Hjärtsjukdom och hjärtsvikt hos hund och katt bakgrundsdokumentation

Transkript

1 Hjärtsjukdom och hjärtsvikt hos hund och katt bakgrundsdokumentation Texter publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens/författarnas enskilda. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Myxomatös mitralisklaffsjukdom (MMVD) hos hund Ingrid Ljungvall Dilaterad kardiomyopati (DCM) hos hund Anna Tidholm Felin kardiomyopati Björn Åblad Behandling av preklinisk hjärtsjukdom hos hund och katt Jens Häggström Behandling av hjärtsvikt hos hund och katt Torkel Falk Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket finns på 22 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018

2 Myxomatös mitralisklaffsjukdom (MMVD) hos hund Ingrid Ljungvall Sammanfattning Myxomatös mitralisklaffsjukdom (myxomatous mitral valve disease, MMVD) är hundens vanligaste hjärtsjukdom och har uppskattats att utgöra cirka 75 till 80 % av alla fall av hjärtsjukdom hos hund. Hundar av alla raser kan utveckla MMVD, men den högsta prevalensen ses hos små till medelstora hundraser från medelåldern och uppåt i ålder. De etiologiska mekanismer som ligger bakom utvecklingen av MMVD har inte kunnat fastställas med säkerhet. Sjukdomen kännetecknas av en progressiv myxomatös degeneration av mitralisklaffen med efterföljande klaffinsufficiens och dilatation av vänster förmak och kammare. Även om sjukdomen mest frekvent drabbar mitralisklaffen kan även hjärtats övriga klaffplan affekteras. Sjukdomen progredierar vanligtvis långsamt, över flera år, utan att affekterade hundar uppvisar några tecken på sjukdom (preklinisk sjukdomsfas), och många drabbade hundar dör/avlivas av andra orsaker innan kliniska tecken hinner utvecklas. Hos vissa hundar, särskilt de individer som utvecklar sjukdomen tidigt i livet, kan dock konsekvenserna av klafförändringarna till slut inte längre kompenseras och kongestiv hjärtsvikt och/eller lunghypertension utvecklas (klinisk sjukdomsfas). Kunskap om sjukdomens utveckling och progression samt om vilka sjukdomstecken som kan detekteras hos drabbade hundar är av värde för diagnostisering och omhändertagande av hundar som utvecklar MMVD. Terminologi En konsekvent terminologi är viktig i den vetenskapliga litteraturen för att definiera en sjukdom. Tyvärr har den aktuella sjukdomen många namn, inom såväl engelsk- som svenskspråkig litteratur. Uttrycket myxomatös beskriver en karakteristisk histologisk egenskap hos sjukdomen. Omvänt utesluter termen myxomatös de flesta, om än inte alla, andra former av sjukdomar som affekterar mitralisklaffen. Även om den myxomatösa degenerationen affekterar mitralisklaffen i högst utsträckning, kan alla fyra klaffplanen i hjärtat drabbas. Emellertid utesluter beskrivningen mitralis inte nödvändigtvis påverkan av andra klaffar och namnet myxomatös mitralisklaffsjukdom (myxomatous mitral valve disease, MMVD) definierar sålunda sjukdomen på ett adekvat sätt. Prevalens Myxomatös mitralisklaffsjukdom (MMVD) är hundens vanligaste hjärtsjukdom och har uppskattats att utgöra cirka % av alla fall av hjärtsjukdom hos hund (1,2). Sjukdomen kan drabba hundar av alla raser men den högsta prevalensen ses hos små till medelstora hundraser från medelåldern och uppåt i ålder (2). Hanhundar har en tidigare sjukdomsdebut än tikar (2,3). MMVD uppskattas utgöra cirka % av alla fall av hjärtsjukdom hos hund Etiologi De etiologiska mekanismer som ligger bakom utvecklingen av MMVD har inte kunnat fastställas med säkerhet. På grund av den starka associationen sjukdomen har till vissa små och medelstora hundraser, har ärftlighet länge misstänkts spela en viktig roll för sjukdomsutvecklingen. Studier har visat samband mellan hjärtstatus hos föräldradjur och deras avkommor, både avseende blåsljudsutveckling och sjukdomsgradering i olika åldrar (4,5). Dessa studier indikerar att sjukdomen sannolikt nedärvs som ett polygent anlag och att debutåldern av sjukdomen kan vara ett resultat av additiv genverkan. Det betyder att flera gener är involverade i sjukdomsprocessen och att en viss sammanlagd effekt av dessa måste uppnås innan MMVD utvecklas. Det polygena arvsmönstret innebär att en kombination av en tik och en hane, som båda har en tidig sjukdomsdebut, kommer att ge avkommor som i genomsnitt också har en tidig sjukdomsdebut. En kombination av hundar med sen sjukdomsdebut kommer att ge avkommor som också, i genomsnitt, har en sen sjukdomsdebut, alternativt aldrig utvecklar sjukdomen. Vidare debuterar hanhundar tidigare än tikar, vilket innebär att könstillhörighet påverkar den genetiska belastningen. I en EU-finansierad studie (LUPA-projektet) genomfördes analyser av genomet (genome-wide association study, GWAS) för att identifiera loci associerade med tidig sjukdomsdebut hos hundar av rasen Cavalier King Charlesspaniels (CKCS) vilka rekryterades från flera länder i Europa (6). Två loci på kromosom 13 och 14 visade sig vara associerade med tidig sjukdomsdebut av MMVD. Den kunskapen kommer förhoppningsvis i framtiden att bidra till identifiering av sjukdomsframkallande mutationer. En sådan upptäckt kan på sikt leda till utveckling av genetiska tester som kan vara av värde i avelsarbetet, men inget gentest är för närvarande tillgängligt. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

3 Patogenes Kunskapen om sjukdomens patogenes är i dagsläget fortfarande relativt begränsad. En eller flera primära initierande faktorer ökar sannolikt risken för utveckling av MMVD hos predisponerade hundar. Områden med skadat endotel, eller avsaknad av endotel, på sjukdomsdrabbad hjärtklaff misstänks utgöra en viktig roll för progressionen av sjukdomen (7,8) eftersom endotelceller kommunicerar med subendotelceller (till exempel valvulära interstitiella celler [VIC], vilka är en form av fibroblaster i hjärtklaffar). Endotelskadorna inducerar frisättning av vasoaktiva peptider såsom endotelin-1, vilket misstänks orsaka transformering av subendoteliala VIC från en övervägande fibroblastfenotyp till mer aktiva myofibroblast- och glattmuskelcellfenotyper (7,9). Transformationen av VIC har föreslagits vara initierad av serotonin (5-HT) (10,11), men ytterligare forskning behövs för att fastställa detta med säkerhet. Proteolytiska enzymer, såsom matrixmetalloproteinaser (MMPs), tros också vara involverade i degenerativa processer som leder till atypisk organisation av bindvävskomponenter (12). Patologi och patofysiologi Myxomatösa förändringar av affekterad klaff börjar ofta i de områden där klaffseglen möts (appositionsområdet) och vid infästningen för chordae tendineae (7,13). Degeneration av klaffvävnad omvandlar klaffseglen från att vara tunna och genomskinliga till nodulärt förtjockade och deformerade (13). Förändringarna inkluderar bland annat en progressiv expansion av spongiosa-lagret och en ändrad organisation av fibrosalagret (14). Den förändrade uppbyggnaden av mitralisklaffen och tillhörande chordae tendineae leder till ett onormalt rörelse- mönster hos klaffen, som prolaberar upp i vänster förmak under systole, se Figur 1 (7,13). Med tiden kan klaffen inte längre sluta tätt, och en del av vänster kammares slagvolym läcker istället tillbaka till vänster förmak (primär mitralisregurgitation) under systole. Förlängning och potentiellt även ruptur av chordae tendineae kan leda till fullständig prolaps ( valve flail ) av mitralisklaffen upp i vänster förmak (15). För att kompensera för den kroniska mitralisregurgitationen, och därmed bibehålla hjärtats minutslagvolym, rekryterar kroppen olika kardiovaskulära kompensationsmekanismer (detaljer om dessa mekanismer berörs ej i denna text). Med tiden leder sjukdomen emellertid till en kronisk dilatation av vänster förmak och en excentrisk kammarhypertrofi, varav det senare innebär att kammaren dilateras men väggtjockleken förblir oförändrad. Vänster kammare blir då, åtminstone initialt, tillräckligt hypertrofierad för att normalisera trycket i den volymöverfyllda kammaren, och en normal slagvolym kan bibehållas (16,17). Inget gentest kan förutsäga MMVD i framtiden Med sjukdomsprogression ändrar sig vänsterkammarens geometri från en ellipsoid form till att bli mera globulär (18). Denna förändrade kammargeometri bidrar till en ökad volymsöverfyllnad då en uttänjning av mitralis annulus leder till en ökad mitralisregurgitation (sekundär mitralisregurgitation) (13,19). Figur 1. Hjärtultraljudsbilder från en hjärtfrisk hund (A) respektive en hund med myxomatös hjärtklaffsjukdom (B). Hund A har normal mitralis- och trikuspidalisklaffmorfologi medan hund B har förtjockade mitralis- och trikuspidalissegel som prolaberar in i vänster respektive höger förmak. A B Förkortningar: HF = höger förmak, HK = höger kammare, VF = vänster förmak, VK = vänster kammare. 24 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018

4 Tabell I. Klassificeringssystem (stadie A D) för hundar med myxomatös klaffsjukdom (MMVD), framtaget av en internationell expertgrupp i regi av The American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM) (23). Stadium Stadium A Stadium B1 Stadium B2 Stadium C Stadium D Sjukdomstecken Hund med risk att utveckla MMVD men som ännu är frisk (till exempel hund av en ras med hög sjukdomsprevalens). Hund i prekliniskt stadium av MMVD utan tecken på hjärtförstoring vid hjärtultraljuds- och/eller röntgenundersökning. Hund i prekliniskt stadium av MMVD med tecken på vänstersidig hjärtförstoring vid hjärtultraljuds- och/eller röntgenundersökning. Hund i icke kompenserad eller kompenserad (stabiliserad med medicinsk behandling) kongestiv hjärtsvikt orsakad av MMVD. Hund i grav icke kompenserad eller kompenserad kongestiv hjärtsvikt som befinner sig i slutstadiet av sjukdomen och därmed är i behov av extraordinär medicinsk behandling för att hållas stabil. Kompensatoriska mekanismer, såsom förmaksdilatation, excentrisk kammarhypertrofi och ökad sympatisk och neurohormonell aktivitet, är initialt av godo för patienten för att ge den hemodynamiska support som behövs för att bibehålla en adekvat slagvolym trots ökande mitralisregurgitation. Men med progredierande sjukdom kan dessa mekanismer i sig själva leda till försämrad hjärtfunktion, till exempel genom myocytskada och utveckling av myokardiell fibrotisering (17,20). Hundar kan tolerera ett progressivt förlopp under flera år utan att uppvisa några tecken på sjukdom (preklinisk sjukdomsfas). Den kroniska volymsöverbelastningen leder emellertid till en gradvis minskad kontraktionsförmåga hos myokardiet och ett ökat tryck i vänster förmak. Hos hundar med långsamt progredierande MMVD över flera år, vilket är det vanligaste scenariot, kan dilatationen av vänster förmak bli anmärkningsvärd och det ökade förmakstrycket kan leda till uttalad venstas. Hos vissa hundar kan sjukdomen till slut inte längre kompenseras för (klinisk sjukdomsfas). Hjärtminutvolymen som pumpas ut genom aorta minskar och stasningen av blod, som uppstår sekundärt till mitralisregurgitationen, leder till ett lungkapillärtryck som överstiger tröskelvärdet för lungödem. Om mitralisregurgitationen ökar mycket snabbt i omfattning, som vid omfattande chordae tendinea-ruptur, klarar inte vänster förmak av att dilatera tillräckligt snabbt (och därmed möjliggöra omhändertagande av en akut ökad blodvolym), vilket resulterar i akut ökat vänster förmakstryck (utan att förmaket initialt är dilaterat), stasade lungkärl och utveckling av lungödem. Omfattande mitralisregurgitation, och därmed ökad stasning av blod i riktning mot lungvener- och kapillärer, utgör även en riskfaktor för utvecklandet av lunghypertension (21). Trikuspidalisregurgitation förekommer ofta hos hundar med MMVD som en konsekvens av myxomatös trikuspidalisklaffsjukdom och/eller sekundärt till lunghypertension orsakad exempelvis av långvarig vänstersidig myxomatös klaffsjukdom. Myxomatös trikuspidalisklaffsjukdom leder ofta till mild till måttlig trikuspidalisregurgitation och tolereras oftast väl i avsaknad av lunghypertension (22). Hundar som utvecklat lunghypertension löper en ökad risk för att även utveckla påtaglig högersidig volymsöverfyllnad, högersidig kongestiv hjärtsvikt och utveckling av ascites. Tecken på sjukdom Ett klassificeringssystem för olika stadier av myxomatös klaffdegeneration är framtaget av en internationell expertgrupp i regi av The American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM) (23). Systemet kan vara användbart vid diagnostisering och behandling av hundar i olika stadier av sjukdom (se Tabell I). Ett klassificeringssystem för olika sjukdomsstadier av MMVD har tagits fram av ACVIM Sjukdomen kännetecknas initialt av en långsamt progressiv sjukdomsutveckling, vanligtvis under flera år, utan att affekterade hundar uppvisar tecken på sjukdomen (ACVIM klass B) (13, 24). Misstanke om sjukdom väcks ofta genom att ett systoliskt blåsljud, vanligtvis med punctum maximum över mitralis, detekteras i samband med en klinisk undersökning och/eller att ett förstorat hjärta observeras vid en röntgenundersökning av thorax. Det är dock viktigt att påtala att en hjärtultraljudsundersökning alltid behövs för att säkerställa en exakt diagnos samt för att avgöra grad av sjukdom, vilket är viktigt för monitorering och behandling av hundar med MMVD. Systoliska blåsljud graderas ofta på en skala mellan 1 och 6. Idag finns det dock bevis för att ett enklare graderingssystem, med kategorisering av blåsljud som milt, måttligt eller kraftigt med respektive utan kännbart svirr, kan användas för hundar med MMVD utan att viktig klinisk information förloras (25). Vid MMVD kan gradering av blåsljud tjäna som en vägledning för att grovt uppskatta sjukdomens svårighetsgrad då blåsljudets intensitet i allmänhet ökar med ökande grad av sjukdom. De första tecknen på icke kompenserad kongestiv svikt (ACVIM klass C) är ofta milda och inte helt specifika, vilket kan göra att många hundar får en hjärtsviktsdiagnos först när mer uttalade tecken på sjukdom har utvecklas. Nedsatt allmäntillstånd, motionsintolerans, dyspné, takypné, biljud från andningsvägar, hosta som ofta är mest uttalad när INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

5 djuret vilar eller sover, ändrat sovbeteende, inappetens och synkoper (korta svimningar) är exempel på tecken som kan ses vid vänstersidig hjärtsvikt. Grad av andningspåverkan kan sträcka sig från mild, med endast ett minimalt förändrat andningsmönster och en minimal ökning av andningsfrekvens, till allvarlig, livshotande dyspné när hunden inte vill ligga ner (ortopné) och tvingas andas med öppen mun och med en kraftigt ökad andningsfrekvens för att ventilera kraniallungloberna. Hosta till följd av andra sjukdomsprocesser, såsom sjukdomsprocesser i trakea och/eller bronker, bör om möjligt skiljas från hosta utvecklad i samband med akut, icke kompenserad kongestiv hjärtsvikt. Noterbart är också att vissa hundar med MMVD, oberoende av andra tecken på kongestiv hjärtsvikt, kan hosta till följd av uttalad kompression av huvudbronker som orsakas av omfattande hjärtförstoring. Hundar med myxomatösa förändringar av trikuspidalis utan samtidig förekomst av lunghypertension utvecklar sällan tecken på högersidig svikt. Hundar med ökat tryck i höger förmak sekundärt till myxomatösa förändringar av trikuspidalis och samtidig förekomst av lunghypertension kan utveckla tecken på trötthet, motionsintolerans, synkoper, ökat bukomfång (orsakat av ascites, hepatomegali och/eller splenomegali) och ändrat andningsmönster orsakat av pleural effusion. Hundar med MMVD utvecklar sällan perikardiell effusion, men problemet kan uppstå vid mycket kraftig sjukdom. Tidig diagnostisering av kongestiv hjärtsvikt Tidig upptäckt av icke kompenserad kongestiv hjärtsvikt är önskvärd för att initiera lämplig behandling för hunden så snabbt som möjligt. Djurägare till hundar som befinner sig i riskzonen för att utveckla kongestiv hjärtsvikt bör informeras noggrant om klassiska sjukdomstecken vid kongestiv hjärtsvikt, för att möjliggöra optimal hantering vid eventuell sviktdebut. Hos arbetande hundar kan en erfaren ägare ofta notera ett ändrat andningsmönster under och/eller efter arbetet en tid innan övriga tecken på vänstersidig kongestiv hjärtsvikt observeras. Många hundar motioneras dock inte på ett intensivt sätt, vilket innebär att ägarna inte observerar några tecken på andningspåverkan innan det är uppenbart i vila (vid gravt stadium av hjärtsjukdom). Metoder för diagnostisering av kongestiv hjärtsvikt Mätning av andningsfrekvens vid sömn och/eller djup vila, vilket kan utföras av djurägaren själv i hemmiljö, har visat sig vara ett känsligt test för att identifiera kongestiv hjärtsvikt som orsak till respiratoriska sjukdomsbesvär hos hundar med hjärtsjukdom. Övriga diagnostiska metoder, som beskrivs nedan, bör dock användas vid en veterinärundersökning för att verifiera att en ökad andningsfrekvens verkligen orsakas av just kongestiv hjärtsvikt. I allmänhet ökar andningsfrekvensen gradvis innan tydliga tecken på dyspné utvecklas. Följaktligen är det värdefullt om ägare till hundar med ökad risk för att utveckla vänstersidig kongestiv hjärtsvikt inom en snar framtid övervakar andningsfrekvensen hemma vid djup vila/sömn. Studier har nyligen visat att friska hundar och hundar med subklinisk vänstersidig hjärtsjukdom har en genomsnittlig andningsfrekvens på under 25 andetag/minut och att andningsfrekvensen sällan överstiger 30 andetag/minut vid sömn/djup vila i hemmiljö (26,27). Det är emellertid viktigt att informera djurägare om att de inte ska oroa sig om andningsfrekvensen överstiger 30 andetag/minut vid sömn/djup vila vid enstaka tillfällen. Regelbundna mätningar av andningsfrekvens i hemmet kan även vara till hjälp för att monitorera djur som redan behandlas för kongestiv hjärtsvikt. En studie har visat att stabilisering av hjärtsviktspatienter med adekvat medicinsk behandling kan resultera i en sänkning av andningsfrekvenser till liknande nivå som innan utveckling av hjärtsvikt (28). Mätning av andningsfrekvens vid sömn och/eller djup vila, gärna i hemmiljö, är ett känsligt test Diagnostiska metoder vid veterinärundersökning Hjärtultraljud: för att fastställa diagnos, bedöma sjukdomsgrad och utvärdera eventuell förekomst av komplikationer till sjukdomen. Lungröntgen: för att bedöma hjärtstorlek, diagnostisera lungödem och utvärdera eventuell förekomst av stasade lungkärl. EKG: för att diagnostisera arytmier. Blodtrycksmätning: för att påvisa eventuell hypotension (dock ej så vanligt förekommande) vid akut, grav, icke kompenserad kongestiv hjärtsvikt. Blodmarkörsanalyser: såsom till exempel B-typ natriuretisk peptid, kan användas vid utredning av eventuell kongestiv hjärtsvikt. För detaljer om specifika avvikelser som kan ses hos hundar med MMVD vid undersökning med dessa metoder hänvisas läsaren till annan litteratur. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket finns på 26 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018

6 Referenser 1. Buchanan J. Prevalence of cardiovascular disorders. In: Fox P, Sisson D, Moise N, editors. Canine and feline cardiology. 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders; p Egenvall A, Bonnett BN, Haggstrom J. Heart disease as a cause of death in insured Swedish dogs younger than 10 years of age. J Vet Intern Med. 2006;20(4): Häggström J, Pedersen H, Kvart C. New insights into degenerative mitral valve disease in dogs. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2004;34:1. 4. Swenson L, Häggström J, Kvart J, Juneja K. Relationship between parental cardiac status in Cavalier King Charles Spaniels and prevalence and severity of chronic valvular disease in offspring. J Am Vet Med Assoc. 1996;208: Lewis T, Swift S, Woolliams JA, Blott S. Heritability of premature mitral valve disease in Cavalier King Charles spaniels. Vet J. 2011;188(1): Madsen MB, Olsen LH, Haggstrom J, Hoglund K, Ljungvall I, Falk T, et al. Identification of 2 Loci associated with development of myxomatous mitral valve disease in cavalier king charles spaniels. J Hered. 2011;102 Suppl 1:S Corcoran BM, Black A, Anderson H, McEwan JD, French A, Smith P, et al. Identification of surface morphologic changes in the mitral valve leaflets and chordae tendineae of dogs with myxomatous degeneration. Am J Vet Res. 2004;65(2): Stein P, Wang C, Riddle J, Sabbah H, Magilligan D, Hawkins E. Scanning electron microscopy of operatively excised severely regurgitant floppy mitral valves. Am J Cardiol. 1989;64: Mow T, Pedersen H. Increased endothelin-receptor density in myxomatous canine mitral valve leaflets. J Cardiovasc Pharmacol. 1999;34: Arndt JW, Reynolds CA, Singletary GE, Connolly JM, Levy RJ, Oyama MA. Serum serotonin concentrations in dogs with degenerative mitral valve disease. J Vet Intern Med. 2009;23(6): Disatian S, Lacerda C, Orton EC. Tryptophan hydroxylase 1 expression is increased in phenotype-altered canine and human degenerative myxomatous mitral valves. The Journal of heart valve disease. 2010;19(1): Aupperle H, Thielebein J, Kiefer B, Marz I, Dinges G, Schoon HA. An immunohistochemical study of the role of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in chronic mitral valvular disease (valvular endocardiosis) in dogs. Vet J. 2009;180(1): Buchanan JW. Chronic valvular disease (Endocardiosis) in dogs. Adv Vet Sci. 1977;21: Black A, French AT, Dukes-McEwan J, Corcoran BM. Ultrastructural morphologic evaluation of the phenotype of valvular interstitial cells in dogs with myxomatous degeneration of the mitral valve. Am J Vet Res. 2005;66(8): Beardow A, Buchanan J. Chronic mitral valve disease in Cavalier King Charles Spaniels: 95 cases ( ). Journal of the American Veterinary Medical Association. 1993;203: Carabello BA. Concentric versus eccentric remodeling. Journal of cardiac failure. 2002;8(6 Suppl):S Grossman W, Paulus WJ. Myocardial stress and hypertrophy: a complex interface between biophysics and cardiac remodeling. J Clin Invest. 2013;123(9): Ljungvall I, Hoglund K, Carnabuci C, Tidholm A, Haggstrom J. Assessment of Global and Regional Left Ventricular Volume and Shape by Real- Time 3-Dimensional Echocardiography in Dogs with Myxomatous Mitral Valve Disease. J Vet Intern Med. 2011;25(5): Ahmed MI, McGiffin DC, O Rourke RA, Dell Italia LJ. Mitral regurgitation. Current problems in cardiology. 2009;34(3): Nishimura RA, Otto CM, Bonow RO, Carabello BA, Erwin JP, 3rd, Guyton RA, et al AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. 2014;148(1):e1-e Borgarelli M, Abbott J, Braz-Ruivo L, Chiavegato D, Crosara S, Lamb K, et al. Prevalence and prognostic importance of pulmonary hypertension in dogs with myxomatous mitral valve disease. J Vet Intern Med. 2015;29(2): Barbour D, Roberts W. Valve excision only versus valve excision plus replacement for active infective endocarditis involving the tricuspid valve. Am J Cardiol. 1986;57: Atkins C, Bonagura J, Ettinger S, Fox P, Gordon S, Haggstrom J, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of canine chronic valvular heart disease. J Vet Intern Med. 2009;23(6): Borgarelli M, Savarino P, Crosara S, Santilli R, Chiavegato D, Poggi M, et al. Survival characteristics and prognostic variables in canine mitral regurgitation attributable to myxomatous valve disease in dogs. Vet Intern Med. 2008;22: Ljungvall I, Rishniw M, Porciello F, Ferasin L, Ohad DG. Murmur intensity in small-breed dogs with myxomatous mitral valve disease reflects disease severity. J Small Anim Pract. 2014;55(11): Rishniw M, Ljungvall I, Porciello F, Haggstrom J, Ohad DG. Sleeping respiratory rates in apparently healthy adult dogs. Research in veterinary science. 2012;93(2): Ohad DG, Rishniw M, Ljungvall I, Porciello F, Haggstrom J. Sleeping and resting respiratory rates in dogs with subclinical heart disease. J Am Vet Med Assoc. 2013;243(6): Porciello F, Rishniw M, Ljungvall I, Ferasin L, Haggstrom J, Ohad DG. Sleeping and resting respiratory rates in dogs and cats with medicallycontrolled left-sided congestive heart failure. Vet J. 2016;207: Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket finns på INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

7 Dilaterad kardiomyopati (DCM) hos hund Anna Tidholm Sammanfattning Dilaterad kardiomyopati (DCM) är, efter myxomatös mitralisklaffdegeneration (MMVD), den näst vanligast beskrivna hjärtsjukdomen hos hund och karaktäriseras av dilatation av vänster förmak och kammare med nedsatt kontraktionsförmåga. Sjukdomen anses i de flesta fall vara genetiskt betingad och de raser som ofta drabbas av DCM är dobermann, boxer, irländsk varghund, grand danois, newfoundland och cocker spaniel. Kliniska symtom omfattar exspiratorisk dyspné, takypné, takykardi/arytmi och blåsljud, framför allt när hjärtsvikt utvecklats. Synkope, ataxi eller plötslig död kan ses vid kammartakykardi, som är utmärkande för DCM hos framför allt dobermann och boxer. Ekokardiografi och 24 timmars-ekg (Holter) används för att diagnostisera både preklinisk och symtomgivande DCM. Thoraxröntgen används för att diagnostisera hjärtsvikt hos hund. Biomarkörer, framför allt BNP (typ B natriuretisk peptid) och troponin, kan vara till hjälp i diagnostiken. Den prekliniska fasen vid DCM undgår ofta upptäckt om inte screeningprogram används. Prognosen är beroende av ras, bakomliggande faktorer, tidpunkt för diagnos i förhållande till sjukdomens stadium och insatt behandling. Inledning Termen kardiomyopati myntades 1957 inom humanmedicinen för att beskriva hjärtmuskelsjukdom i frånvaro av hypertension, koronarkärlsjukdom, klaffsjukdom, reumatisk eller infektiös sjukdom. Senare uppdelning i dilaterad, hypertrof eller restriktiv kardiomyopati har presenterats i olika publikationer utgående från WHO. Dilaterad kardiomyopati beskrevs för första gången 1970 hos hund vid obduktion som hjärtsvikt med dilatation av hjärtats hålrum i frånvaro av annan påvisbar kardiovaskulär sjukdom. Efter det att ekokardiografi införts under 1980-talet för att diagnostisera hjärtsjukdom hos hund, används vanligen dilatation av framför allt vänster förmak och kammare i kombination med nedsatt kontraktionsförmåga, i frånvaro av annan påvisbar hjärtsjukdom, som diagnostiska kriterier för primär DCM. Termen sekundär DCM används i de fall då vänstersidig hjärtdilatation och nedsatt kontraktilitet anses vara orsakad av andra faktorer, som nutritionella (till exempel taurin, karnitin), metaboliska (hypotyreoidism), infektiösa (till exempel parvovirus), inflammatoriska, infiltrativa, medicin- eller toxininducerade (till exempel doxorubicin), takykardiinducerade eller avancerade stadier av andra hjärtsjukdomar som MMVD och persisterande ductus arteriosus. Eftersom primär/idiopatisk DCM är jämförelsevis vanligare hos vissa hundraser, anses etiologin vara genetisk i de flesta fall. De raser som vanligen drabbas av DCM är dobermann, boxer, irländsk varghund, grand danois, newfoundland och cocker spaniel (1). De gener som associerats med DCM är PDK4 (2) och kromosom 5 SNP (3) hos dobermann, STRN hos boxer (4) och DMD hos pointer (5). Dessutom har polymorfism i ett flertal kromosomer associerats med DCM hos irländsk varghund (6). Utfodringsbetingad reversibel DCM orsakad av brist på aminosyran taurin har beskrivits hos katt (7). Trots att taurin anses vara en icke-essentiell aminosyra för hund, har DCM associerats med taurinbrist hos amerikansk och engelsk cocker spaniel, och i sporadiska fall även hos newfoundland, golden retriever och portugisisk vattenhund (1). Patologi Vid obduktion ses en uttalad dilatation av hjärtats fyra hålrum, alternativt framför allt av vänster förmak och kammare. Termen excentrisk hypertrofi används ofta istället för dilatation vid DCM för att beskriva att hjärtats vikt ökar i förhållande till kroppsvikten, samtidigt som kammarväggens tjocklek minskar i förhållande till kammarens innerdiameter. Excentrisk hypertrofi av vänster kammare kan också utvecklas till följd av volymsöverbelastning av andra orsaker som MMVD, aortainsufficiens och vänster-till-höger-shuntande hjärtlesioner. Baserat på det histopatologiska utseendet kan DCM hos hund huvudsakligen delas upp i två former Baserat på det histopatologiska utseendet kan DCM hos hund huvudsakligen delas upp i två former. Den ena, som kallas attenuated wavy fiber form av DCM, karaktäriseras av förtunnade, vågiga muskelfibrer och har beskrivits hos många hundraser (8 11) och även hos katt och människa. Den andra histologiskt distinkta formen av DCM hos hund, fatty-fibro infiltrative-degenerative form, karaktäriseras av fibros och fettinfiltration i myokardiet och benämns arytmogen högerkammarkardiomyopati (ARVC) då den framför allt drabbar höger kammare (12). Denna form har framför allt rapporterats hos dobermann (13 15) och boxer (16) och har beskrivits även hos människa och katt. 28 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018

8 Kliniska symtom Då DCM är relativt vanligt förekommande hos vissa hundraser har screeningprogram upprättats inom avelsprogrammen för dessa raser. Syftet med screening av kliniskt friska hundar med ekokardiografi och dygnsregistrering med EKG, så kallad Holter-registrering, är att identifiera individer som anses vara i ett prekliniskt stadium av DCM. Preklinisk DCM definieras ekokardiografiskt som dilatation av vänster kammare och nedsatt kontraktilitet och/eller ett visst antal kammarextraslag per dygn. Den kliniska bilden vid DCM kan antingen relateras till utveckling av hjärtsvikt och/eller förekomst av arytmi. Ett systoliskt blåsljud, ofta av låg intensitet på grund av den jämförelsevis låga flödeshastigheten över mitralisklaffarna under systole, kan ofta auskulteras. Ibland hörs även diastoliska hjärttoner (S3 och S4) som uttryck för en ökad stelhet i vänster kammarvägg respektive en snabb ventrikelfyllnad på grund av ökat tryck i vänster förmak. I samband med fullt utvecklad vänstersidig hjärtsvikt ses exspiratorisk dyspné i kombination med takypné. Hosta anses inte längre vara ett symtom vid hjärtsvikt då man inte kunnat påvisa samband mellan förekomst av lungödem och hosta hos 206 hundar med MMVD (17). Man fann dock ett signifikant samband mellan hosta och förstoring av vänster förmak, vilket också är mer logiskt då frekvensen hostreceptorer successivt minskar perifert i respirationsorganen för att helt saknas i lungans alveoler. Femoralpulsen är ofta försvagad vid DCM och puls deficit kan uppfattas vid arytmi. Hos vissa hundar med DCM utvecklas även högersidig hjärtsvikt med pleural och perikardiell effusion och ascites. Jugularvenstas indikerar förhöjt tryck i höger förmak. Klinisk bild vid arytmi varierar mellan symtomfrihet och ataxi eller medvetandeförlust. Ibland är första symtomet plötslig död. Vid auskultation uppfattas en arytmi, ibland i kombination med puls deficit eftersom pulsens styrka minskar när slagvolymen minskar vid förkortad diastole i samband med extraslag. För att avgöra arytmins ursprung, och därmed val av behandling, krävs EKG. Diagnostik Ekokardiografi Ekokardiografi är gold standard vid diagnostik av hjärtsjukdomar. Dilaterad kardiomyopati karaktäriseras av dilatation av vänster förmak och kammare och ibland även av höger förmak och kammare. Vid DCM är vänster kammares systoliska funktion nedsatt. Med konventionell ekokardiografi mäts den systoliska funktionen som fractional shortening (FS), där den procentuella förkortningen av kammarens innerdiameter beräknas. Ejektionsfraktion (EF) är den motsvarande procentuella minskningen av kammarvolymen under hjärtcykeln. Både FS och EF påverkas av preload, det vill säga det enddiastoliska fyllnadstrycket i vänster kammare, och av afterload, det vill säga det tryck som vänster kammare måste övervinna för att kontraheras, varför FS och EF inte representerar den egentliga kontraktiliteten. För att bedöma kontraktiliteten hos vänster kammare beräknas hur snabbt trycket stiger (dp/dt) i början av systole med hjälp av Doppler-registrering av mitralisinsufficiensflödet, vilket stämmer väl överens med mätningar utförda med tryckkateter i vänster kammare hos hund. Ejektionsfraktionen beräknas med hjälp av olika algoritmer, som Simpson s modified method of discs (SMOD) eller area-length method (ALM), vilka båda baseras på en förutbestämd geometrisk form hos vänster kammare. För att kringgå denna begränsning kan tredimensionell ekokardiografi, datortomografi eller magnetkamera (18) användas för att mäta kammarvolymer och EF. Hos hund anses FS < 25 % och EF < % vara förenligt med DCM, men övriga orsaker till hypokinesi hos vänster kammare måste först uteslutas. Absoluta mått på vänster kammares innerdiameter är beroende av hundens storlek, varför indexering till kroppsvikten eller kroppsyta används. Det endimensionella måttet EPSS (E-point septal separation) har i kombination med andra vänsterkammarmått visats ha diagnostiskt värde jämförbart med volumetriska metoder (19). Vid screening av dobermann anses preklinisk DCM föreligga om vänster kammares end-diastoliska volym i förhållande till kroppsytan överstiger 95 ml/m 2 eller om den end-systoliska volymen överstiger 55 ml/m 2, mätt med SMOD (19). En successiv dilatation av vänster förmak sker i samband med att sjukdomen progredierar och hjärtsvikt utvecklas. Vanligen mäts vänster förmaks diameter i parasternal kortaxel- eller längsaxelsnitt och indexeras till aortas diameter eller till kroppsvikten. Ekokardiografi är gold standard vid diagnostik av hjärtsjukdomar Vävnadsdoppler (TDI) Vävnadsdoppler (tissue doppler imaging, TDI), där hastigheten och rörelseriktningen hos myokardiet (istället för blodflödet som vid konventionell Doppler-mätning) registreras, används ibland vid diagnostik av DCM (20). Hos golden retriever med en ärftlig muskelsjukdom har man visat att TDI kan påvisa preklinisk DCM i ett tidigt skede innan förändringar ses med konventionell ekokardiografi (21). Myokardhastigheter uppmätta med TDI anses vara mindre påverkade av preload och afterload jämfört med konventionell ekokardiografi. Speckle tracking-ekokardiografi (STE) används för att bedöma myokardiets deformering (strain) och hastigheten av deformeringen (strain rate) som ett mått på myokardfunktionen. Hos människa har STE visats kunna detektera nedsatt vänsterkammarfunktion tidigare än konventionell ekokardiografi. Hos grand danois påvisades nedsatt strain och strain rate hos hundar med DCM jämfört med hos normala hundar av samma ras (22). Den sannolikt mest betydelsefulla användningen av både TDI och STE inom veterinärmedicinen är tidig detektion av myokardsjukdom i samband med screeningprogram. Dyssynkron kontraktion mellan kamrarna eller mellan olika segment i vänster kammare, bedömt med EKG, konventionell ekokardiografi, TDI, STE eller tredimensionell ekokardiografi, har visats vara vanligt förekommande och negativt kunna påverka prognosen vid DCM hos människa (23,24). Ingen skillnad i inter- och/eller intraventrikulär synkroni kunde påvisas hos dobermann med eller utan DCM (25). INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

9 EKG/Holter-registrering EKG/Holter-registrering används framför allt för att diagnostisera preklinisk DCM hos drabbade raser. Hos dobermann anses upp till 50 kammarextraslag per dygn falla inom normalvariationen, medan över 300 kammarextraslag per dygn anses diagnostiskt för preklinisk DCM. Vid symtomatisk DCM ses hos flertalet raser ofta förmaksflimmer, även om kammarextraslag är vanligast hos dobermann och boxer. Analys av EKG-registrering är viktigt för att bedöma varifrån arytmin utgår och hur den fortleds i myokardiet. Dessa fynd tillsammans med eventuell hemodynamisk påverkan avgör om och vilken behandling som är indicerad i det aktuella fallet. I motsats till MMVD upptäcks blåsljud eller arytmi vid DCM ofta först när hjärtsvikt utvecklats Thoraxröntgen Thoraxröntgen används för att diagnostisera hjärtsvikt hos hundar med DCM. Kardiogena lungödem förväntas åtföljas av förstoring av vänster förmak, venös stas och interstitiella och/eller alveolära lungförtätningar i det kaudodorsala lungfältet. För korrekt bedömning av venös stas och förstoring av vänster förmak samt lokalisation av parenkymatösa förändringar, krävs vänster och/eller höger lateralprojektion samt dorsoventral projektion vid röntgen av brösthålan. Dorsoventral projektion skapar bäst förutsättningar för att upptäcka infiltrat i hilusregionen och i det kaudodorsala lungfältet där kardiogena lungödem är lokaliserade hos hund. Lungödem orsakade av vänstersidig hjärtsvikt har antingen en interstitiell eller alveolär utbredning beroende på sviktens svårighetsgrad. Lungödem hos dobermann med DCM uppvisar ibland ett mer bronkiellt mönster. Vertebral heart scale (VHS) är en mätmetod där hjärtats storlek relateras till antal kotkroppar på lateralprojektionen. Bedömning av hjärtstorleken vid thoraxröntgen försvåras dock av positionsartefakter och rastypiska avvikelser. Biomarkörer De biomarkörer som har visats ha betydelse för diagnostik av hjärtsjukdom hos hund är framför allt troponiner och natriuretiska peptider. Troponin (ctni) indikerar myokardskada och förhöjda värden ses hos dobermann med DCM liksom vid många andra kardiologiska och icke-kardiologiska sjukdomar med myokardpåverkan. Markant ökning av ctni är vanligt vid traumatiska skador mot bröstkorgen, magomvridning och pyometra. Vid kardiologiska sjukdomar är ökningen av ctni vanligen mindre uttalad. Den natriuretiska peptiden BNP frisätts när kamrarna dilaterar, hypertrofierar eller utsätts för ökad wall stress och används framför allt inom veterinärmedicinen för att särskilja kardiogena och icke-kardiogena orsaker till dyspné hos hund och katt (26). Varken BNP eller ctni har tillräckligt hög sensitivitet och specificitet för att ensamt användas för att diagnostisera preklinisk DCM (19). Brist på aminosyran taurin har associerats med DCM hos amerikansk och engelsk cocker spaniel, newfoundland, golden retriever och portugisisk vattenhund (1). Hos irländsk varghund har låga koncentrationer av taurin setts hos både friska hundar och hundar med DCM (27). Hos individer av berörda raser som utvecklar DCM bör taurinkoncentrationen analyseras via blodprov och ersättningsbehandling ges vid låga koncentrationer. Sjukdomsutveckling och prognos Eftersom kliniska tecken vanligen upptäcks först i samband med att hunden utvecklar hjärtsvikt finns för närvarande relativt få uppgifter om sjukdomsutveckling vid DCM. Hos dobermann har den prekliniska fasen uppskattats pågå i mer än 2 3 år (28). I motsats till MMVD upptäcks blåsljud eller arytmi ofta först när hjärtsvikt utvecklats. Hos framför allt boxer och dobermann är ibland symtomgivande arytmi det första sjukdomstecknet. Den prekliniska fasen vid DCM undgår dock ofta upptäckt hos individer som inte deltar i screeningprogrammen. Vid preklinisk DCM som diagnostiseras med ekokardiografi ses först antingen dilatation av vänster kammare eller hypokinesi eller en kombination av dessa (1). Prognos är beroende av ras, bakomliggande faktorer, tidpunkt för diagnos samt insatt behandling Prognosen hos den enskilda hunden med DCM är starkt beroende av ras, bakomliggande faktorer, tidpunkt för diagnos i förhållande till sjukdomens stadium samt insatt behandling. Vid ARVC anses prognosen generellt sett vara sämre på grund av risken för fatal arytmi (1). I en randomiserad, placebokontrollerad och dubbelblind studie av 76 dobermann var medianöverlevnaden signifikant längre hos hundar behandlade med pimobendan (623 dagar) jämfört med hos obehandlade hundar (446 dagar) (29). I samma studie visades graden av systolisk dysfunktion, hög hjärtfrekvens och förekomst av 4 eller fler kammarextraslag/3 minuter vara förenade med kortare livslängd. Volymsöverbelastning av vänster kammare, då den end-diastoliska volymen i förhållande till kroppsytan överstiger 91 ml/m 2, visades vara den enskilt viktigaste predikterande faktorn för plötslig död hos dobermann med DCM (30). Ejektionsfraktionen och BNP var båda starkt korrelerade till detta mått på vänster kammares volymsöverbelastning. 30 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018

10 Referenser 1. Stern JA, Meurs KM. Myocardial disease: canine. In: Ettinger SJ, Feldman EC, Coté E, editors. Textbook of Veterinary Internal Medicine. 8th ed. St. Louis, Missouri: Elsevier; p Meurs KM, Lahmers S, Keene BW, White SN, Oyama MA, Mauceli E, et al. A splice mutation in a gene coding for PKD4, a mitochondrial protein, is associated with the development of dilated cardiomyopathy in the Doberman Pinscher. Human genetics. 2012;131: Mausberg T-B, Wess G, Simak J, Keller L, Drögemüller M, Drögemüller C, et al. A locus on chromosome 5 is associated with dilated cardiomyopathy in doberman pinschers. PLoS ONE. 2011;6:e Meurs KM, Stern JA, Sisson D, Kittelson MD, Cunningham SM, Ames MK, et al. Association of dilated cardiomyopathy with the striatin mutation genotype in boxer dogs. J Vet Int Med. 2013;27: Schatzberg SJ, Olby N, J., Breen M, Anderson LV, Langford CF, Dickens HF, et al. Molecular analysis of a spontaneous dystrophin knockout dog. Neuromuscul Disord. 1999;9(5): Philipp U, Vollmar AC, Häggström J, Thomas A, Distl O. Multiple loci are associated with dilated cardiomyopathy in Irish Wolfhounds. PLoS ONE. 2012;7:e:e Pion PD, Kittleson MD, Rogers QR, Morris JG. Myocardial failure in cats associated with low plasma taurine: A reversible cardiomyopathy. Science. 1987;237: Tilley LP, Liu S-K. Cardiomyopathy in the dog. Recent Adv Stud Cardiac Struct Metab. 1975;10: Sandusky GE, Capen CC, Kerr KM. Histological and ultrastructural evaluation of cardiac lesions in idiopathic cardiomyopathy in dogs. Can J Comp Med. 1984;48: Tidholm A, Häggström J, Jönsson L. Prevalence of attenuated wavy fibers in the myocardium of dogs with dilated cardiomyopathy. J Am Vet Med Assoc. 1998;212(11): Dambach DM, Lannon A, Sleeper MM, Buchanan J. Familial dilated cardiomyopathy of young Portuguese water dogs. Abstract of Journal of Veterinary Internal Medicine. 1999;13: Norman MW, McKenna WJ. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: perspectives on disease. Z Kardiol. 1999;88(8): Calvert CA, Hall G, Jacobs G, Pickus C. Clinical and pathologic findings in Doberman pinschers with occult cardiomyopathy that died suddenly or developed congestive heart failure: 54 cases ( ). J Am Vet Med Assoc. 1997;210(4): Everett RM, McGann J, Wimberly HC, Althoff J. Dilated cardiomyopathy of Doberman pinschers: retrospective histomorphologic evaluation of heart from 32 cases. Vet Pathol. 1999;36(3): Hazlett MJ, Maxie MG, Allen DG, Wilcock BP. A retrospective study of heart disease in Doberman pinscher dogs. Can Vet J. 1983;24: Harpster NK. Boxer cardiomyopathy. A review of the long-term benefits of anti-arrhythmic therapy. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 1991;21: Ferasin L, Crews L, Biller DS, Lamb KE, Borgarelli M. Risk factors for coughing in dogs with naturally acquired myxomatous mitral valve disease. J Vet Int Med. 2013;27: Chen C, Rodriguez L, Guerrero JL, Marshall S, Levine RA, Weyman AE, et al. Noninvasive estimation of the instantaneous first derivative of left ventricular pressure using continous-wave Doppler echocardiography. Circulation. 1991;83: Wess G, Domenech O, Dukes-McEwan J, Häggström J, Gordon SG. European Society of Veterinary Cardiology screening guidelines for dilated cardiomyopathy in Doberman Pinschers. J Vet Cardiol. 2017;19: Chetboul V, Gouni V, Carlos C, Renaud T, Serres F, Pouchelon JL. Assessment of regional systolic and diastolic myocardial function using tissue doppler and strain imaging in dogs with dilated cardiomyopathy. J Vet Int Med. 2007;21: Chetboul V, Carlos Sampedrano C, Blot S, Thibaud J-L, Escriou C, Tissier R, et al. Tissue Doppler assessment of diastolic and systolic alterations of radial and longitudinal left ventricular motions in Golden Retrievers during the preclinical phase of cardiomyopathy associated with muscular dystrophy. Am J Vet Res. 2004;65(10): Pedro B, Stephenson H, Linney C, Cripps P, Dukes-McEwan J. Assessment of left ventricular function in healthy Great Danes and in Great Danes with dilated cardiomyopathy using speckle tracking echocardiography. J Vet Cardiol. 2017;19: Matsumoto K, Tanaka H, Miyoshi T, Hiraishi M, Kaneko A, Fukuda Y, et al. Dynamic left ventricular dyssynchrony assessed on 3-dimensional speckle-tracking area strain during dubutamine stress has a negative impact on cardiovascular events in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation Journal. 2013;77(7): Anzouan-Kacou JB, Ncho-Mottoh MP, Konin C, N Guetta AR, Ekou KA, Koffi BJ, et al. Prevalence of cardiac dyssynchrony and correlation with atrio-ventricular block and QRS width in dilated cardiomyopathy: an echocardiographic study. Cardiovasc J of Afr. 2012;23(7): Lopez-Alvarez J, Fonfara S, Pedro B, Stephenson H, Cripps P, Dukes- McEwan J. Assessment of mechanical ventricular synchrony in Doberman Pinschers with dilated cardiomyopathy. J Vet Cardiol. 2011;13(3): Boswood A, Dukes-McEwan J, Loureiro J, James RA, Martin M, Stafford-Johnson M, et al. The diagnostic accuracy of different natriuretic peptides in the investigation of canine cardiac disease. J Small Anim Pract. 2008;49(1): Vollmar AC, Fox PR, Servet E, Biourge V. Determination of the prevalence of whole blood taurine in Irish Wolfhound dogs with and without echocardiographic evidence of dilated cardiomyopathy. J Vet Cardiol. 2013;15(3): Calvert CA, Jacobs GJ, Smith DD, Rathbun SL, Pickus CW. Association between results of ambulatory electrocardiography and development of cardiomyopathy during long-term follow-up of Doberman pinschers. J Am Vet Med Assoc. 2000;216: Summerfield NJ, Boswood A, O Grady MR, Gordon SG, Dukes- McEwan J, Oyama MA, et al. Efficacy of pimobendan in the prevention of congestive heart failure or sudden death in Doberman pinschers with preclinical dilated cardiomyopathy (PROTECT study). J Vet Int Med. 2012;26(6): Klüser L, Holler PJ, Simak J, Tater G, Smets P, Rügamer D, et al. Predictors of sudden cardiac death in Doberman pinschers with dilated cardiomyopathy. J Vet Int Med. 2016;30: Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket finns på INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

11 Felin kardiomyopati Björn Åblad Sammanfattning Hypertrofisk kardiomyopati (HCM) är en sjukdom med onormal förtjockning av vänster kammarvägg och det är en prevalens på cirka 15 % hos katt. HCM utvecklas hos katter från sex månaders ålder till hög ålder och förekommer hos både raskatt och icke raskatt. Etiologin anses vara genetiskt orsakad av en eller flera mutationer hos raskatter. Orsaken till HCM anses vara en funktionell defekt i sarkomererna som står för kontraktil förmåga. Kardiomyopati hos katt är en heterogen grupp med sjukdomar som kan ge olika morfologiska förändringar i hjärtat och varierande klinisk bild. Ett stort antal katter med subklinisk form utvecklar inte kliniska tecken. Kliniska tecken vid grav sjukdom är kongestiv hjärtsvikt, arteriell trombemboli (ATE) eller plötslig hjärtdöd. Vid undersökning av katter med akut hjärtsvikt är blåsljud, dyspné och takypné huvudsakliga kliniska tecken. Vid tromb är de vanligaste kliniska tecknen hälta i bakben samt smärta. Överlevnadstid för katter som diagnostiserats med HCM är mycket variabel. Vissa lever i många år till normal livslängd medan andra har ett perakut förlopp och avlider innan diagnos kunnat ställas. Fall med subklinisk form av HCM lever längst följt av katter med lungödem och sämst prognos är det vid arteriell tromboembolism (ATE). Patologi Felin kardiomyopati kan indelas i olika typer utifrån patofysiologi: 58 % klassificeras som hypertofisk kardiomyopati (HCM) och 21 % som restriktiv kardiomyopati (RCM). Övriga former är dilaterad kardiomyopati (DCM), oklassificerad kardiomyopati (unclassified cardiomyopathy, UCM) samt högersidig arytmogen kardiomyopati (ARVC) (1 2). Hypertrofisk kardiomyopati Grundorsaken till HCM anses vara en funktionell defekt i sarkomererna, vilka står för myokardiets kontraktila förmåga. Mutationer som kodar för sarkomerprotein leder till utveckling av HCM-fenotyp genom att påverka proteinernas struktur eller funktion (3). Detta leder till påverkan på hjärtats kontraktila förmåga samt störning av diastolisk och systolisk funktion (4). Hypertofisk kardiomyopati definieras som ökad massa i vänster kammare (VK) på grund av hypertrofierad icke dilaterad kammare utan annan påvisbar orsak till hypertrofi. Flertalet katter har diffus och symmetrisk hypertrofi men i cirka 30 % av fallen ses hypertrofi endast i en vägg eller fokalt (5 6). Prevalensen är cirka 15 % (7). I maine coon-rasen ses hypertrofi ofta först i papillarmuskler (8). Förträngning av utflödestrakten mot aorta förorsakas delvis av lokal förtjockning av septumväggen i basala delen som resulterar i hypertrofiskt obstruktiv kardio- myopati (HOCM). Systolic anterior motion (SAM) ses hos 67 % av katter med HCM (5). SAM innebär att den septumställda mitralisklaffen dras in mot vänster utflödestrakt av den hypertrofierade papillarmuskeln i systole och bidrar till dynamisk stenos. Kraftig SAM höjer trycket drastiskt i vänster kammare och därmed ökar hypertrofin och den diastoliska funktionen försämras ytterligare. I samband med detta uppstår ofta insufficiens i septumställd mitralisklaff. Det finns teorier om att SAM kan förekomma hos normala individer, vara del av en medfödd defekt eller vara tidigt tecken på HCM även innan hypertrofi ses i vänster kammarvägg (9). Hypertrofi i vänster kammare ger en stel kammarvägg, nedsatt diastolisk fyllnad och på sikt dilatation av vänster förmak, vilket kan ge vänstersidig bakåtsvikt. Akut svikt uppstår när trycket i vänster förmak och lungvener överstiger 24 mmhg. Till skillnad från hos hund ses hos katt ofta hydrothorax samt ibland hydroperikard vid vänstersidig hjärtsvikt. Orsaken till detta tror man beror på vätskeutträde från pleuran, beroende på ökat tryck i lungvener och utträde av transudat genom venväggar (10). Ascites i kombination med hydrothorax är sällsynt vid hjärtsjukdom hos katt och om det ses är högersidan som regel involverad (10 11). Felin kardiomyopati kan indelas i olika typer utifrån patofysiologi Restriktiv kardiomyopati Restriktiv kardiomyopati (RCM) finns i två former, som antingen ger fibros i myokardiet eller endomyokardiet, med eller utan fibrösa band (bidrar till restriktiv funktion) som löper mellan väggarna. Vid RCM ses normal kammarväggstjocklek samt normala dimensioner, men nedsatt diastolisk funktion och ofta mycket stort vänsterförmak. Etiologin är inte fastställd (12). Dilaterad kardiomyopati Dilaterad kardiomyopati ger dilatation av en eller båda kammare och nedsatt systolisk funktion. Etiologin kan hos vissa fall med DCM vara taurinbrist. 32 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018

12 Högersidig arytmogen kardiomyopati Högersidig arytmogen kardiomyopati ger kammararytmier och dilatation av höger hjärthalva samt vänster förmak. Myokardiet ersätts av fibrös vävnad samt fettceller. Oklassificerad kardiomyopati Oklassificerad kardiomyopati är en heterogen grupp som inkluderar fall där ultraljudsundersökningen inte uppfyller de kriterier som är ställda för någon av de ovan definierade fyra typerna av kardiomyopati (CMP). Fall i denna grupp kan vara slutstadier av HCM eller RCM, till exempel efter en infarkt (13). Arteriell tromboembolism (ATE) Mellan 12 och 17 % av katter med CMP bildar tromber som utgår från vänster förmak (6, 14). Detta är ett vanligt första tecken på hjärtsjukdom hos katt. Det uppges att 93 % av katter med ATE har vänster förmaksförstoring. Om en tromb lossnar från vänster förmak kan den åka ut i cirkulationen via aorta. Katter med hjärtsjukdom är predisponerade för att tromber uppstår då alla grenar av Virchows triad är påverkade: hyperkoagulabilitet, endotelskada och förändrat blodflöde. Endotelskada och lägre flödeshastighet förekommer vid hjärtsjukdom hos katt och studier tyder på att hyperkoagulabilitet kan vara kopplad till kardiomyopati hos katt. Förutom graden av obstruktion spelar vasoaktiva substanser som frisätts en stor roll och ger initialt vasokonstriktion samt minskad genomblödning genom påverkan av kollateraler (10). Histopatologiska fynd Histopatologiskt rapporteras varierande grad av myocardial fiber dissaray (oregelbundet organiserade muskelfibrer) och interstitiell fibros samt fibrösa ärr. Vanligt förekommande är ateroskleros i kranskärl. När myocardial fiber dissaray ses anses det patognomoniskt. Vid HOCM kan fibrösa plack ses i basala delen av kammarseptum samt förtjockning av septumställd mitralisklaff sekundärt till långvarig nötning (genom att klaffen får ett slitage i systole vid kontakt med septumväggen) (1,15). Differentialdiagnoser Andra faktorer som kan orsaka sekundär hypertrofi är hypertyreoidism, förhöjt blodtryck sekundärt till njursvikt, hyperaldosteronism eller feokromocytom. Aortastenos kan leda till tryckökning och hypertrofi. Slutligen kan akromegali med förhöjda halter av tillväxthormon eller en infiltrativ sjukdom som till exempel lymfom ge hypertrofi. Sekundär hypertrofi leder som regel till mild generell hypertrofi av kammarens vägg (10). Sjukdomsutveckling Kardiomyopati hos katt är en heterogen grupp av sjukdomar som kan ge varierande morfologi på förändringar i hjärtat och varierande klinisk bild. Maine coon-rasen har en mutation i MYBPC3-genen som tros ge en förändring i sarkomerprotein och leda till familjär HCM. Hos maine coon nedärvs HCM autosomalt dominant med trolig ofullständig penetrans. Ragdoll har en liknande mutation. Katter som är homozygota för en mutation i MYBPC3 utvecklar ofta HCM i ung ålder (upp till ett år), medan heterozygoter kan utveckla sjukdom efter sex års ålder (4,16). Katter oavsett ras kan få hjärtsvikt upp till hög ålder (> 15 års ålder). Medianåldern för diagnostisering av HCM rapporteras vara 4,8 5,9 år (14,17 18). Medianåldern för en episod med akut hjärtsvikt är relativt hög, 9 10,7 år (10). Maine coon har en mutation i genen MYBPC3 som tros leda till familjär HCM Anamnestiska uppgifter Hos minst 50 % av de katter som gått i svikt finns veterinärbesök, med insatt kortisonbehandling, anestesi, intravenöst dropp eller kroppsligt trauma, med i historiken (14). Orsaken till att behandling, ingrepp eller trauma utlöser svikt tros bero på katekolaminfrisättning, vilket ger vasokonstriktion och sympatisk aktivering av hjärtat. Trötthet, nedsatt aptit, förändrat andningsmönster och andningssvårigheter rapporteras ofta av djurägaren men synkope är ovanligt (10). Kliniska tecken Katter i akut hjärtsvikt har blåsljud, dyspné och takypné som huvudsakliga kliniska tecken, och det kan vara svårt att skilja från andra sjukdomar i andningsorganen (19). Av katter i svikt med lungödem har 50 % samtidigt hydrothorax (14). Det förekommer fall med bradykardi och kardiogen chock samt hypotermi (19). I samband med hjärtsvikt har 32 % dyspné och/eller galopprytm (18 19). Katter med tromb har som regel grav vänster förmaksdilatation och i % av fallen samtidigt lungödem. Kliniska tecken ses vanligen från embolier i aortas förgrening, men även höger framben (beroende på kärlanatomi), centrala nervsystemet och olika kärl till bukorgan, som till exempel njuren, kan drabbas. Hälta, förlamning och smärta är huvudsakliga kliniska tecken vid ATE. Om en extremitet drabbas är det svag eller ingen puls i benet, sämre motorik, nedsatt blodförsörjning samt lägre temperatur. Kraftig oro och jamanden förekommer ofta hos drabbad katt (10,14). INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

13 Figur 1a. Katt med vänstersidig hjärtsvikt. VHS = 9,5. Figur 1b. Samma katt efter behandling med vätskedrivande terapi. Förutom vänster förmaksdilatation ses ett interstitiellt lungödem samt venös stas. Vener har nu normal dimension och inga tecken på lungödem ses. Förstoring av vänster förmak är tydlig på denna patient. Minskad hypertrofi ses hos enstaka individer med tiden men mekanismen bakom detta är inte utredd. Det finns teorier om spontan förändring som svar på antihypertofisk terapi eller remodulering som ett led i sjukdomen. Vid remodulering ses nedsatt kontraktionskraft och tecken på fibros i myokardiet i form av hyperekogenicitet vid ekokardiografi (10). Diagnostik En viktig del i utredningen är att utesluta andra sjukdomstillstånd som kan ge likartade kliniska tecken. Blodtrycksmätning används som screening för orsaker till sekundär hypertrofi, men även som monitorering vid behandling av katter med hjärtsvikt. Det akuta skedet med grava respiratoriska besvär begränsar valet av diagnostik. Ett lugnt bemötande och sedering med till exempel torbugesic samt syrgas är väsentligt då denna patientgrupp lätt kan gå över från stabilt till livshotande läge. Efter initial stabilisering är det vanligt att man tar röntgenbilder, ibland endast dorsoventralt vilket påverkar andningen minst. Det är ofta av högre diagnostiskt värde att utföra Thoracic focused assessment with sonography for trauma (T-fast) i akutskedet, med katten stående lutad mot ägaren i en båge mot den som utför ultraljudet så att ett fönster mellan revbenen öppnar sig (19). Detta kräver att man har tillgång till ultraljud och kunskap om denna metod. NT-ProBNP finns som SNAP-test och kan med fördel användas vid dyspnéutredning, när röntgenfynd är svårtolkade, för att vägleda om det kan vara akut hjärtsvikt eller inte (20). Vid observation av katt som går i hjärtsvikt är andningsfrekvens hos en sovande individ (sleeping respiratory rate, SRR) en känslig indikator, då en frisk eller subklinisk katt mycket sällan har över 30 andetag per minut. För katter som stabiliserats med hjärtterapi gäller att 95 % har en SRR på < 30 (21 22). Auskulation Låggradiga blåsljud hos katt upptäcks ofta vid rutinkontroll och kan bero på turbulens i höger utflödestrakt. Den vanligaste orsaken till blåsljud vid HCM är förträngning i vänster kammares utflödestrakt. Intensiteten på blåsljudet ökar med hjärtfrekvens. Galopprytm är vanligt hos katter med hypertrofi och beror på onormal diastolisk funktion (10). Auskultation av katt med akut svikt är ofta ospecifik, eftersom hjärtfrekvensen kan variera och vara låg, normal eller förhöjd % av katter som går i svikt har varken arytmi, blåsljud eller galopprytm (11,14,19). Undertemperatur är vanligt förekommande (19). I en studie av katter med HCM som antingen var subkliniska eller i svikt noterades vid samma sjukhusbesök galopprytm hos av % av dem och blåsljud hos %. De högsta frekvenserna noterades då undersökningarna utfördes av en kardiolog (14). Auskultation av katter med blåsljud har låg känslighet när det gäller att screena efter HCM, men vid holosystoliskt blåsljud på minst 3/6 finns en sensitivitet på 61 % (23). Lungljud kan vara dämpade vid pleural vätska eller förstärkta vid lungödem. Vid dyspné anses lungödem vara den huvudsakliga orsaken i 85 % av fallen som fått svikt, medan hydrothorax står för 15 %. Katter med pleural vätska kan ha ett paradoxalt andningsmönster. Takypné kan också ses vid acidos, ascites eller smärta (14,19). Se Figur 1a och 1b. Röntgen Röntgen är ofta svårtolkad hos katt med vänstersidig hjärtsvikt. Vertebral heart score (VHS) ligger hos normala katter på ett värde under 8 (7,5 ± 0,3). Hos katt med dyspné och ett värde på VHS > 9,3 (tyder på vänster förmaksdilatation) är det troligt att hjärtsvikt är orsaken (24). Den hjärtskugga som kan ses vid röntgen visar inte kammarförstoring vid HCM eftersom kammaren hypertrofierar inåt. Feltolkning av kardiomegali kan bero på hjärtsäcksbråck, hydroperikard eller fett i hjärtsäck. Hos katt ses vänster förmak som en rund opacitet kaudalt om trakeas bifurkation på lateralbild, men är som regel tydligast på ventrodorsal bild mellan klockan och om man använder klockans analogi. En studie av 100 katter med vänstersidig svikt jämförde ultraljud som visade förstorat vänsterförmak hos 96 % av patienterna, med röntgen. Efter granskning av två projektioner bedömdes förmaket vara normalstort i 36 % av fallen. 34 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018