Stöd för beslut om läkemedelsbehandling av adhd. Metodbeskrivning och kunskapsunderlag Bilaga

Transkript

1 Stöd för beslut om läkemedelsbehandling av adhd Metodbeskrivning och kunskapsunderlag Bilaga

2 Denna publikation skyddas av upphovsrättslagen. Vid citat ska källan uppges. För att återge bilder, fotografier och illustrationer krävs upphovsmannens tillstånd.

3 Förord Socialstyrelsen har i detta dokument samlat metodbeskrivning och kunskapsunderlag för Läkemedelsbehandling av adhd hos barn och vuxna stöd för beslut om behandling. Det här är slutversionen av metod- och kunskapsunderlaget. En remissversion publicerades i oktober 2014, och därefter har delar av det vetenskapliga underlaget uppdaterats. Huvudrapporten med rekommendationer om läkemedelsbehandling av adhd finns på Socialstyrelsens webbplats. Socialstyrelsen vill tacka alla som med stort engagemang och expertkunnande har medverkat i arbetet. Taina Bäckström Ställföreträdande generaldirektör

4

5 Innehåll Förord... 3 Inledning... 7 Beslutsstödets omfattning... 7 Metodbeskrivning för kunskapsunderlaget... 8 Hur det vetenskapliga underlaget har tagits fram... 8 Hur konsensusunderlaget har tagits fram Effekter av läkemedelsbehandling av adhd Det vetenskapliga underlaget Effekter på adhd-symtom hos barn och ungdomar Effekter på adhd-symtom hos vuxna Biverkningar och risker med läkemedelsbehandling av adhd Det vetenskapliga underlaget Biverkningar och risker hos barn och ungdomar Biverkningar och risker hos vuxna Kartläggning av biverkningar och risker på lång sikt Sammanfattning av biverkningar och risker på lång sikt Läkemedelsbehandling av adhd vid samtidigt substansbruksyndrom Det vetenskapliga underlaget Effekter på adhd-symtom och substansberoende Risker och biverkningar Läkemedelsbehandling av adhd vid samtidig autism Det vetenskapliga underlaget Effekter på adhd-symtom Biverkningar och risker Sammanfattande diskussion Läkemedelsbehandling av adhd vid samtidig egentlig depression Det vetenskapliga underlaget Effekter på adhd- och depressionssymtom Biverkningar och risker Sammanfattande diskussion Läkemedelsbehandling av adhd vid samtidigt ångestsyndrom Det vetenskapliga underlaget Effekter på adhd- och ångestsymtom... 47

6 Biverkningar och risker Sammanfattande diskussion Läkemedelsbehandling av adhd vid samtidigt bipolärt syndrom Det vetenskapliga underlaget Effekter på adhd-symtom samt maniska och depressiva symtom Biverkningar och risker Sammanfattande diskussion Konsensusunderlag Läkemedelsbehandling av adhd Läkemedelsbehandling av adhd vid samtidigt substansbruksyndrom. 60 Läkemedelsbehandling av adhd vid samtidig autism Läkemedelsbehandling av adhd vid samtidig egentlig depression Läkemedelsbehandling av adhd vid samtidigt ångestsyndrom Läkemedelsbehandling av adhd vid samtidigt bipolärt syndrom Referenser... 68

7 Inledning Socialstyrelsen har fått regeringens uppdrag (S2012/3905/FS) att ta fram riktlinjer och andra vägledande material för vissa speciellt utsatta grupper med psykisk ohälsa, som leder till en säker och effektiv vård. Ett område som regeringen har prioriterat är adhd, och inom ramen för uppdraget har Socialstyrelsen därför tagit fram en rapport om stöd till barn, ungdomar och vuxna med adhd samt detta beslutsstöd med rekommendationer om läkemedelsbehandling av adhd. Beslutsstödet riktar sig i första hand till hälso- och sjukvårdspersonal som möter personer med adhd i sitt arbete. Beslutsstödets omfattning Beslutsstödet innehåller rekommendationer för om personer med adhd bör erbjudas läkemedelsbehandling som syftar till att lindra adhd-symtom, och därmed förbättra funktion. Avsikten har varit att bidra till att personer som kan ha nytta av läkemedelsbehandling av adhd-symtom ges möjlighet att ta ställning till sådan behandling på lika villkor, samt att behandlingen erbjuds på ett säkert sätt. Eftersom samsjuklighet i andra psykiatriska tillstånd hos personer med adhd är vanlig, och behovet av vägledning i dessa fall är stort, ger Socialstyrelsen dessutom rekommendationer om erbjudande av läkemedelsbehandling av adhd vid några utvalda samtidiga tillstånd. De samsjuklighetstillstånd som tas upp är substansbruksyndrom 1, autism 2, egentlig depression, ångestsyndrom och bipolärt syndrom, och de är valda dels utifrån hur vanligt förekommande de är, dels i vilken utsträckning de komplicerar läkemedelsbehandling av adhd. Socialstyrelsen ger inte råd om val av specifika preparat, men den läkemedelsgrupp rekommendationerna omfattar är ATC-gruppen centralt verkande sympatomimetika (N06BA), där Läkemedelsverket för närvarande godkänt läkemedel som innehåller fyra olika verksamma substanser: atomoxetin, metylfenidat, dexamfetamin och lisdexamfetamin. Samtliga substanser har godkänts för behandling av barn med adhd från sex års ålder. För vuxna med adhd har läkemedel med atomoxetin och metylfenidat godkänts. För information om val av specifika preparat och om hur en behandling bör genomföras hänvisas till Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer och till FASS. Rekommendationerna tar inte hänsyn till hälsoekonomiska aspekter av läkemedelsbehandling av adhd, eftersom beslutsstödet begränsar sig till nyttan av läkemedelsbehandling för personer med adhd. 1 I DSM-5 ersätter substansbruksyndrom DSM-IV-diagnoserna substansmissbruk respektive substansberoende. 2 I DSM-5 ersätter autism DSM-IV-diagnoserna autistiskt syndrom, Aspergers syndrom, desintegrativ störning hos barn, Retts syndrom samt genomgripande störning i utvecklingen utan närmare specifikation. 7

8 Metodbeskrivning för kunskapsunderlaget Stöd för beslut om läkemedelsbehandling av adhd har tagits fram i samarbete med en expertgrupp med akademisk och klinisk erfarenhet av diagnostik och behandling av adhd. Expertgruppen har deltagit i hela processen, från att identifiera målet för beslutsstödet och att ta fram ett kunskapsunderlag till att formulera rekommendationer. Avsikten har varit att utveckla rekommendationer till hälso- och sjukvården som bidrar till att patienter som kan ha nytta av läkemedelsbehandling av adhd erbjuds och får ta ställning till att pröva sådan behandling. Det kunskapsunderlag som ligger till grund för beslutsstödet kan delas in i vetenskapligt underlag konsensusunderlag. Hur det vetenskapliga underlaget har tagits fram Det vetenskapliga underlaget innehåller resultat från systematiska litteraturöversikter och ska visa kunskapsläget inom forskningen för de frågor som är relevanta för att kunna ge rekommendationer om läkemedelsbehandling av adhd. Följande frågeställningar har legat till grund för arbetet med det vetenskapliga underlaget: Vilken effekt har läkemedelsbehandling med centralt verkande sympatomimetika på adhd-symtom hos personer med adhd i åldersgrupperna barn och ungdomar (6 18 år) och vuxna ( 18 år)? Vilka biverkningar och risker kan läkemedelsbehandling med centralt verkande sympatomimetika medföra för individen? Vilken effekt har läkemedelsbehandling med centralt verkande sympatomimetika på adhd-symtom och samsjuklighetstillstånd hos personer med adhd och samtidigt substansbruksyndrom, autism, depression, ångestsyndrom eller bipolärt syndrom? Vilka biverkningar och risker kan läkemedelsbehandling med centralt verkande sympatomimetika medföra för personer med adhd och samtidigt substansbruksyndrom, autism, depression, ångestsyndrom eller bipolärt syndrom? I första hand har Socialstyrelsen använt resultat från redan utförda litteraturöversikter, och delar av underlaget är hämtat från SBU:s rapport ADHD Diagnostik och behandling, vårdens organisation och patientens delaktighet [1]. För de frågeställningar som inte undersöktes i den rapporten har vi gjort egna litteraturöversikter. De är genomförda på ett systematiskt sätt med spe- 8

9 cificerade urvalskriterier och en kvalitetsbedömning av de inkluderade studierna. Genomgångna studier har beskrivits i tabellform och i texten finns hänvisningar till tabellerna som ger en mer detaljerad beskrivning av dem. När det har varit möjligt har resultaten evidensgraderats för att värdera tillförlitligheten av dem. Värderingen har utförts med GRADE (se tabell 1a och tabell 1b) som är en internationellt vedertagen modell för evidensgradering ( I övriga fall har de resultat som rapporterats i de inkluderade studierna beskrivits. För resultat som hämtats från ADHD Diagnostik och behandling, vårdens organisation och patientens delaktighet [1] har den bedömning av tillförlitlighet som SBU utfört använts. Begränsningar i det vetenskapliga underlaget Ursprungligen var intentionen att, utöver effekterna av läkemedelsbehandling av adhd på adhd-symtom, även undersöka effekter på funktion, men sådana effekter har av praktiska skäl fått utgå. Även SBU avgränsade sin systematiska litteraturöversikt till att undersöka effekter på adhd-symtom [1]. Adhdsymtom och funktion är dock starkt kopplade till varandra (läkemedelsbehandlingens mål är att förbättra funktion genom att påverka förekomsten av adhd-symtom). SBU undersökte effekterna av två substanser: atomoxetin och metylfenidat. Det betyder att de underlag som hämtats från SBU:s systematiska litteraturöversikt [1] behandlar enbart dessa substanser. Socialstyrelsen har avstått från att sammanställa ytterligare information om effekter, men har gjort en kartläggning av biverkningar och risker på sikt för samtliga substanser. Alla i Sverige relevanta substanser verkar dock genom liknande mekanismer (de påverkar frisättningen respektive återupptaget av katekolaminer i det centrala nervsystemet) och har en liknande effekt på adhd-symtom, speciellt inom undergruppen centralstimulerande medel dit metylfenidat och lisdexamfetamin hör, även om både effekt och biverkningar kan variera mellan enskilda individer [2]. 9

10 Tabell 1a. Evidensgradering enligt GRADE Graderingen är en bedömning av risken för att resultaten kan ha påverkats av bias och bygger på en värdering av studiernas tillförlitlighet, överensstämmelsen mellan studier, resultatens relevans och precision samt risken för publikationsbias Evidensstyrka Studiedesign Sänker graderingen Höjer graderingen Starkt vetenskapligt underlag (++++) Måttligt starkt vetenskapligt underlag (+++) Begränsat vetenskapligt underlag (++) Otillräckligt vetenskapligt underlag (+) Randomiserade kontrollerade studier (utgår från ++++) Observationsstudier (utgår från ++) Brister i studiernas tillförlitlighet Allvarliga brister (-1) Mycket allvarliga brister (-2) Brister i överensstämmelse mellan studierna: Allvarliga brister (-1) Mycket allvarliga brister (-2) Brister i överförbarhet/relevans Allvarliga brister (-1) Mycket allvarliga brister (-2) Bristande precision Allvarliga brister (-1) Mycket allvarliga brister (-2) Hög sannolikhet för publikationsbias Allvarlig risk (-1) Mycket allvarlig risk (-2) Stor effekt och inga sannolika confounders (max +2) Tydligt dosresponssamband (+1) Confounders som inte kontrollerats för, borde ha bidragit till större effekt om de tagits med i analysen. Det vill säga: hög sannolikhet för att effektskattningen är en underskattning av den verkliga effekten (+1) Tabell 1b. Olika nivåer av tillförlitlighet enligt GRADE Evidensstyrkan för en effekt bedöms utifrån hur tillförlitligt det vetenskapliga underlaget är Evidensstyrka Starkt vetenskapligt underlag (++++) Måttligt starkt vetenskapligt underlag (+++) Begränsat vetenskapligt underlag (++) Otillräckligt vetenskapligt underlag (+) Förklaring Innebär en stark tilltro till att den beräknade effekten ligger nära den verkliga effekten. Innebär viss osäkerhet, men den beräknade effekten ligger sannolikt nära den verkliga effekten. Innebär en begränsad tilltro till att den beräknade effekten ligger nära den verkliga effekten. Innebär en ytterst begränsad tilltro till att den beräknade effekten ligger nära den verkliga effekten. Vetenskapligt underlag saknas, tillgängliga studier har låg kvalitet eller studier av likartad kvalitet motsäger varandra. Hur konsensusunderlaget har tagits fram Formulering av rekommendationer Stöd för beslut om läkemedelsbehandling av adhd följer de principer för att ta fram rekommendationer som har utarbetats av GRADE working group ( [3-5] och som utvecklas vidare inom DECIDE ( En rekommendation kan enligt GRADE och DECIDE formuleras antingen som stark eller svag beroende på hur säkra vi är på att de positiva konsekvenserna av en åtgärd väger tyngre än negativa konsekvenser av den. I vägningen av positiva kontra negativa konsekvenser tas, utöver det vetenskapliga underlaget, hänsyn till beprövad erfarenhet, vilka värderingar och preferenser 10

11 personer som kan behöva åtgärden har, acceptansen för den i relevanta intressentgrupper och i vissa fall de kostnader åtgärden medför (tabell 3 a). Stor balansskillnad mellan positiva och negativa effekter och hög evidensstyrka för dem kombinerat med liten förväntad variation i patienters och berörda intressentgruppers värderingar och preferenser ökar sannolikheten för att en stark rekommendation bör formuleras. Liten balansskillnad mellan positiva och negativa effekter och låg evidensstyrka kombinerat med variation i patienters och berörda intressentgruppers värderingar och preferenser ökar sannolikheten för att en svag rekommendation bör formuleras. I stöd för beslut om läkemedelsbehandling av adhd har vi använt termen bör för en stark rekommendation och kan för en svag. Styrkan kan enkelt uttryckt översättas till den andel av de personer som kan vara aktuella för åtgärden som bör erbjudas den och som också skulle vilja ha den (se tabell 3 b). Arbetet med konsensusunderlag och förslag på rekommendationer För att kunna väga samman positiva och negativa konsekvenser av läkemedelsbehandling av adhd och formulera rekommendationer enligt den modell som beskrivits ovan har vi använt oss av ett konsensusförfarande i tre steg. I det första steget har den mindre expertgrupp som har varit knuten till projektet deltagit. Expertgruppen har, baserat på det vetenskapliga underlaget och sin erfarenhet och kunskap, fått ge synpunkter på nyttan av läkemedelsbehandling i de patientgrupper projektet omfattar, samt på andra relevanta faktorer som behöver vägas in ett beslut om en rekommendation. Under en gemensam strukturerad diskussion har expertgruppen därefter formulerat förslag på rekommendationer. I det andra steget har rekommendationsförslagen, det vetenskapliga underlaget och en sammanfattning av den strukturerade diskussionen i expertgruppen skickats ut till en större konsensuspanel med bredare representation från relevanta professioner och från brukare. Panelen har fått ta ställning till rekommendationsförslagen och bidra med egna synpunkter. I det tredje steget har konsensuspanelens synpunkter sammanställts och analyserats tillsammans med den mindre expertgruppen. Därefter har rekommendationer som tar hänsyn till det vetenskapliga underlaget, till konsensusunderlaget och till konsensuspanelens synpunkter fastställts. Eftersom det vetenskapliga underlaget är svagt och evidensstyrkan otillräcklig för flera av de frågor som undersökts har den information som hämtats med hjälp av konsensusförfarande i expertgruppen och konsensuspanelen varit viktig för flera rekommendationer. 11

12 Tabell 3 a. Faktorer som påverkar rekommendationens styrka 3 Fem faktorer som bestämmer nyttan av åtgärden för individen och för samhället, och möjligheten att erbjuda den, vägs in i beslutet om rekommendationens styrka Faktor Balansen mellan önskade och oönskade effekter Det vetenskapliga underlagets tillförlitlighet Värderingar och preferenser Resursåtgång Acceptans Kommentar Ju större skillnaden är mellan önskade och oönskade effekter av åtgärden, desto högre är sannolikheten för att en stark rekommendation bör formuleras. Ju mindre skillnaden är, desto större är sannolikheten för att en svag rekommendation bör formuleras. Ju högre evidensstyrka det vetenskapliga underlaget håller, desto större är sannolikheten för att en stark rekommendation bör formuleras. Ju större variation i människors värderingar av och preferenser för åtgärden det finns, eller ju större osäkerheten om människors värderingar av och preferenser för åtgärden är, desto större är sannolikheten för att en svag rekommendation bör formuleras Ju högre kostnaden är för åtgärden det vill säga, ju större resurser den förbrukar desto mindre är sannolikheten för att en stark rekommendation bör formuleras Ju lägre acceptansen för åtgärden är i intressentgrupper som berörs av den, desto större är sannolikheten för att en svag rekommendation bör formuleras Tabell 3 b. Innebörd i rekommendationens riktning och styrka Den styrka som anges för en rekommendation kan översättas till hur sannolikt det är att den aktuella gruppen patienter/brukare vill ha eller bör erbjudas en åtgärd. Riktning och styrka Bör (stark positiv rekommendation) Kan (svag positiv rekommendation) Kan i undantagsfall (svag negativ rekommendation) Bör inte (stark negativ rekommendation) Betydelse för olika intressenter För brukare: De flesta patienter eller brukare skulle vilja ha åtgärden, endast en liten andel skulle avstå För kliniker: De flesta patienter eller brukare bör erbjudas åtgärden För beslutsfattare: Rekommendationen kan användas för att styra praxis i de flesta situationer För brukare: De flesta patienter eller brukare skulle vilja ha åtgärden, men många skulle avstå För kliniker: Beslutet om åtgärden kan skilja sig mellan olika patienter. Varje patient eller brukare kan behöva hjälp med att fatta beslut utifrån sina värderingar och preferenser För beslutsfattare: Praxisbeslut om åtgärden kräver diskussion och att olika intressenters synpunkter beaktas För brukare: De flesta patienter eller brukare skulle avstå från åtgärden, men många skulle ändå vilja ha den För kliniker: Beslutet om åtgärden kan skilja sig mellan olika patienter. Varje patient eller brukare kan behöva hjälp med att fatta beslut utifrån sina värderingar och preferenser För beslutsfattare: Praxisbeslut om åtgärden kräver diskussion och att olika intressenters synpunkter beaktas För brukare: De flesta patienter eller brukare skulle avstå från åtgärden, endast en liten andel skulle vilja ha den För kliniker: De flesta patienter eller brukare bör inte erbjudas åtgärden För beslutsfattare: Rekommendationen kan användas för att styra praxis i de flesta situationer 3 Denna tabell är hämtad och översatt från GRADE: going from evidence to recommendations (GH Hyatt, BMJ May 10;336(7652): ) och GRADE guidelines 15: Going from evidence to recommendations determinants of a recommendation s direction and strength (Andrews J J Clin Epidemiol April 6). Med tillägg av aspekten acceptans från DECIDEs modell för att ta fram rekommendationer. 12

13 Effekter av läkemedelsbehandling av adhd Frågeställning Vilken effekt har läkemedelsbehandling med centralt verkande sympatomimetika på kärnsymtom hos personer med adhd i åldersgrupperna barn och ungdomar från 6 till 18 år? vuxna från 18 år? Slutsatser Slutsatser om effekter av atomoxetin och metylfenidat från SBUrapporten ADHD Diagnostik och behandling, vårdens organisation och patientens delaktighet. Både metylfenidat och atomoxetin lindrar adhd-symtom vid korttidsbehandling (tre veckor till sex månader) av barn, ungdomar och vuxna med adhd. Men det går inte att bedöma nyttan vid längre tids behandling (> 6 månader). För det behövs studier med långtidsuppföljning. Det vetenskapliga underlaget Det vetenskapliga underlaget har hämtats från SBU-rapporten ADHD Diagnostik och behandling, vårdens organisation och patientens delaktighet [1]. SBU avgränsade översikten till att undersöka effekter av de läkemedel som fanns registrerade för behandling av adhd när rapporten publicerades år 2013, det vill säga metylfenidat och atomoxetin. Därefter har ytterligare två substanser, lisdexamfetamin och dexamfetamin, registrerats på den svenska marknaden, för behandling av barn. Båda dessa substanser räknas, liksom metylfenidat, till gruppen centralstimulerande medel och har en liknande verkningsmekanism och biverkningsprofil [2]. Effekter på adhd-symtom hos barn och ungdomar För samtliga samband, se SBU-rapporten för en grundligare beskrivning. Nedan redovisas enbart sammanfattande slutsatser samt sammanfattande tabeller över resultat och evidensgradering av resultaten. Effekter på kort sikt ( 3 och 6 månader) av atomoxetin och metylfenidat 1. Det finns ett måttligt starkt vetenskapligt underlag för att medelhög dos av atomoxetin (0,1 1,5 mg/kg och dag) ger bättre effekt än placebo på 13

14 adhd-symtom vid korttidsbehandling av barn med adhd mätt med ADHD-Rating Scale (ADHD-RS) (). Det vetenskapliga underlaget för effekten av korttidsbehandling med medelhög dos atomoxetin (0,1 1,5 mg/kg/dag) av barn med adhd jämfört med placebo Effekt, Hedges g (95 % CI) Evidensstyrka Kommentar och avdrag Adhd-symtom (förändring mätt med ADHD-RS) 606 (4 RCT-studier) -0,65 (-0,86 till -0,45) I > C (måttligt stark) Avdrag med -1 på grund av brister i studiekvalitet 2. Det finns ett måttligt starkt vetenskapligt underlag för att hög dos av atomoxetin (> 1,5 mg/kg och dag) ger bättre effekt än placebo på adhdsymtom vid korttidsbehandling av barn med adhd mätt med ADHD- Rating Scale (ADHD-RS) (). Det vetenskapliga underlaget för effekten av korttidsbehandling med hög dos atomoxetin (> 1,5 mg/kg/dag) av barn med adhd jämfört med placebo Effekt, Hedges g (95 % CI) Evidensstyrka Kommentar och avdrag Adhd-symtom (förändring mätt med ADHD-RS) (8 RCT-studier) -0,63 (-0,75 till -0,51) I > C (måttligt stark) Avdrag med -1 på grund av brister i studiekvalitet 3. Det finns ett måttligt starkt vetenskapligt underlag för att metylfenidat ger bättre effekt än placebo vid korttidsbehandling av barn med adhd mätt som andelen som svarar på behandling enligt Clinical Global Impression (CGI) (). Det vetenskapliga underlaget för effekten av korttidsbehandling med metylfenidat av barn med adhd jämfört med placebo Effekt, OR (95 % CI) Evidensstyrka Kommentar och avdrag Andel som svarar på behandling (mätt med CGI) 713 (4 RCT-studier) 4,20 (2,95 5,98) C är ref (måttligt stark) Avdrag med -1 på grund av brister i studiekvalitet Effekter på lång sikt ( 6 månader) av atomoxetin och metylfenidat 1. Det finns otillräckligt vetenskapligt underlag (studier saknas) för att avgöra om atomoxetin ger bättre effekt än placebo på adhd-symtom vid långtidsbehandling av barn med adhd (). 2. Det finns otillräckligt vetenskapligt underlag (studier saknas) för att avgöra om metylfenidat ger bättre effekt än placebo på adhd-symtom vid långtidsbehandling av barn med adhd (). 14

15 Effekter på adhd-symtom hos vuxna För samtliga samband, se SBU-rapporten för en grundligare beskrivning. Nedan redovisas enbart sammanfattande slutsatser samt sammanfattande tabeller över resultat och evidensgradering av resultaten. Effekter på kort sikt ( 3 och 6 månader) av atomoxetin och metylfenidat 1. Det finns ett måttligt starkt vetenskapligt underlag för att atomoxetin ger bättre effekt än placebo på adhd-symtom mätt med Conners Adult ADHD Rating Scale (CAARS) vid korttidsbehandling av vuxna med adhd (). Det vetenskapliga underlaget för effekten av korttidsbehandling med atomoxetin av vuxna med adhd jämfört med placebo Effekt, Hedges g (95 % CI) Evidensstyrka Kommentar och avdrag Adhd-symtom (förändring mätt med CAARS) (3 RCT-studier) -0,37 (-0,50 till -0,25) I > C (måttligt stark) Avdrag med -1 på grund av brister i studiekvalitet 2. Det finns ett måttligt starkt vetenskapligt underlag för att för att metylfenidat ger bättre effekt än placebo i andel som svarar på behandling mätt med ADHD Investigator Symptom Rating Scale (AISRS) och Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) vid korttidsbehandling av vuxna (). Det vetenskapliga underlaget för effekten av korttidsbehandling med metylfenidat av vuxna med adhd jämfört med placebo Effekt, OR (95 % CI) Evidensstyrka Kommentar och avdrag Andel som svarar på behandling (mätt med AISRS och CGI-I) 582 (3 RCT-studier) 2,88 (2,03 4,09) C är ref (måttligt stark) Avdrag med -1 på grund av brister i studiekvalitet Effekter på lång sikt ( 6 månader) av atomoxetin och metylfenidat 1. Det finns otillräckligt vetenskapligt underlag (två studier med brister i studiekvalitet och design) för att avgöra om atomoxetin ger bättre effekt än placebo på adhd-symtom vid långtidsbehandling av vuxna med adhd (). 15

16 Det vetenskapliga underlaget för effekten av långtidsbehandling med atomoxetin av vuxna med adhd jämfört med placebo på lång sikt Effekt, medelvärde Evidensstyrka Kommentar och avdrag (SE) Adhd-symtom (förändring mätt med AISRS eller CAARS) (2 RCT-studier) I > C Avdrag med -2 på grund av brister i studiekvalitet och med -1 för bristande precision 2. Det finns otillräckligt vetenskapligt underlag (en studie med brister i studiekvalitet och överförbarhet) för att avgöra om metylfenidat ger bättre effekt än placebo på adhd-symtom vid långtidsbehandling av vuxna med adhd (). Det vetenskapliga underlaget för effekten av långtidsbehandling med metylfenidat av vuxna med adhd jämfört med placebo på lång sikt Andel som svarar på behandling (30 % minskning mätt med WRAADS) 363 (1 RCT-studie) Effekt Evidensstyrka Kommentar och avdrag 61 % vs 42 % (p = 0,001) En studie (brister i studiekvalitet och överförbarhet) 16

17 Biverkningar och risker med läkemedelsbehandling av adhd Frågeställning Vilka biverkningar och risker kan läkemedelsbehandling med centralt verkande sympatomimetika medföra för individen? Slutsatser Slutsatser om biverkningar och risker med atomoxetin och metylfenidat från SBU-rapporten ADHD Diagnostik och behandling, vårdens organisation och patientens delaktighet Vanliga biverkningar vid korttidsbehandling med atomoxetin, som rapporterats i kliniska prövningar, är illamående och nedsatt aptit. För barn är viktminskning och pulsökning även vanliga biverkningar och för vuxna är det muntorrhet och erektil dysfunktion. För metylfenidat är biverkningarna framförallt nedsatt aptit. För barn är buksmärtor en vanlig biverkning och för vuxna är minskad aptit, illamående, muntorrhet, sömnproblem, huvudvärk och viktnedgång vanliga biverkningar. Det går inte att bedöma om risken för substansberoende i vuxen ålder påverkas hos personer som har behandlats med centralstimulerande adhd-läkemedel som barn. För det behövs studier med långtidsuppföljning. Slutsatser om biverkningar och risker med centralt verkande sympatomimetika på lång sikt från Socialstyrelsens kartläggning Resultat från långtidsuppföljningar (från open label-studier med en uppföljningslängd från 6 månader till 10 år) av personer som behandlas med atomoxetin, metylfenidat eller lisdexamfetamin visar att de biverkningar som är kända från kliniska prövningar med en randomiserad och kontrollerad design förekommer även efter en längre tids behandling. Det finns resultat som pekar mot att längdtillväxt och viktutveckling hos barn som behandlas med atomoxetin eller centralstimulerande läkemedel långvarigt kan påverkas något. För viktutveckling kan påverkan vara temporär. Det finns exempel på studier som undersökt samband mellan långvarig behandling med centralt verkande sympatomimetika och risk för hjärt-kärlsjukdom, substansberoende, suicid, epileptiska anfall, tics, cancer, skadebeteende och Raynaud s syndrom. Men resultaten är inte tillräckligt tillförlitliga för att det ska gå att bedöma de möjliga samband, eller den frånvaro av samband, som presenteras i studierna. 17

18 Det vetenskapliga underlaget Det vetenskapliga underlaget är hämtat från SBU-rapporten ADHD Diagnostik och behandling, vårdens organisation och patientens delaktighet [1]. Resultatens överförbarhet till det här projektet begränsas av att de enbart omfattar substanserna atomoxetin och metylfenidat. SBU ställde dessutom kvalitetskrav för inklusion i den systematiska översikten som medför att studier med lägre bevisvärde som ändå kan bidra till deskriptiv information om möjliga negativa effekter och risker i samband med långtidsbehandling kan ha valts bort. Underlaget har därför kompletterats med en kartläggning med ett bredare urval av litteratur. Biverkningar och risker hos barn och ungdomar De samband som presenteras är ett urval av de mest frekvent rapporterade, och de kliniskt relevanta, biverkningar som rapporterades i de genomgångna studierna. SBU påpekar att de inkluderade studierna inte har varit designade för att undersöka biverkningar, och att rapporteringen av biverkningar i flera fall har varit begränsad till sådana som uppkommit hos mer än fem procent av deltagarna. För samtliga samband, och för en beskrivning av det urval av biverkningar som togs upp, se SBU-rapporten för en grundligare beskrivning. Nedan redovisas enbart sammanfattande slutsatser samt sammanfattande tabeller över resultat och en evidensgradering av resultaten för de biverkningar som togs med. Biverkningar på kort sikt ( 3 och 6 månader) av atomoxetin och metylfenidat 1. Det finns ett begränsat vetenskapligt underlag för att barn med adhd som behandlas med atomoxetin får mer biverkningar i form av minskad aptit, trötthet, illamående, viktminskning och pulsökning än barn som behandlas med placebo (). Det vetenskapliga underlaget för biverkningar av behandling med atomoxetin av barn med adhd jämfört med placebo, resultat för utfall med begränsad evidensstyrka. Underlaget för pulsökning saknas. Antal patienter Effekt (95 % CI) Evidensstyrka Kommentar och avdrag Minskad aptit A (vid medelhög dos, 0,5 1,5 mg/kg/dag) Minskad aptit B (vid hög dos, > 1,5 mg/kg/dag) Dåsighet/trötthet A (vid medelhög dos, 0,5 1,5 mg/kg/dag) Dåsighet/trötthet B (vid hög dos, > 610 (4 RCT-studier) OR 3,62 (1,99 6,59) (begränsad) Avdrag med -2 på grund av brister i studiekvalitet (8 RCT-studier) OR 3,92 (2,58 5,95) (begränsad) Avdrag med -2 på grund av brister i studiekvalitet Avdrag med -2 på grund av brister i studiekvalitet 706 (5 RCT-studier) OR 2,46 (1,35 4,49) (begränsad) 706 (5 RCT-studier) OR 2,30 (1,16 4,56) Avdrag med -2 på grund av brister i stu- 18

19 Antal patienter Effekt (95 % CI) Evidensstyrka Kommentar och avdrag 1,5 mg/kg/dag) (begränsad) diekvalitet Illamående A (vid medelhög dos, 0,5 1,5 mg/kg/dag) Illamående B (vid hög dos, > 1,5 mg/kg/dag) Viktminskning A (vid medelhög dos, 0,5 1,5 mg/kg/dag) Viktminskning B (vid hög dos, > 1,5 mg/kg/dag) 706 (5 RCT-studier) (7 RCT-studier) 468 (2 RCT-studier) (7 RCT-studier) OR 2,30 (1,16 4,56) OR 1,21 (0,67 2,20) -1,86 kg (-2,25 till -1,48) -1,61 kg (-1,91 till -1,31) (begränsad) (begränsad) (begränsad) Avdrag med -2 på grund av brister i studiekvalitet Avdrag med -2 på grund av brister i studiekvalitet, med -1 för brister i precision och - 1 för brister i överensstämmelse Avdrag med -2 på grund av brister i studiekvalitet Avdrag med -2 på grund av brister i studiekvalitet 2. Det finns otillräckligt vetenskapligt underlag för att avgöra om barn med adhd som behandlas med atomoxetin får huvudvärk, buksmärta, blodtryckshöjning respektive humörpåverkan i större utsträckning än barn som behandlas med placebo (). Det vetenskapliga underlaget för biverkningar av behandling med atomoxetin av barn med adhd jämfört med placebo, resultat för utfall med otillräcklig evidensstyrka. Underlaget för blodtryck och humörpåverkan saknas. Effekt (95 % CI) Evidensstyrka Kommentar och avdrag Huvudvärk A (vid medelhög dos, 0,5 1,5 mg/kg/dag) 706 (5 RCT-studier) OR 1,40 (0,85 2,30) Avdrag med -2 på grund av brister i studiekvalitet, med -1 för brister i precision och -1 för brister i överensstämmelse Huvudvärk B (vid hög dos, > 1,5 mg/kg/dag) (7 RCT-studier) OR 1,19 (0,81 1,74) Avdrag med -2 på grund av brister i studiekvalitet, med -1 för brister i precision och -1 för brister i överensstämmelse Buksmärta A (vid medelhög dos, 0,5 1,5 mg/kg/dag) 706 (5 RCT-studier) OR 1,66 (0,96 2,87) Avdrag med -2 på grund av brister i studiekvalitet, med -1 för brister i precision och -1 för brister i överensstämmelse Buksmärta B (vid hög dos, > 1,5 mg/kg/dag) (7 RCT-studier) OR 1,61 (1,10 2,37) Avdrag med -2 på grund av brister i studiekvalitet, med -1 för brister i precision och -1 för brister i överensstämmelse 3. Det finns ett begränsat vetenskapligt underlag för att barn med adhd som behandlas med metylfenidat får mer biverkningar i form av minskad aptit, 19

20 buksmärta och ökad viktnedgång än barn som behandlas med placebo (). Det vetenskapliga underlaget för biverkningar av behandling med metylfenidat av barn med adhd jämfört med placebo, resultat för utfall med begränsad evidensstyrka. Underlaget för viktnedgång saknas i tabellen. Effekt (95 % CI) Evidensstyrka Kommentar och avdrag Minskad aptit (5 RCT-studier) OR 3,17 (1,92 5,24) (begränsad) Avdrag med -2 på grund av brister i studiekvalitet Buksmärta (5 RCT-studier) OR 1,86 (1,16 2,99) (begränsad) Avdrag med -2 på grund av brister i studiekvalitet 4. Det finns otillräckligt vetenskapligt underlag för att avgöra om barn med adhd som behandlas med metylfenidat får sömnstörningar, huvudvärk, illamående, humörpåverkan, pulsökning, blodtrycksökning och krampanfall i större utsträckning än barn som behandlas med placebo (). Det vetenskapliga underlaget för biverkningar av behandling med metylfenidat av barn med adhd jämfört med placebo, resultat för utfall med otillräcklig evidensstyrka. Underlag för sömnstörningar, humörpåverkan, pulsökning, blodtrycksökning och krampanfall saknas. Effekt (95 % CI) Evidensstyrka Kommentar och avdrag Sömnlöshet 747 (4 RCT-studier) I = C Avdrag med -2 på grund av brister i studiekvalitet, med -1 för brister i precision och -1 för brister i överensstämmelse Huvudvärk (5 RCT-studier) OR 1,23 (0,84 1,81) Avdrag med -2 på grund av brister i studiekvalitet, med -1 för brister i precision och -1 för brister i överensstämmelse Illamående 219 (1 RCT-studie) I > C En studie Biverkningar på lång sikt ( 6 månader) av atomoxetin och metylfenidat 1. Det finns otillräckligt vetenskapligt underlag (en studie med brister i studiekvalitet och överförbarhet) för att avgöra om atomoxetin ger mer biverkningar än placebo vid långtidsbehandling av barn med adhd (). Tabellerat underlag saknas i SBU-rapporten 2. Det finns otillräckligt vetenskapligt underlag (en studie med brister i studiekvalitet och överförbarhet) för att avgöra om metylfenidat ger mer biverkningar än placebo vid långtidsbehandling av barn med adhd (). Tabellerat underlag saknas i SBU-rapporten 20

21 Risk för utveckling av substansberoende senare i livet efter behandling med centralstimulerande läkemedel under barn- och ungdomsår 1. Det finns otillräckligt vetenskapligt underlag (sex studier, olikheter i studiernas inbördes karaktär) för att avgöra om det finns en ökad eller minskad risk för att senare i livet utveckla substansmissbruk eller -beroende hos barn med adhd som behandlas med centralstimulerande läkemedel, i jämförelse med dem som inte behandlas med centralstimulerande läkemedel (). Tabellerat underlag saknas i SBU-rapporten Risker på lång sikt SBU beskrev även resultat från studier på observationsnivå i narrativ form. Nedan följer ett kort referat av texten. Resultaten måste tolkas med försiktighet, men bidrar med iakttagelser av biverkningar och risker efter en längre tids behandling och uppföljning. Långtidsbehandling av barn eller ungdomar med atomoxetin En behandlingsstudie av låg kvalitet visade en statistiskt signifikant mindre viktuppgång hos barn 6 15 år i en behandlingsgrupp jämfört med en kontrollgrupp efter 9 månader. En kohortstudie som följde barn, oavsett behandlingslängd, kunde inte påvisa ökad risk för epileptiska anfall vid atomoxetinbehandling. Långtidsbehandling av barn eller ungdomar med metylfenidat eller amfetamin En kohortstudie av barn som registrerats i ett sjukvårdsförsäkringsregister kunde inte påvisa någon ökad risk för kardiovaskulära händelser eller symtom i samband med behandling med centralstimulerande läkemedel (metylfenidat eller amfetamin). I en 2-årig naturalistisk uppföljning av den ursprungligen randomiserade och placebokontrollerade amerikanska MTA-studien hade barn som under studietiden tillhört behandlingsgruppen (och behandlats med metylfenidat eller amfetamin), och som dessutom fortsatt att medicinera efter studien, en minskad tillväxt jämfört med barn som inte läkemedelsbehandlats under studietiden eller därefter. I en 3-årsuppföljning av MTA-studien fann man dessutom en interaktion mellan behandlingslängd med centralstimulerande medel och längd- respektive viktutveckling. Författarna drog slutsatsen att behandling med centralstimulerande medel minskar tillväxthastigheten. En annan studie jämförde vikt och längd hos barn som behandlats med metylfenidat eller amfetamin under i genomsnitt 2,7 år (SD 1,6) med åldersstandardiserade tillväxtkurvor, men fann ingen avvikande utveckling. I en intern jämförelse inom studiegruppen fann man dock ett visst signifikant samband mellan ackumulerad dos och negativ effekt på längdtillväxt. Ytterligare en studie, som följde upp vuxna män som behandlats med centralstimulerande medel under i genomsnitt 3 år i barndomen, fann ingen signifikant skillnad i slutvikt och längd jämfört med nära manliga släk- 21

22 tingar som inte behandlats. Samtidigt fann man i en intern jämförelse inom studiegruppen ett samband mellan illamående och kräkningar under behandlingen och slutlängd i vuxen ålder samt mellan daglig underhållsdos och vikt i vuxen ålder. SBU sammanfattar resultaten med att det verkar som om behandling med metylfenidat (och amfetamin) kan ha en liten effekt på vikt- och längdutveckling vid långtidsbehandling. En studie undersökte risken för kromosomförändringar, men kunde inte påvisa något samband mellan behandling med metylfenidat i 6 månader och kromosomskador. Biverkningar och risker hos vuxna De samband som presenteras är ett urval av de mest frekvent rapporterade, och de kliniskt relevanta, biverkningar som rapporterades i de genomgångna studierna. SBU påpekar att de inkluderade studierna inte har varit designade för att undersöka biverkningar, och att rapporteringen av biverkningar i flera fall har varit begränsad till sådana som uppkommit hos fler än fem procent av deltagarna. För samtliga samband, och för en beskrivning av det urval av biverkningar som togs upp, se SBU-rapporten för en grundligare beskrivning. Nedan redovisas enbart sammanfattande slutsatser samt sammanfattande tabeller över resultat och en evidensgradering av resultaten för de biverkningar som togs med. Biverkningar på kort sikt ( 3 och 6 månader) av atomoxetin och metylfenidat 1. Det finns ett begränsat vetenskapligt underlag för att vuxna med adhd som behandlas med atomoxetin får mer biverkningar i form av illamående, muntorrhet, minskad aptit och erektil dysfunktion än vuxna som behandlas med placebo (). Det vetenskapliga underlaget för biverkningar av behandling med atomoxetin av vuxna med adhd jämfört med placebo, resultat för utfall med begränsad evidensstyrka Effekt (95 % CI) Evidensstyrka Kommentar och avdrag Illamående (3 RCT-studier) OR 4,73 (2,59 8,62) (begränsad) Avdrag med -2 på grund av brister i studiekvalitet Avdrag med -2 på grund av brister i studiekvalitet Avdrag med -2 på grund av brister i studiekvalitet Avdrag med -2 på grund av brister i studiekvalitet Muntorrhet (3 RCT-studier) OR 5,19 (3,40 7,91) (begränsad) Minskad aptit (3 RCT-studier) OR 4,63 (2,98 7,19) (begränsad) Erektil dysfunktion 838 (3 RCT-studier) OR 5,25 (2,27 12,11) (begränsad) 2. Det finns otillräckligt vetenskapligt underlag (tre studier med brister i studiekvalitet och precision) för att avgöra om vuxna med adhd som behandlas med atomoxetin får sömnstörningar och huvudvärk i större utsträckning än vuxna som behandlas med placebo (). 22

23 Det vetenskapliga underlaget för biverkningar av behandling med atomoxetin av vuxna med adhd jämfört med placebo, resultat för utfall med otillräcklig evidensstyrka Effekt (95 % CI) Evidensstyrka Kommentar och avdrag Sömnlöshet (3 RCT-studier) OR 2,26 (1,06 4,83) Avdrag med -2 på grund av brister i studiekvalitet och med -1 för brister i precision Huvudvärk 991 (3 RCT-studier) OR 0,91 (0,65 1,28) Avdrag med -2 på grund av brister i studiekvalitet och med -1 för brister i precision 3. Det finns ett begränsat vetenskapligt underlag för att vuxna med adhd som behandlas med metylfenidat får mer biverkningar i form av minskad aptit, sömnstörningar, illamående (inklusive mag- och tarmbesvär), muntorrhet, huvudvärk och viktminskning än vuxna som behandlas med placebo (). Det vetenskapliga underlaget för biverkningar av behandling med metylfenidat av vuxna med adhd jämfört med placebo, resultat för utfall med begränsad evidensstyrka Effekt (95 % CI) Evidensstyrka Kommentar och avdrag Minskad aptit (6 RCT-studier) OR 6,02 (4,06 8,93) (begränsad) Avdrag med -2 på grund av brister i studiekvalitet Sömnlöshet (6 RCT-studier) OR 2,20 (1,41 3,46) (begränsad) Avdrag med -2 på grund av brister i studiekvalitet Illamående (inklusive magtarmbesvär) (6 RCT-studier) OR 2,54 (1,50 4,28) (begränsad) Avdrag med -2 på grund av brister i studiekvalitet Muntorrhet (6 RCT-studier) OR 5,14 (3,37 7,85) (begränsad) Avdrag med -2 på grund av brister i studiekvalitet Huvudvärk (6 RCT-studier) OR 1,43 (1,08 1,88) (begränsad) Avdrag med -2 på grund av brister i studiekvalitet Viktminskning 814 (6 RCT-studier) -1,7 till -2,7 kg (begränsad) Avdrag med -2 på grund av brister i studiekvalitet 4. Det finns otillräckligt vetenskapligt underlag (fyra studier med brister i studiekvalitet och precision) för att avgöra om vuxna med adhd som behandlas med metylfenidat får ångest i större utsträckning än vuxna som behandlas med placebo (). 23

24 Det vetenskapliga underlaget för biverkningar av behandling med metylfenidat av vuxna med adhd jämfört med placebo, resultat för utfall med otillräcklig evidensstyrka Effekt (95 % CI) Evidensstyrka Kommentar och avdrag Ångest 991 (4 RCT-studier) OR 4,88 (2,02 11,80) Avdrag med -2 på grund av brister i studiekvalitet och med -1 för brister i precision Biverkningar på lång sikt ( 6 månader) av atomoxetin och metylfenidat 1. Det finns otillräckligt vetenskapligt underlag (två studier med brister i studiekvalitet och precision) för att avgöra om atomoxetin ger mer biverkningar än placebo vid långtidsbehandling av vuxna med adhd (). Presentation av underlaget i sammanställd form saknas i SBU-rapporten 2. Det finns otillräckligt vetenskapligt underlag (en studie med brister i studiekvalitet och överförbarhet) för att avgöra om metylfenidat ger mer biverkningar än placebo vid långtidsbehandling av vuxna med adhd (). Presentation av underlaget i sammanställd form saknas i SBU-rapporten Kartläggning av biverkningar och risker på lång sikt Risk för spridning av förskrivna centralstimulerande preparat Frågan diskuteras i inledningen till avsnittet om läkemedelsbehandling vid samtidigt substansberoende (3.3.3) i SBU-rapporten, men tas inte upp bland de frågeställningar som hanterats inom ramen för den systematiska översikten med ett definierat PICOS. I diskussionen i samma avsnitt (3.3.3) redovisas resultaten från åtta observationsstudier i narrativ form. Samtliga studier byggde på enkät- eller intervjudata från studentpopulationer på högskolenivå i USA och Kanada. Baserat på studierna anger SBU-rapporten prevalenssiffror för icke medicinskt motiverat bruk av centralstimulerande läkemedel till 15,3 34,0 procent bland collegestudenter i Nordamerika. I studierna angav studenterna att de fick tillgång till läkemedlen genom att patienter som fått dem förskrivna delat med sig av eller sålt dem. Patienter som fått dem förskrivna uppgav även att de bestulits på sina läkemedel eller att de hade tappat bort dem. SBU utförde även en egen enkätstudie bland Sveriges vuxenpsykiatriska kliniker och mottagningar. 173 av 299 enheter svarade då att erfarenheter av att patienter delade med sig eller sålde tabletter till andra förekom men var ovanliga och 28 av 299 enheter att de var vanliga. 83 av 299 svarade att de inte hade någon erfarenhet av spridning av förskrivna preparat. Resultaten visar den tillfrågade vårdpersonalens uppfattningar, men är inte mätningar av den faktiska förekomsten av spridning. 24

25 Komplettering av underlaget SBU ställde designkrav på den litteratur som togs med i den systematiska översikten som gör att studier med lägre bevisvärde som ändå kan bidra till information på deskriptiv nivå om möjliga negativa effekter och risker i samband med långtidsbehandling med atomoxetin och metylfenidat kan ha valts bort (se information om PICOS och urval under i SBU-rapporten). För det här projektet har vi därför kompletterat underlaget med en kartläggning med bredare urvalskriterier. Vi har dessutom breddat undersökningen till hela den grupp av läkemedel projektet behandlar: centralt verkande sympatomimetika. Kartläggningen utfördes i två steg: I första hand sökte vi efter systematiska översikter eller HTA-rapporter som undersökt möjliga negativa effekter och risker med långtidsbehandling med centralt verkande sympatomimetika och i andra hand efter primärstudier som undersökte effekter av långtidsbehandling (inklusive observationsstudier av effekter och risker oberoende av behandlingslängd). Urvalskriterier Urvalskriterier för kartläggningen av negativa effekter och risker med långtidsbehandling med centralt verkande sympatomimetika Population Barn och ungdomar (6 18 år) och vuxna ( 18 år) med adhd-diagnos Intervention 1) Läkemedelsbehandling med centralt verkande sympatomimetika med en behandlingslängd 6 månader 2) Läkemedelsbehandling med centralt verkande sympatomimetika utan definierad behandlingslängd (endast observationsstudier där samband mellan läkemedelsbehandling och risk i populationer av behandlade individer studerats, oberoende av behandlingslängd) Jämförelse Utfall Inget krav Läkemedelsrelaterade problem: risker och biverkningar Studiedesign 1) Systematiska översikter utan specifika designkrav på underliggande primärstudier 2) Primärstudier utan specifika designkrav Övriga urvalskriterier Tidsavgränsning: 2011 sökdatum Språkavgränsning: Engelska och nordiska språk Litteratursökning Litteratursökningen utfördes av informationsspecialister i tre databaser: Cochrane Library, PubMed och PsychInfo. Inför publiceringen av slutversionen uppdaterades litteratursökningen Sökresultat Litteratursökningen genererade 384 referenser som screenades i abstractform. Av 40 relevanta referenser beställdes 39 hem i fulltext (1/40 gick inte att återfinna i fulltext). Därefter inkluderades i första steget en HTA-rapport från 2011 som undersökt frågan om negativa effekter av långtidsbehandling [6] och som beskrev resultat från forskningsstudier som publicerats till juni Resultaten från HTA-rapporten kompletterades i ett andra steg med 13 av 14 studier som publicerats efter juni 2011 och som uppfyllde urvalskriterierna (varav tre beskrev uppföljningar av den amerikanska MTA-studien [7] 25

26 och som därmed presenterar data från samma studiepopulation). 1 av 14 studier exkluderades eftersom den rapporterats i SBU-rapporten. Uppdateringen av litteratursökningen genererade 61 referenser. En av dem uppfyllde urvalskriterierna och inkluderades i underlaget [31]. Resultat från HTA-rapporten Pharmacologic Treatments for Attention Deficit Hyperactivity Disorder Det övergripande syftet med HTA-rapporten [6] var att jämföra nyttan och riskerna med olika läkemedelspreparat som används för behandling av adhd. Inom ramen för det syftet ställdes den för oss relevanta delfrågan Vilket vetenskapligt stöd finns för samband mellan allvarliga läkemedelsrelaterade problem, läkemedelsrelaterade problem på lång sikt, och läkemedelsbehandling av adhd?. Rapporten bedömdes hålla medelhög kvalitet: den uppfyller formella krav på en systematisk översikt enligt AMSTAR, men vissa moment i den metodologiska arbetsprocessen är sparsamt redovisade. En mer detaljerad beskrivning av kvalitetsvärderingen finns redovisad i tabellbilagan Negativa långtidseffekter (under fliken systematiska översikter ), som finns att hämta på Socialstyrelsens webbplats. Författarnas kvalitetsbedömning av det vetenskapliga underlag för negativa effekter och risker på lång sikt som presenteras i HTA-rapporten var att det sammantaget höll en låg kvalitet, vilket berodde på brister i design och analys i primärstudierna. Samtliga genomgångna studier var observationsstudier (open label-uppföljningar av tidigare RCT-studier, kohortstudier och fallserier) som kvalitetsbedömdes som av medelhög eller låg kvalitet. På grund av inbördes skillnader mellan studierna var det olämpligt att göra kvantitativa sammanvägningar av resultaten och sådana saknas därför. Resultaten presenteras i stället i narrativ form. Det går därför inte att uttala sig om effektmått eller sannolikheter för de risker och biverkningar som beskrivs. Däremot ger rapporten en bild av läkemedelsrelaterade problem och risker som observerats i samband med långtidsbehandling med centralt verkande sympatomimetika, och av observationell forskning som utförts för att undersöka hypoteser om risker med sådan behandling. Nedan presenteras korta sammanställningar av resultat från rapporten. En mer detaljerad beskrivning finns redovisad i tabellbilagan Negativa långtidseffekter, som finns att hämta på Socialstyrelsens webbplats, och i HTArapporten i original [6]. Suicid Underlaget hämtades från två forskningsrapporter: en metaanalys av data från fem open label-studier och en kohortstudie. Båda behandlade populationen barn. En studie gav indikationer om ett möjligt samband mellan långtidsbehandling med atomoxetin och en ökad risk för suicidtankar och en om ett samband mellan långtidsbehandling med centralstimulerande läkemedel och en ökad risk för självmord. I den ena studien saknas en jämförelse och för båda studier gäller att resultaten kan ha påverkats av systematiska fel. 26