar att bedömaren avger ett omdöme om riktlinjens kvalitet utifrån samtliga kriterier. 5

325 BEDÖMNINGSINSTRUMENTET AGREE MÅL OCH SYFTE 1. Riktlinjens övergripande mål beskrivs ingående. Instämmer helt Instämmer inte alls Kommentarer 2. De kliniska frågor som riktlinjerna omfattar beskrivs ingående. Instämmer helt Instämmer inte alls Kommentarer 3. De patienter som riktlinjerna avser beskrivs ingående. Instämmer helt Instämmer inte alls Kommentarer 6

326 ANVÄNDARGUIDE MÅL OCH SYFTE 1. Här behandlas en riktlinjes eventuella hälsoeffekt i samhället och patientgruppen. Riktlinjens övergripande syfte bör beskrivas i detalj, och förväntad positiv hälsoeffekt bör gälla ett specifikt kliniskt problem. Mer specifika påståenden skulle kunna vara: Förebygga (långsiktigt) komplikationer för patienter med diabetes mellitus. Minska risken för efterföljande kärlbesvär hos patienter med tidigare hjärtinfarkt. Förskriva antidepressiva medel på ett rationellt och kostnadseffektivt sätt. 2. En detaljerad beskrivning av de kliniska frågor som täcks av riktlinjen bör göras, särskilt vad gäller de viktigaste rekommendationerna (se punkt 17). Utifrån exemplen i punkt 1: Hur många gånger årligen bör HbA1c testas hos patienter med diabetes mellitus? Hur hög daglig dos av ASA bör ges till patienter med konstaterad akut hjärtinfarkt? Är selektiva återupptagshämmare för serotonin (SSRI) mer kostnadseffektiva än tricykliska antidepressiva medel (TCA) vid behandling av patienter med depression? 3. Målgruppen för en riktlinje bör klart definieras, där t.ex. åldersgrupp, kön, klinisk beskrivning och komorbiditet anges. Några exempel: En riktlinje om vård och behandling av diabetes mellitus inkluderar bara patienter med insulinoberoende diabetes mellitus och utesluter patienter med hjärt- och kärlrelaterad komorbiditet. En riktlinje om vård och behandling av depression inkluderar bara patienter med egentlig depression enligt DSM-IV-kriterierna, och utesluter patienter med psykotiska symptom samt barn. En riktlinje om bröstcancerundersökningar inkluderar bara kvinnor mellan 50 och 70 år utan tidigare cancer och utan bröstcancer i släkten. 7

327 BEDÖMNINGSINSTRUMENTET AGREE BERÖRDA INTRESSENTERS DELAKTIGHET 4. Den arbetsgrupp som tar fram riktlinjerna inkluderar personer från samtliga relevanta yrkesgrupper. Instämmer helt Instämmer inte alls Kommentarer 5. Patienternas åsikter och preferenser har efterfrågats. Instämmer helt Instämmer inte alls Kommentarer 6. Riktlinjens målgrupp är tydligt definierad. Instämmer helt Instämmer inte alls Kommentarer 7. Riktlinjen har testats på målgruppen. Instämmer helt Instämmer inte alls Kommentarer 8

328 ANVÄNDARGUIDE BERÖRDA INTRESSENTERS DELAKTIGHET 4. Denna punkt syftar på yrkesverksamma som har varit involverade i något skede av processen, exempelvis styrgruppen, forskningsgruppen som väljer ut och granskar/graderar evidensen eller de personer som formulerar de slutliga rekommendationerna. Denna punkt utesluter dock dem som har granskat riktlinjen externt (se punkt 13). Även information om sammansättning, inriktning och relevanta specialistkunskaper hos den arbetsgrupp som utarbetat riktlinjen bör anges. 5. Information om patienternas erfarenheter av och förväntningar på sjukvården bör tjäna som underlag vid utarbetandet av de kliniska riktlinjerna. Det finns flera metoder att garantera att patienternas perspektiv finns med vid utformningen av riktlinjer. Arbetsgruppen kan t.ex. tillfråga patientrepresentanter, införskaffa information från patientintervjuer eller beakta litteraturöversikter om patienterfarenheter. Det bör kunna dokumenteras att denna process har ägt rum. 6. Målgruppen bör definieras tydligt i riktlinjen, så att den omedelbart kan avgöra om riktlinjen är relevant för dem. Exempelvis kan målgruppen för en riktlinje om ryggsmärtor inkludera distriktsläkare, neurologer, ortopedkirurger, reumatologer och sjukgymnaster. 7. En riktlinje bör testas för validering bland avsedda slutanvändare innan den publiceras, t.ex. testas på olika primärvårdskliniker eller sjukhus. Denna process bör dokumenteras. 9

329 BEDÖMNINGSINSTRUMENTET AGREE STRINGENS (NOGGRANNHET) I FRAMSTÄLLNINGEN 8. Systematiska metoder har använts för att söka efter evidens. Instämmer helt Instämmer inte alls Kommentarer 9. Evidensens urvalskriterier beskrivs tydligt. Instämmer helt Instämmer inte alls Kommentarer 10. De metoder som använts för att formulera rekommendationerna beskrivs tydligt. Instämmer helt Instämmer inte alls Kommentarer 11. De positiva hälsoeffekterna samt biverkningar och risker har beaktats när rekommendationerna har formulerats. Instämmer helt Instämmer inte alls Kommentarer 10

330 ANVÄNDARGUIDE STRINGENS (NOGGRANNHET) I FRAMSTÄLLNINGEN 8. Uppgifter om vilken strategi som använts för att söka efter evidens bör anges, inklusive använda sökord, konsulterade källor samt datering av litteraturen. Källorna kan vara elektroniska databaser (t.ex. MEDLINE, EMBASE, CINAHL), databaser med systematiska översikter (t.ex. Cochrane Library, DARE), journaler, konferenshandlingar eller andra riktlinjer (t.ex. USA:s nationella informationsutbyte av riktlinjer eller Tysklands informationsutbyte av riktlinjer). 9. Kriterier som används för att inbegripa eller utesluta evidens bör anges. Dessa kriterier bör beskrivas tydligt, och skälen för att inbegripa eller utesluta evidens bör anges tydligt. Exempelvis kan riktlinjeförfattare välja att bara inbegripa evidens från randomiserade kliniska studier eller utesluta artiklar som inte är skrivna på engelska. 10. Det bör finnas en beskrivning av vilka metoder som använts för att formulera rekommendationerna, och hur man kom fram till de slutgiltiga ställningstagandena. Exempel på metoder kan vara olika omröstningsförfaranden eller formella metoder för konsensus (t.ex. Delphi- eller Glasermetoderna). Områden där det förekommer oenighet, och metoder för att lösa dessa, bör specificeras. 11. Riktlinjen bör ta hänsyn till rekommendationernas positiva hälsoeffekter samt biverkningar och risker. En riktlinje om hur man vårdar och behandlar t.ex. bröstcancer kan inkludera ett resonemang om övergripande effekter vid olika resultat. Sådana effekter kan exempelvis vara överlevnad, livskvalitet, negativa effekter, symtombehandling eller en jämförelse mellan flera behandlingsalternativ. Det bör dokumenteras att dessa frågor har behandlats. 11

331 BEDÖMNINGSINSTRUMENTET AGREE STRINGENS (NOGGRANNHET) I FRAMSTÄLLNINGEN 12. Det finns en tydlig koppling mellan rekommendationerna och stödjande evidens. Instämmer helt Instämmer inte alls Kommentarer 13. Riktlinjen har granskats av externa experter före publicering. Instämmer helt Instämmer inte alls Kommentarer 14. Metoder finns framtagna för att uppdatera riktlinjen. Instämmer helt Instämmer inte alls Kommentarer 12

332 ANVÄNDARGUIDE STRINGENS (NOGGRANNHET) I FRAMSTÄLLNINGEN 12. Det bör finnas en tydlig koppling mellan rekommendationerna och den evidens de stödjer sig på. En referenslista bör kopplas till varje rekommendation. 13. En riktlinje bör granskas externt innan den publiceras. Dessa granskare bör inte ha ingått i arbetsgruppen, och bland dem bör det finnas både kliniska och metodologiska experter. Även patientrepresentanter kan ingå. En beskrivning av vilka metoder som använts vid den externa granskningen bör finnas, vilken även kan inkludera en förteckning över granskarna och deras yrkesmässiga tillhörighet. 14. Riktlinjer skall spegla aktuell forskning. Därför bör det tydligt framgå hur riktlinjen uppdateras. Olika metoder för detta kan vara en tidsplan eller en permanent expertgrupp som regelbundet får uppdaterade litteratursammanställningar och gör de ändringar som krävs. 13

333 BEDÖMNINGSINSTRUMENTET AGREE TYDLIGHET OCH FRAMSTÄLLNING 15. Rekommendationerna är specifika och entydiga. Instämmer helt Instämmer inte alls Kommentarer 16. De olika alternativen för hur man hanterar ett tillstånd är tydligt presenterade. Instämmer helt Instämmer inte alls Kommentarer 17. Huvudrekommendationerna är lätta att urskilja. Instämmer helt Instämmer inte alls Kommentarer 18. Riktlinjen stöds av redskap för tillämpning. Instämmer helt Instämmer inte alls Kommentarer 14

334 ANVÄNDARGUIDE TYDLIGHET OCH FRAMSTÄLLNING 15. En rekommendation bör ge en konkret och exakt beskrivning av vilken vård och behandling som passar ett specifikt tillstånd och en specifik patientgrupp, baserat på det samlade kunskapsunderlaget. Ett exempel på en konkret rekommendation är följande: Antibiotika skall förskrivas till barn som är två år eller äldre vid akut öroninflammation i mellanörat, om besvären varar mer än tre dagar eller om besvären förvärras efter besöket, trots korrekt behandling med smärtstillande medel. I dessa fall bör V-penicillin ordineras i 5 dagar (bifoga doseringsanvisningar). Ett exempel på en vag rekommendation är följande: Antibiotika krävs i de fall när förloppet är onormalt eller komplicerat. Evidens är dock inte alltid entydiga, och det kan finnas en osäkerhet om vilken vård och behandling som fungerar bäst. En sådan osäkerhet bör anges i riktlinjen. 16. En riktlinje bör ta hänsyn till olika tänkbara alternativ vad gäller undersökning, förebyggande åtgärder, diagnos och behandling av det tillstånd den täcker. De tänkbara alternativen bör redogöras tydligt i riktlinjen. Exempelvis kan en rekommendation om hur man vårdar och behandlar depression redogöra för följande alternativ: a. behandling med TCA b. behandling med SSRI c. psykoterapi d. en kombination av farmakologisk och psykologisk behandling. 17. Användarna bör lätt kunna hitta de viktigaste rekommendationerna, dvs. de rekommendationer som besvarar de viktigaste kliniska frågorna inom riktlinjens område. Dessa kan tydliggöras på olika sätt t.ex. genom en sammanfattade ruta, fetstil, understrykning, flödesdiagram eller algoritmer. 18. För att en riktlinje skall fungera effektivt bör den spridas och implementeras i olika tilläggsmaterial, t.ex. en sammanfattning, en snabbguide, ett utbildningsverktyg, patientbroschyrer eller datorstöd. Dessa kompletteringsmaterial bör erbjudas i anslutning till riktlinjen. 15

335 BEDÖMNINGSINSTRUMENTET AGREE TILLÄMPBARHET 19. Eventuella organisatoriska hinder vid tillämpning av rekommendationerna har diskuterats. Instämmer helt Instämmer inte alls Kommentarer 20. Eventuella merkostnader vid tillämpning av rekommendationerna har beaktats. Instämmer helt Instämmer inte alls Kommentarer 21. Riktlinjen presenterar viktiga granskningskriterier i uppföljnings- och/eller kontrollsyfte. Instämmer helt Instämmer inte alls Kommentarer 16

336 ANVÄNDARGUIDE TILLÄMPBARHET 19. En tillämpning av rekommendationerna kan kräva förändringar i den aktuella vårdorganisationen på en mottagning eller klinik, vilket kan bli ett hinder för den dagliga verksamheten. De eventuella organisationsförändringar som kan bli följden av rekommendationerna bör diskuteras. Några exempel: 1. En riktlinje om stroke kan rekommendera att vården samordnas via strokeenheter och strokemottagningar. 2. En riktlinje om diabetes i primärvården kan kräva att patienterna kontrolleras och följs upp på diabeteskliniker. 20. Rekommendationerna kan komma att kräva ytterligare resurser för att de skall kunna tillämpas, t.ex. genom mer specialiserad personal, ny utrustning eller dyr läkemedelsbehandling. Detta kan medföra högre kostnader i sjukvårdsbudgeten. Riktlinjen bör ta upp ett resonemang om eventuell resurspåverkan. 21. En mätning av följsamheten kring en riktlinje kan förbättra dess användning. Detta kräver dock klart definierade kriterier som utgår från huvudrekommendationerna i riktlinjen. Dessa kriterier bör anges. Exempel på granskningskriterier är följande: HbA1c bör vara < 8,0 %. Nivån på det diastoliska blodtrycket bör vara < 95 mmhg. Om symtomen på akut öroninflammation i mellanörat varar längre är tre dagar bör amoxycillin förskrivas. 17

337 BEDÖMNINGSINSTRUMENTET AGREE REDAKTIONELL SJÄLVSTÄNDIGHET 22. Riktlinjen är redaktionellt självständig i förhållande till eventuella finansiärer. Instämmer helt Instämmer inte alls Kommentarer 23. Eventuella intressekonflikter hos dem som utarbetar riktlinjerna finns angivna. Instämmer helt Instämmer inte alls Kommentarer YTTERLIGARE KOMMENTARER 18

338 ANVÄNDARGUIDE REDAKTIONELL SJÄLVSTÄNDIGHET 22. Vissa riktlinjer är utformade med externt ekonomiskt stöd (t.ex. från staten, välgörenhetsorganisationer eller läkemedelsbolag). Stödet kan utgå i form av ekonomiska bidrag till hela verksamheten eller till delar av den, t.ex. tryckning av riktlinjerna. Det bör vara tydligt uttalat att eventuella finansiärers synpunkter eller intressen inte har påverkat de slutgiltiga rekommendationerna. Om det finns angivet att en riktlinje har utarbetats utan externt ekonomiskt stöd bör du svara Instämmer helt. 23. Det kan förekomma intressekonflikter bland medlemmarna i den arbetsgrupp som tar fram riktlinjerna. Så kan t.ex. vara fallet om någon i arbetsgruppen bedriver forskning i det ämne som riktlinjen berör och samtidigt får bidrag från ett läkemedelsbolag. Det bör finnas tydligt angivet att alla i arbetsgruppen har tillkännagivit eventuella intressekonflikter. YTTERLIGARE KOMMENTARER 19

339 BEDÖMNINGSINSTRUMENTET AGREE HELHETSBEDÖMNING Skulle du rekommendera att dessa riktlinjer användes i praktiken? Rekommenderas starkt Kommentarer Rekommenderas (med villkor eller ändringar) Rekommenderas inte Osäker ANTECKNINGAR 20

340 Socialstyrelsen är Sveriges representant i det europeiska AGREE-samarbetet. Deltagarna i AGREE-samarbetet förbinder sig att översätta och publicera AGREE-instrumentet. The AGREE Collaboration Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation (AGREE) Instrument. (Socialstyrelsen

341 Vetenskapligt Förhållningssätt Utvärdering 1. Vad är det viktigaste som du har lärt idag? 2. Vad är fortfarande oklart för dig? 3. Vad vill du gärna lära mera om/bli bättre på? 4. Vad kommer du att använda/göra från och med nu som Du inte gjort tidigare? 5. Hur har dagens undervisning varit?

342

343 Vetenskapligt förhållningssätt 2017 Eget arbete, enskilt eller i grupp Dagbok, att tänka på under dagens arbete Vad har jag gjort? Problem jag har stött på? Frågor att ta med till handledningen? Fortsatt arbete