Information. från Läkemedelsverket. Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-k (AVK)-läkemedel behandlingsrekommendation...

Transkript

1 Information från Läkemedelsverket ÅRGÅNG 17 NUMMER 2 MARS 2006 Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-k (AVK)-läkemedel behandlingsrekommendation... 7 Behandlingen med antivitamin-k (AVK)-läkemedel är komplicerad på grund av läkemedlens smala terapeutiska fönster och behovet av individualiserad behandling. Behandlingsrekommendationer för profylax mot och reversering av blödning orsakad av AVK-läkemedel har nu utarbetats. Läkemedelsverket presenterar ny webbplats 3 Läkemedelsverket har sedan den 21 mars en ny webbplats, En av nyheterna är målgruppsingångar, där informationen är sorterad och anpassad för hälso- och sjukvård, allmänhet samt företag. Vem får förskriva läkemedel...4 Här sammanfattas huvuddragen i det regelverk som styr läkares, sjuksköterskors, barnmorskors, tandläkares, tandhygienisters och veterinärers förskrivningsrätt. Möjlighet till receptförskrivning på läkemedelssubstans...5 En fördel med generisk förskrivning är att det förenklar för förskrivarna. En nackdel är höga initiala kostnader. Det är några av slutsatserna i Läkemedelsverkets rapport om generisk förskrivning som nu överlämnats till regeringen. Rapport från diskussionsmöte om skabb och huvudlöss...6 Problemen med huvudlöss har blivit allt vanligare och nu tycks det även som att förekomsten av skabb har ökat på vissa håll. Metylfenidat ska inte förskrivas till patienter med kranskärlssjukdom, oregelbunden hjärtrytm eller kraftigt förhöjt blodtryck...9 FDA informerar på sin webbplats om risker för allvarliga cirkulatoriska biverkningar vid behandling med centralstimulerande läkemedel vid ADHD. Metylfenidat (Concerta och Ritalin) är i Sverige kontraindicerat vid kranskärlssjukdom, oregelbunden hjärtrytm och kraftigt förhöjt blodtryck. Förnyad risk-nyttaanalys av Strattera...10 I en förnyad analys av Strattera (atomoxetin) bedöms nytta/ riskprofilen vara positiv på godkänd indikation. En viss uppdatering av produktinformationen föreslås emellertid. Hög blyhalt i ayurvediskt preparat...10 Ett ayurvediskt preparat, Ayu Shaktiton, har visat sig innehålla en mycket hög halt bly. Analysen gjordes efter ett fall av blyförgiftning och belyser vikten av att vid oklara sjukdomstillstånd efterfråga intag av läkemedel, naturprodukter eller kosttillskott. Yasmin och ischemisk kolit...41 Ett fall av ischemisk kolit som möjlig biverkan till Yasmin presenteras. Biverkningsuppföljning av glukosaminprodukter...43 Sedan den första glukosaminprodukten godkändes 2002 har Läkemedelsverket mottagit ökat antal biverkningsrapporter jämfört med tidigare. Nya läkemedel...45 Norspan (buprenorfin) Procoralan (ivabradin) Xyrem (natriumoxybat) LFN informerar...55 Magsyra den andra rapporten från LFN:s genomgång av läkemedelssortimentet Beviljad subvention för Serdolect och Noxafil Ingen subvention för Undestor Testocaps och Miranova 28 Boehringer fällt för vilseledande information om LFN Nya läkemedel billigare i Sverige LFN utser experter till depressionsgenomgång 1 Information från Läkemedelsverket NN:2004 Läkemedelsverkets webbplats

2 Innehåll Observanda Välkommen till 3 Vem får förskriva vilka läkemedel?... 4 Möjlighet till recept på läkemedelssubstans?... 5 Rapport från diskussionsmöte om skabb och huvudlöss... 6 Exarta och Melagatran dras från marknaden... 8 Nationell informationstjänst om fågelinfluensan Köp inte Tamiflu via internet... 9 Metylfenidat (Concerta och Ritalin) skall inte förskrivas till patienter med kranskärlssjukdom, oregelbunden hjärtrytm eller kraftigt förhöjt blodtryck... 9 Hög blyhalt i ayurvediskt preparat Förnyad risk-nyttaanalys av Strattera (atomoxetin) Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-k (AVK)-läkemedel Behandlingsrekommendation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-k (AVK)-läkemedel Bakgrundsdokumentation Presentation av AVK-läkemedel. Indikation och användning. Biverkningar med särskilt fokus på blödningar Lokala och internationella riktlinjer och konsensusrapporter för att minska risken för blödning vid Waranbehandling, behandla överkoagulation och för att reversera Waraneffekten vid allvarlig blödning och inför kirurgiska ingrepp Protrombinkomplexkoncentrat Effekter doser administrationssätt K-vitamin Effekter doser administrationssätt Reversering av AVK: Har plasma en plats i terapin? Aktiverad faktor VII (FVIIa) Biverkningsnytt Yasmin och ischemisk kolit Tre års biverkningsuppföljning av glukosaminprodukter som läkemedel Läkemedelsmonografier Norspan (buprenorfin) Procoralan (ivabradin) Xyrem (natriumoxybat) Läkemedelsförmånsnämnden informerar Magsyra den andra rapporten från LFN:s genomgång av läkemedelssortimentet Subvention för Serdolect Ingen subvention för Undestor Testocaps Noxafil i förmånerna Ingen subvention för Miranova Nya läkemedel billigare i Sverige LFN utser experter till depressionsgenomgång Boehringer fällt för vilseledande information om LFN Snabbguide till LFN:s beslut Biverkningsblanketter Biverkningsblankett Vad skall rapporteras Biverkningsblankett för djur Rapportering av läkemedelsbiverkningar Information från Läkemedelsverket Box 26, Uppsala Telefon Telefax Ansvarig utgivare: Gunnar Alvan Redaktion: Björn Beermann, Christina Brandt, Jowan Resul och Kristina Bergström. Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Enheten för läkemedelsinformation och läkemedel i användning ISSN AB Danagårds Grafiska Information från Läkemedelsverket 2:2006

3 Välkommen till Läkemedelsverket har sedan den 21 mars en ny webbplats. Välkommen att besöka oss! Nyheter på Målgruppsingångar Informationen är sorterad och anpassad efter webbplatsens största besökar-grupper: - Hälso- och sjukvård med material för dig som är yrkesverksam inom hälso- och sjukvården - Allmänhet med texter skrivna för att passa patienter och allmänhet - Företag med material anpassat till näringsidkarnas behov. Sök läkemedelsfakta Sök läkemedelsfakta är en ny söktjänst som ger en samlad bild av produktinformationen om humana och veterinära läkemedel. Artikelsamlingar Artikelsamlingarna samlar Läkemedelsverkets nyhetsartiklar i aktuella ämnen. Förbättrad sökfunktion Den förbättrade sökfunktionen gör det lättare att överblicka sökträffarna i sök på webbplatsen. Information från Läkemedelsverket 2:2006 3

4 Observanda Vem får förskriva vilka läkemedel? Om läkares, sjuksköterskors, barnmorskors, tandläkares, tandhygienisters och veterinärers förskrivningsrätt. Läkemedelsverket får en hel del frågor rörande förskrivningsrätten och då särskilt vilka begränsningar som gäller för olika personalkategorier. I denna sammanfattning presenteras huvuddragen i regelverket. För detaljer hänvisas till relevanta författningssamlingar. Läkare som är legitimerad för yrket eller som har ett särskilt förordnande att utöva yrket inom hälso- och sjukvården har rätt att förskriva läkemedel för behandling av människa. En icke-legitimerad läkare får förskriva endast inom ramen för förordnandet, dvs. så länge man upprätthåller tjänsten. Läkarnas förskrivningsrätt är inte helt obegränsad, för några läkemedel gäller särskilda regler. Narkotikaklassade läkemedel för behandling av ADHD får endast försrkivas av barnpsykiatriker och specialister i barnneurologi med habilitering (LVFS 2002:7) och mifepriston endast av läkare som har behörighet att utföra abort (LVFS 1992:4). Förskrivningsrätten av narkotikaklassade läkemedel som godkänts för behandling av opiatberoende begränsas i praktiken genom Socialstyrelsens och Läkemedelsverkets föreskrifter till läkare som har specialistkompetens i psykiatri. (SOSFS 2004:8 och LVFS 2004:15). Legitimerad tandläkare samt icke-legitimerad tandläkare som har ett särskilt förordnande om behörighet, får förskriva vissa receptbelagda läkemedel till sina patienter. Det gäller läkemedel som skall appliceras lokalt i munhålan och på angränsande vävnader samt läkemedel för behandling och förebyggande behandling av sjukdomar i eller på tänderna eller på angränsande vävnader. Även vissa lugnande, smärtstillande och muskelavslappnande medel får förordnas. De läkemedel som får förordnas anges i bilaga 1 till LVFS 2003:9. Tandhygienister har också rätt att förskriva ett fåtal läkemedel (enl. bilaga 3 till LVFS 2003:9). Medan barnmorskors förskrivningsrätt begränsas till en huvudgrupp läkemedel de antikonceptionella läkemedlen (bilaga 4 i LVFS 2003:9) så får sjuksköterskor som uppfyller vissa krav fastställda av Socialstyrelsen förskriva läkemedel ur ett stort antal läkemedelsgrupper. Vilka dessa är framgår av SOSFS 2001:16. Legitimerade veterinärer eller veterinär som har särskilt förordnande att utöva veterinäryrket får förordna läkemedel för behandling av djur. Läkare får således inte förskriva läkemedel till djur och veterinärer får inte förskriva till människa. Vad gäller läkarna torde det vara mycket ovanligt att det finns ett behov att förskriva läkemedel avsedda för djur till människor medan veterinärerna ofta förskriver läkemedel som är godkända endast för humanmedicinskt bruk. För vissa djurslag och många ovanliga indikationer saknas godkända veterinärmedicinska alternativ helt. Veterinärs rätt att förskriva humanmedicinska läkemedel begränsas av Jordbruksverkets regelverk (SJVFS 2001:116), om val av läkemedel vid behandling av djur (C22)) där den s.k. kaskadprincipen beskrivs. Enligt denna får veterinär i undantagsfall av djurskyddsskäl förskriva läkemedel godkänt för annan indikation eller annat djurslag än det avsedda samt humanmedicinska läkemedel och läkemedel godkända i annat land (efter licensansökan). Kaskadprincipen gäller dock bara när ett godkänt alternativ för indikationen och djurslaget ifråga saknas. Det är därför inte tillåtet för veterinär att förskriva humanmedicinska läkemedel av t.ex. ekonomiska skäl och apotekspersonal får heller inte byta ut läkemedel förskrivna av veterinär. Relevanta författningssamlingar finns på myndigheternas respektive webbplatser, och 4 Information från Läkemedelsverket 2:2006

5 Observanda Möjlighet till recept på läkemedelssubstans? Rapport om generisk förskrivning överlämnad till regeringen Fördelen med generisk förskrivning, där förskrivaren skriver recept på en läkemedelssubstans och inte ett läkemedelsvarunamn som i dag, är att det förenklar för förskrivarna. Detta ska dock vägas mot nackdelen med initiala kostnader. Läkemedelsverkets bedömning är också att behovet av att införa generisk förskrivning har försvagats i och med utbytesreformen. Läkemedelsverket (LV) har haft regeringens uppdrag att analysera för- och nackdelar med generisk förskrivning, det vill säga att förskrivaren skriver recept på en läkemedelssubstans istället för som i dag ett läkemedelsvarunamn. Verket har nu överlämnat en rapport till regeringen där utvärderingen beskrivs ur perspektiven patientsäkerhet, hälso- och sjukvårdens behov samt ekonomi. Vad gäller patientsäkerheten gör tunga instanser olika bedömningar. Vetenskapligt underlag saknas dock. Storbritannien, Nederländerna, Finland och Norge har generisk förskrivning men saknar uppföljningsstudier. Det beror dels på att man inte förväntat sig någon påverkan på patientsäkerheten (samtliga fyra länder), dels på att generisk förskrivning inte används i någon större utsträckning (Finland och Norge). Vad gäller patientperspektivet i övrigt, har berörda intressenter gett uttryck för både positiv och negativ påverkan. Generisk förskrivning ger bättre upplysning om vilket preparat som konsumeras, men samtidigt finns risk för försämrad dialog när namnen är outtalbara och svåra att komma ihåg. Även här saknas vetenskapligt underlag för bedömning. I Storbritannien och Nederländerna, vilka har erfarenhet från mer omfattande generisk förskrivning, används inte patientperspektivet som ett argument för eller emot generisk förskrivning. Mot bakgrund av det bristande evidensbaserade underlaget anser LV att varken patientsäkerheten eller patientperspektivet kan användas som argument för eller emot generisk förskrivning. LV gör bedömningen att det inte heller finns några ekonomiska skäl till att införa generisk förskrivning. De samhällsvinster som kan göras med parallellimport och generika har redan uppnåtts med införandet av utbyte på apotek. Ur hälso- och sjukvårdens perspektiv menar LV däremot att generisk förskrivning kan förenkla för förskrivaren då den har en klar pedagogisk fördel. Förskrivaren slipper också att i förskrivningsögonblicket välja bland många produkter på datorskärmen. En av drivkrafterna bakom införande av generisk förskrivning har varit den omfattande återrapporteringen till förskrivare vid utbyte på apotek. Samma situation med återrapportering gäller dock oavsett generisk förskrivning och/eller utbytbarhet. Således är återrapportering inget argument för eller emot generisk förskrivning. LV anser att det är viktigt att kunna spåra vilken produkt som expedierats och många remissinstanser har efterfrågat en smidig digital lösning på detta. LV förordar att frågan om spårbarhet hanteras av berörda myndigheter, huvudsakligen Socialstyrelsen och Datainspektionen. LV anser att fördelen med generisk förskrivning - att den underlättar för förskrivarna får vägas mot de initiala kostnader som förändringen väntas medföra vad gäller utveckling av IT-system och utbildning av hälso- och sjukvårdspersonal. Denna avvägning är således inte främst av medicinsk natur utan i första hand ett politiskt ställningstagande. I och med utbytesreformen, där man på apoteken byter ut ett förskrivet läkemedel mot det billigaste likvärdiga alternativet, har behovet av att införa generisk förskrivning försvagats. Om generisk förskrivning införs, rekommenderar LV av samhällsekonomiska skäl ett kombinerat system där utbyte på apotek samtidigt bibehålls. LV bör då utarbeta en förteckning över substanser som får förskrivas generiskt. God framförhållning mellan beslut och genomförande av generisk förskrivning bör föreligga. Mot bakgrund av pågående IT-projekt inom vården har många remissinstanser uppskattat att minst ett till två års framförhållning behövs. LV stödjer den bedömningen. Hela rapporten finns tillgänglig via på Läkemedelsverkets webbplats Information från Läkemedelsverket 2:2006 5

6 Observanda Rapport från diskussionsmöte om skabb och huvudlöss Problemen med huvudlöss har blivit allt vanligare och försäljningen av lusmedel har ökat under många år. Diskussioner kring resistensutveckling och nya medicintekniska produkter mot löss har gjort att frågorna kring behandling blivit fler. Även problemen med skabb tycks på sina håll ha förvärrats. Flera hudkliniker uppger att de idag har fler patienter med skabb än tidigare. Med anledning av detta anordnade Läkemedelsverket i december 2005 ett möte för att diskutera hur läget ser ut i landet när det gäller skabb och huvudlöss. I mötet deltog bland annat regionala kontaktpersoner på hudkliniker, representanter från Smittskyddsinstitutet och Apoteket. Skabb Har det blivit vanligare med skabb? Det finns en periodicitet när det gäller skabbepidemier, med toppar då det är vanligare. Intervallen mellan topparna har ibland legat på cirka femton år, men någon tydlig generell periodicitet finns inte. Nu tycks det som att problemen med skabb åter igen ökar på vissa håll i landet. Lill-Marie Persson, läkare på hudkliniken vid Skaraborgs sjukhus, presenterade resultatet av en enkätundersökning. Ett frågeformulär hade i samråd med Läkemedelsverket skickats ut till alla verksamhetschefer vid landets hudkliniker. Formuläret innehöll frågor om förekomst av skabb och behandling. Det gick inte att utifrån denna enkät utläsa någon tydlig trend av ökade problem, men på några platser upplevde man en ökning eller kraftig ökning av antalet patienter med skabb. Hur vanligt det är med skabb vet man dock inte. Frågeformuläret ger inte tillräckligt svar, dels för att inte alla hudkliniker svarade, men framförallt för att många patienter behandlas i primärvården. Försäljningssiffrorna för skabbläkemedlet Tenutex ger inte heller någon tydlig vink om förekomsten, eftersom detta medel även används mot huvudlöss och flatlöss. Tenutex är förstahandsmedel Tenutex är det medel som används i första hand vid behandling av skabb. En viss uppgång i försäljningen kan ses, men kan bero på ökade problem med huvudlöss då ju medlet också används. Nix kräm är ett alternativ till Tenutex, framförallt till barn och gravida, men används enligt försäljningsstatistiken i mycket liten utsträckning. Vid svår skabb finns även licensläkemedlet ivermectin att tillgå. Ett antal punkter som kan vara problematiska vid diagnostisering och behandling av skabb diskuterades under mötet. En av svårigheterna ligger i att Tenutex är receptfritt, medan skabb av flera skäl inte är lämpligt för egenvård. Viktig smittspårning och svåra gränsdragningar En person med skabb kan smitta utan att själv ha några nämnvärda symtom. Smittspårningen blir därför mycket viktig. Alla tänkbara kontakter måste följas upp för eventuell behandling, vilket kan vara svårt för den enskilde patienten att göra på egen hand. Vilka personer i patientens kontaktnät som ska behandlas finns det olika rutiner för på olika kliniker. Det vanliga rådet är att alla som bor i samma hushåll ska behandlas, samt andra närstående ( kramkontakter ). Här är det viktigt att tänka på vem patienten är, hur gammal personen är, vilka fritidsintressen han eller hon har osv. Bland tonåringar kan det vara särskilt viktigt att behandla kompisar. Hos äldre kan det finnas vårdpersonal som behöver behandling. Diagnostiska svårigheter Det tycks ofta finnas diagnostiska svårigheter på vårdcentralerna. Olika rutiner finns när behandling ska sättas in och när patienten ska remitteras till hudklinik. Några övergripande riktlinjer för att komma tillrätta med dessa problem diskuterades: Agera om möjligt enligt principen först diagnos, sedan behandling. När en kund på apoteket frågar efter läkemedel mot skabb bör apotekspersonalen hänvisa till vården för diagnos. Om man i primärvården misstänker skabb, men inte kunnat hitta några djur, bör en remiss till hudklinik utföras. Här är det dock viktigt med en snabb handläggning så att inte patienten behöver vänta på rätt diagnos och behandling. På varje hudklinik bör det om möjligt finnas någon (läkare eller sjuksköterska) som har huvudansvaret för att diagnostisera skabb, och därmed lär sig och blir duktig på att se skabbgångar och hitta djur. Behandla en eller två gånger? Rutinerna ser idag lite olika ut beträffande om man behandlar en eller två gånger med Tenutex. Många tycks rekommendera det senare i svåra fall, eller alltid när patienten har symtom. Thomas Jaensson, professor i medicinsk entomologi vid Uppsala universitet, menar att det av biologiska skäl är bättre att behandla två gånger. Vid det andra behandlingstillfället har eventuella ägg hunnit kläckas, och de aktiva stadierna är mer känsliga för medlet. Även risken för resistensutveckling torde bli mindre om man behandlar två gånger. Det finns dock ingen evidens för vilken strategi som bör följas. Ett problem är att behandlingseffekten sällan följs upp. Det är därför svårt att veta om det varit tillräckligt med en behandling, eller om patienten kanske gjort ytterligare en behandling på egen hand. Ett annat problem är att behandlingsanvisningen som följer med förpackningen är otydlig. Flera kliniker uppgav i frågeformuläret att de därför har egna skriftliga anvisningar som de ger patienterna. 6 Information från Läkemedelsverket 2:2006

7 Observanda Smittvägar och sanering När skabb påvisats bör man göra en viss sanering i hemmet. Kläder som man haft de senaste dygnen bör tvättas, liksom sängkläder. Skor och handskar vädras två dygn. Skabbdjuren trivs bäst där det är fuktigt och varmt, eller kallt. I varmt och samtidigt torrt klimat trivs de inte lika bra. Är klimatet riktigt gynnsamt kan de överleva några dagar. Förutom via kroppskontakt, kläder och sängkläder kan skabbdjuren även smitta via handdukar och solarier. Information till sjukvården Primärvården kommer oftast i kontakt med patienterna först. Eftersom problemen med skabb tycks ha ökat, i alla fall i vissa regioner, och rutinerna för diagnostisering och behandling ser olika ut, bör primärvården nås med information och tydligare riktlinjer. Även på apoteken och på hudklinikerna bör problemen uppmärksammas. Någon möjlighet att utarbeta riktlinjer fanns dock inte vid detta möte. Huvudlöss Hur ser lusläget ut? Det finns ett stort intresse i samhället när det gäller huvudlöss. Läkemedelsverket, Smittskyddsinstitutet och apoteken får mycket frågor som rör allt från lössens biologi till hur man på bästa sätt blir av med dem. Enligt Apotekets statistik har försäljningen av läkemedel mot huvudlöss fortsatt att öka fram till nu. På hudklinikerna ser man också till viss del att problemen med huvudlöss förvärrats, även om diagnostik och behandling oftast sker i hemmen. Några hudkliniker har mycket samtal och rådgivning kring svårbemästrade lusepidemier på skolor och förskolor. Ett problem som togs upp under mötet var att det fortfarande finns väldigt mycket tyckande och troende när det gäller lusbehandling. Många vill gå den enkla vägen, och välja den behandlingsmetod som verkar smidigast. Man använder olika medel på olika sätt, med olika behandlingsresultat, vilket bidrar till svårigheterna att få bukt med lusepidemierna. Nya medel mot huvudlöss Förutom de läkemedel som finns på den svenska marknaden (Prioderm, Tenutex och Nix), har Apoteket nyligen tagit in två medicintekniska produkter i sitt sortiment. Det finns även liknande produkter till försäljning på Internet och i hälsokosthandeln. Dessa är inte klassade som läkemedel eftersom de sägs ha en fysikalisk, kvävande effekt på lössen. I och med att de är klassade som medicintekniska produkter styrs de av ett helt annat regelverk än läkemedel. De innehåller olika typer av växtoljor och de framställs ofta i reklamen som naturliga och ofarliga. En risk finns därför att patienter överbehandlar, och behandlar alla i familjen för säkerhets skull. Ett annat problem kan vara att det för kunden på Apoteket inte syns någon skillnad mellan medlen. Alla lusmedel kan uppfattas som läkemedel och därmed framstå som dokumenterade på samma sätt. Thomas Jaenson presenterade en genomgång av växtoljor, deras innehåll och effekter. Det finns två olika typer av oljor från växter; vegetabiliska respektive essentiella (eteriska). Kokosolja är en vegetabilisk olja, medan anisolja och ylang-ylangolja är eteriska oljor. De senare innehåller många sekundära växtmetaboliter som kan vara relativt högtoxiska i låga koncentrationer. Det är potenta substanser som skulle kunna ge upphov till biverkningar. De vegetabiliska oljorna är däremot icketoxiska, men kan vara allergena. De nya medlens effektivitet och troliga verkningsmekanism diskuterades. Enligt Thomas Jaensons slutsatser har anisolja och ylang-ylangolja en biokemisk-toxisk effekt på lössen, medan kokosolja troligtvis har en fysikalisk effekt på lössen. Risken för resistensutveckling mot växtoljor är enligt Thomas Jaenson mycket liten, eftersom de innehåller så många olika komponenter. Än finns inte så stor erfarenhet av dessa medel, men ytterligare jämförande studier med befintliga läkemedel vore önskvärt. Resistensproblematik I en nyligen genomförd resistensundersökning i Danmark drogs slutsatsen att det i Danmark finns en utbredd resistens mot malation och permetrin. Studien är ännu inte publicerad i referee-bedömd tidskrift, och det bör också påpekas att undersökningen gjordes i orter som rapporterat stora problem med huvudlöss. Huruvida resultatet är representativt för hela Danmark är därför oklart. Studien har också blivit kritiserad för den metod som användes (s.k. dropptest). Någon liknande undersökning har inte gjorts i Sverige och det är därför oklart hur resistensläget ser ut här. Troligen förekommer resistens, men vi vet inte i vilken utsträckning. Vilken metod som skulle användas vid en eventuell resistensundersökning, och hur den praktiskt skulle genomföras måste fortsatt diskuteras. Oavsett metod är en resistensprövning komplicerad på det sättet att man måste vara på plats där lössen förekommer. Prioderm kutan lösning i första hand Prioderm kutan lösning rekommenderas fortfarande i första hand. Om det inte fungerar rekommenderas behandling med Tenutex. Mötesdeltagarnas erfarenhet är att detta är en strategi som för närvarande fungerar. Denna behandlingsrekommendation måste dock fortlöpande utvärderas. Om större problem med misstänkt resistens uppstår är det önskvärt att detta undersöks med lämplig metod och att val av förstahandsbehandling därefter omvärderas. Information från Läkemedelsverket 2:2006 7

8 Observanda Luskamning kan förhindra etablering Det finns en mängd olika luskammar på marknaden, med skillnader i material och utformning. Det går inte att rekommendera en viss sort, eftersom olika kammar kan fungera bäst för olika hår. Oavsett kam är det viktigt med tekniken, att man benar upp håret och tar lite hår i taget. Det är viktigt att vara medveten om att kamningen tar tid, och att den måste få göra det. En grundlig våtkamning tar åtminstone minuter, kanske ännu längre om håret är långt och tjockt. Att kamma i vått hår med balsam i kan underlätta. Kamningen är framför allt viktig för att upptäcka lössen, förhindra etablering av smitta och för att kontrollera behandlingsresultat. Luskammen kan även användas som enda behandlingsmetod. Detta kräver dock mycket noggrann kontinuerlig kamning under cirka två veckor. Viktigt med upprepad information Ansvaret för undersökning och behandling är föräldrarnas. Det kommer hela tiden nya barn och föräldrar in i barnomsorg och skola, och därför måste informationen om hur huvudlöss ska upptäckas och behandlas ges återkommande. Skolsköterskorna har ett stort informationsansvar, men det är viktigt med upprepad, likartad information från alla instanser (myndigheter, skolhälsovården, apoteken m.fl.). De viktigaste hållpunkterna, oavsett behandlingsmetod, är noggrann diagnostik och smittspårning noggrann och korrekt behandling med efterkontroll. För att fortsatt kunna utvärdera behandlingsrekommendationerna är det viktigt att misstankar om resistens rapporteras till Läkemedelsverket. Det är likaså viktigt att rapportera eventuella problem med de nya medicintekniska produkterna. Exarta och Melagatran dras från marknaden AstraZeneca har beslutat att dra tillbaka Exarta från marknaden och stoppar samtidigt två långtidsstudier med läkemedlet. Beslutet gäller även den intravenösa motsvarigheten, Melagatran. Som skäl anges att man noterat fall av leverpåverkan i långtidsstudierna och särskilt redovisas ett fall av svår leverskada. Exarta godkändes i Sverige 2004 för korttidsbehandling för att förebygga blodpropp hos patienter som genomgått protesoperation i knä- eller höftled. I Läkemedelsverkets biverkningsregister finns inga rapporter om leverbiverkningar. Inga data talar för att korttidsbehandling (11 dagar) med Exarta innebär en ökad risk för leverskada. Därför bör de patienter som nu behandlas med Exarta i samband med en knä- eller höftoperation inte avbryta, utan fullfölja den planerade behandlingen. Vid tveksamhet bör behandlande läkare rådfrågas. Patienter som ingår i de kliniska långtidsstudierna kommer att kontaktas av den ansvarige prövaren och erbjudas annat läkemedel. 8 Information från Läkemedelsverket 2:2006

9 Observanda Nationell informationstjänst om fågelinfluensan Fågelinfluensan ger upphov till många frågor. Genom ett samarbete mellan åtta statliga myndigheter ska det nu bli lättare för medborgarna att få svar genom ett 020-nummer. Den som har frågor om fågelinfluensan behöver nu bara känna till ett enda telefonnummer: Numret går till en myndighetsgemensam informationstjänst om fågelinfluensan. För närvarande går det att ringa till numret på vardagar mellan kl och På lördagar och söndagar är öppettiderna kl till Den som ringer numret får svar direkt om frågan är enkel. I andra fall förs frågan vidare till rätt myndighet. De åtta myndigheterna som står bakom tjänsten är Jordbruksverket, Statens veterinärmedicinska anstalt (SVA), Socialstyrelsen, Smittskyddsinstitutet, Livsmedelsverket, Läkemedelsverket, Arbetsmiljöverket och Krisberedskapsmyndigheten (KBM). Det är KBM som har hållit samman arbetet med att ta fram den gemensamma informationstjänsten. Köp inte Tamiflu via internet I samband med att fågelinfluensan har nått Sverige vill Läkemedelsverket varna för de kampanjerbjudanden av Tamiflu som finns på svenskspråkiga webbplatser. Läkemedelsverket ser allvarligt på lättillgängligheten av läkemedlet Tamiflu via Internet och avråder bestämt från att köpa receptbelagda läkemedel på Internet. Det finns ingen garanti för att de läkemedel man får är felfria. Det är alltid en risk att köpa läkemedel från obekanta internetapotek eftersom det förekommer en omfattande försäljning av förfalskade läkemedel i världen. De läkemedel som säljs har inte undergått någon kontroll, och kan innehålla i stort sett vad som helst. Det har förekommit beslag av rena sockerpiller, likväl som tabletter som innehåller helt andra läkemedel än vad förpackningen anger. Ett annat skäl till att inte använda Tamiflu utan läkarordination är att all felaktig användning av läkemedel mot virusinfektioner ökar risken för att motståndskraftiga virusstammar uppkommer. Läkemedelsverket rekommenderar allmänheten att köpa sina läkemedel via Apoteket. Tamiflu är receptbelagt och godkänt för behandling av influensa A och B hos vuxna och barn från 1 års ålder. Tamiflu är även godkänt för förebyggande behandling mot influensa A och B hos vuxna och ungdomar från 13 års ålder. Tamiflu är generellt sett inget alternativ till vaccination mot influensa. Det man i nuläget vet om läkemedlets effektivitet är baserat på dess användning vid icke pandemisk influensa (typ A och B) och huvudsakligen hos friska vuxna. Metylfenidat (Concerta och Ritalin) skall inte förskrivas till patienter med kranskärlssjukdom, oregelbunden hjärtrytm eller kraftigt förhöjt blodtryck Amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA informerar på sin webbplats om risker för allvarliga biverkningar såsom blodtrycksstegring, hjärtinfarkt och stroke vid behandling med centralstimulerande läkemedel vid ADHD. Enligt uppgift planerar FDA att införa en så kallad black box warning vilket innebär att informationen om riskerna särskilt lyfts fram i informationen till patienterna. I Sverige är två produkter med centralstimulantia för behandling av ADHD godkända för marknadsföring, båda innehåller läkemedlet metylfenidat (Concerta och Ritalin). Läkemedelsverket vill påminna om att i Sverige är metylfenidat kontraindicerat hos patienter med kranskärlssjukdom, oregelbunden hjärtrytm och kraftigt förhöjt blodtryck och läkemedlen skall ges med försiktighet till patienter med högt blodtryck. I Läkemedelsverkets biverkningsregister finns åtta rapporter om biverkningar såsom hjärtklappning och blodtryckspåverkan. Inget av dessa är dödsfall. Information från Läkemedelsverket 2:2006 9

10 Observanda Hög blyhalt i ayurvediskt preparat Ett ayurvediskt preparat, Ayu 69 Shaktiton, har visat sig innehålla en mycket hög halt bly ( Blyhalten analyserades av Arbets- och miljömedicinenheten inom Stockholms läns landsting i samband med utredningen av en patient som hade höga halter av bly i blodet. Bly påverkar nervsystemet och skadar bl.a. också njurarna och blodbildningen. Blyförgiftning är ovanlig i Sverige. Förgiftningsfall efter intag av ayurvedapreparat har tidigare rapporterats från flera länder (1 4). Ayurvedisk medicin, som till stor del baseras på olika växtmaterial, har en lång tradition i Indien. Enligt en källa (5) ingår tungmetaller (t.ex. bly och kvicksilver) i åtminstone % av de totalt preparat som finns förtecknade i ayurvediska texter. I flera länder har resultat av analyser publicerats vilka påvisar halter av metaller som överstiger tillåtna gränsvärden (5). Förklaringar till detta kan t.ex. vara växtplats som är förorenad av tungmetaller eller att tungmetaller har tillsatts i samband med tillverkningen av preparat utan att man tagit hänsyn till metallernas toxiska egenskaper. Ayu 69 Shaktiton är inte ett godkänt läkemedel eller naturläkemedel. Försäljning av preparatet har enligt uppgift till Läkemedelsverket upphört sedan den höga blyhalten blev känd. Detta fall av blyförgiftning belyser generellt vikten av att vid oklara sjukdomstillstånd efterfråga intag av inte bara läkemedel utan även andra produkter t.ex. naturprodukter och kosttillskott. Läkemedelsverket vill uppmana till rapportering om ytterligare fall av bly- eller annan tungmetallförgiftning i samband med intag av motsvarande preparat skulle komma till hälso- och sjukvårdens kännedom. Referenser 1. Centers for Disease Control and Prevention. Lead poisoning: associated with use of Ayurvedic medications five states, MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2004;53: Ibrahim AS, Latif AH. Adult lead poisoning from a herbal medicine. Saudi Med J 2002;23: Weide R, Engelhart S, Farber H, et al. Severe lead poisoning due to Ayurvedic Indian plant medicine. Dtsch Med Wochenschr 2003;128: Frith D, Yeung K, Thrush S, et al. Lead poisoning a differential diagnosis for abdominal pain. Lancet 2005;366: Gogtay NJ, Bhatt HA, Dalvi SS, et al. The use and safety of non-allopathic Indian medicines. Drug Saf 2002;25: Förnyad risk-nyttaanalys av Strattera (atomoxetin) En förnyad risk-nyttaanalys av Strattera (atomoxetin) har genomförts inom ramen för EU-samarbetet mellan läkemedelsmyndigheterna och under ledning av den engelska läkemedelsmyndigheten MHRA. Anledningen till denna genomgång var att man under hösten 2005 i kliniska läkemedelsprövningar noterat en ökad risk för självmordstankar och självmordsbeteende hos barn och ungdomar som behandlades med Strattera. Information om detta har tidigare kommunicerats till förskrivare och allmänhet (se Strattera, en selektiv noradrenalinåterupptagshämmare, är godkänd i ett fåtal europeiska länder för behandling av ADHD hos barn och ungdomar över sex års ålder. Läkemedlet är ännu inte godkänt för marknadsföring i Sverige, men kan förskrivas via så kallat licensförfarande. Under 2005 söktes licens för Strattera för omkring 600 patienter, varav ca 450 barn. Resultatet av den förnyade risk-nyttaanalysen har publicerats på MHRA:s webbplats ( uk). I denna bedöms nytta/riskprofilen för Strattera vara positiv på godkänd indikation. En uppdatering av produktinformationen föreslås emellertid rörande varning om risk för påverkan på hjärtats elektriska aktivitet (QT-förlängning) och kramper då sådana biverkningsrapporter har förekommit. Kramper är en känd biverkan av alla SSRI/SNRI-preparat, och en varning för detta föreslås således även för Strattera. 10 Information från Läkemedelsverket 2:2006

11 Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-k (AVK)-läkemedel Behandlingsrekommendation Inledning Behandling med AVK-läkemedel ställer höga krav på förskrivaren på grund av läkemedlens smala terapeutiska fönster och behovet av individualiserad behandling. Dosen varierar mellan individer, bland annat på grund av genetisk variation, men även hos samma individ över tid på grund av t.ex. samtidig annan sjukdom och varierande födointag. Patientens följsamhet till behandlingen är mycket viktig och information om vad behandlingen innebär är därför nödvändig. Riskerna med bristande K-vitaminintag via föda samt läkemedels- och födoämnesinteraktioner är exempel på sådan information. Behovet av nationella rekommendationer för profylax och behandling av AVK-relaterad blödning har betonats från professionen och den 19 oktober 2005 anordnade Läkemedelsverket därför ett expertmöte med syfte att utarbeta sådana riktlinjer. Rekommendationerna gäller vuxna. I de fall behandling av barn blir aktuell bör samråd ske med koagulationsexpertis. För de flesta av nedanstående rekommendationer saknas vetenskapligt underlag och dessa bygger därför på expertgruppens erfarenhet, samt nationella och internationella konsensusdokument. Där vetenskapligt stöd finns anges rekommendationsgrad i texten. Waran (warfarin), det enda godkända AVK-läkemedlet på den svenska marknaden, stod för 10 % av de allvarliga biverkningsrapporter som inkom till Läkemedelsverket under 2004, totalt 146 rapporter. Underrapporteringen är stor. Förbrukningen av warfarin motsvarar en prevalens på cirka en Waranbehandlad per 100 invånare, vilket motsvarar cirka patienter totalt i Sverige. För patienter med intolerans mot warfarin kan behandling med Marcumar (fenprokumon) och Sintrom (acenokumarol) bli aktuell genom licensförskrivning. (Observera att dessa läkemedel har annan farmakokinetik än warfarin.) Under 2004 och t.o.m. den 7 oktober 2005 har 36 kliniklicenser beviljats för Marcumar och individuell licens har beviljats till 191 patienter. Under samma tid har licens för Sintrom beviljats för 22 patienter. Faktaruta 1. AVK-läkemedel Godkänt läkemedel: Waran, (warfarin) pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 15 mg, tablett 2,5 mg. Efter avbruten behandling avtar AVK-effekten under 2 7 dygn (halveringstid timmar). Läkemedel som endast kan förskrivas på licens. Marevan (warfarin utan färgämne). Marcumar (fenprokumon). Effekten kan kvarstå i 7 10 dygn. Sintrom (acenokumarol). Effekten kvarstår i 1 2 dygn. Information från Läkemedelsverket 2:

12 Behandlingsrekommendation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-k (AVK)-läkemedel Faktaruta 2. Alternativ för reversering av AVK-läkemedels antikoagulativa effekt K-vitamin Effekten av K-vitamin ses efter några timmar och blir maximal cirka 24 timmar efter tillförsel. Effekten är dosberoende och man bör vara medveten om att en onödigt hög dos kan medföra långdragna problem med titrering av AVK-dosen. Vanligen är 2 mg tillräckligt för att minska ett terapeutiskt PK-INR (2,0 3,0) till under 1,5 på ca timmar. K-vitamin kan ges intravenöst och peroralt. Intravenös tillförsel ger en mer förutsägbar och därmed säkrare effekt. Injektionsvätskan kan ges peroralt. Godkända läkemedel: Konakion Novum, injektionsvätska, lösning 10 mg/ml Konakion, tuggtablett 10 mg Läkemedel som endast kan förskrivas på licens: Konakion MM (injektionsvätska 10 mg/ml, ampull om 0,2 ml) Protrombinkomplexkoncentrat Protrombinkomplexkoncentrat med faktor II, VII, IX och X bör användas när snabb reversering krävs och innebär inte volymbelastning. Produkterna är framställda ur stora plasmapooler och har genomgått virusinaktivering. Ocplex (500 IE/förpackningsenhet) är ett nyligen godkänt läkemedel. Produktens specifika aktivitet är 25 IE/mL uttryckt som faktor IX-aktivitet, vilket innebär att förpackningens innehåll av faktor II, VII och X kan vara lägre. Prothromplex-T och Beriplex är två protrombinkomplexkoncentrat som förskrivits via licensförfarande. Det godkända alternativet, Ocplex, bör användas när protrombinkomplexkoncentrat skall ges. Effekten av faktorkoncentrat börjar avta efter 6 8 timmar. Plasma Färskfryst och färsk plasma (det senare ej tillgängligt på alla sjukhus) är likvärdiga vid AVK-reversering men är inte förstahandsalternativ vid allvarlig blödning. Effekten avtar successivt efter ca sex timmar. Den stora volym som krävs (10 30 ml/kg kroppsvikt) för att sänka PK-INR till önskad nivå är inte alltid möjlig att tillföra under kort tid. Vidare är förberedelsetiden med blodgruppering/bastest samt upptining av plasma oftast oacceptabelt lång. Octaplas, frystorkad virusinaktiverad plasma, är godkänt som läkemedel och har relativt nyligen börjat marknadsföras i Sverige. Nationellt konsensus om dess plats i terapin saknas. Rekommendationer: Alla enheter som sköter AVK-patienter bör ha K-vitamin tillgängligt. Det är viktigt att ha tillgång till den intravenösa beredningsformen av Konakion, vilken kan ges peroralt och i låga doser. Åtgärder vid för högt PK-INR hos poliklinisk patient med adekvat födointag som inte har symtom på blödning (Rekommendationsgrad C) PK-INR > 8,0: Håll kontakt med patienten. Gör uppehåll med warfarinbehandlingen. PK-INRvärdet bör kontrolleras inom två (tre om helg ligger emellan) dagar. Ge Konakion, 2 mg peroralt av den intravenösa lösning om det finns risk för att enbart Waranuppehåll inte ger förväntad sänkning av PK-INR, och vid hög blödningsrisk. PK-INR 6,0 < 8,0: Håll kontakt med patienten. Gör uppehåll med warfarin i två dagar, därefter nytt PK-INR och ny dosering. Ge Konakion 2 mg peroralt vid bedömd hög blödningsrisk. PK-INR 4,0 < 6,0: Håll kontakt med patienten. Gör uppehåll med warfarin en till två dagar, därefter nytt PK-INR. Hos patienter med inadekvat födointag och tillfälligt höga PK-INR tas ställning till K-vitamintillskott i form av Konakion. PK-INR bör kontrolleras tills födointaget normaliserats och terapeutisk nivå uppnåtts. Förslag på åtgärder vid för högt PK-INR hos inneliggande patient med nedsatt födointag eller hög blödningsrisk (Rekommendationsgrad D) Överväg uppehåll med Waran tills patientens tillstånd stabiliserats Överväg att ersätta Waranbehandlingen med lågmolekylärt heparin när PK-INR sjunkit Överväg Konakion vid PK-INR över 3,0. Behandling vid allvarlig blödning (Rekommendationsgrad B) Med allvarlig blödning avses en symtomatisk blödning som drabbar vitala organ och funktioner såsom, hjärnan, andningsvägar, ryggmärg, muskel (kompartmentsyndrom) samt övre gastrointestinalkanalen. Vid misstanke på intrakraniell blödning under pågående warfarinbehandling är snabb diagnostik och behandling av yttersta vikt för prognosen. 12 Information från Läkemedelsverket 2:2006

13 Behandlingsrekommendation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-k (AVK)-läkemedel Vanligen krävs att PK-INR minskas till under 1,5 för att blödningen skall avstanna. För att snabbt minska PK-INR ges till vuxna protrombinkomplexkoncentrat (Ocplex) i en inledande dos på enheter/ kg, vanligen avrundat till hel förpackning, beroende på PK-INR samt blödningens karaktär. Totala initialdosen torde dock sällan behöva överstiga enheter (Rekommendationsgrad B) samt 10 mg K-vitamin intravenöst. Om protrombinkomplexkoncentrat inte finns tillgängligt kan plasma (20 30 ml/kg) ges istället. För närvarande kan rekommendation för användning av rekombinant faktor VIIa-läkemedel ej ges på grund av bristande dokumentation på denna indikation. Behandling vid mindre allvarlig blödning I denna situation ges K-vitamin och Waran sätts tillfälligt ut. Undantagsvis, vid behov av snabbare blodstillning, kan dessutom protrombinkomplex ges. Som alternativ kan plasma övervägas. Behandling inför kirurgi Behandling inför akut större kirurgi som kräver god hemostas Vid allvarlig pågående blödning där omedelbar kirurgi krävs: ge 10 mg K-vitamin intravenöst och protrombinkomplex (till vuxen ges en inledande dos på IE/kg, se ovan) När kirurgi kan vänta 6 12 timmar: K-vitamin ges intravenöst. Om möjligt avvakta svar på nytt PK-INR taget efter ca 12 timmar. Eventuellt kompletteras i anslutning till ingreppet med protrombinkomplexkoncentrat eller plasma. Behandling inför elektiv operation Inför elektiv operation bör som regel den AVK-ordinerande mottagningen kontaktas. Mindre operationer kan genomföras vid ett PK-INR < 2,1. Större ingrepp kräver PK-INR < 1,5. Dosminskning av Waran som leder till ett PK-INR på < 1,8 medför ökad risk för tromboemboliska komplikationer. Risken är högre hos patienter som nyligen (senaste två till tre månaderna) (Evidensgrad 2C) haft en trombos eller emboli och patienter med mekanisk hjärtklaffprotes och patienter med förmaksflimmer associerat med mitralklaffstenos, uttalad hjärtsvikt och/eller tidigare emboli tillhör också en högriskgrupp. Tiden under vilken PK-INR är subterapevtiskt bör begränsas. Om möjligt bör man undvika kirurgi under tre månader efter en tromboembolisk episod. När det gått mer än sex månader efter trombosinsjuknandet är risken med ett kortvarigt uppehåll med warfarin relativt låg (Rekommendationsgrad A). Warfarinbehandling inför operation: Warfarin sätts ut tre dagar före operationen och PK- INR kontrolleras dagen före operationen. Vid låga veckodoser, dvs. < 10 mg warfarin per vecka, sätts warfarinet ut fem dagar före operationen. För högt PK-INR dagen före operation kan reverseras med K-vitamin. Lågmolekylärt heparin (LMH) ges i ortopedkirurgisk profylaxdos mot venös tromboembolism (VTE) och påbörjas kvällen före operationen. Om PK-INR ligger på önskad nivå på operationsdagen genomförs operationen. Warfarin bör återinsättes så snart som möjligt efter operationen. LMH sätts ut då PK-INR åter stigit till 1,8 eller högre. Hos högriskpatienter (se ovan) ges 50 % högre dos LMH än vid rutinprofylax. Dosjustering nedåt bör dock övervägas hos patient med nedsatt njurfunktion eller trombocytopeni med trombocytantal under /L. Faktaruta 3 Rekommenderade intervall för PK-INR vid vissa ingrepp (Rekommendationsgrad B) Tandextraktion: 2,0 2,5, vid möjlighet till lokal hemostas + tranexamsyra lokalt, annars 1,8 2,0 Kataraktoperation: 2 3 Endoskopi med biopsi: 1,5 Endoskopi utan biopsi: 3,0 Lumbalpunktion: < 1,5 Ledpunktion: 1,8 Pleurapunktion: 1,8 Lever/njurbiopsi: 1,5 Regional anestesi bör undvikas Information från Läkemedelsverket 2:

14 Behandlingsrekommendation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-k (AVK)-läkemedel Kvalitetsgradering av evidens (efter NHS Research and Developement, 1999; 1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie 1 c Allt eller intet uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla 2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet 2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.) 2 c Utfallsstudier ( Outcomes Research ) 3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet 3 b Individuella fall-kontrollstudier 4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc. Gradering av rekommendationer A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b C Baseras på evidensgrad 4 D Baseras på evidensgrad 5 14 Information från Läkemedelsverket 2:2006

15 Behandlingsrekommendation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-k (AVK)-läkemedel Deltagarlista Deltagarnas jävsförhållanden kan erhållas från Läkemedelsverket. Senior expert Jane Ahlqvist Rastad Läkemedelsverket Box Uppsala Professor Björn Beermann Läkemedelsverket Box Uppsala Professor Erik Berntorp Malmö koagulationscentrum Universitetssjukhuset MAS Malmö Projektsamordnare Christina Brandt Läkemedelsverket Box Uppsala Överläkare Anders Carlsson Koagulationsmottagningen Karolinska Universitetssjukhuset, Solna Stockholm Specialistläkare Anna Eelde Koagulationsmottagningen Karolinska Universitetssjukhuset, Solna Stockholm Docent, överläkare Jan-Håkan Jansson Med/ger klin Skellefteå lasarett Skellefteå Docent Hans Johnsson Akutmedicinska mottagningen F4 01 Karolinska Universitetsjukhuset, Solna Stockholm Apotekare Malin Johansson Läkemedelsverket Box Uppsala Professor Tomas Lindahl Klin kem lab Universitetssjukhuset Linköping Leg sjuksköterska Eva Lindén Malmö koagulationscentrum Universitetssjukhuset MAS Malmö Med dr Bengt Ljungberg Läkemedelsverket Box Uppsala Överläkare Gerd Lärfars Hematologsektionen VO Medicin Södersjukhuset Stockholm Docent, Överläkare Ulf Schött Anestesi & Akutkliniken Länssjukhuset Halmstad Professor Agneta Siegbahn Koagulationsmottagningen Akut/Medicindivisionen och Klinisk kemi och farmakologi Akademiska sjukhuset Uppsala Överläkare Lennart Stigendal Koagulationscentrum SU/Sahlgrenska Göteborg Docent Peter Svensson Malmö koagulationscentrum Universitetssjukhuset MAS Malmö Överläkare Jonas Wallvik Medicinklin Länssjukhuset Sundsvall Information från Läkemedelsverket 2:

16 Bakgrundsdokumentation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-k (AVK)-läkemedel Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-k (AVK)-läkemedel Bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarnas enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Presentation av AVK-läkemedel. Indikation och användning. Biverkningar med särskilt fokus på blödningar Peter Svensson Kumariner eller s.k. Anti-Vitamin-K-antagonister (AVK-läkemedel) har använts i sjukvården sedan över 50 år (1) Effekten av AVK-läkemedel är väldokumenterad för primär- och sekundärprevention av venös tromboembolism (VTE) (2), prevention av systemisk tromboembolism hos patienter med förmaksflimmer och mekanisk hjärtklaff (3,4). I klinisk praxis är AVK-läkemedel en utmaning att använda på grund av; 1. smalt terapeutiskt fönster 2. individuell dos-responskurva 3. interaktioner med föda och läkemedel (5) 4. kräver laboratoriekontroll och standardisering av denna (6) 5. dosering och problem runt denna med bland annat kommunikation mellan patient och ordinatör, compliance (7) till given ordination. AVK-läkemedel som warfarin utövar sin antikoagulanta effekt genom att interferera med vitamin K och därigenom modulera γ-karboxyleringen av glutamat på de K-vitaminberoende koagulationsproteinerna (faktor II, VII, IX, X, protein C och protein S) (8). De K-vitaminberoende koagulationsfaktorerna kräver γ-karboxyleringen för att kunna utöva sin prokoagulanta aktivitet och behandling med t.ex. warfarin leder till produktion i levern av partiellt karboxylerade och dekarboxylerade proteiner med reducerad koagulationsaktivitet (8). I Sverige är warfarin den mest använda kumarinen i klinisk praxis. Warfarin absorberas snabbt och har hög biotillgängliget och når maximal blodkoncentration efter cirka 90 minuter efter per oral administration. Halveringstiden för warfarin är timmar, cirkulerar bundet till plasmaproteiner, främst albumin och ackumuleras i levern där den är biologiskt aktiv. Dos-responsförhållandet av warfarin är multifaktoriellt och påverkas av genetiska faktorer (8) och omgivningsfaktorer som sedan kan påverka absorptionen och farmakodynamik och kinetik av warfarin. Muta- tioner i genen som kodar för vitamin K epoxide reduktas komplex 1 (VKORC1) har beskrivits (38) och har använts för att stratifiera patienter i låg intermediär samt högdos med warfarin (39). Dosalgoritmer håller på att testas där bland annat ålder, kroppsstorlek och genetik (VKORC1, CYP2C9) använts och tycks kunna prediktera warfarindos (40), dock är det i nuläget svårt att använda detta i klinisk praxis och mer forskning krävs. Den antitrombotiska effekten av warfarin mäts i Sverige med s.k. Owren protrombintid och resultatet uttrycks som international normalized ratio (INR) (6). Peroral behandling med antikoagulatia är en effektiv behandling av VTE, prevention av embolikomplikationer hos patienter med förmaksflimmer och eller mekanisk hjärtklaff (2,3,4), komplikationerna till behandlingen är välkända i form av allvarliga blödningar (9) och s.k. mindre blödningar som ej kräver sjukvårdskontakt (10). I Sverige fördelar sig indikationerna för warfarinterapi enligt följande, cirka 45 % förmaksflimmer, VTE 25 %, mekanisk hjärtklaff 20 % och övriga 10 % (11). En viktig fråga är hur stor riskökningen med perorala antikoagulantia är och vilka riskfaktorerna är och detta skall naturligtvis vägas mot den skyddseffekt patienten har av behandling med perorala antikoagulantia. Nyttoeffekt av peroral antikoagulantia En stroke kan vara förödande för den enskilda individen, men innebär också stora åtagande för anhöriga, samhälle och sjukvården (12), och cirka % av alla stroke anses vara relaterade till förmaksflimmer (13). Mekanisk hjärtklaff med dåligt inställd antikoagulantia är ett risktillstånd med hög komplikationsrisk bland annat i form av embolisering till hjärna (14). På ett liknande sätt finns ett stort patientperspektiv på VTE-sjukdomen om de inte behandlas på ett optimalt sätt i form av bensår, recidiv av VTE och plötslig död osv. (15). 16 Information från Läkemedelsverket 2:2006

17 Bakgrundsdokumentation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-k (AVK)-läkemedel Stroke och perifer embolisering Incidensen av stroke anges till cirka 1 2/1000 och år och ökar med åldern och cirka % av stroken kan associeras till förekomsten av förmaksflimmer (13,16). Vid förmaksflimmer med riskfaktorer och mekanisk hjärtklaff är risken stor för stroke och perifer embolisering och med adekvat antikoagulantiabehandling (INR 2,0 3,0 och i vissa fall upptill 4,0) kan denna risk reduceras från cirka 5 10 % per år till 1 % (8,14,17,18). I en metaanalys (19) av dosjusterad (INR 2,0 4,5) AVK-terapi reducerades strokefrekvensen med 62 % och den absoluta riskreduktionen för primärprevention var 2,7 % och för sekundärprevention 8,4 % per år. I samma metaanalys beräknades risken att drabbas av stroke per år utan terapi för primärprevention (låg 1 %, moderat 3,5 %, hög 6 %) och för sekundärprevention (12 %), vilket indikerar att AVK-terapi är mycket effektiv behandling i rätt grupp av patienter. Venös tromboembolism Incidensen av objektivt verifierad VTE i befolkningen uppskattas till 1 2/1000 och år (20). Venös tromboembolism har en hög recidivrisk som generellt kan uppskattas till 5 10 % per år beroende på associerade riskfaktorer (2). Olika INR-nivåer av peroral antikoagulantia (warfarin) har testats på recidivrisken av VTE, placebo mot s.k. lågdos terapi (warfarin) (21) och lågdosterapi mot konventionell (warfarin) terapi (22). Dessa studier fann att recidivrisken av VTE var i placebogruppen 7,2 %, lågdosgruppen (INR 1,5 2,0) 1,1 2 6 % och i gruppen med konventionell terapi (INR 2,0 3,0) 0,9 %. Allvarliga komplikationer till peroral antikoagulantia Här är det viktigt att definiera vad som menas med en allvarlig komplikation och ISTH har föreslagit en definition av detta (23) enl: 1. fatal blödning och eller 2. symtomatisk blödning i ett kritiskt område eller organ, såsom intrakraniellt, intraspinalt, intraoculärt, retroperitonealt, intraartikulärt eller perikardiellt eller intramuskulärt med kompartmentsyndrom och eller 3. blödning som orsakar ett Hb-fall på 20 g/l eller mer, eller leder till blodtransfusion av två eller fler enheter blod. Allvarlig blödning Från studier (17,18,21,22) rapporteras allvarlig blödning relaterat till warfarin hos cirka 1 3 % av patienterna som följts i dessa prospektiva randomiserade studier. I en metaanalys av VTE-studier rapporteras allvarlig blödning hos 7,2 % av patienterna och av dessa var 1,3 % fatala (24). I denna studie noterades att allvarliga blödningar förekom under de tre första månaderna av behandlingen hos 2,1 % och under första året därefter hos 2,7 %. I en italiensk prospektiv multicenterstudie noterades 1,1 % allvarliga blödningar (25). CNS-blödning Riskökningen för CNS-blödning under warfarinbehandling kan uppskattas till 8 10 gånger jämfört med en obehandlad population dvs. runt 1 % per år (26). Från randomiserade studier rapporteras förekomst av intracerebral blödning till 0,1 0,2 % för warfarin (17,18) och förklaringen till dessa siffror är rimligen inklusions- och exklusionskriterier. Intrakraniell blödning relaterad till antikoagulantia i en metaanalys av VTE (24) var de första tre månaderna 1,48 % och därefter 0,65 % per år. Prognosen vid antikoagulantiarelaterad CNS-blödning är dålig, mortaliteten är % inom 30 dagar (26,27) att jämföra med hemorragiska stroke som ej är relaterade till perorala antikoagulanti där 30-dagarsmortaliteten uppskattas till cirka 20 % (26). Långtidsprognosen för gruppen med antikoagulantiarelaterad blödning är dålig där mortaliteten i en svensk studie var 76 % efter 3,5 års uppföljning (27). Riskfaktorer för blödning En rad sjukdomstillstånd såsom hypertoni, cerebrovaskulär sjukdom, stroke, hjärt- och njurinsufficiens och malignitet är tillstånd som associerats till ökad blödningsrisk under peroral antikoagulationsbehandling med AVK-läkemedel (9). Två riskfaktorer diskuteras närmare är ålder och INR-värde som prediktorer för blödning. Ålder Ålder verkar vara en oberoende riskfaktor för CNSblödning och ett flertal studier visar på ett klart samband med ålder och blödning (9). Incidensen av s.k. major bleeding ökar gradvis 1,5 % < 60 år, till 4,2 % per år för patienter över 80 år (28). Ett flertal studier visar på samma förhållande och brytpunkten där blödningsrisken verkligen ökar ligger mellan år (26,29). Fördelat på lokalisation av s.k. major bleeding (sjukhuskrävande) (28), är gastrointestinal vanligast (45 %), därefter muskel/hud (15 25 %), CNS (10 20 %), urinvägar (10 15 %) övriga är mindre vanliga t.ex. led, lunga och näsblödning som kräver sjukhusvård. AVK-behandling med intensitet INR 2,0 3,0 ger en god nyttoeffekt att förhindra stroke vid förmaksflimmer med en liten total risk att drabbas av en allvarlig blödning och var i dessa studier också associerad med en reducerad totalmortalitet (30). Behandlingsintensitet nivå INR I Sverige är andel INR-värden inom målområdet i rutinsjukvård cirka % hos patienterna vid 34 medicinkliniker enligt beräkningsmetod (time-inrange) beskriven av Rosendaal et al. (31). Internationella multicenterstudier når INR-kontroll inom Information från Läkemedelsverket 2:

18 Bakgrundsdokumentation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-k (AVK)-läkemedel predefinierat målområde 2,0 3,0 hos 66 % och om målområdet vidgas till 1,8 3,2 hos 83 % av patienterna (17,18). Intensiteten av AVK-terapin dvs. INR-nivån är en viktig oberoende riskfaktor för allvarlig blödning och CNS-blödning, oberoende av indikation för behandlingen och risken för en blödningskomplikation ökar dramatiskt vid INR > 4,0 till 5,0 (32,33). Svängande INR-värden är också associerat med en ökad blödningsrisk (9), INR-värden är ingen optimal metod att prediktera vem som får en blödning. Värdet är oftast inom normalområdet innan blödningsepisoden eller endast lätt förhöjt (34). I samband med blödningsepisoden noteras många gånger ett INR-värde inom terapiområdet eller endast lätt höjt och man ser höga värden hos en mindre andel (9,26,34). Höga INRvärden är också associerat med ökad mortalitet (35), varför noggrann kontroll är viktig. Rapporteringen och registrering av allvarliga blödningar t.ex. CNS blödningar i Sverige får anses som undermålig (11) och anger ett mått på 0,2 0,4 % per år då studier indikerar att risken är 1 % (26). Risken att drabbas av komplikationer till behandling med AVK-läkemedel måste sättas i relation till vinsten med behandlingen. Den typen av data är generellt inte känd, men kan uppskattas från litteraturen att i en liknande patientgrupp utan AVK-läkemedel skulle risken för stroke eller recidiv av VTE med komplikationer vara mellan 5 10 % per år och kanske större under vissa omständigheter (14,36,37). Denna riskökning ska då vägas mot risken att drabbas av en allvarlig blödning som kan uppskattas till 1 3 % beroende på riskfaktorer där ålder är en tydlig sådan. Vid bedömningen av blödningskomplikationer utifrån litteraturen finns en stor heterogenicitet främst beroende på definition av begreppet allvarlig blödning, men naturligtvis också på studieupplägg lägre vid randomiserade kontrollerade studier (RCT) med läkemedel och högre i t.ex. cohorter med uppföljningsdata. I Sverige behandlas i dag strax över 1 % av befolkningen med AVK-läkemedel dvs. cirka patienter, och andelen som behandlas och är över 80 år har ökat de senaste tio åren och är idag cirka 30 % (personligt meddelande Dr L Stigendal, Sahlgenska Universitetssjukhuset Göteborg, Dr P Svensson, UMAS; Malmö) av populationen. Risken i denna population att drabbas av komplikationer till en värdefull behandling är extra stor och risken att drabbas av en allvarlig blödning kan vara så stor som 4 % per år (26,28,29). Referenser 1. Sadler JE. Medicine: K is for koagulation. Nature 2004;427: Buller HR, Agnelli G, Hull RD, et al. Antithrombotic Therapy for Venous Thromboembolic Disease. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Theraphy Chest 2004;126: Singer DE, Albers GW, Dalen JE, et al. Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Theraphy Chest 2004;126: Salem DN, Stein PD, Al-Ahmed A, et al. Antithrombotic Therapy in Valvular Heart Disease Native and Prosthetic: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Theraphy Chest 2004;126: Holbrook AM, Pereira JA, Labris R, et al. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Intern Med 2005;165: Hillarp A, Egberg N, Nordin G, et al. Local INR calibration of the Owren type prothrombin assay greatly improves the intra- and interlaboratory variation. A three-year follow-up from the Swedish national external quality assessment scheme Thromb Haemost 2004;91: Lefant C. Clinical research to clinical practice lost in translation? N England J Med 2003;349: Ansell J, Hirsh J, Poller L, et al. The Pharmacology and Management of Vitamin K Antagonists: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Theraphy Chest 2004;126: Levine MN, Raskob G, Beyth RJ, et al. Hemorrhagic Complikations of Anticoagulant Treatment:The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Theraphy Chest 2004;126: Själander A, Friberg B, Svensson P, et al. Menorrhagia and minor bleeding in women on oral anticoagulation. Submitted. 11. Verksamhetsuppföljning 2003 för Internmedicinska kliniker Socialstyrelsens riktlinjer för strokesjukvård 2005, Medicinskt och hälsoekonomiskt faktadokument, remissversion, Warlow C, Sudlow C, Dennis M, et al. Stroke. Lancet 2003;362: Cannegieter SC, Rosendaal FR, Briët E. Thromboembolic and bleeding complications in patients with mechanical heart valve protheses. Circulation 1994;89: Buller HR, Sohne M, Middeltorp S. Treatment of venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2005;3: Johansson B, Norrving B, Lindgren A. Increased stroke incidence in Lund-Orup, Sweden, between 1983 to n1985 and 1993 to Stroke, 2000;31: Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomised controlled trail. Lancet 2003:362: Ximelagatran vs warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation. A randomized trail. JAMA 2005:293: Hart RG, Benavente O, McBride R, et al. Antithrombotic Therapy to prevent Stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999;131: Kearon C, Salzman EW, Hirsh J. Epidemiology, pathogenesis, and natural history of venous thrombosis. In Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, et al. eds. Hemostasis and Thrombosis: basis, principles and clinical practice, 4 th edition. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins. 2001: Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, et al. For the PRE- VENT Investigators. Long-term. Low-intensity warfarin therapy for prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003;348: Kearon C, Ginsberg J, Kovacs MD, et al. For the ELATE Investigators. Comparison of Low-Intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003;349: Information från Läkemedelsverket 2:2006

19 Bakgrundsdokumentation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-k (AVK)-läkemedel 23. Schulman S, Kearon C. On behalf of the subcomittee on control of anticoagulation of the Scientific and Standardization committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Definition of major bleeding in clinical investigation of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. Scientific and Standardization Committee Communication. J Thromb Haemost 2005;3: Linkins L-A, Choi PT, Douketis JD. Clinical Impact of bleeding in patients taking oral anticoagulant theraphy for venous thromboembolism. A meta-analysis. Ann Intern Med 2003: 139: Palareti G, Leali, N, Coccheri S, et al. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an inception-cohort, prospective collaborative study (ISOCAT) Lancet 1996;348: Själander A, Engström G, Berntorp E, et al. Risk of haemorrhagic stroke in patients with oral anticoagulation compared with the genaral population. J Intern med 2003;254: Sjöblom L, Hårdemark H-G, Lindgren A, et al. Management and prognosttic features of intracerebral hemorrhage during anticoagulant therapy. A Swedish multicenter Study Stroke 2001;32: Torn M, Bollen LEM, van der Meer FJM, et al. Risk of oral anticoagulant therapy with increasing age. Arch Intern Med 2005;165: Fang MC, Chang Y, Hylek EM, et al. Advanced age, anticoagulation intensity, and risk for intracraniel hemorrhage among patients taking warfarin for atrial fibrillation. Ann Intern Med 2004;141: Go AS, Hylek EM, Chang Y, et al. Anticoagulation therapy for stroke prevention in atrial fibrillation. How well do randomized trails translate into clinical practice? JAMA 2003;290: Rosendaal FR, Cannegieter SC, van der Meer FJ, et al. A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy. Thromb Haemost 1993;69: Hylek EM, Singer DE. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin. Ann Intern Med 1994;120: Cannegieter SC, Rosendaal FR, Wintzen AR, et al. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med 1995;333: Kucher N, Connolly S, Beckman JA, et al. International Normalized Ratio increase before warfarin-associated hemorrhage. Arch Intern Med 2004;164: Odén A, Fahlén M. Oral anticoagulation and risk of death: a medical record linkage study BMJ 2002;325: Hutten BA, Prins MH. Duration of treatment with vitamin K antagonists in symtomatic venous thromboembolism (Cohrane Review) In: The Cohrane Libary, Issue 1, Oxford: Update Software. 37. Segal JB, McNamara RL, Millar MR, et al. Anticoagulants or antiplatelet therapy for non-reumatic atrial fibrillation and flutter (Cohrane Review) In: The Cohrane Libary, Issue 1, Oxford: Update Software. 38. Rost A, Fregin A, Ivaskevicius V, et al. Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2. Nature 2004;427: Rieder M, Reiner A, Gage B, et al. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. N Engl J Med 2005;352: Sconce E, Khan T, Wynne H, et al. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen. Blood 2005;106: Information från Läkemedelsverket 2:

20 Bakgrundsdokumentation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-k (AVK)-läkemedel Lokala och internationella riktlinjer och konsensusrapporter för att minska risken för blödning vid Waranbehandling, behandla överkoagulation och för att reversera Waraneffekten vid allvarlig blödning och inför kirurgiska ingrepp Hans Johnsson Försäljningen av Waran i Sverige har under de senaste tio åren ökat med 10 % per år och ökningen synes bestå. Waran är ett effektivt läkemedel mot blodpropp men Waranbehandling är också förknippad med allvarliga blödningar som förekommer i stort sett i samma omfattning oberoende av indikation för behandling. Allt fler patienter och allt större andel av behandlade patienter behandlas på kardiell indikation (förmaksflimmer, mekanisk hjärtklaffprotes och instabil kranskärlsjukdom) där Waranbehandlingen inte sällan kombineras med acetylsalicylsyra (ASA) som ett trombocythämmande medel antingen på grund av att det finns en dubbel indikation eller för att få en förstärkt effekt. Allt fler och allt större andel av behandlade patienter är och blir äldre (över 80 år) med en allt större andel kvinnor. Med ålderdom ökar känsligheten för Waran och därmed, speciellt hos kvinnor, risken för allvarlig intracerebral blödning vid höga PK-INRvärden (INR över 3) (1). Andra sjukdomar tillkommer likaså behandling med läkemedel son interagerar med Waran. Kognitiva funktioner, delvis relaterade till strukturella förändringar i hjärnan (leukoaraiosis) (2) försämras med åldern, ledbesvär och påverkat allmäntillstånd ökar risken för fallolyckor och gör det svårare att komma till Waranmottagning för kontroll och äldre utsätts i allt större utsträckning för stora kirurgiska ingrepp. Födointaget hos äldre personer är sällan varierande och ibland bristfälligt. Detta leder till K-vitaminbrist när kosten inte innehåller ens det basala dygnsbehovet (100 mikrogram) (3,4,5) och kan resultera i en exessiv Waraneffekt. Ett bristande födointag är, om inte den vanligaste orsaken så ändå, en vanlig orsak till ett omotiverat högt PK-INR under Waranbehandling. Nya, till synes lovande, antitrombotiska läkemedel med kortare anslag, kortare halveringstid och därmed mindre krav på specifik antidot, som påverkas mindre av kost och andra läkemedel, som kan ges peroralt, en eller två gånger per dag, i standardiserad dos, utan speciella kontroller prövas och har prövats i stora kliniska studier (6). Men, ännu har inget medel visat sig bättre och säkrare än Waran och det verkar som att Waran kommer att bibehålla sin plats, åtminstone under de närmaste åren. Att reducera förekomsten och konsekvenserna av blödningar innefattar förebyggande åtgärder och riktlinjer för handläggning. Nedanstående sammanställning grundar sig på svenska vårdprogram från Södra Sjukvårdsregionen, Västra Götalandsregionen och Stockholms Läns Landsting samt på internationella riktlinjer och konsensusrapporter (7 18). Förebyggande åtgärder Allmänna åtgärder - Avsluta Waranbehandling om det inte finns en klar indikation eller om den ursprungliga indikationen inte längre är aktuell. - Pröva regelbundet (minst årligen) om värdet av fortsatt behandlingen är rimligt i förhållande till dess risker. Avsluta behandlingen om riskerna överväger nyttan. - Identifiera patienter med hög risk för blödningskomplikation och överväg om det finns alternativ behandling. - Välj lägsta effektiva INR-målvärde, speciellt hos äldre patienter och andra med hög risk för blödningskomplikation. - Optimera andra riskfaktorer för blödning, exempelvis, och inte minst, högt blodtryck. - Vid övre gastrointestinal blödning har en studie antytt att erradikering av helicobacter pylori kunnat förhindra recidivblödning (19) och vid venös trombossjukdom kan, i vissa fall, långtidsbehandling med LMH (lågmolekulärt heparin) vara ett bättre alternativ än Waran. - Försäkra en god patientinformation om Waran och Waranbehandling. Detta är ofta försummat. - Regelbunden, lättillgänglig kontroll på mottagning med tränad personal. - Låt patienten direkt ta del av sitt aktuella INRvärde. - Undvika interagerande medicinering och informera om hur alkohol påverkar Waranbehandlingen. - Klara, skrivna riktlinjer om hur patient och mottagning skall förfara i olika situationer (tandläkarbesök, endoskopi med biopsi, operationer, infektioner, utlandsresa, graviditet, maginfluensa, depression, vid blödning etc). 20 Information från Läkemedelsverket 2:2006