Isocyanater - effekter. Margareta Littorin

Transkript

1 Isocyanater - effekter Margareta Littorin

2 Bilder som fanns vid muntlig presentation och tagits bort: Håkan mäter ute på ett PUR-företag Sprutlimning med isocyanatlim Arbete med varmluftspistol Blandningsarbete på isocyanatföretag Flytande PUR-massa hälles för hand från hink på häll Yta av PUR brännes av med acetylengas för att få bort luftbubblor Flamlaminering som ryker. Gjutna PUR-plast-stycken som badats i vatten tas upp/ut och lastas på pall Gjutning(pressning) av PURplattor i press Dimma av släppmedel Damm/Partiklar vid slipning av PURplastprodukt Lösningsmedel vid rengörning av lamineringsmaskin Losstagning av gjuten platta från pressverktyget, doppas sedan i vatten och tas ut.

3 Isocyanatrelaterade sjukdomar Astma snabb, sen, dual Bronkit Rinit Konjunktivit Allergisk alveolit Inhalationsfeber Kontaktallergiskt eksem Slemhinneirritationer Dysfoni

4 Mekanismer isocyanatastma I BAL ses: Neutrofil inflammation, sedan eosinofiler, mastceller, aktiverade lymfocyter och subepitelial fibros som vid annan astma Orsakad av Sensibilisering Men sällan IgE-medierad, trots klinik som vid överkänslighet Irritationseffekt (vid höga halter ) Biomarkörer stödjer flera patogenetiska vägar Medfödda immunförsvaret Epitelskada (ickeimmunologisk) Remodellering av luftvägsslemhinnan Oxidativ stress Neurogen inflammation Genetiska riskfaktorer finns (ej atopi)

5 Allergisk alveolit (hypersensitivity pneumonitis) och inhalationsfeber Mekanism: immunkomplex?, specifika IgG Vanligast MDI, även HDI Individuell känslighet spelar roll Isocyanatexponering behöver inte vara ssk hög Exempel: sekreterare på karosseriföretag Rtg-bild varierar Ofta ickerökare

6 Eksem av isocyanater Kontaktallergi positivt epikutantest läs om problem med testmaterial för MDI i arbeten från yrkesdermatologerna i Malmö Oftast MDI och DMDI (dicyklohexylmetan- 4,4-diisocyanat) Irritativt eksem

7 Luftvägssjukdom - utredning Anamnesen nr 1. Vanliga prover hjälper inte Det finns inget enkelt test. Basal allergiutredning ändå. IgE mot isocyanater?? IgG?? Spirometri med reversibilitet. PEF arbete o hemma. Metakolintest. Lungröntgen? Exponeringsbiomarkörer? Varuinformation. Provokation? Arbetsplatsundersökning. Luftmätning?

8 Viktigt att veta 1. Risken för sensibilisering mot diisocyanater och astma är främsta grunden till AV:s regelverk och detta trots att vi inte har något standardiserat eller enkelt sätt att fastställa sensibilisering. 2. Skilj på metaboliter = exponeringsbiomarkörer och allergi-antikroppar IgE och IgG mot isocyanater. 3. Rökare inte mera drabbade än ickerökare av isocyanatastma, snarare tvärtom. 4. Atopiker i sig inte mera drabbade, snarare tvärtom. Atopi i sig är INTE skäl neka tjänstbarhetsintyg. 5. Mekanismen bakom iso-astma är (oftast) en annan än IgE-medierad. Antikroppar bara hos ca 10% av de med s k isocyanat-astma.

9 Specifika antikroppar vs isocyanater Ej standardiserade metoder för IgE och IgG Fåtal exponerade resp iso-astmor får specifika IgE Litet fler bland exponerade och bland isoastmor får specifika IgG Men specifika IgG och IgE kan också finnas hos förment oexponerade: Sensitivitet, specificitet och prediktabilitet varierar mellan studier och mellan lab Skillnad om antigenet till testerna framställs i vapour eller liquid Vad står IgE och IgG för? Om anamnes stark, kan IgE stödja och vara bidragande orsak IgG: associerad till exponering, del i sjukdom, skyddande? Prediktivt värde? De specifika antikropparna kan påvisas i flera år (7 år) IgG antikroppar mot cytokeratiner hos iso-astma men hos fåtal

10 Andra effektbiomarkörer som påvisats vid isocyanatastma Celler och cytokiner som speglar Ökad oxidativ stress och Undertryckande av anti-oxidant-proteiner Inflammation och remodellering av luftvägarna (ex MMP-9) Neurogen inflammation Epitelskada

11 Individuell känslighet Gener som har betydelse för omsättningen av isocyanater, risken för astma och BHR och för inflammation: *HLA klass 2-gener *Gener för medfödd immunitet och Th 2 immunitet, * Antioxidantenzymgener Spelar roll i studier av isocyanatrelaterad astma och för symtom från ögon och luftvägar. Men atopi är inte riskfaktor för isocyanatastma.

12 Långtidsprognos isocyanatastma Finska, italienska och sydkoreanska studier Efter 5,5 10/11 år En andel ingen bättring En andel partiellt bättre En andel återställd Gynnsammast om slutat exponeras snabbt tagits ur exponering om lindrig grad av BHR vid diagnos om isocyanaten var HDI

13 Isocyanater på Arbets- och miljömedicin i Lund

14 Arbetsmodell luftvägsbesvär Exponering Effekt Biomarkör Symtom E X P Markör för exponering Markörer för effekt Lungfunktion Markörer för individuell känslighet Markörer för sjukdom

15 Vilka symtom/besvär är det vi rapporterar i denna modell? Symtom/besvär sista året Från ögon, näsa och nedre luftvägar (hosta, andnöd, tryck i bröstet) Såväl totalt som arbetsrelaterade (bra eller bättre på längre ledigheter, ev på helg)

16 Vad är individuell känslighet? Ärftliga eller förvärvade egenskaper, inkl epigenetiska förändringar Kön Atopi (allergibenägenhet) Avgiftande förmåga Immunologisk reaktivitet Benägenhet för hyperreaktivitet i luftvägar Mottaglighet för tumörer DNA-reparationsförmåga Med mera

17 I Industri för tillverkning av inredningsdelar till bilar 166 anställda, varav 152 arbetare Material av bl a polyuretanplast sammanfogades, ibland med isocyanatbaserade limmer, i pressverktyg eller manuellt med limspruta. Limmet aktiverades också med upphettning bl a med hjälp av varmluftspistol. Rapporter till YI om luftvägsbesvär och astma fall trots att Lufthalterna av isocyanater långt under gränsvärdena

18

19 Sprutning och upphettning av lim associerat med Symtom från ögon, näsa, nedre luftvägar; (hälften hade symtom) och lungfunktion Exponeringsbiomarkörer (= isocyanatmetaboliter ) i blod, urin och näslavage Effektbiomarkörer (1/3 hade IgGantikroppar mot isocyanat men inte IgE)

20 Exponerings- och effektbiomarkörerna var båda associerade med arbetsrelaterade symtom från luftvägarna. Effektbiomarkörerna dessutom med (efter 2-7 år) nya symtom från nedre luftvägarna och sjukskrivning på grund av det.

21 Exponering och biomarkörer i näslavage-studie Sprutning+upphettning av lim Isocyanatmetaboliter i urinen IgG-antikroppar mot isocyanater Visade alla ett samband med biomarkörer för inflammation i näslavage (albumin, ECP, MPO)

22 Individuell känslighet hade betydelse Genetisk variant ( genotyp i polymorfa generna GSTP1, GSTT1 respektive NAT2) i några gener med betydelse för kroppens avgiftningsförmåga Spelade roll för halten av isocyanatmetaboliter i urin och blodplasma och IgG-antikroppar i plasma och för symtom och lungfunktion.

23 II TDI-, MDI- och NDI-exponerade och referenter exponerade från 11 företag (9 TDI) 118 referenter Exponeringsmarkörer Luft, blod, urin Strukturerad läkarintervju Spirometri Blodprov för genotyper, allergi, inflammation

24 Grupper undersökta medicinskt och med luftmätningar Exponerade (N=159) Flamlaminering (15) Konsument (8) Laminering (8) Plastgjutning (115) Skumning (13) Kvinnor: 27/159 Referenter (N=118) Brevbärare (27) Försäljare livsmedel mm varuhus (39) Lager och truck livsmedelsind (11) Montering av armatur (21) Slakteri o chark (20) Kvinnor: 61/118

25

26 Exponerade för TDI, MDI, NDI och referenter: Symtom (%) Exponerade Tot Män Kv Referenter Tot Män Kv Pip Andnöd Hosta Slem Ögonirrit Näsbesvär Näsblod

27 136 TDI-exponerade och 118 referenter Littorin et al. Eye and airway symptoms in low Occupational exposure to toluene diisocyanate. Scand J Work Environ Health 2007;33;280-5.

28

29 Risk för ögonsymtom av exponering för TDI i luft, plasma och urin bland 136 exponerade arbetare. Risken har skattats som ojusterad och justerad (för kön, ålder och rökning) oddsrat (ungefär = Relativ risk) med 95% konfidensintervall. För luftburna isocyanater representerar oddsraten ökningen i risk för varje enhets ökning i exponering och för biomarkörerna i plasma och urin ökningen i risk för varje 100 enheters ökning i exponering. A=air P=plasma U=urine

30 Individuell känslighet Gener som kodar för enzym som misstänks ha betydelse för: Metabolismen av isocyanater Försvaret mot oxidativ stress och inflammation i kroppsceller Benägenhet för hyperreaktiva luftvägar Spelade roll för halterna av biomarkörer i blod och urin och för symtom från ögon, nedre luftvägarna och för näsblod. Men exponeringen var oftast en mer betydelsefull faktor för symtomen än vad de ärftliga anlagen var. Andra har också sett påverkan av samma gener vid isocyanatbetingad luftvägssjukdom och astma och överretbara luftvägar överhuvudtaget (t ex Fryer et al 2000; Piirilä et al 2001; Wikman et al 2002).

31 Slutsatser Starka effekter, ögon, hosta, näsblod, trots låg exponering Starka samband mellan exponeringsmarkörer i luft, blod, urin och symtom, ssk tydligt för ögonsymtom Kön, atopi och rökning är ofta confounders och Vissa könsskillnader i symtom, inflammationsmarkörer, lungfunktion Kvinnor få men tendens till Dos/Response Männen närmast omvänd Dos/Response Healthy worker effect, selektion.. Skillnad i olika genotyper spelar roll för samband mellan luftexponering, å ena sidan, och exponeringsbiomarkörer i blod och urin samt symtom, å andra sidan, d v s för risk

32

33 PUR-damm och lungor Råttor, luftstrupen, 5 mg, inflammation, fibros, emfysem, adenom (Stemmer et l975) 203 kv arbetare, sömnad och trimning av bilklädsel (nylon med flamlaminerad TDI-PUR) (White et al 1980) ökad frekvens symtom från nedre luftvägarna, ökad obstruktion vid test, astmafall. 61-års man, slog isär kylskåp, MDI-damm, akut luftvägssjukdom, allergisk alveolit (Morimatsu et al 2004) Sköterska MDI-PUR-gipsning astma (Donnelly 2004; Suojalehto 2011) m fl fall.

34

35 Dammdefinitioner

36 III Nya fältundersökningar Exponering och effekter Men särskilt: Lågexponerade Samtidig exponering för andra agens, främst damm Något fler kvinnor

37 En studie: Företag som tillverkar sandwich-material Byte av isocyanat från framförallt TDI till MDI. Mätningar av biomarkörer i urin och Enkät vid två tillfällen Med 2 års mellanrum

38 IV NYIS AFA-STUDIE Oxidativ stress, genotoxicitet, inflammation och metabol profil hos isocyanatexponerade män och kvinnor i polyuretanindustrin

39 Bakgrund TDI och MDI är mutagena och genotoxiska TDI och MDI + dess polymer cancer hos försöksdjur IARC 1999 resp. EU 2010: TDI resp. MDI misstänkt carcinogena för människa Det finns generellt könsskillnader i metabolism, immunologiska svar, hormoner, DNA-reparationsförmåga, symtom, risk för lungcancer t ex bland rökare. Metabolism till carcinogena aminerna MDA, 2,4-TDA? Och metabolism olika bland män och kvinnor? Eller finns aminerna i luften redan? Kan vi få biomarkörer som skiljer mellan isocyanat och amin??? Skillnader i exponering mellan könen i arbetsuppgifter; luftvägar/hud, skyddsutrustning?

40 Vilka tumörer får försöksdjur? Peroral exp 2,4- och 2,6-TDI: Honmöss hemangiom/hemangiosarkom, leveradenom Hanråttor fibrom/fibrosarkom, pankreasadenom Inhalation MDI: Han (och hon)råttor lungadenom och lungadenokarcinom

41 Tumörer bland polyuretanexponerade arbetare Generellt ingen ökad cancerincidens eller dödlighet (inkl luftvägssjukdomar) i tre oberoende studier (UK, USA, Sverige). Ökad lungcancerincidens bland kvinnliga anställda. Orsak oklar. Och i svenska studien underrisk för män.

42 Svenska isocyanatkohorten Anst > 1 år kvinnor Ob s För v Cancerincidens SIR 95% KI Ändtarm 4 3 1,40 0,38-3,58 Lunga ,00 1,55-5,25 Lymphom 2 3 0,62 0,08-2,24 Leukemi 3 1 2,07 0,43-6,05 Samtliga mal tumörer ,84 0,66-1,04 Anst > 1 år män Ob s För v SIR 95% KI Ändtarm 8 7 1,18 0,51-2,33 Lunga ,40 0,15-0,87 Lymphom 8 9 0,91 0,39-1,79 Leukemi 4 4 0,93 0,25-2,38 Samtliga mal tumörer ,88 0,74-1,05

43 Övergripande syfte i NYIS: Finns könsskillnad i exponering? Hur ser hudupptaget ut? Könsskillnad? Finns könsskillnad i metabolism av isocyanater? Finns genotoxiska effekter? Finns könsskillnader i känslighet och verkningsmekanism för malign och ickemalign lungsjukdom?

44 Arbetsplan önskescenario Experiment på lab: vad händer med isocyanat på hud? Metodutveckling tape strips. Isocyanat-amin? Inbindning till keratin? 75 kv, 75 män i PUR-industrin undersöks med Metod för hudupptag enl ovan Luftprov isocyanater, aminer?, partiklar? nano? Exponeringsbiomarkörer i blod, urin Effektbiomarkörer = markörer för oxidativ stress, inflammation, lungskada, DNA-skada och genotyper för relevanta gener i blod, urin, nässköljvätska Symtom med strukturerad intervju Lungfunktion

45 Hudupptag? Djurstudier har visat sensibilisering efter hudexponering. Ex: möss som hudexponerats för MDI bildade antikroppar mot isocyanat och inflammation i luftvägarna efter exp. för MDI)-albumin-konjugat via näsan, paradoxalt nog mer vid en lägre huddos än en högre. Försök på AMM: 4,4-MDI i vaselin o filterpapper sattes på överarmshuden på 4 fps täcktes med al-folie + tejpades fast. 8 tim. Analys: 68-70% stannade i filtret. Svaga stegringar i halt av biomarkör sågs i tre fps plasma och urin. Peak i urin efter 2-17 hrs. Fraktion av MDI i urin % av totalt applicerad dos för de tre fps. På arbetsplats: planeras undersökning med tejpstripping av hud.

46 Isocyanater samarbete företagshälsovård och arbets- och miljömedicin. Tilläggsförslag till isocyanatprojekt AFA Dnr

47 Företagshälsovården ombes: Utföra aktuell spirometri med reversibilitet Mot ersättning AMM Berättar om AMM:s isocyanatstudier Sammanställer företagshälsovårdernas spirometriresultat och förmedlar resultatet

48 NYHET! Lysophosphatidic acid levels in plasma are associated with occupational exposure to diisocyanates Julia Broström; Margareta Littorin; Håkan Tinnerberg; Christian Lindh; Bo Jönsson In vitro inducerar TDI autotaxin (ATX), ett protein som tillverkar lysofosfatidylsyror (LPAs), som är endogena fosfolipider med flera fysiologiska uppgifter bl a inom inflammation och cancer.

49 LPA 1 Frysta prov från tidigare isocyanatstudier utvaldes efter halter av isocyanatbiomarkörer i blodplasma: 8 relativt högexponerade för TDI, MDI, NDI 8 medelhögt exponerade 8 referenter Fyra LPAs undersöktes med LC-MS-MS. Alla signifikant ökade hos de exponerade. Halterna av LPAs ökade med halterna av isocyanatbiomarkörer.

50 LPA 2 LPAs hos 147 isocyanatexponerade arbetare och 87 referenter studerades. Halterna av totala LPAs korrelerade med totala isocyanatbiomarkörerna i urinen och det fanns en interaktion mellan totala isocyanatbiomarkörer i urinen och förekomst av nässymtom (nysningar): vid samma exponeringsnivå hade de med nässymtom högre LPA-halter än de utan symtom

51 TACK! Foto: H.K.Lim-Forum