Medicinsk lungcancerbehandling

Transkript

1 Medicinsk lungcancerbehandling Verkningsmekanismer och biverkningar Mikael Johansson Docent, Överläkare Cancercentrum/Inst för Strålningsvetenskaper, Umeå Universitet Medicinsk lungcancerbehandling är långt ifrån bara cytostatikabehandling Cytostatika Målstyrd behandling Proteinkinashämmare Antikroppar Immunterapi 1

2 Några milstolpar mtx 5FU vinkristin cisplatin imatinib erlotinib gefitinib mustin cyklofosfamid paklitaxel bevacizumab nivolumab Tidiga responser 195 t Bot? 196t Kombinationer, adjuvant beh 197t Biologiska beh 2t Efter Chabner & Roberts Nat Rev Cancer 25 Hur fungerar cytostatika? Vad karakteriserar cancer? Oändlig delningsförmåga Minskad apoptos Invasivitet Metastasering Tillväxtfaktorstimulering Kärlnybildning Denna skillnad ger ett terapeutiskt fönster för klassisk kemoterapi Hanahan&Weinberg Cell 2, 211 2

3 Hur ges cytostatika? Peroralt Intravenöst (Perifer infart) Central infart CVK Venport PICC line Monoterapi Kombination Olika cykellängd Dosering av cytostatika Ofta mkt smalt terapeutiskt fönster Ges vanligen som maximalt tolererad dos med 2-4 (6) veckors intervall Ingen steady state Doseras med hjälp av Kroppsyta (BSA) (m 2 ) Vikt (kg) Njurfunktion (GFR) mg/ml C t veckor BSA=M.425 x H.725 x DuBois & DuBois 1916 Dos (mg)= (GFR+25)* AUC (4-7) Calvert et al JCO

4 Indelning av cytostatika efter verkningsmekanism I. Direkt påverkan av DNA a. Alkylerande cytostatika b. Platinumföreningar II. Indirekt påverkan av DNA a. Topoisomerashämmare b. Antimetaboliter III. Mitoshämmare a. Vinka alkaloider b. Taxaner c. Halikondriner IV. Övriga cytostatika I. Direkt påverkan av DNA Alkylerande cytostatika Kemiska föreningar som reagerar kovalent med DNA. Brett användningsområde. Platinumföreningar Platinaföreningar bildar intracellulärt starkt reaktiva joner som bildar jonbindningar mellan DNAs baser. 4

5 Ia Alkylerare Mustin Cyclofosfamid Ifosfamid Melfalan Antitumoral regim - Lungcancer COAV (Cyklofosfamid-Doxorubicin-Etoposid-Vinkristin) Indikation: Småcellig lungcancer C34 Kurintervall: 21 dagar Behandlingsavsikt: Kurativ, Palliativ Översikt Läkemedel Substans Administrering Spädning Infusionstid 1. Cyklofosfamid (monohydrat) Intravenös infusion 2. Doxorubicin Intravenös infusion 3. Etoposid Intravenös infusion 4. Vinkristin Intravenös infusion Grunddos/ admtillfälle Beräkningssätt Maxdos/ admtillfälle Max ack. dos 25 ml Natriumklorid 9mg/mlinfusion 3 min. 8 mg/m 2 kroppsyta 25 ml Natriumklorid 9mg/mlinfusion 3 min. 4 mg/m 2 kroppsyta 55 mg/m 2 5 ml Natriumklorid 9mg/mlinfusion 6 min. 8 mg/m 2 kroppsyta 1 ml Natriumklorid 9mg/mlinfusion 1 min. 1,4 mg/m 2 kroppsyta 2 mg Regimbeskrivning Dag Cyklofosfamid (monohydrat) x1 2. Doxorubicin x1 3. Etoposid x1 x1 x1 4. Vinkristin x1 Emetogenicitet: Medel Ny kur dag

6 Biverkningar Alkylerare Benmärg Vanligtvis den dosberoende toxiciteten. Cyklofosfamid har en kort period och nitrosureapreparat en lång period av benmärgshämning. Mage & tarm Illamående och kräkningar mycket vanligt. Mellan 3-9% beroende på drog och dos. Lungtoxicitet Lungfibros framför allt vid busulfan men även efter nitrosurepreparat och cyklofosfamid Cancer. Sekundära leukemier (upp till 5% incidens rapporterad) och sekundära solida tumörer. Ib. Platinaföreningar Cisplatin Coste et al NRA 1999 Cisplatin DNA addukt 6

7 Platinaföreningar Cisplatin Bildar starkt reaktiv jon efter administrering. Njurtoxiskt och neurotoxiskt. Kräver omfattande prehydrering. Brett användningsområde. Karboplatin Omvandlas till samma aktiva substans som cisplatin. Mindre njur och neurotoxicitet. Mer benmärgstoxiskt. Inte samma behov av prehydrering. Doseras enligt Calverts formel. Oxaliplatin Används framförallt vid gastrointestinal cancer tillsammans med 5FU. Neurotoxiskt. Biverkningar Platinaföreningar Cisplatin Neurotoxiskt. Nefrotoxiskt. Illamående. Karboplatin Benmärg Övrigt Kumulativ neurotoxicitet vid doser över 3 mg/m 2. Ofta irreversibelt. Hörselskador. Kräver prehydrering med 2 ml NaCl iv samt övervakad diures efter administration. Starkt illamåendeframkallande Risk för neutropeni och trombocytopeni Mindre risk för neuro/nefrotox än vid cisplatinbehandling. Inget krav på prehydrering. Medelemetogent 7

8 Antitumoral regim - Lungcancer Cisplatin-Vinorelbin po Indikation: Icke-småcellig lungcancer C34 Kurintervall: 21 dagar Behandlingsavsikt: Adjuvant, Kurativ Översikt Läkemedel Grunddos/ Beräkningssätt Substans Administrering Spädning Infusionstid admtillfälle 1. Vinorelbin Per oral kapsel 6 mg/m 2 kroppsyta 1 ml 2. Cisplatin Intravenös infusion Natriumklorid 9 6 min. 8 mg/m 2 kroppsyta mg/ml infusion Maxdos/ admtillfälle Max ack. dos Regimbeskrivning Dag Vinorelbin x1 x1 2. Cisplatin x1 Emetogenicitet: Hög Behandlingsöversikt: Behandling startas inom 6 dagar efter operation, 3-4 kurer och därefter utvärdering. Vid nedsatt tolerans för Cisplatin kan Karboplatin övervägas. Ny kur dag 22 Anvisningar för regimen Villkor för start av regimen Kontroll av blod-, lever och elektrolytstatus med clearance (Cystatin C, Iohexol, kreatininclearance eller motsvarande). Hörselkontroll enligt lokal rutin. Villkor och kontroller för administration Cisplatin -Viktellerdiureskontroll. Vinorelbin -Denperoraladosenmotsvararintravenös dos 25 mg/m2. Vid kräkning efter intag av Vinorelbin kapslar får inga nya kapslar tas. Vinorelbin Dosering i förhållande till måltid: Tas i samband med måltid Anvisningar för ordination Kontroll av blodstatus inkl. neutrofila, elektrolytstatus inklusive kreatinin. För behandlingsstart neutrofila >1,5 och TPK >75. Om S-kreatinin över normalvärde görs kontroll av njurfunktion med clearancebestämning enligt lokal metod (Cystatin C, Iohexol, kreatininclearance eller motsvarande). Riktvärde GFR > 6. Cisplatin -underbehandlingsdygnetgesminst4litervätska. Intravenös posthydrering kan bytas mot dryck. Vinorelbin -Vidperoraladministrering-ordineraantiemetika,t.extablettOndansetron8mgca1timmeföre Vinorelbin. Dosreduktion rekommendation Hematologisk toxicitet NADIR-värde för leukocyter < 2, och/eller neutrofila < 1, - ge nästa kur med 8 % av doserna för båda läkemedlen. Om NADIR-värden efter dosreduktion fortsatt är leukocyter < 2, och/eller neutrofila < 1, - dosreducera ytterligare 1-15 % eller byt regim. Neurotoxicitet Grad 2 - ge 8 % av båda substanserna Grad behandlingen avslutas 8

9 Cisplatin Observandum Kontroll Stödjande behandling CAVE aminoglykosider Aminoglykosider skall inte ges under och en månad efter cisplatinbehandling. Kan potentiera kumulativ nefrotoxicitet. Hög emetogenicitet Antiemetika ges enligt lokala protokoll. Antiemetika Hörselpåverkan Hörselkontroll Ototoxiciteten är kumulativ. Kan vara mer uttalad hos barn. Hörselkontroll bör utföras före behandlingsstart. Neuropati Biverkningskontroll Både akut övergående neuropatibekymmer och risk för kumulativ bestående neurotoxicitet. Njurtoxicitet Njurfunktion Hydrering Urinproduktion Vätskedrivande Hydrering bör ske före och efter infusion av cisplatin. Vid liten urinproduktion kan vätskedrivande ges. Hematologisk toxicitet Perifera blodvärden Enligt lokala riktlinjer Följ dosreduktionsinstruktioner och/eller skjut upp nästa dos enligt vårdprogram eller lokala instruktioner. Vinorelbin Observandum Kontroll Stödjande behandling Hematologisk toxicitet Perifera blodvärden Enligt lokala riktlinjer Följ dosreduktionsinstruktioner och/eller skjut upp nästa dos enligt vårdprogram eller lokala instruktioner. Neuropati Biverkningskontroll Neurosensoriska och neuromotoriska störningar vanliga. II. Indirekt påverkan av DNA Topoisomerashämmare Hämmar toposiomeras och förhindrar normalt underhåll av kromsomens DNA Antimetaboliter Interfererar med olika faser av DNA syntesen och förhindrar replikation. 9

10 IIa. topoisomerashämmare Topoisomerashämmare Irinotekan Används framförallt vid kolorektalcancer men även vid ventrikelcancer och småcellig lungcancer. Topotekan Används framförallt vid ovarialcancer och småcellig lungcancer Antracykliner Doxorubicin, epirubicin med flera hämmar topoisomeras 2 med alkylerar även DNA och inducerar bildning av fria syreradikaler. Mycket brett användningsområde. Camptotheca acuminata Podofyllotoxinderivat Etoposid hämmar enbart topoisomeras 2. Kan ges peroralt. Används bl a vid SCLC 1

11 Biverkningar topoisomerashämmare Benmärg De flesta topoisomeras hämmare ger dosberoende neutropeni som dosbegränsande toxicitet. Mage och tarm Illamående och kräkningar vanligt. Irinotecan (Campto ) kan ge svåra diarrébesvär Cirkulation Antracykliner ger dosberoende kardiotoxicet till följd av bildning av fria radikaler. Vävnadstoxicitet Antracykliner är starkt vävnadsretande och ger stora skador vid extravasering. Antitumoral regim - Lungcancer Karboplatin-Etoposid Indikation: Småcellig lungcancer C34 Kurintervall: 21 dagar Behandlingsavsikt: Kurativ Översikt Läkemedel Substans Administrering Spädning Infusionstid 1. Karboplatin Intravenös infusion 2. Etoposid Intravenös infusion 5 ml Natriumklorid 9mg/mlinfusion 5 ml Natriumklorid 9mg/mlinfusion 3 min. Grunddos/ admtillfälle 5x(GFR+25) mg Beräkningssätt njurfunktion (AUC Calvert) 6 min. 1 mg/m 2 kroppsyta Maxdos/ admtillfälle 1 mg Max ack. dos Regimbeskrivning Dag Karboplatin x1 2. Etoposid x1 x1 x1 Ny kur dag 22 Emetogenicitet: Medel Behandlingsöversikt: Standardbehandling är 4 kurer och därefter utvärdering. Anvisningar för regimen Villkor för start av regimen Kontroll av blod-, lever och elektrolytstatus med clearance (Cystatin C, Iohexol, kreatininclearance eller motsvarande). Anvisningar för ordination Karboplatin -Calvertsformel:Dos=AUCx(GFR+25).AUC=5mg/mlxmin;GFR=...ml/min,okorrigeratvärde; Dos=...mg, totaldos. Kontroll av blod inkl. neutrofila och elektrolytstatus inklusive kreatinin. För behandlingsstart neutrofila >1,5 och TPK >75. Om S-kreatinin över normalvärde görs kontroll av njurfunktion med clearancebestämning enligt lokal metod (Cystatin C, Iohexol, kreatininclearance eller motsvarande). Dosreduktion rekommendation Hematologisk toxicitet NADIR-värde för leukocyter < 2, och/eller neutrofila < 1, - ge nästa kur med 8 % av doserna för båda läkemedlen. Om NADIR-värden efter dosreduktion fortsatt är leukocyter < 2, och/eller neutrofila < 1, - dosreducera ytterligare 1-15 % eller byt regim. Albumin Vid P/S albumin < 3 g/l reduceras dosen Etoposid till 75 % pga högre biotillgänglighet. 11

12 IIb. Antimetaboliter Folsyraantagonister Metotrexat Binder dihydrofolatreduktas och hämmar folsyracykeln. Kalciumfolinat används som antidot vid höga doser metotrexat. Används vid sarkom, blåscancer och lymfom bla. Pemetrexed En ny multitarget antimetabolit som hämmar tre olika enzymer i pyrimidin och purinsyntesen. Används vid lungcancer och mesotheliom 12

13 Pyrimidinanaloger 5-Flourouracil En konstgjord uracil molekyl som binder och hämmar tymidylatsyntetas och stoppar därmed DNA syntesen. Capecitabin (Xeloda ) och Tegafur (Teysuno ) är prodroger som metaboliseras till 5FU i levern X 5FU används framför allt vid gastrointestinal cancer. Tegafur används mycket vid lungcancer I Asien. Gemcitabin Binds in som en felaktig bas i DNA och stoppar därmed DNA replikationen. Brett användningsområde. Används vid lungcancer, pankreascancer, blåscancer mm. Biverkningar antimetaboliter Slemhinnor Besvärliga slemhinnebiverkningar med sår i munhålan, diarréer och sväljningsbesvär vid metotrexat och 5FU behandling. Hud Hand-fot syndrom med erytem vid långtidstillförsel av 5FU Feber Benmärg Övergående feber efter cytarabin eller gemcitabintillförsel Högre doser metotrexat ger benmärgspåveran med neutropenier. 13

14 Antitumoral regim - Lungcancer Karboplatin-Gemcitabin C45, C34 Kurintervall: 21 dagar Behandlingsavsikt: Palliativ Översikt Läkemedel Substans Administrering Spädning Infusionstid 1. Gemcitabin Intravenös infusion 2. Karboplatin Intravenös infusion 25 ml Natriumklorid 9mg/mlinfusion 25 ml Glukos 5 mg/ml infusion Grunddos/ admtillfälle Beräkningssätt 3 min. 125 mg/m 2 kroppsyta 3 min. 5x(GFR+25) mg njurfunktion (AUC Calvert) Maxdos/ admtillfälle 1 mg Max ack. dos Regimbeskrivning Dag Gemcitabin x1 x1 2. Karboplatin x1 Ny kur dag 22 Emetogenicitet: Medel Behandlingsöversikt: Till patienter med nedsatt tolerans för Cisplatin. Malignt pleuramesoteliom, 4-6 kurer ges. Icke små-cellig lungcancer, utvärdering efter 3-4 kurer. Anvisningar för regimen Villkor för start av regimen Kontroll av blod-, lever och elektrolytstatus med clearance (Cystatin C, Iohexol, kreatininclearance eller motsvarande). Anvisningar för ordination Karboplatin -Calvertsformel:Dos=AUCx(GFR+25).AUC=5mg/mlxmin;GFR=...ml/min,okorrigeratvärde; Dos=...mg, totaldos. Kontroll av blod inkl. neutrofila och elektrolytstatus inklusive kreatinin. För behandlingsstart neutrofila >1,5 och TPK >75. Om S-kreatinin över normalvärde görs kontroll av njurfunktion med clearancebestämning enligt lokal metod (Cystatin C, Iohexol, kreatininclearance eller motsvarande). Gemcitabin ger ökad strålkänslighet. Minst en vecka mellan infusion och strålbehandling mot thorax (lunga), både före och efter infusionen. Låg emetogenicitet dag 8. Dosreduktion rekommendation Hematologisk toxicitet NADIR-värde för leukocyter < 2, och/eller neutrofila < 1, - ge nästa kur med 8 % av doserna för båda läkemedlen. Om NADIR-värden efter dosreduktion fortsatt är leukocyter < 2, och/eller neutrofila < 1, - dosreducera ytterligare 1-15 % eller byt regim. Vid NADIR-värde för trombocyter < 75 överväg dosreduktion alternativt byte av regim. III. Mitoshämmare 14

15 IIIa. Vinkaalkaloider Vinkaalkaloider Förhindrar uppbyggnad av mikrotubuli. Vinkristin Vindesin Vinblastin Vinorelbin Vinflunin Vinca Rosea Växtalkaloider fån Vinca Rosea. Ingår i kombinationer vid många olika maligniteter. Vinorelbin (Navelbine ) används ofta tillsammans med platinumpreparat vid lungcancer. Vinkristin IIIb Taxaner Paklitaxel (Taxol ) Docetaxel (Taxotere ) Cabazitaxel (Jevtana ) nab-paklitaxel (Abraxane ) Förhindrar nedbrytning av mikrotubuli. Utvanns ursprungligen ur barken från idegran (amerikans resp europeisk). Taxus Baccata Används vid ovarialcancer, bröstcancer, lungcancer och prostatacancer. Monoterapi eller i kombination med framförallt platinumpreparat docetaxel 15

16 Biverkningar mitoshämmare Neurotoxicitet Perifera neuropatier vanligt. Dosbegränsande vid vinkristin och paklitaxel. Rörelseapparaten Muskelvärk och ledsmärtor ffa vid paklitaxel. Benmärg Ovanligt frånsett vid docetaxelbehandling där neutropenier vanligen är dosbegränsande. Allmänna symtom Trötthet och vätskeretention vid taxaner, ffa tdocetaxel. Antitumoral regim - Lungcancer Karboplatin-Paklitaxel Indikation: Icke-småcellig lungcancer C34 Kurintervall: 21 dagar Behandlingsavsikt: Palliativ Översikt Läkemedel Substans Administrering Spädning Infusionstid 1. Paklitaxel Intravenös infusion 2. Karboplatin Intravenös infusion 1 ml Natriumklorid 9 mg/ml infusion 5 ml Glukos 5 mg/ml infusion Grunddos/ admtillfälle Beräkningssätt 3tim. 2 mg/m 2 kroppsyta 3 min. 6x(GFR+25) mg njurfunktion (AUC Calvert) Maxdos/ admtillfälle 1 mg Max ack. dos Regimbeskrivning Dag Paklitaxel x1 2. Karboplatin x1 Ny kur dag 22 Emetogenicitet: Medel Anvisningar för regimen Villkor för start av regimen Kontroll av blod-, lever och elektrolytstatus med clearance (Cystatin C, Iohexol, kreatininclearance eller motsvarande). Villkor och kontroller för administration Paklitaxel - Ökad beredskap för anafylaktisk reaktion. Överkänslighetsreaktioner är vanliga, särskilt kur 1 och 2. Blodtryck och puls. Anvisningar för ordination Karboplatin -Calvertsformel:Dos=AUCx(GFR+25).AUC=6mg/mlxmin;GFR=...ml/min,okorrigeratvärde; Dos=...mg, totaldos. Kontroll av blod inkl. neutrofila och elektrolytstatus inklusive kreatinin. För behandlingsstart neutrofila >1,5 och TPK >75. Om S-kreatinin över normalvärde görs kontroll av njurfunktion med clearancebestämning enligt lokal metod (Cystatin C, Iohexol, kreatininclearance eller motsvarande). Paklitaxel - Premedicinering med kortison, antihistaminer och H2- blockare t.ex. peroral behandling med Betametason 8 mg, Cetirizin 1 mg, Ranitidin 15 mg. Kontroll av perifer neuropati. Dosreduktion rekommendation Hematologisk toxicitet NADIR-värde för leukocyter < 2, och/eller neutrofila < 1, - ge nästa kur med 8 % av doserna för båda läkemedlen. Om NADIR-värden efter dosreduktion fortsatt är leukocyter < 2, och/eller neutrofila < 1, - dosreducera ytterligare 1-15 % eller byt regim. 16

17 Biverkningar vid cytostatikabehandling Benmärgstoxicitet Illamående Gastointestinal toxicitet Håravfall och hudbiverkningar Njurtoxicitet Neurotoxicitet Överkänslighetsreaktioner Benmärgshämning Vanlig dosbegränsande toxicitet för flera klassiska cytostatika som alkylerare och antracykliner Behandlingsorsakad anemi är vanligt men sällan dosbegränsande. Åtgärdas med transfusioner. Leukopeni vanligaste dosbegränsningen. LPK<1, x 1 9 /L eller neutrofiler <,5 x 1 9 /L är ett observandum. Kan förebyggas: Vid kurativ behandling: med G(M)-CSF i samband med behandlingen (inte vid neutropenin) Vid palliativ behandling: I första hand med dosreduktion vid nästa behandling Trombocytopeni ibland dosbegränsande. Åtgärdas med transfusioner. 17

18 Handläggning av febril neutropeni Feber över 38 i en timme efter cytostatika-behandling skall bedömas på sjukhus. Kontrollera blodstatus + diff! Feber och neutrofiler <,5 x 1 9 /L Handläggningsförslag Lägg in patienten! Rundodla (blod, urin, sputa, infarter) Ge vätska vid behov Utred eventuellt infektionsfokus (inspektera hud, infarter, lungrtg) Ge iv antibiotika (meropenem, tazobaktam samt ev aminoglykosidtillägg) Vid utebliven effekt byt antibiotika och överväg behandling mot svamp och virus! Överväg dosreduktion eller G-CSF inför nästa kur! Illamående 1. Akut illamående (inom 24 timmar) Hög risk (>3%) Platinaföreningar Antracykliner Cyklofosfamid CCNU DTIC Mellanrisk (1-3%) Taxaner Etoposid Irinotekan Gemcitabin 2. Fördröjt illamående (efter 24 tim) 3. Anticipatoriskt illamående Låg risk (<1%) 5Fu Metotrexat Vinkristin Vinorelbin Efter: Bartlet et al Int Med J 22:

19 Illamåendets faser Dagar Riskfaktorer för illamående Kvinnor Rörelsesjuka Tidigare cytosatikainducerat illamående Ålder < 5 år Ångest och oro Nedsatt allmäntillstånd Postoperativt illamående Stor tumörbörda Efter: Riktlinjer för antiemetikaprofylax Region Östergötland 19

20 Antiemetika Kortikosteroider Benzamider 5 HT3 blockerare NK1 receptorblockerare Antihistaminer Fentiaziner Cerebellum 4e ventrikeln Kräkcentrum Kemotriggerzonen Moderna antiemetika har varit viktiga! 5 HT3 antagonisten ondansetron (Zofran ) utvecklades under sent 8 tal. Revolutionerade cytostatikabehandlingen! NK1 blockerararen aprepitant (Emend ) godkändes 23 2

21 Antiemetika i praktiken 5HT3 inhibitorer Potenta hämmare av akut cytostatikainducerat illamående Zofran 4-8mg x1-2 po/iv Kytril 5mg x1 po/iv Navoban 1 mg x1-2 po, Inj 3 mg x1-2 iv Aloxi,5 mg x 1 po, inj,25 mg iv Kortikosteroider Verksamt mot såväl akut som fördröjt illam. Betapred 4-8 mg x1-2 (1-5 dagar) Benzamider (Dopamin antagonism) Verksamt mot såväl akut som fördröjt illam. T/S Primperan 1-2 mg x 1-3. NK1 receptor blockerare (substans P) God effekt på fördröjt illamående. Neuroleptika och bensodiazepiner Används ffa som tilläggsbehandling T Emend 125 mg d1, 8 mg d2-4 T Akynzeo (netupitant/palonosetron) d1 T Olanzapin 2,5 mg 1-2 tn dag 1-5 T Lorazepam 1 mg 1 tn vb Gastrointestinal toxicitet Diarré Förstoppning Toxisk effekt på snabbt prolifererande tarmepitel. Flourouracil Irinotekan Akut diarré Fördröjd diarré Orsakas vanligen av neurotoxicitet med påverkan på det autonoma nervsystemet. Vincaalkaloider Vinorelbin Vinkristin 21

22 Hudbiverkningar Håravfall Cytostatika Cyklofosfamid Ifosfamid Doxorubicin Paklitaxel Bleomycin Etoposid Metotrexate 5-FU Vinkristin Cisplatin Frekvens håravfall Vanligt Vanligt Vanligt Vanligt Ofta Ofta Ofta Ovanligt Ovanligt Ovanligt Alley et al Curr Opinion in Onc 22: Dock mycket stor individuell variation! Övriga hudbiverkningar Palmoplantar erytrodysestesi Från rodnade och svullna handflator och fotsulor till hudavlossning och sårbildningar. Ses framför allt efter behandling med liposomalt doxorubicin (Caelyx ) och vid långtidsbehandling med antimetaboliter som 5FU. Nagelbiverkningar Nagelförändringar är vanligt vid cytostatikabehandling. Nagelavlossning ses bland annat vid behandling med taxaner Slee NEJM

23 Nefrotoxicitet Cisplatin Ifosfamid Metotrexat Karboplatin Sally Fong 24 Neurotoxicitet Perifer polyneuropati Vinkaalkaloider Cisplatin Oxaliplatin Paklitaxel Docetaxel CNS biverkningar Ifosfamid Metotrexat Purinatagonister Kladribin Fludarabin 23

24 Överkänslighetsreaktioner Paklitaxel Etoposid Cisplatin Karboplatin Gemcitabin Antikroppar Allergiska reaktioner är ganska ovanliga vid cytostatikabehandling. Visar sig ofta under infusionen som -Feber och frossa -Blodtrycksfall -Takykardi -Bronkospasm Upphör vanligen då infusionen stoppas. Behandlas vid behov som en allergisk reation med antihistaminer, steroider och eventuellt adrenalin. Målstyrd behandling Signaltransduktionshämmare Proteinkinashämmare Tyrosinkinashämmare Övriga proteinkinashämmare Antikroppar Okonjugerade Konjugerade Övriga Proteasomhämmare 24

25 Nya möjligheter till behandling Hanahan & Weinberg Cell 2, 211 Receptortyrosinkinaser Blume-Jensen & Hunter Nature 21 25

26 RAS/RAF Aktiveras av RTK som EGFR,PDGFR,VEGFR Inducerar proliferation, migration och angiogenes K-RAS mutationer vanliga vid lungcancer RAS/RAF inhibitorer finns men har hittills varit en besvikelse FTI SORAFENIB MAPK RAF Ras JAK/STAT Janus kinas aktiverar STAT familjen av transkriptionsfaktorer Stimulerar bla överlevnad (bcl2), proliferation (c-myc) angiogenes (VEGF) Aktiverad vid ett flertal maligniteter Ruxolitinib vid myelofibros RUXOLITINIB STAT JAK STAT STAT JAK STAT 26

27 PI3K Ett kinas som aktiveras av ett flertal RTK Inducerar translation och cellltillväxt Stimulerar överlevnad, proliferation Effektiva mtor inhibitorer registrerade vid njurcancer temsirolimus everolimus mtor PI3K AKT Epidermal growth factor (EGF) EGF och dess receptor EGFR uttrycks i de flesta epiteliala tumörtyper Så gott som alltid uttryckt vid lungcancer (7-9%) Stimulerar proliferation och förlängd cellöverlevnad Har även effekt på stromala celler 27

28 EGFR inhibitorer vid NSCLC Gefitinib Fas II EGFR mutationer Mutationer i EGFR ökar ligandberoende kinasaktivitet och ökar också sensitiviteten för tyrosinkinasinhibitorer De flesta (9%) återfinns i exon 19 och 21 Dessa mutationer förefaller vanligare hos icke rökare, kvinnor och patienter av asiatiskt ursprung. Lynch et al NEJM 24 Paez et al Science 24 Pao et al PNAS 24 28

29 IPASS Mok et al NEJM 29 Articles EGFR TKi 1st lineegfrmut Maemondo et al NEJM 21 A Gefitinib Progression-free survival (%) Erlotinib (N=82) Gemcitabine plus carboplatin (N=72) HR 16 (95% CI 1 26) Log-rank p< Time (months) Number at risk Erlotinib Gemcitabine plus 72 Sequist et al 26 4 carboplatin Figure 2: Progression-free survival in both treatment groups PFS=progression-free survival. HR=hazard ratio. Erlotinib Zhou et al Lancet Onc 211 of 25); and a 12-month enrolment period and 24-month follow-up, with a projected overall study period of 47 months. The software used for statistical analyses was SAS version The primary cutoff date for progression-free survival data was July 16, 21; however, because an additional ten events occurred after this cutoff, an updated analysis was done on Aug 16, 21, after a median follow-up of 15 6 months. These updated data are reported here. Survival was estimated with Kaplan-Meier methodology and was summarised as a median value with range and a two-sided 95% CI. A two-sided log-rank test was the main method used to compare survival between the two treatment groups. Estimates of the treatment effect were expressed as an HR for erlotinib versus chemotherapy, with a two-sided 95% CI. Exploratory and preplanned subgroup analyses of progression-free survival were done with the Cox proportional hazards model and included the stratification factors from randomisation. This study is registered at ClinicalTrials.gov, NCT Median (months) Overall ( 1 26) 154 Role of the funding source Stage This study was supported by partial research grants from IV 18 ( 11 28) F Hoffmann-La Roche (China) and a grant from the IIIB Afatinib 27 ( ) 16 Science and Technology Commission of Shanghai Sex Municipality (No 6DZ1952). F Hoffmann-La Roche.4 Female 13 ( 7 24) 91 Male 26 ( 14 5) 63 had no input into the design of the study or the collection of data, although they provided financial assistance and Afatinib Age.2 Cisplatin/pemetrexed 65 years 17 ( 7 43) 38 input towards the analysis and interpretation of results, <65 years 19 ( 11 31) 116 and also reviewed the study report and the Article. All HR,.49; 95% CI,.37 to.65; P <.1 ECOG PS authors had access to the raw data and the corresponding 1 16 ( 1 26) author had full access to all data and the final responsibility 2 21 ( ) 1 to submit for publication. Time (months) Smoking status No. at risk Never-smoker 14 ( 8 25) 19 Afatinib Results Cisplatin/pemetrexed Present 8or former 3 smoker2 21 ( 9 49) 45 Histology Figure 1 shows the trial profile. 549 patients were Adenocarcinoma 17 ( 11 28) 134 screened for EGFR mutations and 165 were randomly No. of Sequist et al JCO 213 Non-adenocarcinoma 22 ( 6 73) 2 assigned to treatment groups between Aug 24, 28, and Factors Patients HR 95% CI P Interaction EGFR mutation type July 17, 29. Of these patients, 154 had measurable Exon 19 mutation 13 ( 7 25) 82 Total to.65 disease and received at least one dose of study drug Exon 21 mutation 26 ( 14 49) 72 (82 erlotinib, 72 chemotherapy; figure 1). Both treatment Sex groups were generally well matched with respect to Male to.7.61 baseline characteristics (table 1). Median duration of Female Favours.36 erlotinib to.72 Favours gemcitabine treatment was 55 5 weeks (range ) for erlotinib plus carboplatin Age at baseline, years and 1 4 weeks (range ) for carboplatin plus < Figure 3: Subgroup analyses of progression-free.43 survival, by clinical.3 characteristics to.61.4 gemcitabine. The median number of treatment cycles for ECOG=Eastern Cooperative Oncology Group. PS=performance.63 status..4 HR=hazard to.98 ratio. the chemotherapy group was four (range 1 6). Dose Race stratification factor reduction was necessary in five (6%) erlotinib-treated Non Asian 96 progression-free.62 survival..36 to The 1.6sample size was set at patients and 4 (56%) chemotherapy-treated patients;.62 Asian patients.45(with events to.62needed) on the basis of treatment discontinuation was needed in one (1%) EGFR mutation category several assumptions: a median progression-free survival patient on erlotinib and seven (1%) on chemotherapy. of 11 months with erlotinib, on the basis of data from Dose reductions or treatment discontinuations were Del19/L858R (common) to.55 the Spanish Lung Cancer Group (SLCG), 7 compared attributable to adverse events, except for five patients in Del to.41 with 6 months for chemotherapy; a 1% dropout.2 rate; the chemotherapy group who discontinued for personal L858R to.93 8% power to detect a hazard ratio (HR) of 54 with an reasons (n=3), intolerable toxic effects (n=1), or at the Baseline ECOG score overall α level of 2 5% (α-spending for a final analysis judgment of the investigator (n=1) to to Vol 12 August 211 Smoking history B Progression-Free Survival (probability) 1. Events, n (%) Afatinib (n = 23) Never smoked (67) Cisplatin/pemetrexed (n = 115) 83 (72).34 to.69 HR (95% Cl) n 29

30 EGFR Tki resistens Nya mutationer T79M BRCA1 Alternativa signalvägar MET amplifiering HER2 amplifiering HGF uppreglering AXL uppreglering EMT Transformation till SCLC Osimertinib vid EGFR T79M+ NSCLC Probability of Progression-free Survival No. at Risk Osimertinib Platinum pemetrexed Platinum pemetrexed Osimertinib Month Platin Mok et al LO 217 Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Receptortyrosinkinas Aktiverande mutationer och translokationer vid: Lymfom Neuroblastom NSCLC En aktiverande EML4/ALK translokation hos 5-7% av NSCLC Sasaki et al EJC 21 3

31 ALK Tki i första linjen Ett aktiverande EML4/ALK trearrangemang hos 5-7% av NSCLC Förekommer ej vid pos EGFR mut status Crizotinib har visats ge RR på 65% hos EML4/ALK pos NSCLC. Signifikant bättre PFS i första linjen jämfört med cytostatika Ett flertal nyare preparat registrerade för användning idag A Progression-free Survival Progression-free Survival (%) No. at Risk Crizotinib 172 Chemotherapy 171 Chemotherapy Hazard ratio for progression or death in the crizotinib group,.45 (95% CI,.35.6) P<.1 (two-sided stratified log-rank test) Months Crizotinib Sasaki et al EJC 21 Shaw et al NEJM 213 Solomon NEJM 214 ALK TKI resistens Alectinib i första linjen Progression-free Survival (% of patients) Day 1 Hazard ratio for disease progression or death,.47 (95% CI,.34.65) P<.1 by log-rank test Month Alectinib Crizotinib Gainor Cancer Discov 216 Peters et al NEJM

32 Det kommer mera Bra respons för behandlingar mot ovanliga mutationer ROS1 (crizotinib) BRAF (dabrafenib/trametinib) A Overall Full WT 15% EGFR 11% A Best Response Change from Baseline (%) ROS1 Disease progression Stable disease Partial response Complete response * M A KRAS 29% A NSCLC Cohort 1 8 BRAF (V6E) Unknown 35% BRAF 2% HER2 1% PIK3CA 2% ALK 5% Shaw NEJM 214 Hyman NEJM 215 Barlesi Lancet Onc 216 Target Tumor Diameter Sum (percent change from baseline) Anti-angiogenesi första linjen Bevacizumab: Anti VEGF mab ges med cytostatika Varierande studie resultat Inga prediktiva markörer Sandler et al NEJM 26 Reck et al JCO 29 Progression-Free Survival (proportion) Randomly assigned treatment PI + CP B + CP Median PFS 6.5 v 9.2 months HR,.4; 95% CI,.29 to.54 P < Time of Study (month) No. at risk PI + CP B + CP Zhou JCO 215 Lower 32

33 Nintedanib och ramucirumab i andra linjen? Nintendanib (VEGFR Tki) Docetaxel ± nintedanib PFS tot 3,5 vs 2,7 m OS (adeno) 12,6 m vs 1,3 m Ramucirumab (VEGFR2 mab) Docetaxel ± ramucirumab PFS tot 4,5 vs 3, m OS 1,5 m vs 9,1 m B Median (95% CI) Censoring rate Ramucirumab plus docetaxel 1 5 months ( ) 31 8% Placebo plus docetaxel 9 1 months (8 4 1 ) 27 % Ramucirumab vs placebo Stratified HR 86 (95% CI 75 98); p= 23 Overall survival (%) 6 4 Overall survival er at risk 2 HR 83, 95% CI 7 99, p= Number at risk 2 1 Ramucirumab plus docetaxel Placebo plus docetaxel Censored Time (months) Reck et al Lancet Oncol 214 Garon et al Lancet 214 Kinas inhib Target/s Kinas inhib Target/s Imatinib Bcr-abl,c-kit, PDGFR Axitinib VEGFR-1,-2,-3 Dasatinib Bcr-abl,c-kit,src, PDGFR Regorafenib VEGFR1-3,TIE2,BRAF,KIT Nilotinib Bcr-abl,c-kit, PDGFR Vandetanib VEGFR2, EGFR,RET Bosutinib Bcr-Abl, SRC Nintendanib VEGFR1, PDGFR, FGFR Ponatinib BCR-ABL mfl Temsirolimus mtor Gefitinib EGFR Everolimus mtor Erlotinib EGFR Ruoxolitinib JAK1/2 Afatinib EGFR Antikropp Target Osimertinib EGFR Bevacizumab VEGF-A Crizotinib ALK, ROS1 Ramucirumab VEGFR2 Ceritinib ALK Rituximab CD2 Alectinib ALK Trastuzumab Her2 Lapatinib EGFR, Her2 Cetuximab EGFR Vemurafenib BRAF Panitumumab EGFR Dabrafenib BRAF Alemtuzumab CD52 Sunitinib VEGFR1-3,PDGFR,KIT,RET Ofatumumab CD2 Sorafenib VEGFR1-3,PDGFR,KIT,RAF Katumaxomab EPCAM, CD3 Pazopanib VEGFR1-3,PDGFR,KIT Trastuzumab-emtansin-1 Her2 33

34 Immunterapi Cytokiner IFN/IL2 Antikroppar Vacciner Cellfraktioner (lysat) Specifika tumörantigen (TAA) Cellbaserad immunoterapi Tumörinfiltrerande lymfocyter Autologa dendritiska celler Immunstimulerande antikroppar CTLA4 PD1/PDL1 inhibitorer Checkpoint inhibitorer Ribas NEJM

35 CTLA4 vs PD1/PDL1 CTLA-4 Hämmar T cells aktivering tidigt (i lymfkörteln) Uttrycks på T celler inkltreg celler Ligander uttrycks endast av antigen presenterande celler (APCs) Hämning leder till en ökad aktivering och diversifiering av T cells kloner PD-1/PDL1 Hämmar T cells aktivering sent (i perifer vävnad) PD1 uttrycks av många typer immunceller Liganden PD-L1 uttrycks i många vävnadstyper Hämning rekonstituerar ett hämmat immunsvar i perifer vävnad Pembrolizumab i första linjen Pembolizumab vs cytostatika för pat med hög PD-L1 expression PFS 1,6 m vs 6 m. Ny standard för den 1/3 av lung cancer patienter som har högt PDL1 uttryck Progression-free Survival (%) No. at Risk Pembrolizumab Chemotherapy Hazard ratio for disease progression or death,.5 (95% CI,.37.68) P< Month Pembrolizumab Chemotherapy 1 35

36 Andra linjens immunterapi A Overall Survival Overall Survival (% of patients) No. at Risk Nivolumab Docetaxel Nivolumab 2 1 Docetaxe Articles Nivolumab Overall survival (%) Months A ITT population Atezolizumab Overall survival (%) Number at risk Pembrolizumab 2 mg/kg Pembrolizumab 1 mg/kg Docetaxel A B Pembrolizumab Landmark overall survival Atezolizumab Docetaxel 55% 41% month 18 month 4% 27% HR 73 (95% CI 62 87); p= Pembrolizumab 2 mg/kg Pembrolizumab 1 mg/kg Docetaxel Median 9 6 months Median 13 8 months (95% CI ) (95% CI ) Number at risk Atezolizumab Docetaxel Overall survival (%) B TC1/2/3 or IC1/2/3 population 1 Landmark overall survival 12 month 18 month Atezolizumab 58% 44% 9 Docetaxel 43% 29% 8 HR 74 (95% CI 58 93); p= Median 1 3 months Median 15 7 months (95% CI ) (95% CI ) Number at risk Atezolizumab Docetaxel C Predikitiva markörer för immunterapi? TC2/3 or IC2/3 population 1 Landmark overall survival 12 month 18 month Atezolizumab 61% 46% 9 Docetaxel 45% 29% Overall survival (%) HR 67 (95% CI 49 9); p= 8 The new england journal of medicine 5 PD-L1 uttryck är en 4 prediktiv Subgroup No. of Patients Unstratified Hazard Ratio (95% CI) 3 Overall (.62.91) markör för immunterapi Previous use of maintenance therapy 2 Yes ( ) 1 Median 1 8 months Median 16 3 months No (.57.93) Varierande resultat och (95% CI ) (95% CI ) Line of therapy Second line (.56.85) metodologiska Follow-up (months) Research Original Number Investigation problem. risk Third line ( ) Atezolizumab Age PD-L1 >5% för Docetaxel första linjens <65 yr ( ) behandling 65 to <75 yr 2 Figure 2 continues on next page.63 (.45.89) 75 yr 43.9 ( ) PD-L1 >1% were för similar andra to that linjens Sex noted for the ITT population, sample atezolizumab across predefined issubgroups, usuallyincluding onlyin examined by a single pathologist. The ICC for Male (.56.96) Figure behandlingav 1. Immunohistochemical sizes were adenocarcinom smaller and 95% Images CIs crossed With1; Tumor thus benefit Cell Female patients with squamous 263 (HR 73 [95% CI 54 98]) or.78 ( ) was inconclusive. Overall survival HRs favoured non-squamous disease ( 73 each [ 6 89]; pathologist figure 3), and each antibody assay was measured to and Immune Cell Staining ECOG performance-status score PD-L1 inte aktuellt för (.44.93) assess variability between pathologists in scoring both tumor.8 (.63 1.) skivepitelcancer? and immune cells. Table 2 shows the ICCs for each antibody.7 (.56.86) Never smoked ( ) assay for both tumor cell scoring and immune cell scoring. EGFR mutation status Positive (.69 2.) The concordance between pathologists scores for tumor cells Not detected (.51.86) Not reported ( ) had an ICC of.882 (95% CI, ) for22c3,.832 KRAS mutation status Positive (.29.95) (95% CI, ) for28-8,.869 (95% CI, ) Not detected ( ) Not reported (.58.94) for SP142, and.859 (95% CI, ) fore1l3n. In contrast, the ICCs for immune cells were markedly decreased, Nivolumab Better Docetaxel Better with an ICC of.27 (95% CI, ) for22c3,.172 Figure 2. Treatment Effect on Overall Survival, According to Subgroup. 2 µm Data 2 are µmbased on a March 18, 215, database lock. Hazard (95% ratios CI, for death ) were not computed for28-8, subgroups that.185 (95% CI, ) for included a treatment group with fewer than 1 patients, including other line of therapy (1 patient in the nivolumab group), unreported Eastern Cooperative Oncology Group SP142, (ECOG) performance-status and.229 score (95% (1 in the CI, docetaxel ) fore1l3n. A second group), and unknown smoking status (3 in the nivolumab group Borgahei and 3 in the docetaxel et group). al NEJM ECOG performancestatus scores range from to 5, with higher numbers indicating important greater disability; variable a score of toindicates determine no symp- for comparison of patholo- 215 Rimm et al JAMA onc 217 toms, and 1 mild symptoms. The subgroup of patients with an ECOG performance-status score of 1 included 1 patient in the docetaxel group who had a score of 1 at screening, gists which scores met the eligibility is concordance criteria, but his score around the cut point at which cli- C SP142 D E1L3N worsened after randomization owing to grade 3 pericardial effusion. On day 1 of treatment, his ECOG performancestatus score was 3. This patient was included in our analyses, nicians since he decide had undergone torandomization prescribe and was drugs. part At the time of this submis- of the intention-to-treat population. EGFR denotes epidermal growth factor receptor, and KRAS Kirsten rat sarcoma Vol 389 January 21, 217 A 22c3 B Smoking status 28-8 Current or former smoker 458 Assessment of 4 Assays for PD-L1 Expression in NSCLC viral oncogene homologue. sion, there are FDA-approved cut points at greater than 5% and greater than 1%. The concordance, as measured by the Nivolumab was associated with longer over-fleisall survival and progression-free survival (Fig. S7 level, on the basis of data from the July 2, 215, Overall κsurvival statistic according forto the PD-L1 mean expression of all 4 antibody assays at the in the Supplementary Appendix) and higher ob-cujective response rates (Table S5 in the Supple- Supplementary Appendix; the difference in over- database pointlock, of is greater shown in than Figure 5%, S8B in is the.749 and at the cut point of greater than 1% is.537. TheKendallconcordanceforthe mentary Appendix) than docetaxel at the prespecified PD-L1 expression levels of 1% or mean patients ofwhose all 4tumors antibody expressed assays PD-L1 at was the cut point of greater than all survival between the two study groups among higher, 5% or higher, and 1% or higher. Progression-free survival across all prespecified 5% dian is.775 duration of and response at the was cut longer point with of greater than 1% is.612. still evident with additional follow-up. The me- 2 µm 2 µm PD-L1 subgroups, on the basis of data from the nivolumab than with docetaxel across all the Our study does not have outcome information for anti PD-1 or database lock for the interim analysis, is provided PD-L1 expression levels (Table S5 in the Supplementary Appendix). therapies. As such, the sensitivity and specificity in Figure S8A in the Supplementary Appendix. anti PD-L1 The original magnification for all images is 2. of the assay could not be determined. However, in efforts to 1634 n engl j med 373;17 nejm.org October 22,

37 Tumor mutational burdon? Lawrence et al Nature 213 Immunterapikombinationer Pembolizumab + cytostatika Nivolumab + ipilimumab Patients Who Survived (%) Hazard ratio for death,.49 (95% CI,.38.64) P< Months Pembrolizumab combination Placebo combination Patients with Progression-free Survival (%) No. at Risk Nivolumab + ipilimumab Chemotherapy Hazard ratio for disease progression or death,.58 (97.5% CI,.41.81) 1 P< Nivolumab+ ipilimumab Chemotherapy Months Gahndi et al NEJM 218 Hellman et al NEJM

38 Biverkningshantering Immunrelaterade biverkningar är vanliga Allvarliga biverkningar dock mindre vanliga Andra typer av biverkningar Vanligen debut 3-6 månader efter start Sen debut inte ovanligt Viktigt med tidig intervention Michot et al EJC 216 Generella åtgärder Identifiera och gradera biverkan Överväg uppehåll i behandlingen Sätt in steroider (metylprednisolon). Trappa ner steroiderna och observera förloppet Återuppta behandlingen så snart som möjligt Avsluta behandlingen vid långdragna eller allvarliga biverkningar Kvarstående CTCAE grad II-III biverkningar trots uppehåll Återkommande CTCAE grad III Alla CTCAE grad IV biverkningar 38

39 Immunrelaterad Pneumonit Symtom Torrhosta Dyspné Hypoxi Pneumonitförändringar på DT (ground glass) DT thorax och spirometri rekommenderas vid misstanke Uteslut infektion överväg bronkoskopi Behandling Grad I (endast radiologiska fynd) Gör uppehåll med immunterapin Monitorerar Överväg prednisolon,5 mg/kg Grad II (milda till moderata symtom) Behandlingsuppehåll Överväg antibiotika Prednisolon 1 mg/kg Grad III IV (allvarliga symtom, hypoxi) Seponera behandlingen Steroider motsv metylprednisolon 2-4 mg/kg/d Överväg bronkoskopi med BAL Överväg infliximab i samråd med lungspecialist Immunrelaterad kolit Symtom Lös avföring Diarrér Buksmärtor (tecken på kolit) Blod i avföringen Uteslut annan orsak Överväg CT buk och koloskopi Behandling Grad I Symtomatisk behandling m loperamid Fortsätt immunterapin Grad II Behandlingsuppehåll Symtomatisk behandling med loperamid Överväg budesonid po Överväg prednisolon,5 mg/kg/d Grad III Behandlingsuppehåll Sätt in steroider motsvarande metylprednisolon 1-2 mg/kg/d Grad IV Seponera behandlingen Sätt in steroider motsvarande metylprednisolon 1-2 mg/kg/d Överväg coloskopi med biopsi Överväg infliximab i samråd med gastroenterolog 39

40 Dermatit Symtom Vitiligo Erythem Blåsor Klåda Överväg hudbiopsi och dermatologkontakt Behandling Grad I (Dermatit <1% av BSA) Antihistamin Lokala steroider klass I Grad II (Dermatit 1-3 % av BSA) Antihistamin Lokala steroider klass II Grad III (Dermatit >3% av BSA) Behandlingsuppehåll Lokala steroider klas III Överväg steroider motsvarande 1-2 mg prednisolon/kg/d Grad IV (Hudavstötning >3% av BSA) Sätt ut behandlingen Sätt in steroidermotsvarande 1-2 mg metylpresnisolon/kg/d Övwrväg infliximab vid uteblivet terapisvar Sammanfattningsvis Medicinsk lungcancerbehandling är indicerad I alla stadier av sjukdomen Medicinsk lungcancerbehandling är idag individualiserad och består av Cytsostatikabehandling Målstyrd behandling Immunterapi Kombinationer av dessa 4

41 Cytostatika Hanahan&Weinberg Cell 211 Vi går mot ljusare tider! Midnattssolen sedd från Njulla, Abisko, Lappland 41