Analys och simulering av en cerebellär krets

Transkript

1 Analys och simulering av en cerebellär krets Populärvetenskaplig sammanfattnng Cerebellum, eller lillhjärnan, är en del av hjärnan som aktivt deltar i utförandet och koordineringen av rörelser. Genom att bidra till regleringen av en rörelse som kommenderas från en högre nivå i hjärnan, exempelvis vid en viljestyrd rörelse, ser lillhjärnan till att rörelsen kan utföras på ett välkoordinerat sätt [5]. Utöver detta finns det dessutom även indikationer på att lillhjärnan aktivt deltar i regleringen av flertalet kognitiva funktioner i hjärnan [6]. Vad som också är speciellt för lillhjärnan är dess unika förmåga att genom inlärning bättre bidra till rörelseregleringen om regleringen ursprungligen ej är tillräckligt god. Historiskt sett har dock det exakta förfarandet som lillhjärnan utför regleringen och inlärningen på varit okänt av flera anledningar. Svårigheter med att göra detaljerade datainsamlingar från nervceller under naturliga förhållanden har exempelvis krävt att insamlingen istället sker under strikt kontrollerade förhållanden, där möjligtvis värdefull information kan gås till spillo. Därutöver har det exakta utseendet på den interna kretsstrukturen i lillhjärnan ej heller varit fullständigt känd. Detta har lett till att det idag existerar en stor mängd förslag, baserade på experimentella fynd och matematisk analys, till vad den exakta funktionen hos lillhjärnan är (se exempelvis [3] och [11]). Figuren nedan visar ett exempel på en förenklad kretsstruktur som lillhjärnan kan vara en del av. e C 1/s uc + y P + - Figur 1: Figuren visar en förenklad reglerstruktur för hur lillhjärnan, C, kan bidra till reglering av processen P. Målet är att få P att följa referenssignalen u c, mätt genom avvikelsen e = y u c där y är utsignalen från P. Lillhjärnan tar emot u c och dess integral u c 1/s och ställer ut en signal som går vidare till P. Avvikelsen e används för inlärning av C för att bättre kunna reglera processen. Idag sker en stor del av tolkningen av lillhjärnans funktionalitet genom införandet av koncept ursprungligen utvecklade inom reglertekniken, vilket har lett till möjligheterna att utveckla komplexa matematiska modeller av lillhjärnan, men som ändå är solitt förankrade i biologin. Dock är skillnaderna mellan klassiska, rent tekniska reglerproblem och biologiska reglerproblem för rörel- 1

2 ser stora. Bland ett antal skillnader kan nämnas att man i den klassiska reglertekniken ofta kan förutsätta att eventuellt förekommande återkopplingskretsar har en kort svarstid, vilket man sällan kan förutsätta för biologiska rörelsereglersystem. Långa svarstider i en återkopplingskrets kan leda till stabilitetsproblem i regleringen av en process, eftersom regulatorn tvingas agera på processinformation, som när den når regulatorn, kan vara inaktuell Probability density functions ISI histogram Gamma Lognormal Distribution functions ISI length [msec] ISI length [msec] Figur 2: Vänster: resulterande histogram och anpassade täthetsfunktioner för mätdata från cerebellärt interneuron. Höger: empirisk fördelningsfunktion för mätdata och anpassade fördelningsfunktioner. Inledningsvis i det här arbetet har insamlad mätdata från ett antal cerebellära nervcellstyper betraktats (för experimentbeskrivning, se [4], [8], [9], [1] och [2]), med målet att ge en grundläggande statistisk karakterisering av deras spontanaktivitet. Stationära segment i dataserien isolerades och studerades närmare. Fördelningen för spikintervallstider skattades med ett vanligt histogram, kompletterat med den empiriska fördelningsfunktionen, eftersom histogrammet ej är väntevärdesriktigt. Då de flesta histogram över spikintervallstider från olika nervcellstyper uppvisar en skev form anpassades till varje mätserie en gammafördeling och en lognormalfördelning, två vanliga skeva fördelningar. Huruvida statistiskt signifikant skillnad mellan mätserien och de anpassade fördelningarna kunde påvisas testades med ett Kolmogorov- Smirnovtest. För att ge en mer fullständig karakterisering av spontanaktiviteten undersöktes även beroendet mellan i mätserien intilliggande spiktidsintervall med en skattning av det betingade väntevärdet av spiktidsintervall i, τ i, betingat föregående spiktidsintervall τ i 1 : E [τ i τ i 1 ]. I de fall där inget beroende kan påvisas innebär det att de individuella spiktidsintervallen är dragna oberoende av varandra ur den underliggande fördelningen. Detta innebär att mätserien kan betraktas som realiseringen av en statistisk förnyelseprocess [7]. I de fall där beroende finns måste mer komplexa modeller tas till för att till fullo 2

3 7 1-order conditional mean 55 Short-term average 6 5 Conditional ISI length [msec] Time [msec] Previous ISI length [msec] group of 1 intervals Figur 3: Vänster: tjocka linjen indikerar det skattade betingade väntevärdet för längden av spiktidsintervallet för intilliggande spiktidsintervall. De streckade linjerna utgör konfidensintervall med konfidensgrad.95. Om skattningen ligger konsekvent innanför konfidensintervallet kan inget beroende påvisas och mätdatan kan betraktas som realiseringen av en förnyelseprocess, vilket är fallet här. Höger: Tjocka linjen indikerar att medelvärdet för konsekutiva grupper av 1 spiktidsintervall ligger i stort samlat innanför konfidensintervallen (streckade linjer). Därmed kan mätserien betraktas som stationär. kunna beskriva mätseriens beteende, och resultatet från analysen här kan tjäna som grund för sådana modeller. I figur 2 och figur 3 visas resultatet av denna analys för mätdata från ett cerebellärt interneuron. Kolmogorov-Smirnovtestet indikerade att fördelningen av spiktidsintervall rimligen kan förklaras med en lognormalfördelning, och vänstra bilden i figur 3 indikerar att mätserien kan ses som realiseringen av en förnyelseprocess eftersom inget beroende mellan intilliggande spiktidsintervall kan påvisas. Det ska dock påpekas att för flertalet undersökta nervcellstyper kunde inte sådana slutsatser dras, utan där behövs mer komplexa modeller. Vidare undersöktes även, genom simulering, en möjlig struktur för cerebellärt bidrag i regleringen av den vestibulo-okulära reflexen (VOR), [1]. Denna reflex, som är en av flera reflexer kopplade till synen, ser till att kompensera små huvudrörelser med motsvarande och motsatta ögonrörelser, för att på så sätt bibehålla en stabil bild på näthinnan. Avkänningen av huvudrörelser görs av balansorganen, vars signal, efter att ha passerat genom hjärnstammen, kopplas till de nervceller som driver aktiviteten i de muskler som styr ögonglobens rörelser. Vidare går de huvudrörelserelaterade signalerna även till lillhjärnan, där de behandlas. Slutligen används utsignalen från lillhjärnan för att modulera aktiviteten i hjärnstammen, och på så vis får den även påverkan på ögonrörelsen. I de fall där den kompenserade ögonrörelsen ej fullt ut motsvarar huvudrörelsen uppstår en glidning av näthinnebilden. Denna glidning, 3

4 som tjänar som fel- eller inlärningssignal, vidarebefordras till lillhjärnan genom klättertrådar. Genom ett upprepat utförande av rörelsen kommer lillhjärnan tack vare träningssignalen att adapteras till att bättre bidra till regleringen av ögonrörelsen, för att till slut kunna fullständigt kompensera för huvudrörelserna. Med kännedom om de långa svarstiderna hos återkopplingskretsarna i hjärnan måste således lillhjärnan kunna aktivt bidra till regleringen genom framkoppling. I det här arbetet har en simulering gjorts där en population av cerebellära nervceller mottar huvudrörelserelaterade signaler (huvudhastighet och huvudposition). Den cerebellära utsignalen utgjordes sedan av deras sammanvägda aktivitet, och adderades till insignalen till en linjär modell av ögonmuskulaturen och ögondynamiken. Utsignalen från denna modell jämfördes med huvudets hastighet, och skillnaden däremellan användes för att modifiera de relativa vikterna av de individuella nervcellerna i simuleringen. Resultatet för den simulerade ögonhastigheten före och efter träning visas nedan i figur 4 och figur 5. Det syns tydligt hur inlärningen gör det möjligt för lillhjärnan att bättre reglera ögonrörelsen för att kompensera för huvudrörelsen, även om resultatet inte är perfekt. Det ska nämnas att totala antalet nervceller som bidrar till regleringen i verkligheten är mångfaldigt fler än som utnyttjats här (248 stycken), vilket till en viss del skulle kunna förklara det brusiga utseendet hos ögats utsignal. Output signal 1 5 Plant output and reference Error signal Purkinje cell output Granule cell outputs Figur 4: Simuleringsresultat före inlärning. Översta figuren visar ögonhastighet (blå linje) och huvudhastighet (röd linje). Det finns en stor skilnad mellan dem, vilket indikeras av figuren nedanför, som visar felsignalen som skillnaden mellan signalerna i översta figuren. Tredje figuren visar lillhjärnans utsignal, medan nedersta figuren visar aktiviteten hos de individuella nervcellerna som ingick i simuleringen. Totala antalet nervceller i simuleringen var

5 Plant output and reference Output signal Error signal Purkinje cell output Granule cell outputs Figur 5: Simuleringsresultat efter inlärning. I översta figuren är det nu tydligt att efter den initiala uppgången följer ögonhastigheten huvudhastigheten betydligt bättre än i föregående fall. Detta syns även i figuren direkt nedanför, där felsignalen befinner sig närmare noll-strecket än i föregående fall. Referenser [1] Vestibulo-ocular reflex. wiki/vestibulo-ocular_reflex, Last checked: June 24th 21. [2] F. Bengtsson and H. Jörntell. Sensory transmission in cerebellar granule cells relies on similarly coded mossy fiber inputs. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Vol. 16: , 29. [3] P. Dean, J. Porrill, C.-F. Ekerot, and H. Jörntell. The cerebellar microcircuit as an adaptive filter: experimental and computational evidence. Nature Reviews Neuroscience, Vol. 11:3 44, 21. [4] C.-F. Ekerot and H. Jörntell. Parallel fibre receptive fields of purkinje cells and interneurons are climbing fibre-specific. European Journal of Neuroscience, 13(7): , 21. [5] M. Ito. Cerebellar circuitry as a neuronal machine. Progress in Neurobiology, Vol. 78:272 33, 26. [6] M. Ito. Control of mental activities by internal models in the cerebellum. Nature reviews. Neuroscience, Vol. 9:34 313, 28. 5

6 [7] D. H. Johnson. Point process models of single-neuron discharges. Journal of Computational Neuroscience, Vol. 3: , [8] H. Jörntell and C.-F. Ekerot. Reciprocal bidirectional plasticity of parallel fiber receptive fields in cerebellar purkinje cells and their afferent interneurons. Neuron, Vol. 34:797 86, 22. [9] H. Jörntell and C.-F. Ekerot. Receptive Field Plasticity Profoundly Alters the Cutaneous Parallel Fiber Synaptic Input to Cerebellar Interneurons In Vivo. J. Neurosci., Vol. 23: , 23. [1] H. Jörntell and C.-F. Ekerot. Properties of somatosensory synaptic integration in cerebellar granule cells in vivo. Journal of Neuroscience, Vol. 26:24 25, 26. [11] R.C. Miall, D.J. Weir, D.M. Wolpert, and J.F. Stein. Is the cerebellum a smith predictor? Journal of Motor Behavior, Vol. 25: