Nya cancerläkemedel. - Hur fungerar de och hur effek:va är de? Historik medicinsk cancerbehandling

Transkript

1 Nya cancerläkemedel - Hur fungerar de och hur effek:va är de? Mikael Johansson, Cancercentrum, NUS Historik medicinsk cancerbehandling Senapsgasoffer under första världskriget drabbades förutom hud och slemhinneskador av anemi. Första behandlingen av leukemi med mus-n ordinerades på YALE 1942 Krumbahaar 1919, Goodman 1922 UTörliga beskrivningar av senapsgasens effekt på blodbild och lymfa:sk vävnad euer katastrofen i Baris hamn 1943 då hundratals ton senapsgas läckte ut euer ev tyskt bombanfall Alexander 1947 De Vita 2001 Bari

2 Några milstolpar mtx 5FU vinkris:n cispla:n rituximab ima:nib 1942! 1948! 1957! 1959! 1963! 1978! 1992! 1997! 2001! 2004! mus:n cyklofosfamid paklitaxel bevacizumab Tidiga responser 1950 t Bot? 1960t Kombina:oner, adjuvant beh 1970t Biologiska beh 2000t EUer Chabner & Roberts Nat Rev Cancer 2005 Många små steg framåt Best suppor:ve care 1980 FLV 1990 FOLFIRI 2000 FOLFOX 2000 FOLFOX/FOLFIRI Biologiska behandlingar

3 Hanahan & Weinberg Cell 2000, 2011 Receptortyrosinkinaser Blume- Jensen & Hunter Nature

4 Nya cancerläkemedel Signaltransduk:ons- hämmare Tyrosinkinashämmare Proteinkinashämmare An:kroppar Okonjugerade Konjugerade Immunterapi Vacciner Immuns:mulerande behandlingar Övriga Proteasomhämmare X Tyrosinkinashämmare 4

5 Tyrosinkinashämmare i urval Ima-nib (Glivec TM ) Utvecklades för av hämma bcr- abl kinaset vid KML. Har även effekt på andra tyrosinkinaser som c- kit och PDGF. Används vid KML Gastrointes:nala stromacellstumörer Illamående, diarrér, muskelvärk, periorbitala ödem. Dasa-nib (Sprycel TM ) Nilo-nib (Tasigna TM ) Hämmar bcr- abl, src, PDGFR, C- KIt mfl Används vid EUer svikt på ima:nib vid KML Myelosuppression Tyrosinkinashämmare i urval Suni-nib (Sutent TM ) Hämmar tyrosinkinaserna c- kit, PDGFR och VEGFR mfl Används vid Metastaserad njurcancer Gastrointes:nala stromacellstumörer TröVhet, illamående, neutropeni, tromboser Sorafenib (Nexavar TM ) Hämmar tyrosinkinaserna c- kit, PDGFR och VEGFR samt RAF mfl Används vid Metastaserad njurcancer Hepatocellulär cancer Diarré, hudutslag, hand- fot syndrom 5

6 Suni:nib vid njurcancer Motzer NEJM 2007 Epidermal growth factor (EGF) EGF och dess receptor EGFR uvrycks i de flesta epiteliala tumörtyper Så gov som all:d uvryckt vid lungcancer S:mulerar prolifera:on och förlängd cellöverlevnad Har även effekt på stromala celler 6

7 EGFR tyrosinkinashämmare Erlo-nib, gefi-nib(tarceva TM, Iressa TM ) Hämmar EGFR. Hudbiverkningar och gastrointes:nala biverkningar Används vid Lungcancer (monoterapi) Pancreascancer (+ gemcitabin) Lapa-nib (Tyverb TM ) Hämmar tyrosinkinaserna ErbB1 (EGFR) och ErbB2. Diarrér, palmo- plantart syndrom, hjärtsvikt Används vid ErbB2 pos metastaserad bröstcancer som progredierat euer trastuzumab. Används i kombina:on med capecitabin. 7

8 EGFR inhibitorer vid lungcancer Gefi-nib n Resultat Ref Fas II RR 19% RR 12% Fukuokoa JCO 03 Kris JAMA 03 Fas III 1692 ns Thatcher Lancet 05 Erlo-nib Fas II 57 RR 12% Pérez- Soler JCO 04 Fas III 731 OS 4,7 m vs 6,7 m Shepherd JCO 04 EGFR muta:oner Muta:oner i EGFR ökar ligandberoende kinasak:vitet och ökar också sensi:viteten för tyrosinkinasinhibitorer De flesta (90%) återfinns i exon 19 och 21 Dessa muta:oner förefaller vanligare hos icke rökare, kvinnor och pa:enter av asia-skt ursprung. Lynch et al NEJM 2004 Paez et al Science 2004 Pao et al PNAS

9 Gefi:nib 1st line EGFRmut Gefitinib or Chemotherapy for Non Small-Cell Lung Cancer rogression-free Survival and Overall Survival Study Patients. eier curves for progression-free survival are the progression-free survival population and for the 107 patients in the gefitinib either of the two most common types of growth factor receptor (EGFR) mutation Kaplan Meier curves for overall survival in on-to-treat population are shown in Panel C. B and C, tick marks indicate patients for a were censored at the data cutoff point ember 2009). PFS probability Erlo-nib (n=82) Gem/carbo (n=72) Erlo:nib 1st line EGFRmut Maemondo et al NEJM 2010 HR=0.16 ( ) Log- rank p< ained with the use of carboplatin paclitients with mutated-egfr non smallancer, with a tolerable toxicity profile, less hematologic toxicity and neurotoxis seen with chemotherapy. SS, which was conducted in Asia, comtinib with carboplatin paclitaxel as the reatment for advanced non small-cell er in patients selected on the basis of aracteristics that included a history of g or light smoking as well as histologic of adenocarcinoma. 7 Although IPASS e overall superiority of gefitinib (rate of gression-free survival, 24.9%, vs. 6.7% otherapy; hazard ratio for death or disession, 0.74; P<0.001), the most impresemerged from subgroup analysis: as with chemotherapy, gefitinib was effecients with mutant EGFR (hazard ratio 1.0 or disease progression, 0.48) but was 0.8 in those with wild-type EGFR (haz- 2.85). This finding suggested that the 0.6 f EGFR mutations is the best criterion on of patients who benefit from gefiidea that is validated by the present 0.4 cently, another Japanese phase 3 study ; University Hospital Medical In- Network Clinical Trials Registry 0 R] number, UMIN ) comtinib to cisplatin docetaxel as the Pa-ents first- at risk Time (months) ent for advanced non small-cell lung Erlo-nib 82 th EGFR mutations Although this showed the superiority of gefitinib over Zhou et al ESMO 2010 hemotherapy with respect to progresurvival, the magnitude of the benefit hat smaller than in our study, possibly differences in the characteristics of the since 41% of patients in WJTOG3405 urgery, vs. only 9% in our study) and on of follow-up (median, 81 days in 05 vs. 527 days in our study). The standard end point of phase 3 trials of treatments for advanced non small-cell lung cancer has been overall survival. However, when our trial was begun in 2006, we had data only on 9 n engl j med 362;25 nejm.org june 24, The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org on January 7, For personal use only. No other uses without permission.

10 An:kroppar Variabel domän LäV kedja Tung kedja Radioak:v isotop Toxin An:kroppar i urval Rituximab (Mabthera TM ) An:kropp riktad mot CD 20, ev cellyteprotein som återfinns framför allt på B- lymfocyter. Används vid malignt lymfom som monoterapi eller i kombina:on med cytosta:ka (CHOP, CHOEP). Trastuzumab (Hercep-n TM ) An:kropp riktad mother- 2, en cellytereceptor som överuvrycks hos ca 20% av bröstcancerpa:enterna. Används såväl adjuvant som vid metastaserad sjukdom, då oua i kombina:on med docetaxel eller vinorelbin. Toxicitet Transfusionsrelaterade biverkningar - feber - frossa - illamående Anafylak:ska reak:oner Toxicitet Lindriga transfusionsrelaterade biverkningar Kardiotoxicitet 10

11 An:kroppar i urval Bevacizumab (Avas-n TM ) An:kropp riktad mot kärlnybildnings- faktorn VEGF. Används i kombina:on med cytosta:ka vid colorektalcancer och vid lungcancer. Inte särskilt potent på egen hand men ökar effekten av konven:onella cytosta:ka. Toxicitet Hypertoni Tromboser Försämrad sårläkning Tarmperfora:oner Blödningar Cetuximab (Erbitux TM ) Panitumumab (Vec-bix TM ) An:kropp riktad mot EGF receptorn som ses överuvyckt vid många cancerformer. Används framförallt vid colorektalcancer. Har i vissa studier visat sig öka effekten av strålbehandling och används :llsammans med radioterapi vid H&N cancer. Toxicitet Acne och hudbiverkningar TröVhet Rituximab är idag standard vid b- cellslymfom Coiffier NEJM

12 Trastuzumab halverar återfallsrisken i bröstcancer Piccart- Gebhart NEJM 2005 Angiogeneshämmare Läkemedel Targets Typ Bevacizumab VEGF- A mab Aflibercept VEGF- A,B svegfr Suni-nib VEGFR1-3,PDGFR,KIT,RET TKi Sorafenib VEGFR1-3,PDGFR,KIT,RAF TKi Vandetanib VEGFR2, EGFR,RET TKi Axi:nib VEGFR1-3 TKi Vatalanib VEGFR1-3,PDGFR,KIT TKi Cediranib VEGFR1-3,PDGFR,KIT TKi Motesanib VEGFR1-3,PDGFR,KIT, RET TKi Pazopanib VEGFR1-3,PDGFR,KIT TKi BIBF1120 VEGFR2, PDGFR,FGFR TKi 12

13 Bevacizumab vid kolorektalcancer Hurwitz et al NEJM 2004 mtor inhibitorer Temsirolimus (Torisel TM ) Everolimus (Afinitor TM ) Hämmar det intracellulära proteinkinaset mtor. Används vid metastaserad njurcancer och vid mantelcellslymfom (temsirolimus) 13

14 Temsirolimus vid njurcancer Hudes NEJM 2007 Proteasomhämmare Bortezomib (Velcade TM ) Hämmar protesomkomplex vilket leder :ll störning i nedbrytning av proteiner och slutligen :ll celldöd Används vid behandling av myelom Bortezomib i kombina:on med steroider (VelDex) är idag ev alterna:v i första behandlingslinjen 14

15 Immunterapi - ipilimumab An:kropp som ökar T cells ak:veringen Förlängd överlevnad vid malignt melanom Besvärliga autoimmuna biverkningar Mycket dyrt Nature Biotechnology 2010 Hodi NEJM 2010 Predik:va faktorer - kandidater för behandlingsvägledning EGFR mut (Lunga) EML4/ALK (Lunga) KRAS mut (Colon) BRAF(Melanom) HER2 (Bröst) c- KIT (Gist) CD20 (Lymfom) 15

16 SammanfaVning De nya biologiska läkemedlen är idag standardbehandlingar vid ev flertal tumörsjukdomar De bidrar :ll såväl bot som :ll förlängd överlevnad Responssiffrorna i många fall modesta i oselekterade pa:entpopula:oner. Stort behov för nya predik-va faktorer! 16