Livsmedelsverket Risk- och nyttovärderingsavdelningen Toxikolog Helena Hallström

Transkript

1 Miljö- och hälsoskyddsnämnden, Stockholm Att. Susanne Thofelt Berger Angående eventuella risker vid intag av vitamin B 6, folsyra och vitamin E via produkterna Måbättre och Vitamax. Miljö- och hälsoskyddsnämnden i Stockholm har begärt ett utlåtande angående eventuella risker med intag vitamin B 6, folsyra och vitamin E via produkterna Måbättre och Vitamax. Detta svar kommer endast att inbegripa en diskussion om värdering av risker med höga doser av dessa vitaminer, inte några förslag eller kommentarer till riskhantering, vilket i detta fall är kontrollstödsenhetens ansvarsområde. I detta fall har ett svar tidigare också givits från nämnda enhet. Producenten (Bättre Hälsa AB, Stockholm) har även kommenterat och ställt frågor med anledning av Miljö- och hälsoskyddsnämndens agerande (Beslut Dnr ). Dessa frågor/kommentarer (1-6 nedan) är: 1.) Påpekande om att det även finns studier som inte rapporterat neurologiska effekter enligt nedan EFSA, 2006: Clinical studies that did not report neurological effects In contrast to the "positive" studies described above, there are a number of publications that did not find evidence of adverse effects in humans receiving high doses of vitamin B6. Interpretation of the various studies is complicated by differences in the duration of treatment. A large number of the studies are in women taking high doses of vitamin B6 for premenstrual syndrome. The various "negative" studies are described below, followed by a summary of the dose, duration and outcome for both positive and negative studies. 2.) EFSA/ SCT baserar sina UL på studien av Dalton & Dalton! Den forskningen är ju rejält nerkörd. Notera gärna UL från IOM FNB. Vill gärna vilja veta vilken studie ni refererar till när det gäller B6 - är det Dalton studien från UK? (Det är lite svårt att komma med en kommentar om jag inte vet vilka studier ni refererar till. ) 3.) Varför inte beakta Dr Michele Sadler. Han är ju en rejäl tungviktare i området. 4.) Man kan ju alltid sätta saker i perspektiv.. Kolla var jänkarna säger om saken (US Food and Nutrition Board (FNB). 5. Det är ju samma sak med E-vitamin och hjärtproblem. Det är både och absolut inga säkra indikationer. 6. Folsyra tänker jag inte ens kommentera. Bara för en karriärsugen forskare på KI vill bli publicerad innebär ju inte det att övriga instanser måste hoppa med. I USA har de totalt negligerat denna studie.

2 Intag av vitamin B 6, folsyra och vitamin E enligt rekommenderad användningen av de aktuella produkterna Produkterna MåBättre och Vitamax i de ursprungliga versionerna ger med rekommenderad användning följande dagsdoser av vitamin B 6, folsyra och vitamin E: Måbättre Vitamax Vitamin B 6 milligram/dag Vitamin E milligram/dag Folsyra mikrogram/dag Vitamax saluförs till friska individer (enligt förpackningen) i syfte att: förse kroppen med de näringsämnen som behövs för kroppen näringsproduktion. I de nya versionerna av produkterna är de maximala dagsdoserna av nämnda vitaminer fortfarande höga, men har jämfört med originalversionerna sänkts avsevärt. Dagliga doser framgår av tabellen nedan. Måbättre Vitamax Vitamin B 6 milligram/dag Vitamin E milligram/dag Folsyra mikrogram/dag Kommentarer ang. punkterna 1-5 föregående sida 1. SCF, 2000 (EFSA, 2006) redovisar i sin utvärdering även studier som inte visat några effekter. Det är inte ovanligt att man i undersökningar av kemiska ämnen finner studier som visar någon typ av effekt liksom sådana som inte gör det. Det kan finnas många orsaker till det. Bland annat kan olika subpopulationer (som kan vara olika känsliga) ha undersökts, olika administrationssätt kan ha använts i studierna, studierna kan ha pågått under varierande tider och varierande doser kan ha använts etc. När man utvärderar en substans toxikologiskt tar man hänsyn till all tillgänglig information, som bedöms vara vetenskapligt relevant. Man väger därefter i den slutliga riskkaraktäriseringen samman de data man har utvärderat. 2. SCF, 2000 (EFSA, 2006) har gjort en omfattande genomgång och utvärdering av de studier som då fanns publicerade. Man konstaterar: The toxicity of concern with pyridoxine is neurotoxicity, which has been demonstrated clearly in experimental animals and humans. d. v. s det är helt klarlagt att de neurotoxiska effekter man observerat har samband med intag av vitamin B 6. SCF, 2000 (EFSA, 2006) baserar det förslagna UL (tolerable upper intake level) på studien av Dalton & Dalton, men diskuterar även studiens begränsningar och nämner bl. a.: The study of Dalton and Dalton (1987) is difficult to interpret with respect to both the incidence and also the dose-response relationship;

3 however, the duration difference and the reversibility data indicate that the effects cannot be dismissed. SCF, 2000 (EFSA, 2006) väljer med hänsyn till de osäkerheter som finns i det vetenskapliga underlaget att tillämpa en ytterligare säkerhetsfaktor. An upper level has been calculated by dividing the average intakes in the study of Dalton and Dalton (1987) of approximately 100 mg per day (the mean intake was 117 mg/day and the median was <100 mg/day) by a factor of 2, because the intake corresponds to a possible effect level for long-term intake, and by a second factor of 2 to allow for deficiencies in the database. 3. Dr Sadler har i sin genomgång (2011) pekat på ungefär samma fakta som SCF, 2000 (EFSA, 2006) tagit upp, men anser uppenbarligen att man borde kunna tänka sig en högre maximinivå för vitamin B 6 när det gäller kortare tids intag. Dessutom nämner Dr Sadler några nyare publikationer inom området (senare än år 2000). Det förstnämnda förslaget skulle innebära ett nytt sätt att förhålla sig till maximala doser av vitamintillskott. Det är inte, vad vi känner till, förankrat vare sig av EFSA eller av EU-kommissionen och skulle medföra många nya frågor bl. a angående risker och utökade märkningskrav. Nyttan i förhållande till risker för friska människor med att inta megadoser av vitaminer och mineraler bör i så fall även vägas in. Beträffande de nya studierna, som dr Sadler nämner är två fallrapporter (Gdynia et al, 2008 och Thompson et al, 2007). Gdynia et al, 2008 tar upp ett fall med en daglig dosering på 9,6 gram/dag under ca 3 år och i Thompson et al, 2007 beskrivs ett fall med en daglig dosering på 200 milligram/dag under 18 månader. Båda fallen uppvisade neuropatier (nervskador) - den svåraste naturligt nog i det förstnämnda fallet. Det sistnämnda fallet är intressant av flera skäl bl. a omnämns i den två ytterligare fall där dosen varit väsentligt lägre mg/dag. Det är dock viktigt att ha i minnet att enskilda fallstudier anses ha mycket låg evidensgrad vetenskapligt sett. En studie av Chaudary, Porter-Blake och Holford som publicerades 2003, nämns också i ovan nämnda genomgång. Man fann i denna studie hos undersökningsgruppen, som bestod av 535 personer, gamla, inget samband mellan högt intag av vitamin B 6 och symtom som associeras med toxicitet till följd av supplementering med vitamin B 6. Studien är dock inte kontrollerad och urvalet av deltagare gör klart att det föreligger selektionsbias. Dessutom var inte deltagarnas neurologiska status känd innan studien påbörjades. Alla dessa och även ytterligare omständigheter medför att de samband man redovisar och slutsatser man drar i studien är mycket osäkra. Denna uppfattning delas även av författarna till studien. Ytterligare en studie, nämligen Scott, Zeris och Kothari, 2008 omfattar en fallserie av patienter, som undersökts på en klinik p.g.a. neurologiska symtom. Symtom och uppmätta plasmanivåer av vitamin B 6 hos patienterna diskuteras. Förutom i några enstaka fall finns det dock inga uppgifter om intagna doser av vitamin B 6 och under hur lång tid intaget i så fall skett. Slutligen citeras också en nederländsk artikel (Katan, 2005), som diskuterar de två fallstudierna som nämnts ovan. Sammanfattningsvis tillför inte den ovan nämnda nytillkomna dokumentation, som åberopas av producenten, någon ytterligare vetenskaplig information, som

4 kan användas som underlag för att med större säkerhet kunna uppskatta ett NOAEL eller LOAEL för vitamin B Producenten syftar här troligen på IOMs bedömning av vitamin B 6 och den av IOM föreslagna maximinivån. Som framgår under kommentarerna till punkt 2 finns f n inga helt adekvata studier av vitamin B 6 då det gäller supplementering i höga doser. De studier som IOM baserar sitt UL-värde på har också de många begränsningar. Bl. a har flera av dem för kort administrationstid för att vara användbara. Då databasen inte innehåller högkvalitativa data bör man använda en betydligt högre säkerhetsfaktor - tillämpandet av en så låg (o)säkerhetsfaktor som 2 i detta sammanhang är mycket tveksamt. 5. E-vitamin Vad som avses här beträffande E-vitamin och hjärtproblem är inte klart. Det går därför inte att kommentera detta. 6. Folsyra. Som punkt 5. Det går därför inte att kommentera detta. Vitamin B 6 Toxiska effekter/negativa hälsoeffekter/biverkningar av vitamin B 6 har diskuterats och utvärderats i ett antal översiktsartiklar och rapporter. Bland annat har vitamin B 6 i detta avseende utvärderats av COT (Committee on Toxicity of Chemicals in Food, Consumer Products and the Evironment), 1997 (se bilaga), IOM (The Food and Nutrition Board of the Institute of Medicine), Food and Nutrition Board, 1998, SCF (Scientific Committe on Food), 2000 (publicerad i EFSA, 2006), den brittiska expertgruppen EVM (Expert Group on Vitamins and Minerals), 2003 samt av det tyska BfR (Bundesinstitut für Risikobewertung), Den huvudsakliga kritiska effekten av vitamin B 6 är neurologiska skador (neuropatier). Sådana har observerats i studier på försöksdjur och även i kliniska studier. Risken för att utveckla sådana skador ökar efter höga doser och/eller långtidsadministrering. I allmänhet är dessa skador reversibla när exponeringen upphört, men i vissa fall har de visat sig vara irreversibla. Det är svårt att säkert fastställa NOAEL (No Adverse Effect Level) d v s den högsta dosnivå vid vilken toxiska effekter/negativa hälsoeffekter inte observerats och även LOAEL (Lowest Adverse Effect Level) d v s den lägsta dosnivå vid vilken toxiska effekter eller negativa hälsoeffekter observerats, då data från kliniska studier är otillräckliga. Bland annat saknas placebokontrollerade studier. Tillgängliga data antyder att allvarliga neurotoxiska effekter har uppkommit vid doser på 500 mg/dag eller högre och att mindre uttalade neurologiska symtom har observerats efter lång tids exponering från dosnivån 100 mg/dag. Tidsfaktorn anses vara viktig i detta sammanhang.

5 Detta medför att det kommer att finnas en osäkerhet i de maximalt tolerabla dagligt intag som föreslås. I de toxikologiska utvärderingarna som utförts av olika expertgrupper har man i många fall haft tillgång till likartad dokumentation, men av olika skäl använt olika studier som utgångspunkt samt tillämpat olika (o)säkerhetsfaktorer för att komma fram till ett maximalt tolerabelt dagligt intag. Som framgår i den bilaga (USL & RDA Comparisons: Aug 2010) som bifogats från producenten varierar också i hög grad de maximala dagliga intag som anses vara säkra. Enligt Scientific Committe on Food, 2000 (EFSA, 2006) är också NOAEL (No Adverse Effect Level) d v s den högsta dosnivå vid vilken inga negativa hälsoeffekter observerats är svår att helt säkert fastställa, men det kan enligt SCF inte uteslutas att doser på 100 mg/dag under 3 år kan leda till neurotoxiska effekter. SCF fastställde med utgångspunkt från dessa data UL (tolerable upper intake level), d v s den maximalt tolerabla dosen) till 25 mg/dag för vuxna. Detta värde underskrider de lägsta doser som associeras med mindre allvarliga neurologiska effekter efter långtidsintag och marginalen till de doser som förknippas med allvarliga biverkningar är ggr. (Normalt används en säkerhetsfaktor på 10 för att kompensera för interindividuella skillnader, då man fastställer tolerabla dagliga intag). Detta UL tar således hänsyn till den betydande osäkerhet beträffande NOAEL resp. LOAEL som nämnts ovan. Sammanfattningsvis kan det inte uteslutas att intag av vitamin B 6 så höga som i originalversionerna av de nämnda produkterna kan medföra risk för biverkningar. Vitamin E På Livsmedelsverkets webbplats framgår följande beträffande risker med höga doser av E-vitamin: I Efsa:s utvärdering av vitamin E sattes den övre gränsen till 300 mg/dag, baserad på ökad risk för blödningar (Efsa 2006). Resultaten från Millers meta-analys ligger i linje med denna bedömning, men antyder även att långvarigt intag omkring 100 mg/d eller högre i form av supplement också kan vara riskabelt hos vissa grupper. Flera stora interventionsstudier med tillskott av olika näringsämnen har publicerats efter Millers och Bjelakovic meta-analyser (Sesso et al. 2008; Lippman et al. 2008; Neuhouser at al. 2009; SEARCH 2010; Schürks et al. 2010). Dessa visar ingen minskad risk för cancer eller hjärt- och kärlsjukdom, men antyder möjliga risker med höga doser av vitamin E (alfa-tokoferol) hos män med hjärtsjukdom (Sesso et al. 2008). En meta-analys visar inga fördelar med tillskott av antioxidanter vad gäller risken för prostatacancer (Jiang et al. 2010). Med ett dagligt intag av 364 mg respektive 727 mg (enligt de ursprungliga versionerna av nämnda produkter) överskrids UL helt klart, vilket kan medföra risker för känsliga konsumenter. I de nya versionerna överskrids inte UL, men dagsintaget blir högt över 100 mg/dag. Vilken nytta detta kan ge konsumenterna har inte redovisats.

6 Folsyra Folsyra och folat är olika former av samma B-vitamin. Folat finns naturligt i livsmedel, medan folsyra (pteroylglutaminsyra, PGA) är ett syntetiskt framställt folat som används vid berikning och i kosttillskott. Folsyra är mer stabilt i livsmedel och tas lättare upp av kroppen än folat. Man har inte observerat några biverkningar i samband med högt intag av folat från livsmedel. Biverkningar har endast rapporterats i samband med höga intag av den syntetiska formen d v s folsyra. Folsyra kan maskera hematologiska symtom (blodbrist) till följd av brist på vitamin B 12 hos patienter med perniciös anemi. Om brist på vitamin B 12 inte uppmärksammas i tid hos dessa patienter kan det leda till ökad risk för neurologiska skador. Det finns studier som tyder på att folsyra kan ha både en skyddande effekt på utvecklingen av vissa cancerformer och en stimulerande effekt på tillväxten av vissa tumörer. I det sistnämnda fallet är det framför allt kolorektal cancer som diskuterats, men data är ännu otillräckliga för att kunna avgöra om det finns en tröskelnivå och ett dosresponssamband. Några fall av överkänslighet mot folsyra finns dokumenterade. Personer med icke diagnosticerad B 12 brist exempelvis till följd av perniciös anemi och andra tillstånd som har samband med minskad absorption av vitamin kan utgöra en riskgrupp om de intar höga doser av folsyra. Även personer som undviker animaliska produkter - som t ex veganer - kan ha brist på vitamin B 12. Patienter som behandlas med läkemedel som kan interagera med folatmetabolismen och hos vilka tillförsel av folsyra kan minska behandlingens effektivitet eller öka graden av biverkningar kan också utgöra en riskgrupp. Den effekt av folsyra man huvudsakligen utgått från vid fastställande av UL är maskeringen av hematologiska symtom hos patienter med perniciös anemi. LOAEL för denna effekt, erhållet från den mest känsliga gruppen av patienter har uppskattats till 5 mg/dag. Det finns dock en osäkerhet beträffande biverkningar i dosområdet 1-5 mg/dag. SCF fastställde år 2000 (EFSA, 2006) med utgångspunkt från dessa data UL till 1 mg/dag för folsyra till vuxna. Det bör understrykas att UL- värdet avser folsyra (som används i kosttillskott och berikning) och inte folat från naturliga källor i kosten. Med ett dagligt intag av 800 mikrogram via Vitamax överskrids inte UL. Sammanfattning Vitamin B 6 s uppfattning är att det kan anses mycket sannolikt att det finns ett samband mellan höga intag av vitamin B 6 och uppkomst av neurotoxiska effekter både hos försöksdjur och människa. Det förefaller dock fortfarande finnas osäkerheter beträffande LOAEL (Lowest Adverse Effect Level) d v s den lägsta dosnivå vid vilken negativa hälsoeffekter observerats hos människa, då många vetenskapliga studier inom området har avsevärda begränsningar. I de toxikologiska utvärderingar som hittills utförts av olika expertgrupper har man i många fall haft tillgång till likartad dokumentation, men av olika skäl använt olika studier som utgångspunkt samt tillämpat olika (o)säkerhetsfaktorer. EFSAs föreslagna maximalt

7 tolerabla dos (UL) anges f n till 25 mg/dag. Den tar hänsyn till den betydande osäkerhet som nämnts ovan. Vi finner inte att något väsentligt nytt framkommit, som kan tillföra ytterligare relevant vetenskaplig information, i den dokumentation som producenten anfört i detta sammanhang. Då det är angeläget att skydda konsumenterna från negativa hälsoeffekter finns anledning att ifrågasätta megadoser av vitamin B 6 i produkter som saluförs i syfte att stärka friska människors hälsa. Vitamin E UL för vitamin E har fastställts till 300 mg/dag, baserat på ökad risk för blödningar (EFSA, 2006). Resultaten från Millers meta-analys ligger i linje med denna bedömning, men antyder även att långvarigt intag omkring 100 mg/d eller högre i form av supplement också kan vara riskabelt hos vissa grupper. Högt intag av vitamin E kan alltså vara förenat med risker. Det kan därför ifrågasättas att megadoser av vitamin E ingår i produkter som saluförs i syfte att stärka friska människors hälsa. Folsyra SCF fastställde år 2000 (EFSA, 2006) med utgångspunkt från dessa data den övre säkerhetsnivån (UL) till 1 mg/dag för folsyra till vuxna. Denna dosnivå överskrids inte via de nämnda produkterna, men det framgår inte vilken nytta konsumenten kan ha av doser i denna storleksordning. Referenser BfR (Bundesinstitut für Risikobewertung), (2005) Use of Vitamins in Foods Toxicological and nutritional-physiological aspects: Risk Assessment of Vitamin B 6 Chaudary, A. N., B. A. Porter, et al. (2003). Indices of pyridoxine levels on symptoms associated with toxicity: a retrospective study. J Orthomol Med 18(2): COT (Committee on Toxicity of Chemicals in Food, Consumer Products and the Evironment), (1997) Statement on vitamin B 6 (Pyridoxine) toxicity COT (Committee on Toxicity of Chemicals in Food, Consumer Products and the Evironment), (1998) Statement of preliminary observations on the NAS report on a Tolerable Upper Intake Level for vitamin B 6 Dalton and Dalton (1987) Characteristics of pyridoxine overdose neurophathy syndrome. Acta Neurologica Scandinavica 76: 8-11 EFSA, (2006) Tolerable Upper Intake Level for Vitamins and Minerals Utvärderingar från SCF och EFSA I denna ingår:

8 SCF, 2000: Opinion of the Scientific Committee on Food on the Tolerable Upper Intake Level of Vitamin B 6., SCF, 2003: Opinion of the Scientific Committee on Food on the Tolerable Upper Intake Level of Vitamin E och SCF, 2000: Opinion of the Scientific Committee on Food on the Tolerable Upper Intake Level of Folate. EVM (Expert Group on Vitamins and Minerals), (2003) Safe Upper Levels for Vitamins and Minerals. London, UK Gdynia, H. J., T. Müller, et al. (2008). Severe sensorimotor neuropathy after intake of highest dosages of vitamin B 6. Neuromuscular disorders: NMD 18(2): IOM (Institute of Medicine, Food and Nutrition Board, (1998) Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline Katan, M. B. (2005). How much vitamin B 6 is toxic? Nederlands tijdschrift voor geneeskunde 149(46): Sadler M Upper Levels: Notes January, 2011 Upper safe levels for vitamin B 6 (ej publicerat) - Bilaga från producenten Scott, K., S. Zeris, et al. (2008). Elevated B 6 levels and peripheral neuropathies. Electromyography and clinical neurophysiology 48(5): Thompson, I. R., L. A. Osei, et al. (2007). Disequilibrium due to a vitamin B 6 megadose supplement. Age and Ageing 36(5): 597. USL & RDA Comparisons: Aug Bilaga från producenten (publicerat?)