Hjärtsjukdom och hjärtsvikt hos hund och katt behandlingsrekommendation

Transkript

1 Information från Läkemedelsverket Årgång 29 supplement oktober/november 2018 sid 4 Hjärtsjukdom och hjärtsvikt hos hund och katt behandlingsrekommendation Utvecklingen inom terapiområdet kardiologi går snabbt: metoderna för diagnostisering och monitorering av hjärtsjukdomar har förbättrats vilket medför att den bakomliggande sjukdomsorsaken kan identifieras med större säkerhet och precision. Effekten av insatt medicinsk behandling kan följas upp i större detalj och ny kunskap har tillkommit gällande möjligheten att fördröja debuten av kliniska tecken vid subklinisk hjärtsjukdom genom att inleda behandling i preklinisk (asymtomatisk) sjukdomsfas. Nya läkemedel har tillkommit och för vissa befintliga läkemedel har indikationerna utökats. Detta är en uppdatering av den tidigare rekommendationen från 2005, och ersätter därmed de råd som gavs i den. approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialogue directiv efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathics informati inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devic narcotics public health quality registration regulations reliability risk/benefit safety scientific standardisati transparency vigilance approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialog directives efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathi information inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devices narcotics

2 LEDARE Två decennier av oberoende läkemedelsinformation Utvecklingen inom smådjursjukvården går fort. Diagnostiken förfinas och nya behandlingar tillkommer som gör det möjligt att följa och behandla djur med kroniska sjukdomar under lång tid med bibehållen god livskvalitet. Djurägarnas förväntningar på vården av hundar och katter ökar i takt med att djuren får en allt starkare social betydelse för människan och ofta ses som en självklar del av familjen. En tydlig, etisk kompass behövs för att vägleda veterinären kring de svåra frågorna när behandling inte längre är ett alternativ. Kardiologi hos hund och katt är ett av de områden inom veterinärmedicinen som idag erbjuder mycket avancerad vård och där ny kunskap om medicinska behandlingsmöjligheter hela tiden utvecklas. Det är därför naturligt att uppdatera Läkemedelsverkets nu 13 år gamla behandlingsrekommendationen för detta område. I denna nya version ges bland annat råd utifrån ny kunskap om hur man genom tidig läkemedelsbehandling kan fördröja utvecklingen av klinisk sjukdom hos hundar med asymtomatisk hjärtsjukdom. Ett nytt avsnitt har tillkommit som ger råd om hur hundar och katter med akut hjärtsvikt behandlas på ett strukturerat sätt när de omhändertas på klinik. Efter många års förhandlingar kommer den nya förordningen för veterinärmedicinska läkemedel snart att antas. De åtgärder för att minska risken för antibiotikaresistens som lyfts fram i den nya lagstiftningen är en framgång för Sveriges målmedvetna arbete inom detta område. Som samordnande myndighet har Läkemedelsverket varit en viktig del i arbetet att tillsammans med andra berörda myndigheter under förhandlingarna ge Regeringskansliet stöd i sakfrågor. Brexit står för dörren och även om mycket i skrivande stund är oklart kring de framtida relationerna mellan Storbritannien och EU är det klart att den Europeiska läkemedelsmyndigheten under början av nästa år kommer att flytta från London till Amsterdam. Mycket praktiskt förberedelsearbete pågår för att säkerställa att det löpande arbetet kring godkännande och uppföljning av läkemedel ska fungera som vanligt under flytten. Läkemedelsverket har sedan det svenska EU-inträdet 1995 haft som mål att genom att vara en aktiv samarbetspartner inom gemenskapen bidra till att de nya läkemedel som godkänns för human- och djursjukvården har gott vetenskapligt stöd. Genom våra behandlingsrekommendationer bidrar Läkemedelsverket på nationell nivå till att användingen av dessa läkemedel sker evidensbaserat. Vår ambition både på EU-nivå och nationellt står fast och i linje med den presentas här råd utifrån aktuellt kunskapsläge om lämplig medicinsk behandling av hundar och katter med hjärtsjukdom och hjärtsvikt. God läsning! Catarina Andersson Forsman Generaldirektör Fotograf: Dan Pettersson Ansvarig utgivare: Catarina Andersson Forsman Catarina.Andersson.Forsman@lakemedelsverket.se Redaktion: Lars Dagerholt och Helén Liljeqvist Information från Läkemedelsverket Box 26, Uppsala Telefon Telefax E-post: tidningsredaktionen@lakemedelsverket.se Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Kommunikationsenheten Tryckt version: ISSN Elektronisk version: ISSN Tryck: Stibo Complete AB, 2018 Har du ändrat adress? Eller vill du avprenumerera på tidskriften? Mejla oss gärna med din gamla och nya adress, eller ange att du vill avprenumerera. Eller använd länken lakemedelsverket.se/prenumeration 2 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018

3 INNEHÅLL Innehåll Hjärtsjukdom och hjärtsvikt hos hund och katt Behandlingsrekommendation...4 Bakgrundsdokumentation...22 Biverkningsblanketter Uppgift om biverkningar hos djur...46 Informationsblad om patientsäkerhet för medicintekniska produkter...47 Myxomatös mitralisklaffsjukdom (MMVD) hos hund...23 Dilaterad kardiomyopati (DCM) hos hund...28 Felin kardiomyopati...32 Behandling av preklinisk hjärtsjukdom hos hund och katt...37 Behandling av hjärtsvikt hos hund och katt...41 Tidigare utgivna nummer Tidigare utgivna nummer...48 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018 3

4 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Behandling av hjärtsjukdom och hjärtsvikt hos hund och katt behandlingsrekommendation Foto: Mostphotos Inledning Läkemedelsverket gav år 2005 ut en behandlingsrekommendation om hjärtsjukdom och hjärtsvikt hos hund och katt. Detta är en uppdatering av den tidigare rekommendationen och ersätter därmed de råd som gavs i den. Utvecklingen inom terapiområdet kardiologi går snabbt: Metoderna för diagnostisering och monitorering av hjärtsjukdomar har förbättrats vilket medför att den bakomliggande sjukdomsorsaken kan identifieras med större säkerhet och precision. Effekten av insatt medicinsk behandling kan följas upp i större detalj till stöd för eventuell justering av den valda behandlingsstrategin. Ny kunskap har tillkommit gällande möjligheten att fördröja debuten av kliniska tecken vid subklinisk hjärtsjukdom genom att inleda behandling i preklinisk (asymtomatisk) sjukdomsfas. Nya läkemedel har tillkommit och för vissa befintliga läkemedel har indikationerna utökats, exempelvis för behandling i den prekliniska sjukdomsfasen. Behandling av akut hjärtsvikt berördes i den tidigare rekommendationen, men avsnittet har här utvidgats betydligt för att ge råd om hur dessa fall kan hanteras på ett strukturerat sätt. Djurägare tenderar att i allt större utsträckning betrakta hunden och katten som en närmast fullvärdig familjemedlem, vilket ökar förväntningarna på vård av hög kvalitet även i högre ålder och vid mer allvarlig sjukdom. Såväl medicinska och etiska aspekter som djurägarens praktiska och ekonomiska förutsättningar att genomföra en eventuellt livslång behandling behöver därmed beaktas alltmer. Behandling av hjärtsjukdom och kongestiv hjärtsvikt innebär ett stort engagemang för både djurägare och veterinär. Hundar och katter med hjärtsjukdom kräver regelbunden medicinering, kontinuerlig monitorering av hälsotillståndet i hemmet och återkommande besök hos veterinären. Vården blir med tiden ofta alltmer krävande då tillståndet vanligen gradvis försämras, till dess att hjärtsvikten inte längre kan kompenseras genom medicinska åtgärder eller allvarliga komplikationer utvecklas. Ett beslut om avlivning behöver fattas när god livskvalitet inte längre kan upprätthållas. En bra dialog mellan veterinären och djurägaren är därför nödvändig för att säkerställa att valet att fortsätta en behandling eller avstå vidare behandling sker på goda grunder och i samförstånd. Som grundprincip ska godkända läkemedel användas när sådana finns tillgängliga för en viss indikation. För flera av de tillstånd som omnämns i rekommendationen finns godkända läkemedel till hund och katt. I många fall saknas dock godkända alternativ vilket innebär att det kan vara nödvändigt att använda läkemedel utanför godkänd indikation, godkänt djurslag eller läkemedel godkända för människa (användning off label). Denna rekommendation avser att bidra till att sådan användning är baserad på tillräcklig evidens vad gäller läkemedelsval och dosering. 4 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018

5 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Rekommendationerna har utformats av en expertgrupp bestående av forskare och kliniker med specialistkompetens inom hundens och kattens sjukdomar, vid ett expertmöte arrangerat av Läkemedelsverket den april Rekommendationerna baseras på aktuell vetenskaplig dokumentation och på gruppens kliniska erfarenheter. Till behandlingsrekommendationen, som expertgruppen står bakom, hör bakgrundsdokument med litteraturöversikter och referenser för de olika terapiområdena, vilka utgör det vetenskapliga underlaget för rekommendationerna. Bakgrundsdokumenten har sammanställts av enskilda deltagare i expertgruppen, vilka ansvarar för innehållet i respektive dokument. Att fördröja sjukdomsdebut genom att börja behandla i preklinisk fas är relativt ny och positiv kunskap Myxomatös mitralisklaffsjukdom (MMVD) Bakgrund Myxomatös mitralisklaffsjukdom (myxomatous mitral valve disease, MMVD) är hundens vanligaste hjärtsjukdom och har uppskattats utgöra cirka 75 till 80 % av alla fall av hjärtsjukdom hos hund. Hundar av alla raser kan utveckla MMVD, men den högsta prevalensen ses hos medelålders till gamla hundar av små till medelstora raser. De bakomliggande etiologiska mekanismerna har ännu inte kunnat fastställas med säkerhet. Tillståndet kännetecknas av en progressiv myxomatös degeneration av mitralisklaffen med efterföljande klaffinsufficiens och dilatation av vänster förmak och kammare. Även om sjukdomen mest frekvent drabbar mitralisklaffen kan även hjärtats samtliga övriga klaffplan affekteras. Sjukdomen progredierar vanligtvis över flera år utan att drabbade hundar uppvisar några tecken på sjukdom och de befinner sig därmed i en preklinisk sjukdomsfas som enligt The American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM) anges som klass B, se vidare information om klassificering i Tabell I samt i bakgrundsdokument Myxomatös mitralisklaffsjukdom (MMVD) hos hund. Klassificeringssystemet som ACVIM har utformat för patienter med MMVD ligger till grund för behandlingsrekommendationerna för MMVD i detta dokument. Behandlingsstrategin skiljer sig för hundar i de olika sjukdomsklasserna. Många drabbade hundar som befinner sig i klass B dör eller avlivas av andra orsaker innan kliniska tecken hinner utvecklas. För vissa hundar, särskilt de individer som utvecklar sjukdomen tidigt i livet, kan emellertid de cirkulatoriska konsekvenserna av klaff-förändringarna till slut inte längre kompenseras. Vid icke kompenserad kongestiv hjärtsvikt (klinisk sjukdomsfas ACVIM klass C och D) kan drabbade hundar uppvisa sjukdomstecken såsom nedsatt allmäntillstånd, motionsintolerans, dyspné, takypné, biljud från andningsvägar, hosta som ofta är mest uttalad när djuret vilar eller sover, ändrat sovbeteende, inappetens, ascites (ovanligt) och synkoper (korta svimningar). I sen preklinisk och klinisk sjukdomsfas kan även pulmonell hypertension (ökat tryck i lungkretsloppet) och arytmier utvecklas. En misstanke om att en hund drabbats av MMVD uppkommer ofta genom att ett systoliskt blåsljud, vanligtvis med punctum maximum över mitralis (hjärtapex, vänster sida), detekteras i samband med en klinisk undersökning och/eller att ett förstorat hjärta identifieras vid en röntgenundersökning av thorax. En gradering av blåsljudet kan tjäna som en vägledning för att grovt uppskatta sjukdomens svårighetsgrad då blåsljudets intensitet i allmänhet ökar med ökande sjukdomsgrad. En hjärtultraljudsundersökning behövs dock för att säkerställa diagnosen samt för att avgöra grad av sjukdom och förekomst av eventuell pulmonell hypertension, vilket är viktigt för monitorering och behandling. Andra diagnostiska metoder omfattar röntgenundersökning av thorax för att diagnostisera lungödem och venstas vid vänstersidig kongestiv hjärtsvikt, EKG för att diagnostisera arytmier, blodtrycksmätning för att påvisa eventuell hypotension (dock ej så vanligt förekommande) vid akut, grav icke kompenserad kongestiv hjärtsvikt och blodmarkörsanalyser, såsom B-typ natriuretisk peptid. En koncentrationsökning av B-typ natriuretisk peptid är dock inte specifik för MMVD. Tabell I. Klassificeringssystem (stadium A D) för hundar med myxomatös klaffsjukdom (MMVD), enligt The American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM). Stadium Stadium A Stadium B1 Stadium B2 Stadium C Stadium D Sjukdomstecken Hund med risk att utveckla MMVD men som ännu är frisk (till exempel hund av en ras med hög sjukdomsprevalens). Hund i prekliniskt stadium av MMVD utan tecken på hjärtförstoring vid hjärtultraljuds- och/eller röntgenundersökning. Hund i prekliniskt stadium av MMVD med tecken på vänstersidig hjärtförstoring vid hjärtultraljuds- och/eller röntgenundersökning. Hund i icke kompenserad eller kompenserad (stabiliserad med medicinsk behandling) kongestiv hjärtsvikt orsakad av MMVD. Hund i grav icke kompenserad eller kompenserad kongestiv hjärtsvikt som befinner sig i slutstadiet av sjukdomen, och därmed är i behov av extraordinär medicinsk behandling för att hållas stabil. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018 5

6 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Behandling För närvarande finns ingen medicinsk behandling som kan förhindra progressionen av klaffdegeneration. Kirurgisk reparation eller klaffbyte har potential att förbättra klaff-funktionen men denna behandling är endast tillgänglig vid få ställen i världen. De huvudsakliga syftena med medicinsk behandling av patienter med MMVD är att lindra konsekvenserna av den sekundära volymsöverfyllnaden som sker vid ökande grad av sjukdom och därmed förlänga den prekliniska sjukdomsfasen, förhindra uppkomst av kliniska sjukdomstecken och öka den totala överlevnadstiden med bibehållen livskvalitet. Hundar i prekliniskt sjukdomsstadium (ACVIM klass B) För närvarande finns inga studier som stödjer behandling av hundar i klass B1, men övertygande evidens föreligger avseende behandling av hundar i klass B2. Hjärtstimulerande och kärlvidgande läkemedel För hundar i klass B2 (hundar med påvisad hjärtförstoring) finns idag evidens för att behandling med pimobendan förlänger den prekliniska perioden och ökar livslängden. Pimobendan är en inodilator (en kombinerad kalciumsensibiliserare/fosfodiesteras-3-hämmare (PDE-3-hämmare) som verkar genom att öka myokardiell kontraktilitet och minska systemisk och pulmonell (arteriell och venös) kärlresistens. Detta leder både kort- och långsiktigt till en minskad hjärtstorlek, framför allt under den systoliska fasen. Reduktionen av hjärtstorleken är förmodligen den avgörande farmakologiska mekanismen som leder till den ökade överlevnadstiden som har påvisats hos hundar med MMVD. Hjärtförstoring måste identifieras innan behandling med pimobendan påbörjas En nyare studie kunde rapportera fördelaktiga effekter av pimobendan hos inkluderade hundar med preklinisk MMVD i klass B2 (för ytterligare information se bakgrundsdokument Myxomatös mitralisklaffsjukdom (MMVD) hos hund). Resultaten från studien visade att pimobendan signifikant förlängde den prekliniska perioden och den totala överlevnadstiden jämfört med placebo. Risken att nå studiens slutpunkt, det vill säga att utveckla kongestiv hjärtsvikt under studieperioden, reducerades med ungefär en tredjedel (1/3) för gruppen av hundar som fick pimobendan. Det förelåg ingen skillnad i frekvens, typ och grad av biverkningar mellan behandlingsgrupperna (hundar som fick pimobendan jämfört med placebobehandlade hundar). Behandling med pimobendan är inte motiverat till alla hundar som diagnostiserats med MMVD. Ovan nämnda studie undersökte endast effekt och säkerhet vid behandling av hundar med påvisad hjärtförstoring enligt specifika, fastställda kriterier. Hjärtförstoring måste således identifieras innan behandlingen påbörjas, och detta innebär att hjärtultraljudsundersökning rekommenderas. Pimobendan är godkänt som tablettberedning för behandling av hundar med MMVD i det prekliniska stadiet klass B2 (hundar som inte uppvisar kliniska sjukdomstecken, men som har ett systoliskt blåsljud över mitralisområdet och en ökad hjärtstorlek). För doseringsanvisningar, se Tabell II. Läkemedel med andra verkningsmekanismer Utöver pimobendan saknas för närvarande evidens för att sjukdomsutvecklingen kan påverkas genom medicinsk behandling av hundar med MMVD i klass B2. ACE-hämmare I två stora placebokontrollerade studier undersöktes effekten av angiotensinkonverterande enzym (ACE)-hämmare hos hundar med preklinisk MMVD. Någon förlängning av den prekliniska sjukdomsfasen kunde inte påvisas i dessa studier. För ytterligare information hänvisas till bakgrundsdokument Myxomatös mitralisklaffsjukdom (MMVD) hos hund. Betareceptorblockerare I en stor prospektiv placebokontrollerad klinisk studie utvärderades behandlingseffekten av en β-receptorantagonist hos hundar med preklinisk MMVD. Ingen signifikant skillnad kunde noteras mellan behandlings- och placebogrupperna under den genomsnittliga tiden från inklusion till utveckling av kongestiv hjärtsvikt. Behandling med β-receptorantagonist under den prekliniska fasen är således inte motiverat. Mineralkortikoidreceptorblockerare En klinisk prövning pågår för närvarande där effekterna av behandling med spironolakton (en blockerare av receptorn för mineralkortikoiden aldosteron) hos hundar med MMVD i klass B2 utvärderas. Det är den första studien som utvärderar effekten av spironolakton vid preklinisk sjukdom. Resultat från studien är ännu inte tillgängliga. Hundar i kliniskt sjukdomsstadium (ACVIM klass C och D) Behandling av kongestiv hjärtsvikt hos hundar med MMVD är indicerat för hundar som uppvisar en kombination av följande sjukdomstecken: måttligt till kraftigt blåsljud i kombination med tecken på nedsatt allmäntillstånd, dyspné, takypné och takykardi, men avsaknad av respiratorisk sinusarytmi. Röntgenfynd karakteristiska för kardiogent lungödem ger ytterligare stöd för att svikt föreligger. Behandling av icke kompenserad hjärtsvikt måste skräddarsys för den enskilda patienten, och innebär ofta samtidig behandling med två eller flera läkemedel. I det akuta skedet kan vissa hundar vara i behov av understödjande behandling i form av syrgas och/eller lämpligt sedativum (exempelvis butorfanol) för att lugna en mycket stressad patient (se avsnittet Behandling av akut kongestiv hjärtsvikt på klinik). I den kliniska fasen av sjukdomen är daglig behandling med vätskedrivande läkemedel avgörande för hundens överlevnad. Avlivning är alltid ett alternativ till medicinsk behandling vid kongestiv hjärtsvikt, i synnerhet vid grav svårbehandlad svikt. 6 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018

7 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Faktaruta 1. Monitorering av andningsfrekvens Dyspné och takypné är vanliga sjukdomstecken vid akut vänstersidig kongestiv hjärtsvikt. I allmänhet ökar andningsfrekvensen gradvis innan tydliga tecken på dyspné utvecklats. För att så tidigt som möjligt identifiera kongestiv hjärtsvikt är det värdefullt om ägare till djur med känd hjärtsjukdom, där det finns risk för att kongestiv vänstersidig hjärtsvikt utvecklas, övervakar andningsfrekvensen hemma under sömn. Även hundar och katter som tidigare har utvecklat kliniska tecken på vänstersidig hjärtsvikt, men stabiliserats genom medicinsk behandling, bör övervakas i hemmiljö genom att djurägaren räknar andningsfrekvensen när djuret sover. Monitorering av andningsfrekvensen kan användas för att anpassa den medicinska behandlingen. Tecken på försämring kan på detta sätt upptäckas i tidigt stadium. De flesta hundar och katter med preklinisk hjärtsjukdom eller kongestiv vänstersidig hjärtsvikt som har stabiliserats med medicinsk behandling, har en andningsfrekvens under sömn i hemmiljö på mindre än 30 andetag/minut. Andningsfrekvensen kan hos dessa djur då och då överstiga 30 andetag/minut, men när andningsfrekvensen vid sömn kontinuerligt överstiger detta värde bör djurägaren instrueras att kontakta sin veterinär. Diuretika Loopdiuretika Loopdiuretika är grundstenen för effektiv behandling av kongestiv hjärtsvikt. Syftet med behandlingen är att minska hjärtats fyllnadstryck och därmed minska den venösa stasen som ger upphov till lungödem (eventuellt även ascites om höger hjärthalva är markant involverad i sjukdomsprocessen). Furosemid Av de loopdiuretika som finns är furosemid det mest beprövade. När kongestiv hjärtsvikt debuterar påbörjas ofta behandlingen genom intravenösa injektioner av furosemid (se Tabell II samt avsnittet Behandling av akut kongestiv hjärtsvikt på klinik). Om en venkateter inte går att placera eller om hunden anses tillräckligt stabil för vidare behandling i hemmet, kan den inledande administreringen av furosemid på klinik ske genom intramuskulära eller subkutana injektioner. Oral administrering kan övervägas som inledande behandling hos hundar som uppvisar lindriga tecken på kongestiv hjärtsvikt. Efter initial stabilisering kan de flesta hundar behandlas med furosemid i oral beredning (doseringsrekommendationer framgår av Tabell II). Monitorering av andningsfrekvens kan användas för att anpassa den medicinska behandlingen Doseringen av furosemid anpassas efter de kliniska sjukdomstecknens svårighetsgrad hos varje patient. Den lägsta effektiva dosen ska alltid eftersträvas. Vid utebliven klinisk effekt bör behandlingen modifieras genom något eller några av följande åtgärder; höjning av dosen, ändring av doseringsintervallet eller förändring av administreringssättet (se bakgrundsdokument Behandling av hjärtsvikt hos hund och katt). Behandlingseffekten utvärderas lämpligast genom regelbunden monitorering av hundens allmäntillstånd och andningsfrekvens/andningsmönster på klinik respektive i hemmiljö (se Faktaruta 1). Efter att den akuta svikten har hävts, stabiliseras många hundar initialt med en underhållsdos om 0,5 2 mg/kg kroppsvikt 2 gånger dagligen, men dosjusteringar kan vara nödvändiga för att uppnå ett varaktigt stabilt tillstånd. Torasemid Ett alternativt loopdiuretikum är torasemid som relativt nyligen godkänts för användning vid kongestiv hjärtsvikt hos hund. Torasemid har hos laboratoriedjur även visat sig ha en aldosteronblockerande effekt. Godkännandet av det läkemedel innehållande torasemid, som för närvarande finns tillgängligt, stödjer sig på kliniska studier som visat att effekten av torasemid är jämförbar med effekten av furosemid vid behandling av hundar med kongestiv svikt. Huruvida torasemid har några kliniska fördelar i förhållande till furosemid har inte studerats. Vid inadekvat behandlingseffekt trots höga doser av furosemid kan ett byte till torasemid övervägas. I litteraturen anges att torasemid kan ges som tillägg till furosemid vid otillräcklig behandlingseffekt av furosemid. Det saknas dock kliniska studier som stöder denna kombinationsbehandling och den kliniska erfarenheten är för närvarande relativt begränsad. Det är viktigt att notera att den rekommenderade dosen av torasemid bara är cirka en tiondel av den dos som rekommenderas för furosemid (se doseringsanvisningarna i Tabell II). Mineralkortikoidreceptorblockerare Spironolakton är en substans som blockerar mineralkortikoiden aldosteron och den har ensamt en mycket svag diuretisk effekt. Vid samtidig användning av loopdiuretika kan spironolakton även bidra med en viss kaliumsparande effekt. Monoterapi med spironolakton ger inte tillräcklig diuretisk effekt vid kongestiv hjärtsvikt utan används vid behov som tillägg till loopdiuretika. En långtidsstudie av hundar med hjärtsvikt orsakad av MMVD påvisade lägre mortalitetsrisk hos dem som fick spironolakton i kombination med standardbehandling (ACE-hämmare samt eventuellt digoxin och/ eller furosemid), jämfört med dem som endast fick standardbehandling. Tilläggseffekten av spironolakton vid behandling med pimobendan har inte utvärderats. Det finns viss evidens för att spironolakton kan ha andra positiva effekter vid hjärtsjukdom men sådana effekter har inte verifierats för naturligt uppkommen hjärtsjukdom. Spironolakton är godkänt till hund i Sverige, ensamt och som kombinationsläkemedel, för behandling av kongestiv hjärtsvikt orsakad av klaffinsufficiens. Godkänt läkemedel innehållande endast spironolakton marknadsförs för närvarande inte i Sverige. Apotek har dock möjlighet att tillhandahålla detta genom ordinarie förskrivning. Spironolakton i kombination med INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018 7

8 BEHANDLINGSREKOMMENDATION ACE-hämmaren benazepril är godkänt och marknadsförs i Sverige för behandling av klaffinsufficiens hos hund. Värdet av kombinationen begränsas av att individuell justering av respektive läkemedel ofta är nödvändig. Tiaziddiuretika Tiaziddiuretika (hydroklortiazid) används undantagsvis vid kongestiv hjärtsvikt och har en svag diuretisk effekt. Behandling kan övervägas vid grav refraktär svikt (ACVIM klass D) som en del i en kombinationsbehandling med loopdiuretika, men tilläggseffekten har inte utvärderats i kliniska studier. Det är lämpligt att monitorera kaliumvärden vid behandling med hydroklortiazid. Godkänt veterinärläkemedel saknas varför användning av humanläkemedel är aktuellt. Hjärtstimulerande och/eller kärlvidgande läkemedel Pimobendan Det finns god evidens för att behandling med pimobendan vid kongestiv hjärtsvikt orsakat av MMVD förlänger överlevnadstiden. Baserat på detta bör hundar som diagnostiseras med kongestiv svikt behandlas med denna substans. Pimobendan finns godkänt som tablett- och injektionsberedning för behandling av hund med kongestiv svikt orsakat av MMVD. Vid akut kongestiv svikt kan intravenös engångsdos med pimobendan övervägas innan fortsatt peroral underhållsbehandling inleds (se avsnittet Behandling av akut kongestiv hjärtsvikt på klinik). Tecken på pulmonell hypertension kan noteras hos en del hundar med MMVD. Eftersom pimobendan har visat sig sänka lungartärtrycket hos försökshundar med inducerad pulmonell hypertension, tros substansen ha en positiv effekt hos hundar med MMVD och tecken på detta tillstånd. Sildenafil Sildenafil är en fosfodiesteras-5-hämmare (PDE-5-hämmare) som verkar kärlvidgande (arteriellt) i lungkretsloppet och således kan ha en positiv effekt vid förekomst av påtaglig pulmonell hypertension. I en experimentell studie visades att behandling med sildenafil gav en sänkning av experimentellt inducerad pulmonell hypertension hos hund och klinisk erfarenhet ger ytterligare stöd. Det saknas dock kliniska studier som påvisat en nytta av behandling med sildenafil hos hund med MMVD. Graden av pulmonell hypertension bör utvärderas först när den icke kompenserade svikten är hävd, eftersom tillståndet kan ändra sig när svikten är stabiliserad genom adekvat medicinsk behandling. Sildenafil bör övervägas som del av behandlingsprotokollet när tryckgradienten över tricuspidalisklaffarna överstiger 55 mmhg, eftersom denna nivå av pulmonell hypertension har visat sig påverka överlevnaden negativt hos hundar med MMVD. Dobermann pinscher. Foto: Mostphotos ACE-hämmare ACE-hämmare motverkar aktivering av renin-angiotensinaldosteronsystemet (RAAS). Denna grupp av läkemedel, som för djur inkluderar substanserna enalapril och benazepril, har ett flertal verkningsmekanismer och användning av läkemedlen kan vara motiverat vid behandling av hundar i ACVIM klass C och D i kombination med diuretika och pimobendan. För närvarande är enbart benazepril godkänt för hund i Sverige. Placebokontrollerade kliniska prövningar inkluderande hundar med kongestiv svikt orsakad av MMVD har visat att behandling med enalapril ger förlängd överlevnadstid. Dessa tidigare studier utfördes innan pimobendan godkändes för hund och därför ingick inte pimobendan som jämförelsegrupp. ACE-hämmare och pimobendan används ofta i kombination, men det finns mycket begränsat med information som stöder att ACE-hämmarna har någon tilläggsnytta jämfört med endast pimobendan vad gäller överlevnadstiden. Ett kombinationsläkemedel innehållande pimobendan och benazepril finns godkänt till hund i Sverige. En klinisk prövning som undersöker värdet av benazepril som tillägg till pimobendan och diuretisk behandling vid kongestiv svikt har nyligen utförts men resultaten finns ännu inte tillgängliga. 8 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018

9 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Tabell II. Doseringsrekommendationer för läkemedel aktuella att använda vid behandling av myxomatös mitralisklaffsjukdom (MMVD). Grupp Substans Beredningsform Dosering Övrigt Hjärtstimulerande och/eller kärlvidgande Pimobendan Tuggtablett Enligt produktresumé: 0,2 0,6 mg/kg/ dygn (riktdos 0,5 mg/kg/dygn), fördelat på två dagliga doser. Injektionsvätska Enligt produktresumé: 0,15 mg/kg i.v. som engångsdos. Sildenafil Tablett 1 3 mg/kg 2 3 gånger dagligen. Diuretika Furosemid Injektionsvätska 1 4 mg/kg i.v./i.m./s.c. (för doseringsintervall, se avsnitt om akutbehandling). Tablett, tuggtablett Enligt produktresumé: Som startdos 1 5 mg/kg p.o. fördelat på 1 2 behandlingstillfällen per dag, därefter underhållsbehandling med lägsta effektiva dos, oftast fördelat på 2 behandlingstillfällen. Doseringen behöver anpassas individuellt, se Faktaruta 3 och råd under varje avsnitt i dokumentet. Godkänt läkemedel. Godkänt läkemedel. Humanläkemedel, används off label Humanläkemedel, används off label Godkänt läkemedel. Torasemid Tablett Enligt produktresumé: 0,1 0,6 mg/kg en gång dagligen. Fördelning på 2 behandlingstillfällen kan övervägas. Underhållsbehandling sker med lägsta effektiva dos. Godkänt läkemedel. Hydroklortiazid Tablett 0,5 2 mg/kg 2 gånger dagligen. Humanläkemedel, används off label Spironolakton Tablett Enligt produktresumé: 2 mg/kg en gång dagligen. ACE-hämmare Benazepril Tablett Enligt produktresumé: 0,25 0,5 mg/kg en gång dagligen. Dosen kan vid behov dubbleras men detta anses sällan nödvändigt. Godkänt läkemedel. Spironolakton finns i läkemedel som enda substans* och som fast kombination med benazepril. Godkänt läkemedel. *Läkemedel innehållande spironolakton som enda substans är godkänt i Sverige men marknadsförs ej. Apotek har möjlighet att tillhandahålla läkemedlet genom ordinarie förskrivning. Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018 9

10 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Dilaterad kardiomyopati (DCM) hos hund Bakgrund Primär dilaterad kardiomyopati (DCM) är den näst vanligaste hjärtsjukdomen hos hund. Sjukdomen anses inte vara medfödd, men har sannolikt en genetisk bakgrund. DCM drabbar framför allt stora hundraser såsom dobermann, boxer, grand danois, irländsk varghund, newfoundland, men kan även drabba mindre raser som cocker spaniel. Sekundär nutritionellt betingad DCM associerad med taurinbrist har visats hos amerikansk och engelsk cocker spaniel och sporadiska fall har rapporterats även hos andra raser. Vid obduktion av en hund med DCM ses en dilatation framför allt av vänster kammare och/eller förmak, men alla fyra hålrum kan vara drabbade. Utifrån den histologiska bilden kan två huvudtyper av sjukdomen identifieras. Typen attenuated wavy fiber form karakteriseras av tunna, vågiga muskelfibrer och har bland annat beskrivits hos newfoundland, grand danois och cocker spaniel. Typen fatty-fibro infiltrative-degenerative form, som är förknippad med kammararytmier och plötslig död, karakteriseras av fibros och fettinfiltration i myokardiet och ses framför allt hos dobermann och boxer, men sporadiskt även hos andra raser. I det prekliniska stadiet saknas kliniska sjukdomstecken, vilket innebär att sjukdomen kan undgå upptäckt. Vid klinisk undersökning kan dock ibland ett lindrigt till måttligt blåsljud och/eller arytmi auskulteras. Vid arytmi kan i det kliniska stadiet sjukdomstecken i form av svimningar, motionsintolerans, ataxi eller plötslig död ses. Vid klinisk undersökning är takykardi vanligt förekommande och pulsdeficit kan noteras i samband med arytmi. Då kongestiv hjärtsvikt utvecklas till följd av sjukdomen är expiratorisk dyspné och takypné karakteristiska fynd. Vid klinisk undersökning av hundar i kongestiv härtsvikt är takykardi, svag femoralpuls och ett lindrigt till måttligt blåsljud vanliga fynd. Vid högersidig hjärtsvikt kan ascites samt pleural och perikardiell effusion förekomma. Ekokardiografi är gold standard vid diagnostik av DCM Ekokardiografi är gold standard vid diagnostik av DCM och typiska fynd är hypokinesi och dilatation av vänster kammare, samt eventuellt dilatation av vänster förmak. Hjärtats högra sida kan också drabbas. De beskrivna fynden kan dock ha andra bakgrundsorsaker, såsom nutritionella (till exempel taurinbrist), metaboliska (hypotyreoidism), infektiösa (till exempel parvovirus), inflammatoriska, infiltrativa, medicineller toxininducerade (till exempel doxorubicin) eller vara takykardiinducerade. Dessa förändringar kan även ses vid avancerade stadier av andra hjärtsjukdomar som myxomatös mitralisklaffsjukdom (MMVD) och persisterande ductus arteriosus (PDA). Andra orsaker till förändringarna behöver således uteslutas genom lämpliga diagnostiska undersökningar innan diagnosen primär DCM kan ställas. Irländsk varghund. Foto: Mostphotos Koncentrationen av serum-troponin (ctni) kan vara lindrigt förhöjd vid primär DCM, medan kraftigt förhöjd koncentration talar för pågående hjärtmuskelskada orsakad av exempelvis traumatisk skada mot bröstkorgen, magomvridning, huggormsbett eller inflammatoriska sjukdomsprocesser såsom pyometra. Eventuell förekomst av arytmier diagnostiseras med hjälp av EKG eller 24-timmars EKG (Holter) och förmaksflimmer och kammarextraslag är de vanligaste fynden. Thoraxröntgen används för diagnostik av kongestiv hjärtsvikt. Radiologiska fynd vid vänstersidig kongestiv hjärtsvikt är ett interstitiellt och/eller alveolärt lungmönster kombinerat med vänster förmaksförstoring samt stasade lungvener. För stora hundraser med DCM är prognosen generellt avvaktande efter utveckling av kongestiv hjärtsvikt. Studier av hundar som behandlats med pimobendan i preklinisk sjukdomsfas har visat en förlängd tid till utveckling av hjärtsvikt samt förlängd total överlevnadstid. Ett nationellt screeningprogram bedrivs för dobermann, bestående av standard-ekg, ekokardiografi och 24-timmars EKG. Behandling De råd om behandling som ges i detta dokument avser primär DCM. Andra underliggande tillstånd såsom taurinbrist bör utredas och behandlas på lämpligt sätt. Om hypokinesi/myokardsvikt är sekundär till andra tillstånd, framför allt om den är betingad av taurinbrist är prognosen bättre, med avsevärt längre förväntad överlevnad jämfört med primär sjukdom. Den nedsatta systoliska funktionen vid primär DCM ger upphov till minskad hjärtminutvolym och volymsöverbelastning, med i första hand risk för utveckling av vänstersidig kongestiv hjärtsvikt. Även högersidig hjärtsvikt kan uppkomma. Akut kongestiv hjärtsvikt kräver omedelbar behandling 10 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018

11 BEHANDLINGSREKOMMENDATION med diuretika samt eventuell understödjande behandling. Nedsatt systolisk funktion behandlas med positiva inotroper, såsom pimobendan. Olika typer av arytmier kan försvåra tillståndet och kräva ytterligare behandling. Prekliniskt sjukdomsstadium Hjärtstimulerande läkemedel Vid primär DCM hos dobermann, diagnostiserad genom ekokardiografisk undersökning, finns det evidens för att såväl den prekliniska perioden som överlevnadstiden förlängs vid behandling med pimobendan. Viss evidens finns även för en motsvarande effekt av pimobendanbehandling hos irländsk varghund som diagnostiserats med DCM genom ekokardiografisk undersökning och/eller som uppvisar förmaksflimmer. Sannolikt har substansen motsvarande positiva effekter även för andra DCM-drabbade raser, men evidens i form av kliniska studier saknas. Pimobendan administreras oralt i godkänd dos för hund (0,2 0,6 mg/kg och dygn, fördelat på två dagliga doser). Ett lämpligt riktvärde är 0,5 mg/kg och dygn fördelat på två dagliga doser Boxer. Foto: Läkemedelsverket Akut kongestiv hjärtsvikt Innan behandling påbörjas bör djurägaren informeras om prognosen, och de ekonomiska och praktiska frågor som är relaterade till den livslånga behandlingen bör diskuteras. Även alternativet avlivning bör tas upp (se Faktaruta 2). I första hand ges loopdiuretika (furosemid) som inledningsvis ges frekvent. När tillståndet stabiliserats trappas doseringen ned till lämplig nivå för underhållsbehandling (se Faktaruta 3). I tillägg till loopdiuretika inleds omedelbart behandling med pimobendan. Förutom dessa läkemedel ges efter behov lämplig understödjande behandling. Mer utförliga rekommendationer om behandling av akut hjärtsvikt ges i avsnitt Behandling av akut kongestiv hjärtsvikt på klinik. Underhållsbehandling av kompenserad hjärtsvikt Diuretika Loopdiuretika För båda de loopdiuretika som nämns här gäller att lägsta effektiva dos titreras fram med ledning av kliniska sjukdomstecken. Djurägaren instrueras att utvärdera huruvida doseringen är tillräcklig genom att följa hundens andningsfrekvens och allmäntillstånd (se Faktaruta 1 och Faktaruta 3). Torasemid I andra hand används torasemid, som finns godkänt som tablettberedning för hund i dosen 0,1 0,6 mg/kg en gång dagligen. Fördelning av dosen på två behandlingstillfällen per dag kan övervägas. Furosemid rekommenderas i första hand eftersom den kliniska erfarenheten är större för denna substans jämfört med torasemid, både vad gäller att inleda behandling och att titrera fram en lämplig underhållsdos. Mineralkortikoidreceptorblockerare Spironolakton Spironolakton har ensamt en mycket svag diuretisk effekt. Möjliga indikationer för substansen är refraktär kongestiv hjärtsvikt, men godkända läkemedel saknar indikationen DCM och det saknas dessutom kliniska studier till stöd för sådan behandling. Spironolakton är godkänt i Sverige ensamt och i kombination med ACE-hämmaren benazepril för behandling av hjärtsvikt relaterat till klaffinsufficiens. För mer information, se under motsvarande rubrik för MMVD i avsnitt Hundar i kliniskt sjukdomsstadium (ACVIM klass C och D). Furosemid I första hand ges loopdiuretika (furosemid) i tablettform. Dosen behöver alltid anpassas och justeras individuellt baserat på kliniska sjukdomstecken. Ett riktvärde för dosering vid kompenserad hjärtsvikt är 0,5 2 mg/kg 2 eller 3 gånger dagligen. Dosering 3 gånger dagligen är ibland nödvändigt, särskilt i senare sjukdomsfas, men bör tillämpas endast då det är av påtagligt värde för hundens kliniska tillstånd på grund av de praktiska nackdelar detta medför (kräver mer frekvent rastning av hunden). Hjärtstimulerande och/eller kärlvidgande läkemedel Pimobendan God evidens finns för behandling med pimobendan vid DCM och det hör därför till etablerad rutin att vid underhållsbehandling kombinera pimobendan och diuretika. Dosering sker enligt rekommendationerna för godkänd tablettberedning till hund: 0,2 0,6 mg/kg och dygn, fördelat på två doser. Ett lämpligt riktvärde är 0,5 mg/kg och dygn fördelat på två dagliga doser. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

12 BEHANDLINGSREKOMMENDATION ACE-hämmare ACE-hämmare kan användas vid behandling av DCM, men den kliniska nyttan har på senare år blivit föremål för diskussion. I kliniska studier har endast förbättrat kliniskt status kunnat påvisas, men någon förlängning av överlevnadstiden har inte verifierats. Dosering sker enligt rekommendationen för godkänd tablettberedning för hund: 0,25 0,5 mg/kg en gång dagligen. Ett kombinationsläkemedel innehållande pimobendan och ACE-hämmaren benazepril finns godkänt till hund i Sverige. Värdet av ett kombinationsläkemedel begränsas av att olika substanser ofta måste titreras individuellt. Uppföljning av behandling Efter akut hjärtsviktsbehandling ska uppföljning ske individanpassat. Första återbesöket sker ofta inom 1 3 veckor, därefter med 1 6 månaders intervall, eller vid recidiv. Djurägaren instrueras att följa hundens kliniska tillstånd genom att räkna andningsfrekvensen (se Faktaruta 1) samt monitorera aptit, allmäntillstånd, vikt, sömnmönster och motionstolerans. Som alltid ska hunden ha fri tillgång till dricksvatten. Arytmi Förmaksflimmer är en vanlig form av arytmi vid DCM. Vid förmaksflimmer med hög hjärtfrekvens finns evidens för att hjärtfrekvensen kan reduceras genom kombinationsbehandling med digoxin och diltiazem. För att uppnå god noggrannhet vid doseringen och därmed minska risken för biverkningar, doseras digoxin företrädesvis i förhållande till kroppsytan. En lämplig dosering som anges i litteraturen är 0,22 mg/m 2 kroppsyta 2 gånger dagligen. Alternativt sker dosering i förhållande till kroppsvikt och en lämplig dosering är då 0,003 0,005 mg/kg kroppsvikt 2 gånger dagligen med en maximal total dos om 0,25 mg 2 gånger dagligen oavsett storlek på hunden. Höga doser av digoxin kan ge biverkningar i form av minskad aptit och magtarmstörningar. Om biverkningar uppstår ska dosen sänkas. Ett läkemedel med digoxin har tidigare varit godkänt för behandling av hjärtinsufficiens hos hund men är nu avregistrerat, varför användning av humanläkemedel är aktuell. Diltiazem i tablettform ges i dosen 0,5 3 mg/kg 3 gånger dagligen. Alternativt ges diltiazem som depåtablett i motsvarande totala dygnsdos, men dygnsdosen fördelas då på endast två behandlingstillfällen per dag. Läkemedel med diltiazem finns inte godkänt till djur, varför användning av human tablettberedning är aktuell. Viss evidens finns för att behandlingsmålet bör vara en genomsnittlig hjärtfrekvens om < 125 slag/minut, uppmätt över ett dygn genom Holter-registrering. Utvärdering av om behandlingsmålet uppnåtts sker då arytmin stabiliserats och hunden befinner sig i hemmiljö. I litteraturen anges även andra alternativ för behandling av förmaksflimmer. Dessa tillämpas i mindre utsträckning i Sverige och presenteras därför inte i denna rekommendation. För behandling av kammararytmier hänvisas till lämplig litteratur. Faktaruta 2. Överväganden inför behandling av akut hjärtsvikt. Beslut kring handläggningen av akut hjärtsvikt kräver god dialog med djurägaren. Överväg om det ur djurskyddsperspektiv är försvarbart att inleda medicinsk behandling eller om avlivning är det mest lämpliga alternativet. Utöver djurskyddsaspekten behöver den långsiktiga prognosen samt djurägarens praktiska och ekonomiska förutsättningar tas i beaktande. Behandlingsplanen behöver formuleras med hänsyn till såväl djurets livskvalitet som till ägarens möjlighet att kontinuerligt ge nödvändig uppföljande behandling. Vid refraktär kongestiv svikt då acceptabel livskvalitet inte kan förväntas trots adekvat behandling kan avlivning vara det enda försvarbara alternativet. Faktaruta 3. Strategi för nedtrappning av furosemid efter akut hjärtsvikt. När andningsfrekvensen i djup vila/sömn stabiliserats (30 40 andetag/minut) och den akuta hjärtsvikten är hävd, kan nedtrappning av furosemid påbörjas enligt följande principer: Övergå från intravenös behandling till peroral behandling innan eller i samband med att hunden/katten lämnar kliniken för att vårdas hemma. För hund är 2 mg/kg 2 3 gånger dagligen en lämplig dos de första 1 3 dagarna hemma, för att därefter sänkas till 1 2 mg/kg 2 gånger dagligen. Vid återbesöket 1 2 veckor senare justeras doseringen vid behov. För katt, som generellt sett är känsligare för furosemid jämfört med hund, är en lämplig dos 1 2 mg/kg 1 2 gånger dagligen den första tiden hemma, varefter dosen justeras vid återbesöket 1 2 veckor senare. Doseringen av diuretika behöver anpassas individuellt och lägsta effektiva dos ska alltid eftersträvas (= den lägsta dos som håller djuret fri från kliniska sjukdomstecken). Denna dos kan etableras i hemmet genom att monitorera andningsfrekvensen (som helst ska vara < 30 andetag/minut vid upprepade mätningar i sömn i hemmiljön, alternativt ungefär samma frekvens som innan djuret drabbades av svikt), samt genom uppföljning av hur djuret svarar på behandlingen avseende kliniska sjukdomstecken. Djurägaren ska därför instrueras att regelbundet räkna andningsfrekvensen (se Faktaruta 1) och iaktta kliniska sjukdomstecken för att etablera en lämplig dos diuretika samt för att tidigt upptäcka tecken på återfall i kongestiv hjärtsvikt. Djurägaren instrueras om att vid behov öka dosen diuretika och hur detta ska ske. Djurägaren uppmanas att vid osäkerhet kring lämplig dosering kontakta sin veterinär. Risken för utveckling av prerenal azotemi och elektrolytrubbningar bör uppmärksammas vid användning av diuretika. Risken minskas genom användning av lägsta effektiva dos. 12 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018

13 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Felin kardiomyopati Bakgrund Felin kardiomyopati är ett samlingsnamn för en heterogen grupp hjärtmuskelsjukdomar som kan ge olika morfologiska förändringar i hjärtat och varierande klinisk bild hos drabbade katter. Sjukdomen kan indelas i olika typer efter den patofysiologiska bilden. Hypertrofisk kardiomyopati (HCM) har konstaterats hos 58 % av diagnostiserade fall och är därmed den dominerande formen, medan restriktiv kardiomyopati (RCM) konstaterats hos 21 % av katter med sjukdomen. Övriga former, som är mindre vanligt förekommande, är dilaterad kardiomyopati (DCM), oklassificerad kardiomyopati (UCM) samt högersidig arytmogen kardiomyopati (ARVC). Vid hypertrofisk kardiomyopati (HCM) ses en onormal förtjockning av vänster kammarvägg. Prevalensen har beräknats variera mellan 3 och 30 % i olika undersökta populationer i olika länder. Sjukdomen kan drabba såväl raskatter som icke raskatter och är vanligast förekommande hos äldre djur, men kan börja utvecklas redan från sex månaders ålder. HCM anses vara genetiskt betingad och orsakad av en eller flera mutationer. Sjukdomsassocierade mutationer har föreslagits hos raserna maine coon och ragdoll. HCM diagnostiseras vanligen hos medelålders katter. En episod av akut kongestiv hjärtsvikt relaterat till sjukdomen uppkommer dock ofta först i högre ålder. Även om äldre katter dominerar bland fallen av svikt relaterat till HCM kan ibland även unga katter drabbas. Sjukdomen behöver därmed uppmärksammas som en möjlig diagnos även hos en ung katt. Även om HCM kan leda till klinisk sjukdom är det inte ovanligt att kliniska tecken aldrig utvecklas hos drabbade katter (subklinisk form). HCM definieras som ökad hjärtmuskelmassa i vänster kammare (VK) på grund av hypertrofierad icke dilaterad kammare, utan annan påvisbar orsak till hypertrofi. Diagnosen HCM ställs med hjälp av ekokardiografi. En viktig del i utredningen är att utesluta andra sjukdomstillstånd som kan ge likartade förändringar i hjärtat. Tillstånd som kan ge sekundär hypertrofi kan till exempel vara hypertyreos, och förhöjt blodtryck som kan ha uppkommit exempelvis sekundärt till njursvikt (ytterligare orsaker presenteras i bakgrundsdokument Felin kardiomyopati). Felkällor vid tolkningen av den ekokardiografiska undersökningen kan vara falskt förtjockad kammarvägg, så kallad pseudohypertrofi i samband med hypovolemi, och ökad diastolisk kammarlumendiameter samt förmaksdilatation i samband med vätsketerapi. Kliniska tecken och diagnostiska fynd vid grav HCM är kongestiv hjärtsvikt med lungödem och/eller pleural effusion, arteriell tromboembolism (ATE) eller plötslig hjärtdöd. Vid undersökning av katter med akut kongestiv hjärtsvikt är blåsljud, dyspné och takypné vanliga kliniska sjukdomstecken. Vid ATE är de vanligaste kliniska tecknen förlamning av bakben samt smärta. Auskultationsfynden vid akut kongestiv svikt är ofta ospecifika. Hjärtfrekvensen kan variera och vara låg, normal eller förhöjd % av de katter som drabbas av svikt har varken arytmi, blåsljud eller galopprytm. Lungljuden kan vara dämpade vid pleural effusion eller förstärkta vid lungödem. Vid dyspné anses lungödem vara den huvudsakliga orsaken i de flesta av fallen, medan en betydligt ovanligare orsak är pleural effusion. Röntgenundersökning kan ge svårtolkat resultat hos katt med vänstersidig kongestiv hjärtsvikt. Ett kardiogent lungödem hos katt uppvisar varierande bild. Det är ofta generellt interstitiellt, men vanligt är också ett molnliknande alveolärt mönster som är fläckvist och asymmetriskt fördelat i lungorna. Kardiogen respektive icke kardiogen dyspné kan särskiljas med olika metoder. Thoracic focused assessment with sonography for trauma (T-fast) är en enkel metod, vilken innebär att storleken av vänster förmak undersöks med ekokardiografi. Den kan ge svar på om dyspnén orsakas av hjärtsjukdom eller lungsjukdom. Ett stort förmak talar för hjärtsvikt, medan ett litet talar för annan orsak. Ytterligare ett diagnostiskt verktyg är blodanalys av biomarkören NT-ProBNP, där ett normalt (negativt) resultat innebär att sannolikheten för akut hjärtsvikt är låg. Överlevnadstiden varierar mycket för katter som diagnostiserats med HCM. Vissa lever i många år och kan uppnå normal livslängd, medan andra har ett perakut förlopp och avlider innan diagnos kunnat ställas. Behandling För tips om administrering av tablettberedningar till katt se Faktaruta 4. Faktaruta 4. Administrering av läkemedel till katt. Vid behandling med tablettberedningar är det viktigt att tabletten kommer ned i magsäcken, bland annat för att undvika esofagit. Passage genom matstrupen kan underlättas genom att ge lite mat eller vatten efter tablettgivan. Passagen genom matstrupen kan också underlättas genom att innesluta tabletten i en gelatinkapsel, genom smaktillsatser eller genom att doppa tabletten i något lämpligt smörjande medel. Tablettordningen bör prioriteras så att det viktigaste läkemedlet ges först (till exempel diuretika om det är aktuellt). Man bör minska stressen vid medicineringen så mycket som möjligt genom lämplig hantering. Om medicineringen påtagligt försvåras genom kattens stressreaktioner bör veterinären överväga om medicinering ska ske och vilken medicinering som ska prioriteras. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

14 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Prekliniskt sjukdomsstadium Tromboshämmande läkemedel Klopidogrel För katter med måttligt till kraftigt förstorat förmak eller tecken på pågående trombbildning (inklusive spontan ekokardiografisk kontrast) rekommenderas i första hand behandling med klopidogrel, som hämmar trombocytaggregation. Evidens finns för att denna behandling har trombosförebyggande effekter hos katt. Det är viktigt att använda en beredning utan ricinolja då läkemedlet annars är svårt att administrera på grund av dålig smaklighet. Klopidogrel tablett 75 mg ges i dosen ¼ tablett (18,75 mg) per katt en gång dagligen som långtidsbehandling. Dosen har stöd i en långtidsstudie inkluderande katter med tromboembolism där god tolerans konstaterades. Den delade tabletten gavs i denna studie i gelatinkapslar vilket kan ha bidragit till att gastrointestinala biverkningar inte noterades. Godkänt läkemedel till djur saknas varför användning av humanberedning är aktuell. Acetylsalicylsyra Acetylsalicylsyra (ASA) används som ett alternativ för att förebygga trombos vid tillfällen då klopidogrel inte kan administreras. Dock saknas kliniska studier till stöd för denna behandling. Äldre experimentella farmakologiska studier utförda på friska katter ger principiellt stöd för en antitrombotisk effekt. Lämplig dosering har inte verifierats i studier, men referenslitteratur anger en dosering om 10 mg/kg kroppsvikt varannan till var tredje dag (alternativt 37,5 75 mg ASA per katt varannan till var tredje dag). Gastrointestinala biverkningar kan uppkomma och behandlingen kan då behöva omprövas. Godkänt läkemedel till djur saknas varför användning av humanberedning är aktuell. Kärlvidgande läkemedel och betablockerare Betablockerare, ACE-hämmare och kalciumkanalblockerare Läkemedel från dessa klasser har historiskt använts för att behandla katter i preklinisk fas men evidens för effekt saknas. I en prospektiv klinisk studie avseende betablockerare (atenolol) kunde inte någon skillnad i överlevnadstid påvisas jämfört med placebo. Furosemid Furosemid administreras intravenöst, intramuskulärt, subkutant eller peroralt beroende på sjukdomsgrad, och om icke kompenserad svikt föreligger eller tillståndet är stabiliserat. Lämplig initial dosering är 1 2 mg/kg 1 2 gånger dagligen. Anpassning av dosen sker efter de kliniska sjukdomstecknens svårighetsgrad. Den inledande dosen kan ofta sänkas då svikten är under kontroll och den lägsta effektiva dosen eftersträvas för fortsatt behandling. En vanlig underhållsdos är 0,5 2 mg/kg 1 2 gånger dagligen. Katter är känsligare än hundar för behandling med loopdiuretika och drabbas oftare av dehydrering. Generellt ges därför lägre doser till katt jämfört med hund Furosemid i tablettform är godkänt för behandling av katt, medan godkänd injektionsberedning saknas för djur varför användning av läkemedel till människa är aktuell. I de fall tablettbehandling inte är möjlig kan användning av en oral suspension godkänd för människa underlätta administreringen. Katter kan drabbas av hypokalemi vid behandling med loopdiuretika, speciellt vid hög dos och dosen kan då behöva sänkas. Om det kliniska tillståndet inte medger att dosen sänks kan eventuell kaliumbrist kompenseras med kaliumtillskott. Alternativt kan kaliumsparande diuretika (spironolakton) läggas till behandlingen med furosemid (för dosering se avsnitt om Spironolakton nedan). Det saknas kliniska studier till stöd för denna kombinationsbehandling men klinisk erfarenhet är omfattande hos katt. För både hund och katt är loopdiuretika en mycket viktig del av behandlingen av kongestiv hjärtsvikt Torasemid Torasemid har liknande effekt som furosemid. Substansen är godkänd för hund och det finns viss evidens för effekt hos katt. Då den kliniska erfarenheten hos katt är ringa anges inga doseringsanvisningar. Akut kongestiv hjärtsvikt Vid grav akut hjärtsvikt krävs intensivvårdsbehandling (se avsnitt Behandling av akut kongestiv hjärtsvikt på klinik). Underhållsbehandling av kompenserad svikt Diuretika Loopdiuretika Liksom för hund är loopdiuretika en mycket viktig del av behandlingen av kongestiv hjärtsvikt hos katt. Mineralkortikoidreceptorblockerare Spironolakton Spironolakton är ett kaliumsparande diuretikum med svag diuretisk effekt som kan ha en synergistisk effekt tillsammans med furosemid, vilket ger möjlighet att minska dosen av furosemid (se avsnitt om Furosemid ovan). Dessutom uppnås en aldosteronblockad. Spironolakton kan övervägas vid hypokalemi associerat med furosemidbehandling och kan då ges i kombination med furosemid. Läkemedlet kan ge biverkningar såsom ulcerativ dermatit i ansiktet och om denna biverkning uppkommer ska behandlingen avbrytas. Biverkningen kan vara dosberoende. Kliniska studier ger stöd för att spironolakton tolereras väl även vid längre tids behandling av katt vid en dos om 1 mg/kg kroppsvikt en gång dagligen. Det saknas för närvarande kliniska studier till stöd för effekt vid behandling av katt med spironolakton. 14 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018

15 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Hjärtstimulerande och/eller kärlvidgande läkemedel Pimobendan Viss evidens föreligger för att pimobendan medför klinisk nytta vid behandling av kongestiv hjärtsvikt orsakad av felin kardiomyopati. Substansen finns för närvarande endast godkänd för hund vilket innebär att användning off label är aktuell. Lämplig dosering har inte fastställts i studier men en riktdos som föreslås i litteraturen och verkar tolereras av katt är 0,5 mg/kg peroralt fördelat på två dagliga doser. Halveringstiden för pimobendan är något längre hos katt jämfört med hos hund vilket kan motivera en något lägre dosering. Vid HCM med grav obstruktion av vänster kammares utflöde bör pimobendan inte användas, då behandling vid detta tillstånd kan ge kliniska tecken så som synkoper. ACE-hämmare ACE-hämmare kan användas vid kongestiv svikt tillsammans med furosemid. Verkningsmekanismen för RAAShämmare har dokumenterats hos andra djurslag än katt. Även hos katt leder behandling med ACE-hämmare enligt dessa mekanismer till vasodilatation till följd av minskad RAAS-aktivitet, och därmed minskad belastning på hjärtat. Kliniska studier till stöd för kombinationsbehandling med ACE-hämmare och furosemid saknas dock. Tablettberedningar ur denna klass (benazepril) är godkända för katt med indikationen reducering av proteinuri vid kronisk njursjukdom. Samma dos som är godkänd för proteinuri rekommenderas för behandling av hjärtsvikt: 0,5 1,0 mg/kg en gång dagligen som kontinuerlig behandling. Benazepril bör inte ges vid akut svikt eller dehydrering på grund av risk för prerenal azotemi. Tromboshämmande läkemedel Vid konstaterad trombos eller tecken på pågående trombbildning (spontan ekokardiografisk kontrast) och vid måttlig till grav förstoring av förmak, rekommenderas behandling med klopidogrel i första hand, och i andra hand ASA enligt vad som beskrivs i avsnitt Prekliniskt sjukdomsstadium. Se även avsnitt Behandling av akut kongestiv hjärtsvikt på klinik. Viss evidens föreligger för denna behandling. Övrig behandling Taurin Taurin används som del i behandlingen av katter med DCM orsakad av konstaterad taurinbrist. Taurin finns tillgängligt som kosttillskott eller ex tempore-beredning. Lämplig peroral dosering enligt litteraturen är mg per katt 2 gånger dagligen. Livslång behandling kan vara nödvändig. Biverkningar kan förekomma i form av gastrointestinala störningar, men dessa är sällsynta. I fall av konstaterad taurinbrist är det ytterst viktigt att utvärdera vilket foder katten ska ges för att säkerställa att den äter kattfoder med tillräcklig mängd taurin. Vegetariskt foder innehåller inte tillräckliga mängder taurin. Huskatt. Foto: Läkmedelsverket Förmaksflimmer En del katter med felin kardiomyopati utvecklar förmaksflimmer som komplikation till den underliggande sjukdomen. Dessa katter har i allmänhet förhållandevis omfattande strukturella förändringar i hjärtat med kraftig vänster förmakseller biatriell dilatation. Det har föreslagits att hjärt-minutvolymen hos katt med förmaksflimmer börjar minska vid frekvenser mellan slag per minut. Behandling syftande till att minska kammarfrekvensen kan vara indicerat vid högre frekvenser än dessa gränsvärden. Behandling av förmaksflimmer hos katt är utmanande och syftar till att minska kammarfrekvensen. Behandling av dessa fall bör ske i samråd med erfaren kardiolog. Uppföljning Vid preklinisk kardiomyopati där ingen behandling påbörjats och inga kliniska tecken på hjärtsjukdom uppkommit bör uppföljning initialt ske med ekokardiografi, med 3 6 månaders intervall. Vid långsam progression kan intervallet förlängas betydligt, upp till 12 månaders intervall. Det är lämpligt att informera djurägaren om vilka kliniska tecken hjärtsjukdom kan ge upphov till, såsom takypné och dyspné. Djurägaren instrueras att kontakta sin veterinär i de fall andningsfrekvensen i djup vila eller sömn kontinuerligt eller vid upprepade tillfällen överstiger 30 andetag/minut, eller vid tecken på akut förlamning/smärta i extremiteter. För katter med kongestiv hjärtsvikt som står på kontinuerlig medicinsk behandling anpassas uppföljningsintervallet individuellt utifrån det kliniska tillståndet och hur hjärtsjukdomen progredierar. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

16 BEHANDLINGSREKOMMENDATION För stresskänsliga katter där sjukdomstillståndet riskerar att förvärras genom besök på veterinärklinik bör undersökning ske så sällan som möjligt. I dessa fall instrueras djurägaren noggrant hur kattens andningsfrekvens ska monitoreras i hemmiljö (se Faktaruta 1) och sjukdomsutvecklingen kan följas genom regelbunden e-post-/telefonkontakt. Vid otillfredsställande behandlingsresultat kan dosjustering behövas och det kan finnas behov av att addera ytterligare diuretika eller byta till annat diuretika. Vidare kan centes av thorax (eller abdomen) vara nödvändig för att evakuera vätska som inverkar menligt på kattens livskvalitet. Om acceptabel livskvalitet inte längre kan uppnås genom den medicinska behandlingen eller då nödvändig behandling med fler läkemedel inte är praktiskt möjlig, bör avlivning rekommenderas. Stresskänsliga katter kan bli sämre vid besök på klinik och undersökning bör då ske så sällan som möjligt Behandling av akut kongestiv hjärtsvikt på klinik Bakgrund Akut kongestiv hjärtsvikt kan uppkomma hos hund och katt till följd av icke tidigare diagnostiserad hjärtsjukdom, tidigare känd preklinisk sjukdom eller på grund av recidiv av tidigare diagnostiserad kongestiv hjärtsvikt. Evidensnivån för olika behandlingar är generellt sett låg och de behandlingsstrategier som tillämpas idag stöds främst av klinisk erfarenhet, patofysiologiska argument samt kortare fallserier. En adekvat behandling av patienter med akut svikt är avgörande för överlevnadschanserna. Det saknas för närvarande strukturerad vägledning om lämplig handläggning av dessa fall, vilket motiverar nedanstående råd om behandling trots begränsat stöd i form av kliniska studier. Beslut om behandling behöver grundas i ett samlat övervägande som innefattar medicinska, etiska och praktiska överväganden (se Faktaruta 2). Snabb sannolikhetsdiagnos av akut kongestiv hjärtsvikt och inledande akut behandling är av stor vikt för att djuret ska överleva, och av djurskyddsskäl. I vissa fall kan svikten hanteras polikliniskt men i mer komplicerade fall krävs specialiserad intensivvård. Målet med behandling av akut hjärtsvikt är att häva de uppkomna sjukdomstecknen för att sedan initiera fortsatt behandling i hemmiljö med bibehållen god livskvalitet. Vissa raser hos såväl hund som katt och vissa åldersgrupper är predisponerade att utveckla hjärtsjukdom och dessa har därmed en ökad risk att utveckla akut kongestiv hjärtsvikt. Andelen hundar och katter som utvecklar hjärtsvikt utan bakomliggande primär hjärtsjukdom är förhållandevis liten. Detta ses framför allt som en komplikation hos katter i samband med anestesi, anemi, övervätskning (iatrogen volymsöverbelastning), kortisonbehandling samt vid vissa endokrina sjukdomar. Patofysiologi och kliniska sjukdomstecken Akut hjärtsvikt utvecklas genom en eller flera av de patofysiologiska skeenden som beskrivs nedan, vilket styr valet av behandlingsstrategier. Ökad preload (diastolisk fyllnadsgrad) Ökad preload är oftast orsakad av volymsöverbelastning. Många hjärtsjukdomar orsakar en stas av blod i lungvenerna, en så kallad vänstersidig svikt. Hundar drabbas därmed av lungödem, katter av såväl lungödem som pleural effusion. Djuren uppvisar dyspné och takypné. Vid högersidig hjärtsvikt sker istället en stas av systemiska vener vilket kan resultera i ascites, pleural effusion, jugularpuls och jugularstas. Perifera ödem orsakade av hjärtsvikt är mycket ovanligt hos hund och katt. Ökad preload behandlas med läkemedel som reducerar den vaskulära volymsöverbelastningen, det vill säga diuretika och vasodilaterande läkemedel. Ökad afterload (ett ökat motstånd för kamrarna att tömma sig) Ökad afterload är oftast orsakad av systemisk hypertension. Detta kan leda till en nedsatt hjärtminutvolym och försämrad vävnadsperfusion. Ökad afterload yttrar sig som trötthet, muskelsvaghet, synkope, dålig perifer cirkulation (bleka slemhinnor, kalla extremiteter, svag perifer puls) och takykardi. Ökad afterload behandlas med läkemedel som är vasodilaterande. Minskad hjärtmuskelkontraktilitet Minskad hjärtmuskelkontraktilitet ger upphov till minskad hjärtminutvolym och volymsöverbelastning. Sjukdomstecken yttrar sig därmed enligt vad som beskrivits ovan. Tillståndet behandlas med positiva inotroper. Onormal hjärtfyllnad (på grund av myokardiell dysfunktion eller tamponad) För att uppnå en adekvat hjärtfyllnad krävs att hjärtmuskeln får tillräcklig fyllnadstid (tillräckligt lång diastole) samt att muskeln är tillräckligt eftergivlig. Detta kan behandlas med läkemedel som påverkar hjärtfrekvensen och/eller hjärtats relaxation. Påtaglig perikardiell effusion och hjärttamponad behandlas genom perikardiocentes. Onormal hjärtfrekvens eller arytmi Det är inte ovanligt att hundar och katter i kongestiv hjärtsvikt har onormal hjärtfrekvens eller arytmi, många gånger utan hemodynamiska och cirkulatoriska konsekvenser. Vidare är det vanligt att hjärtsjuka individer har kompensatoriskt förhöjd hjärtfrekvens. Mild till måttlig sinustakykardi är vanligt men hos katt förekommer även bradykardi vid icke kompenserad svikt. Det finns emellertid situationer där olika patologiska brady- och takyarytmier ger hemodynamiska negativa konsekvenser. Det visar sig bland annat som synkope, 16 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018

17 BEHANDLINGSREKOMMENDATION minskad motionstolerans, dyspné och ascites. Hjärtfrekvensen kan moduleras och arytmier motverkas genom läkemedelsbehandling eller andra åtgärder. Information om antiarytmibehandling återfinns i avsnitten Dilaterad kardiomyopati (DCM) hos hund och Felin kardiomyopati. Diagnostik Anamnes, signalement och klinisk undersökning utgör grunden i diagnostiken av akut hjärtsvikt. Specifika parametrar såsom ras och ålder samt uppenbara tecken på kongestiv hjärtsvikt (förstärkta andningsljud, takypné, dyspné, takykardi, hos katt även bradykardi och undertemperatur) ger starkt stöd för en sannolikhetsdiagnos. Vidare utredningsåtgärder styrs av djurets kliniska tillstånd och graden av andningspåverkan. Vid misstänkt hjärtsvikt bör ekokardiografi utföras för att undersöka om hjärtsjukdom föreligger i sådan grad att det kan förklara de uppkomna sjukdomstecknen. Vid akut hjärtsvikt prioriteras emellertid livräddande, symtomatisk behandling (diuretika och/eller riktad centes) och fullständig utredning och diagnostik får avvakta. Bilddiagnostik krävs för att definitivt bekräfta förekomst av lungödem, ascites, pleural och perikardiell effusion. Om bilddiagnostisk undersökning inte är möjlig kan hos katt ett snabbtest (NT-proBNP) ge stöd för att särskilja primära respiratoriska orsaker från kardiogena orsaker till kliniska sjukdomstecken/dyspné. Vid akut hjärtsvikt prioriteras livräddande, symtomatisk behandling och fullständig utredning får avvakta Behandling Understödjande behandling Syrgasbehandling administreras på lämpligt sätt med till exempel mask (flow-by), grimma, kateter eller i syrgasbur, i lugn miljö med lämplig koncentration, temperatur och luftfuktighet. Stressreduktion med lämpligt sederande läkemedel bör övervägas vid uttalad stress. I första hand används vid behov butorfanol som doseras i enlighet med produktinformationen för godkända läkemedel till hund och katt. Under förutsättning att kroppstemperaturen överstiger 37,8 grader och det systoliska blodtrycket är högre än 100 mmhg kan acepromazin ges symtomatiskt med försiktighet i dosen 0,01 0,03 mg/kg intravenöst, intramuskulärt eller subkutant till såväl hund som katt. Anekdotiskt anses vissa hundraser vara extra känsliga för acepromazin. Acepromazin är godkänt som injektionsberedning för intravenös administrering till hund och katt. Klinisk erfarenhet och publicerade studier ger stöd för att substansen även kan administreras intramuskulärt och subkutant. Mekaniska behandlingsåtgärder För katter med pleural effusion och hundar med perikardiell effusion är centes direkt livräddande. Katter i kardiogen chock (låg kroppstemperatur, bradykardi och lågt systoliskt blodtryck) bör värmas upp passivt eller långsamt aktivt med hjälp av värmeflaskor, värmedynor, uppvärmd kuvös/syrgasbur eller varmluftskudde. För katter med pleural effusion och hundar med perikardiell effusion är centes direkt livräddande Akut reduktion av kapillärtryck/minskad preload Loopdiuretika Furosemid Furosemid är den substans som traditionellt används. Den ges företrädesvis som bolusdos intravenöst, alternativt intramuskulärt eller subkutant i de fall intravenös infart inte kan åstadkommas. Lämplig dos titreras individuellt beroende på svårighetsgraden av dyspné. Olika intensitet av furosemidbehandling kan tillämpas för att minska graden av andningspåverkan. Målsättningen i det akuta stadiet är att sänka andningsfrekvensen till mindre än andetag/minut vid djup vila/sömn, enligt vad som anges i Faktaruta 3. Om djuret är mycket stressat försämras möjligheten att utvärdera behandlingssvaret genom att följa andningsfrekvensen. Fri tillgång till vatten ska alltid erbjudas. Till hund administreras furosemid i dosen 2 4 mg/kg intravenöst eller intramuskulärt varje till varannan timme tills påtagligt minskad andningspåverkan har uppnåtts. CRI (constant rate infusion, kontinuerlig infusion) används mer sällan men kan prövas om det bedöms lämpligt. Vid CRI ges en initial bolusdos om 0,6 mg/kg åtföljt av 1 mikrogram/kg/minut (0,6 1 mg/kg/timme). Furosemid administreras till katt med olika intensitet beroende på det kliniska tillståndet. Vid hög behandlingsintensitet administreras furosemid i dosen 1 2 mg/kg intravenöst vid 2 6 doseringstillfällen med minuters intervall. Därefter ges 1 2 mg/kg intravenöst var åttonde timme. Vid måttlig behandlingsintensitet ges furosemid i dosen 2 4 mg/kg intravenöst var sjätte till åttonde timme. Vid låg behandlingsintensitet ges furosemid i en dos om 1 2 mg/kg intravenöst alternativt intramuskulärt var åttonde timme. När den akuta svikten är under kontroll trappas dosen av furosemid ned successivt till lägsta effektiva dos. Råd om hur nedtrappningen kan ske ges i Faktaruta 3. Eftersom det saknas godkänd injektionsberedning av furosemid för djur är användning av läkemedel till människa aktuell. Angivna dosrekommendationer baseras på omfattande klinisk erfarenhet, expertutlåtande och experimentella data. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

18 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Maine Coon. Foto: Mostphotos Peroral behandling med loopdiuretika anses inte lämpligt vid behandling av akut icke kompenserad hjärtsvikt på grund av att absorptionen kan vara nedsatt hos djur med akut svikt och under tiden till dess att terapeutiska plasmanivåer uppnås fördröjs. Frekvensen och graden av biverkningar (elektrolytrubbning och hypotension) är dosberoende. Subkliniska elektrolytrubbningar är vanligen reversibla och normalisering sker när den akuta hjärtsvikten är hävd och patienten börjar äta och dricka. Katter är extra känsliga för elektrolytrubbningar vilket behöver beaktas. Venodilatorer Nitroglycerin Nyttan av nitroglycerin vid akut svikt är omdiskuterad. Syftet är att snabbt dilatera systemvenerna och denna effekt har teoretiskt stöd i experimentella studier. Nitroglycerin används ibland till hund och katt för akut behandling på klinik, men klinisk dokumentation rörande dess effekt hos såväl hund som katt är saknas. På grund av detta lämnas inte några råd om dosering. Positiva inotroper Pimobendan Pimobendan är en substans med positiv inotrop effekt som även har en vasodilaterande effekt på både system- och lungartärer samt vener. Pimobendan i tablettberedning finns, som tidigare nämnts, godkänt för behandling och förebyggande behandling av DCM och MMVD hos hund. En injektionsberedning av pimobendan är godkänd för inledande behandling av kongestiv svikt hos hund. Biverkningsmönstret vid användning av pimobendan till hund med akut hjärtvikt har inte utvärderats systematiskt, men enligt klinisk erfarenhet förekommer sällan biverkningar som kan relateras till substansen. Pimobendan används alltmer frekvent vid behandling av akut kongestiv hjärtsvikt hos hund. Substansen administreras i enlighet med doseringsrekommendationerna för godkända läkemedel, antingen som en singeldos om 0,15 mg/kg intravenöst, följt 12 timmar senare av peroral administrering i en dos om 0,2 0,6 mg/kg per dygn fördelat på två dagliga doser, eller endast peroral administrering. Katter med kardiomyopati utan påtaglig obstruktion av vänster kammarutflöde (i synnerhet katter i kardiogen chock) behandlas allt oftare med pimobendan off label, inledningsvis med en enstaka dos av en injektionsberedning och därefter per- oralt. Lämplig dos för katt har inte fastställts i kliniska undersökningar, men den doseringsregim som vanligen används är en inledande intravenös singeldos om 0,1 0,15 mg/kg, följt 12 timmar senare av peroral administrering i en dos om 0,5 mg/kg fördelat på två dagliga doser, alternativ endast peroral administrering. Kliniska studier visar att pimobendan tolereras väl av katter. Dobutamin Dobutamin kan användas som ett andrahandsalternativ till pimobendan vid otillfredsställande behandlingsresultat, för kortvarigt inotropt stöd. Det saknas godkänt läkemedel för djur varför användning av koncentrat till infusionsvätska godkänt för människa är aktuell. Dosering som anges i litteraturen för hund är 2,5 10 mikrogram/kg/minut som kontinuerlig infusion, och för katt 1 5 mikrogram/kg/minut som kontinuerlig infusion. Behandlingen ska inledas med låg dos och titreras långsamt tills önskad effekt uppnåtts. Notera att substansen är mycket arytmogen och vid behandling med detta läkemedel ska kontinuerlig EKG-övervakning ske. Digoxin Digoxin har en förhållandevis svag inotrop effekt och det tar lång tid innan plasmakoncentrationerna har nått steady state. Substansen är därför inte lämplig att använda vid behandling av akut hjärtsvikt. Digoxin kan användas vid behandling av arytmier och effekt kan förväntas inom 3 5 dagar. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket finns på 18 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018

19 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Vasodilaterande läkemedel Amlodipin och hydralazin Amlodipin eller hydralazin i perorala beredningar ges ibland för att minska motståndet för vänster kammare att tömma sig (afterload). Amlodipin i tablettform är godkänt för behandling av hypertension hos katt. Hydralazin är inte godkänt för djur varför användning av läkemedel (tablett) till människa är aktuell. Doseringen av dessa arteriella vasodilatorer kan behöva justeras hos de hundar som redan behandlas med en ACE-hämmare eller annat läkemedel som dilaterar systemiska artärer. Amlodipin (tablett) administreras med eller utan foder i en dos om 0,5 mg/kg 1 2 gånger dagligen till hund, och i enlighet med den godkända doseringsanvisningen för katt, i en initial dos om 0,125 0,25 mg/kg en gång dagligen till katt. För katt kan dosen efter 14 dagars behandling fördubblas eller ökas upp till 0,5 mg/kg en gång dagligen om god klinisk respons inte har uppnåtts. Hydralazin (tablett) administreras till hund med en initial dos om 0,5 2 mg/kg 2 gånger dagligen. Den angivna dosen har stöd i litteraturen och från klinisk erfarenhet. Substansen ska användas med försiktighet på grund av potentiella biverkningar, framför allt hypotension. De vanligaste biverkningarna omfattar reflextakykardi, som utvecklas till följd av hydralazininducerad hypotension, samt gastrointestinala biverkningar. Sildenafil Sildenafil används för att minska ett ökat motstånd för höger kammare att tömma sig (afterload). Den vanligaste behandlingsindikationen är pulmonell hypertension. Mild pulmonell hypertension kan ses hos hundar med hjärtsvikt och denna reverserar ofta vid adekvat hjärtsviktsbehandling. Behandling med sildenafil är i dessa fall därmed sällan aktuellt. Kliniskt signifikant pulmonell hypertension, ofta definierat som en tryckgradient på 55 mmhg eller mer bör behandlas. Om pulmonell hypertension över denna gräns kvarstår trots annan behandling, är behandling med sildenafil motiverad. Den dos som ofta används för hund och katt är 1 2 mg/kg var åttonde eller var tolfte timme. Det finns viss dokumentation rörande hund som stödjer denna behandling. Det saknas läkemedel med sildenafil godkänt för djur varför användning av läkemedel till människa är aktuellt. Notera att de tabletter som finns tillgängliga kan vara svåra att administrera till små patienter. Biverkningsmönstret har inte utvärderats systematiskt men enligt klinisk erfarenhet är risken för biverkningar låg. Trombosprofylax och akut tromboembolism (ATE) hos katt Föreligger måttlig eller kraftig vänster förmaksdilatation, med eller utan spontan ekokardiografisk kontrast (aggregat av röda blodkroppar) samt med eller utan hjärtsvikt, bör trombosprofylax ges. Behandling med klopidogrel (eller acetylsalicylsyra) kan vara aktuell i dessa fall. Se under avsnittet Felin kardiomyopati. Huskatt. Foto: Läkemedelsverket Föreligger stark misstanke om ATE kan antikoagulantia övervägas som akut behandling. Ofta används då heparin i en subkutan dos om mikrogram/kg var sjätte till åttonde timme alternativt som kontinuerlig infusion (CRI) i en dos om mikrogram/kg/timme med låg infusionshastighet. Alternativt kan någon av de lågmolekylära heparinerna dalteparin eller enoxaparin ges: dalteparin i en dos om IE/kg subkutant 1 2 gånger dagligen eller enoxaparin i en dos om 1,25 mg/kg subkutant 2 gånger dagligen under tiden katten vistas på kliniken. Därefter inleds livslång peroral behandling med klopidogrel. Kliniska studier till stöd för ovan nämnda behandling med heparin saknas. Vid akut tromboembolism med svåra kliniska sjukdomstecken (hypotermi, bakbensförlamning, bradykardi, hypotension) bör avlivning rekommenderas. Vid milda/intermittenta sjukdomstecken kan behandling provas, vilken utöver klopidogrel och heparin består av smärtlindring och understödjande behandling. Den långsiktiga prognosen är dock dålig. Behandlingar som bör undvikas Vid akut hjärtsvikt bör man undvika medicinsk behandling som ökar preload (vätsketerapi, kortikosteroider) samt läkemedel med negativ inotrop eller kronotrop effekt (betablockad, kalciumkanalsblockare, α 2 -agonister). ACE-hämmare fyller sällan någon funktion vid akut hjärtsvikt. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

20 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Deltagarlista Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket. Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket Anna Bodegård Westling Leg. vet., med. dr, specialistkompetens hundens och kattens sjukdomar, specialistkompetens kardiologi hund och katt Anicura Djursjukhuset Albano Rinkebyvägen 21B Danderyd Anna Djupsjöbacka Leg. vet., specialist i veterinärmedicinsk bilddiagnostik Hallands Djursjukhus Björkgatan Slöinge Torkel Falk Leg. vet., PhD, specialist i hundens och kattens sjukdomar, specialistkompetens i kardiologi Smådjurskliniken Din Veterinär Helsingborg Ekvändan Helsingborg Helen Falkenström Leg. vet., delägare AB Solstadens Smådjursklinik Frögatan Karlstad Marie Flöisbon Leg. vet., klinikveterinär Blå Stjärnans djursjukhus Box Borås Sara Granström Leg. vet. Evidensia Södra Djursjukhuset Kungens kurva Månskärsvägen Kungens kurva Sofia Hanås Leg. vet., forskarstuderande, specialist internmedicin och kardiologi hund och katt, specialistkompetens i hundens och kattens sjukdomar Evidensia Djurkliniken Västerås Jonasborgsvägen Västerås Fredrik Hultén Leg. vet., docent, Dipl. ECAR Läkemedelsverket Box Uppsala Jens Häggström Leg. vet., professor, Dipl ECVIM SLU Inst. för kliniska vetenskaper, enheten för hund, katt och andra smådjur Box Uppsala Katja Höglund Leg. vet., VMD, PhD, docent, stf. prefekt SLU Inst. för anatomi, fysiologi & biokemi Box Uppsala Elisabeth Jakobsson Leg. vet., klinikveterinär, specialistkompetens i hundens och kattens sjukdomar Anicura Falu Djursjukhus Samuelsdalsvägen 2B Falun Einar Johard Leg. vet., specialistkompetens i hundens och kattens sjukdomar, specialistkompetens i kardiologi Anicura Djursjukhuset Albano Rinkebyvägen 21B Danderyd Helén Liljeqvist Assistent Läkemedelsverket Box Uppsala Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på 20 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018

21 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Ingrid Ljungvall Leg. vet., Universitetslektor, docent, Phd SLU Inst. för kliniska vetenskaper, enheten för hund, katt och andra smådjur Box Uppsala Lennart Nilsfors Leg. vet., konsult Anicura Norsholm Biskop Henriks väg Norsholm Mia Nilsson Leg. vet., specialistkompetens i hunden och kattens sjukdomar Evidensia Specialistdjursjukhuset Helsingborg Bergavägen Helsingborg Ulrika Nordvall Leg. vet., klinikveterinär, specialistkompetens i hundens och kattens sjukdomar steg 1 Evidensia Specialistdjursjukhuset Strömsholm Djursjukhusvägen Strömsholm Sophia Persson Käll Leg. apotekare Läkemedelsverket Box Uppsala Brita Sjöström MsPharm, PhD, Assoc. Prof., MBA Läkemedelsverket Box Uppsala Mikael Svensson Leg. vet., klinikveterinär, specialistkompetens i hundens och kattens sjukdomar Öresunds Veterinärklinik, Gustavshemsvägen Lund Anna Tidholm Leg. vet., VMD, Assoc. Prof. (docent), Diplomate ECVIM (cardiology) Anicura Djursjukhuset Albano Rinkebyvägen 21B Danderyd Björn Åblad Leg. vet., specialist i hundens och kattens sjukdomar steg 1 Blå Stjärnans djursjukhus Gjutjärnsgatan Göteborg Malin Öhlund Leg. vet., VMD Läkemedelsverket Box Uppsala Anna Rave Vestberg Leg. vet., specialistkompetens i hundens och kattens sjukdomar steg 1, specialist i kardiologi, hund och katt steg 2 Anicura Bagarmossen Ljusnevägen Bagarmossen Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket finns på INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

22 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Hjärtsjukdom och hjärtsvikt hos hund och katt bakgrundsdokumentation Texter publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens/författarnas enskilda. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Myxomatös mitralisklaffsjukdom (MMVD) hos hund Ingrid Ljungvall Dilaterad kardiomyopati (DCM) hos hund Anna Tidholm Felin kardiomyopati Björn Åblad Behandling av preklinisk hjärtsjukdom hos hund och katt Jens Häggström Behandling av hjärtsvikt hos hund och katt Torkel Falk Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket finns på 22 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018

23 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Myxomatös mitralisklaffsjukdom (MMVD) hos hund Ingrid Ljungvall Sammanfattning Myxomatös mitralisklaffsjukdom (myxomatous mitral valve disease, MMVD) är hundens vanligaste hjärtsjukdom och har uppskattats att utgöra cirka 75 till 80 % av alla fall av hjärtsjukdom hos hund. Hundar av alla raser kan utveckla MMVD, men den högsta prevalensen ses hos små till medelstora hundraser från medelåldern och uppåt i ålder. De etiologiska mekanismer som ligger bakom utvecklingen av MMVD har inte kunnat fastställas med säkerhet. Sjukdomen kännetecknas av en progressiv myxomatös degeneration av mitralisklaffen med efterföljande klaffinsufficiens och dilatation av vänster förmak och kammare. Även om sjukdomen mest frekvent drabbar mitralisklaffen kan även hjärtats övriga klaffplan affekteras. Sjukdomen progredierar vanligtvis långsamt, över flera år, utan att affekterade hundar uppvisar några tecken på sjukdom (preklinisk sjukdomsfas), och många drabbade hundar dör/avlivas av andra orsaker innan kliniska tecken hinner utvecklas. Hos vissa hundar, särskilt de individer som utvecklar sjukdomen tidigt i livet, kan dock konsekvenserna av klafförändringarna till slut inte längre kompenseras och kongestiv hjärtsvikt och/eller lunghypertension utvecklas (klinisk sjukdomsfas). Kunskap om sjukdomens utveckling och progression samt om vilka sjukdomstecken som kan detekteras hos drabbade hundar är av värde för diagnostisering och omhändertagande av hundar som utvecklar MMVD. Terminologi En konsekvent terminologi är viktig i den vetenskapliga litteraturen för att definiera en sjukdom. Tyvärr har den aktuella sjukdomen många namn, inom såväl engelsk- som svenskspråkig litteratur. Uttrycket myxomatös beskriver en karakteristisk histologisk egenskap hos sjukdomen. Omvänt utesluter termen myxomatös de flesta, om än inte alla, andra former av sjukdomar som affekterar mitralisklaffen. Även om den myxomatösa degenerationen affekterar mitralisklaffen i högst utsträckning, kan alla fyra klaffplanen i hjärtat drabbas. Emellertid utesluter beskrivningen mitralis inte nödvändigtvis påverkan av andra klaffar och namnet myxomatös mitralisklaffsjukdom (myxomatous mitral valve disease, MMVD) definierar sålunda sjukdomen på ett adekvat sätt. Prevalens Myxomatös mitralisklaffsjukdom (MMVD) är hundens vanligaste hjärtsjukdom och har uppskattats att utgöra cirka % av alla fall av hjärtsjukdom hos hund (1,2). Sjukdomen kan drabba hundar av alla raser men den högsta prevalensen ses hos små till medelstora hundraser från medelåldern och uppåt i ålder (2). Hanhundar har en tidigare sjukdomsdebut än tikar (2,3). MMVD uppskattas utgöra cirka % av alla fall av hjärtsjukdom hos hund Etiologi De etiologiska mekanismer som ligger bakom utvecklingen av MMVD har inte kunnat fastställas med säkerhet. På grund av den starka associationen sjukdomen har till vissa små och medelstora hundraser, har ärftlighet länge misstänkts spela en viktig roll för sjukdomsutvecklingen. Studier har visat samband mellan hjärtstatus hos föräldradjur och deras avkommor, både avseende blåsljudsutveckling och sjukdomsgradering i olika åldrar (4,5). Dessa studier indikerar att sjukdomen sannolikt nedärvs som ett polygent anlag och att debutåldern av sjukdomen kan vara ett resultat av additiv genverkan. Det betyder att flera gener är involverade i sjukdomsprocessen och att en viss sammanlagd effekt av dessa måste uppnås innan MMVD utvecklas. Det polygena arvsmönstret innebär att en kombination av en tik och en hane, som båda har en tidig sjukdomsdebut, kommer att ge avkommor som i genomsnitt också har en tidig sjukdomsdebut. En kombination av hundar med sen sjukdomsdebut kommer att ge avkommor som också, i genomsnitt, har en sen sjukdomsdebut, alternativt aldrig utvecklar sjukdomen. Vidare debuterar hanhundar tidigare än tikar, vilket innebär att könstillhörighet påverkar den genetiska belastningen. I en EU-finansierad studie (LUPA-projektet) genomfördes analyser av genomet (genome-wide association study, GWAS) för att identifiera loci associerade med tidig sjukdomsdebut hos hundar av rasen Cavalier King Charlesspaniels (CKCS) vilka rekryterades från flera länder i Europa (6). Två loci på kromosom 13 och 14 visade sig vara associerade med tidig sjukdomsdebut av MMVD. Den kunskapen kommer förhoppningsvis i framtiden att bidra till identifiering av sjukdomsframkallande mutationer. En sådan upptäckt kan på sikt leda till utveckling av genetiska tester som kan vara av värde i avelsarbetet, men inget gentest är för närvarande tillgängligt. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

24 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Patogenes Kunskapen om sjukdomens patogenes är i dagsläget fortfarande relativt begränsad. En eller flera primära initierande faktorer ökar sannolikt risken för utveckling av MMVD hos predisponerade hundar. Områden med skadat endotel, eller avsaknad av endotel, på sjukdomsdrabbad hjärtklaff misstänks utgöra en viktig roll för progressionen av sjukdomen (7,8) eftersom endotelceller kommunicerar med subendotelceller (till exempel valvulära interstitiella celler [VIC], vilka är en form av fibroblaster i hjärtklaffar). Endotelskadorna inducerar frisättning av vasoaktiva peptider såsom endotelin-1, vilket misstänks orsaka transformering av subendoteliala VIC från en övervägande fibroblastfenotyp till mer aktiva myofibroblast- och glattmuskelcellfenotyper (7,9). Transformationen av VIC har föreslagits vara initierad av serotonin (5-HT) (10,11), men ytterligare forskning behövs för att fastställa detta med säkerhet. Proteolytiska enzymer, såsom matrixmetalloproteinaser (MMPs), tros också vara involverade i degenerativa processer som leder till atypisk organisation av bindvävskomponenter (12). Patologi och patofysiologi Myxomatösa förändringar av affekterad klaff börjar ofta i de områden där klaffseglen möts (appositionsområdet) och vid infästningen för chordae tendineae (7,13). Degeneration av klaffvävnad omvandlar klaffseglen från att vara tunna och genomskinliga till nodulärt förtjockade och deformerade (13). Förändringarna inkluderar bland annat en progressiv expansion av spongiosa-lagret och en ändrad organisation av fibrosalagret (14). Den förändrade uppbyggnaden av mitralisklaffen och tillhörande chordae tendineae leder till ett onormalt rörelse- mönster hos klaffen, som prolaberar upp i vänster förmak under systole, se Figur 1 (7,13). Med tiden kan klaffen inte längre sluta tätt, och en del av vänster kammares slagvolym läcker istället tillbaka till vänster förmak (primär mitralisregurgitation) under systole. Förlängning och potentiellt även ruptur av chordae tendineae kan leda till fullständig prolaps ( valve flail ) av mitralisklaffen upp i vänster förmak (15). För att kompensera för den kroniska mitralisregurgitationen, och därmed bibehålla hjärtats minutslagvolym, rekryterar kroppen olika kardiovaskulära kompensationsmekanismer (detaljer om dessa mekanismer berörs ej i denna text). Med tiden leder sjukdomen emellertid till en kronisk dilatation av vänster förmak och en excentrisk kammarhypertrofi, varav det senare innebär att kammaren dilateras men väggtjockleken förblir oförändrad. Vänster kammare blir då, åtminstone initialt, tillräckligt hypertrofierad för att normalisera trycket i den volymöverfyllda kammaren, och en normal slagvolym kan bibehållas (16,17). Inget gentest kan förutsäga MMVD i framtiden Med sjukdomsprogression ändrar sig vänsterkammarens geometri från en ellipsoid form till att bli mera globulär (18). Denna förändrade kammargeometri bidrar till en ökad volymsöverfyllnad då en uttänjning av mitralis annulus leder till en ökad mitralisregurgitation (sekundär mitralisregurgitation) (13,19). Figur 1. Hjärtultraljudsbilder från en hjärtfrisk hund (A) respektive en hund med myxomatös hjärtklaffsjukdom (B). Hund A har normal mitralis- och trikuspidalisklaffmorfologi medan hund B har förtjockade mitralis- och trikuspidalissegel som prolaberar in i vänster respektive höger förmak. A B Förkortningar: HF = höger förmak, HK = höger kammare, VF = vänster förmak, VK = vänster kammare. 24 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018

25 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Tabell I. Klassificeringssystem (stadie A D) för hundar med myxomatös klaffsjukdom (MMVD), framtaget av en internationell expertgrupp i regi av The American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM) (23). Stadium Stadium A Stadium B1 Stadium B2 Stadium C Stadium D Sjukdomstecken Hund med risk att utveckla MMVD men som ännu är frisk (till exempel hund av en ras med hög sjukdomsprevalens). Hund i prekliniskt stadium av MMVD utan tecken på hjärtförstoring vid hjärtultraljuds- och/eller röntgenundersökning. Hund i prekliniskt stadium av MMVD med tecken på vänstersidig hjärtförstoring vid hjärtultraljuds- och/eller röntgenundersökning. Hund i icke kompenserad eller kompenserad (stabiliserad med medicinsk behandling) kongestiv hjärtsvikt orsakad av MMVD. Hund i grav icke kompenserad eller kompenserad kongestiv hjärtsvikt som befinner sig i slutstadiet av sjukdomen och därmed är i behov av extraordinär medicinsk behandling för att hållas stabil. Kompensatoriska mekanismer, såsom förmaksdilatation, excentrisk kammarhypertrofi och ökad sympatisk och neurohormonell aktivitet, är initialt av godo för patienten för att ge den hemodynamiska support som behövs för att bibehålla en adekvat slagvolym trots ökande mitralisregurgitation. Men med progredierande sjukdom kan dessa mekanismer i sig själva leda till försämrad hjärtfunktion, till exempel genom myocytskada och utveckling av myokardiell fibrotisering (17,20). Hundar kan tolerera ett progressivt förlopp under flera år utan att uppvisa några tecken på sjukdom (preklinisk sjukdomsfas). Den kroniska volymsöverbelastningen leder emellertid till en gradvis minskad kontraktionsförmåga hos myokardiet och ett ökat tryck i vänster förmak. Hos hundar med långsamt progredierande MMVD över flera år, vilket är det vanligaste scenariot, kan dilatationen av vänster förmak bli anmärkningsvärd och det ökade förmakstrycket kan leda till uttalad venstas. Hos vissa hundar kan sjukdomen till slut inte längre kompenseras för (klinisk sjukdomsfas). Hjärtminutvolymen som pumpas ut genom aorta minskar och stasningen av blod, som uppstår sekundärt till mitralisregurgitationen, leder till ett lungkapillärtryck som överstiger tröskelvärdet för lungödem. Om mitralisregurgitationen ökar mycket snabbt i omfattning, som vid omfattande chordae tendinea-ruptur, klarar inte vänster förmak av att dilatera tillräckligt snabbt (och därmed möjliggöra omhändertagande av en akut ökad blodvolym), vilket resulterar i akut ökat vänster förmakstryck (utan att förmaket initialt är dilaterat), stasade lungkärl och utveckling av lungödem. Omfattande mitralisregurgitation, och därmed ökad stasning av blod i riktning mot lungvener- och kapillärer, utgör även en riskfaktor för utvecklandet av lunghypertension (21). Trikuspidalisregurgitation förekommer ofta hos hundar med MMVD som en konsekvens av myxomatös trikuspidalisklaffsjukdom och/eller sekundärt till lunghypertension orsakad exempelvis av långvarig vänstersidig myxomatös klaffsjukdom. Myxomatös trikuspidalisklaffsjukdom leder ofta till mild till måttlig trikuspidalisregurgitation och tolereras oftast väl i avsaknad av lunghypertension (22). Hundar som utvecklat lunghypertension löper en ökad risk för att även utveckla påtaglig högersidig volymsöverfyllnad, högersidig kongestiv hjärtsvikt och utveckling av ascites. Tecken på sjukdom Ett klassificeringssystem för olika stadier av myxomatös klaffdegeneration är framtaget av en internationell expertgrupp i regi av The American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM) (23). Systemet kan vara användbart vid diagnostisering och behandling av hundar i olika stadier av sjukdom (se Tabell I). Ett klassificeringssystem för olika sjukdomsstadier av MMVD har tagits fram av ACVIM Sjukdomen kännetecknas initialt av en långsamt progressiv sjukdomsutveckling, vanligtvis under flera år, utan att affekterade hundar uppvisar tecken på sjukdomen (ACVIM klass B) (13, 24). Misstanke om sjukdom väcks ofta genom att ett systoliskt blåsljud, vanligtvis med punctum maximum över mitralis, detekteras i samband med en klinisk undersökning och/eller att ett förstorat hjärta observeras vid en röntgenundersökning av thorax. Det är dock viktigt att påtala att en hjärtultraljudsundersökning alltid behövs för att säkerställa en exakt diagnos samt för att avgöra grad av sjukdom, vilket är viktigt för monitorering och behandling av hundar med MMVD. Systoliska blåsljud graderas ofta på en skala mellan 1 och 6. Idag finns det dock bevis för att ett enklare graderingssystem, med kategorisering av blåsljud som milt, måttligt eller kraftigt med respektive utan kännbart svirr, kan användas för hundar med MMVD utan att viktig klinisk information förloras (25). Vid MMVD kan gradering av blåsljud tjäna som en vägledning för att grovt uppskatta sjukdomens svårighetsgrad då blåsljudets intensitet i allmänhet ökar med ökande grad av sjukdom. De första tecknen på icke kompenserad kongestiv svikt (ACVIM klass C) är ofta milda och inte helt specifika, vilket kan göra att många hundar får en hjärtsviktsdiagnos först när mer uttalade tecken på sjukdom har utvecklas. Nedsatt allmäntillstånd, motionsintolerans, dyspné, takypné, biljud från andningsvägar, hosta som ofta är mest uttalad när INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

26 BAKGRUNDSDOKUMENTATION djuret vilar eller sover, ändrat sovbeteende, inappetens och synkoper (korta svimningar) är exempel på tecken som kan ses vid vänstersidig hjärtsvikt. Grad av andningspåverkan kan sträcka sig från mild, med endast ett minimalt förändrat andningsmönster och en minimal ökning av andningsfrekvens, till allvarlig, livshotande dyspné när hunden inte vill ligga ner (ortopné) och tvingas andas med öppen mun och med en kraftigt ökad andningsfrekvens för att ventilera kraniallungloberna. Hosta till följd av andra sjukdomsprocesser, såsom sjukdomsprocesser i trakea och/eller bronker, bör om möjligt skiljas från hosta utvecklad i samband med akut, icke kompenserad kongestiv hjärtsvikt. Noterbart är också att vissa hundar med MMVD, oberoende av andra tecken på kongestiv hjärtsvikt, kan hosta till följd av uttalad kompression av huvudbronker som orsakas av omfattande hjärtförstoring. Hundar med myxomatösa förändringar av trikuspidalis utan samtidig förekomst av lunghypertension utvecklar sällan tecken på högersidig svikt. Hundar med ökat tryck i höger förmak sekundärt till myxomatösa förändringar av trikuspidalis och samtidig förekomst av lunghypertension kan utveckla tecken på trötthet, motionsintolerans, synkoper, ökat bukomfång (orsakat av ascites, hepatomegali och/eller splenomegali) och ändrat andningsmönster orsakat av pleural effusion. Hundar med MMVD utvecklar sällan perikardiell effusion, men problemet kan uppstå vid mycket kraftig sjukdom. Tidig diagnostisering av kongestiv hjärtsvikt Tidig upptäckt av icke kompenserad kongestiv hjärtsvikt är önskvärd för att initiera lämplig behandling för hunden så snabbt som möjligt. Djurägare till hundar som befinner sig i riskzonen för att utveckla kongestiv hjärtsvikt bör informeras noggrant om klassiska sjukdomstecken vid kongestiv hjärtsvikt, för att möjliggöra optimal hantering vid eventuell sviktdebut. Hos arbetande hundar kan en erfaren ägare ofta notera ett ändrat andningsmönster under och/eller efter arbetet en tid innan övriga tecken på vänstersidig kongestiv hjärtsvikt observeras. Många hundar motioneras dock inte på ett intensivt sätt, vilket innebär att ägarna inte observerar några tecken på andningspåverkan innan det är uppenbart i vila (vid gravt stadium av hjärtsjukdom). Metoder för diagnostisering av kongestiv hjärtsvikt Mätning av andningsfrekvens vid sömn och/eller djup vila, vilket kan utföras av djurägaren själv i hemmiljö, har visat sig vara ett känsligt test för att identifiera kongestiv hjärtsvikt som orsak till respiratoriska sjukdomsbesvär hos hundar med hjärtsjukdom. Övriga diagnostiska metoder, som beskrivs nedan, bör dock användas vid en veterinärundersökning för att verifiera att en ökad andningsfrekvens verkligen orsakas av just kongestiv hjärtsvikt. I allmänhet ökar andningsfrekvensen gradvis innan tydliga tecken på dyspné utvecklas. Följaktligen är det värdefullt om ägare till hundar med ökad risk för att utveckla vänstersidig kongestiv hjärtsvikt inom en snar framtid övervakar andningsfrekvensen hemma vid djup vila/sömn. Studier har nyligen visat att friska hundar och hundar med subklinisk vänstersidig hjärtsjukdom har en genomsnittlig andningsfrekvens på under 25 andetag/minut och att andningsfrekvensen sällan överstiger 30 andetag/minut vid sömn/djup vila i hemmiljö (26,27). Det är emellertid viktigt att informera djurägare om att de inte ska oroa sig om andningsfrekvensen överstiger 30 andetag/minut vid sömn/djup vila vid enstaka tillfällen. Regelbundna mätningar av andningsfrekvens i hemmet kan även vara till hjälp för att monitorera djur som redan behandlas för kongestiv hjärtsvikt. En studie har visat att stabilisering av hjärtsviktspatienter med adekvat medicinsk behandling kan resultera i en sänkning av andningsfrekvenser till liknande nivå som innan utveckling av hjärtsvikt (28). Mätning av andningsfrekvens vid sömn och/eller djup vila, gärna i hemmiljö, är ett känsligt test Diagnostiska metoder vid veterinärundersökning Hjärtultraljud: för att fastställa diagnos, bedöma sjukdomsgrad och utvärdera eventuell förekomst av komplikationer till sjukdomen. Lungröntgen: för att bedöma hjärtstorlek, diagnostisera lungödem och utvärdera eventuell förekomst av stasade lungkärl. EKG: för att diagnostisera arytmier. Blodtrycksmätning: för att påvisa eventuell hypotension (dock ej så vanligt förekommande) vid akut, grav, icke kompenserad kongestiv hjärtsvikt. Blodmarkörsanalyser: såsom till exempel B-typ natriuretisk peptid, kan användas vid utredning av eventuell kongestiv hjärtsvikt. För detaljer om specifika avvikelser som kan ses hos hundar med MMVD vid undersökning med dessa metoder hänvisas läsaren till annan litteratur. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket finns på 26 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018

27 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Referenser 1. Buchanan J. Prevalence of cardiovascular disorders. In: Fox P, Sisson D, Moise N, editors. Canine and feline cardiology. 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders; p Egenvall A, Bonnett BN, Haggstrom J. Heart disease as a cause of death in insured Swedish dogs younger than 10 years of age. J Vet Intern Med. 2006;20(4): Häggström J, Pedersen H, Kvart C. New insights into degenerative mitral valve disease in dogs. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2004;34:1. 4. Swenson L, Häggström J, Kvart J, Juneja K. Relationship between parental cardiac status in Cavalier King Charles Spaniels and prevalence and severity of chronic valvular disease in offspring. J Am Vet Med Assoc. 1996;208: Lewis T, Swift S, Woolliams JA, Blott S. Heritability of premature mitral valve disease in Cavalier King Charles spaniels. Vet J. 2011;188(1): Madsen MB, Olsen LH, Haggstrom J, Hoglund K, Ljungvall I, Falk T, et al. Identification of 2 Loci associated with development of myxomatous mitral valve disease in cavalier king charles spaniels. J Hered. 2011;102 Suppl 1:S Corcoran BM, Black A, Anderson H, McEwan JD, French A, Smith P, et al. Identification of surface morphologic changes in the mitral valve leaflets and chordae tendineae of dogs with myxomatous degeneration. Am J Vet Res. 2004;65(2): Stein P, Wang C, Riddle J, Sabbah H, Magilligan D, Hawkins E. Scanning electron microscopy of operatively excised severely regurgitant floppy mitral valves. Am J Cardiol. 1989;64: Mow T, Pedersen H. Increased endothelin-receptor density in myxomatous canine mitral valve leaflets. J Cardiovasc Pharmacol. 1999;34: Arndt JW, Reynolds CA, Singletary GE, Connolly JM, Levy RJ, Oyama MA. Serum serotonin concentrations in dogs with degenerative mitral valve disease. J Vet Intern Med. 2009;23(6): Disatian S, Lacerda C, Orton EC. Tryptophan hydroxylase 1 expression is increased in phenotype-altered canine and human degenerative myxomatous mitral valves. The Journal of heart valve disease. 2010;19(1): Aupperle H, Thielebein J, Kiefer B, Marz I, Dinges G, Schoon HA. An immunohistochemical study of the role of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in chronic mitral valvular disease (valvular endocardiosis) in dogs. Vet J. 2009;180(1): Buchanan JW. Chronic valvular disease (Endocardiosis) in dogs. Adv Vet Sci. 1977;21: Black A, French AT, Dukes-McEwan J, Corcoran BM. Ultrastructural morphologic evaluation of the phenotype of valvular interstitial cells in dogs with myxomatous degeneration of the mitral valve. Am J Vet Res. 2005;66(8): Beardow A, Buchanan J. Chronic mitral valve disease in Cavalier King Charles Spaniels: 95 cases ( ). Journal of the American Veterinary Medical Association. 1993;203: Carabello BA. Concentric versus eccentric remodeling. Journal of cardiac failure. 2002;8(6 Suppl):S Grossman W, Paulus WJ. Myocardial stress and hypertrophy: a complex interface between biophysics and cardiac remodeling. J Clin Invest. 2013;123(9): Ljungvall I, Hoglund K, Carnabuci C, Tidholm A, Haggstrom J. Assessment of Global and Regional Left Ventricular Volume and Shape by Real- Time 3-Dimensional Echocardiography in Dogs with Myxomatous Mitral Valve Disease. J Vet Intern Med. 2011;25(5): Ahmed MI, McGiffin DC, O Rourke RA, Dell Italia LJ. Mitral regurgitation. Current problems in cardiology. 2009;34(3): Nishimura RA, Otto CM, Bonow RO, Carabello BA, Erwin JP, 3rd, Guyton RA, et al AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. 2014;148(1):e1-e Borgarelli M, Abbott J, Braz-Ruivo L, Chiavegato D, Crosara S, Lamb K, et al. Prevalence and prognostic importance of pulmonary hypertension in dogs with myxomatous mitral valve disease. J Vet Intern Med. 2015;29(2): Barbour D, Roberts W. Valve excision only versus valve excision plus replacement for active infective endocarditis involving the tricuspid valve. Am J Cardiol. 1986;57: Atkins C, Bonagura J, Ettinger S, Fox P, Gordon S, Haggstrom J, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of canine chronic valvular heart disease. J Vet Intern Med. 2009;23(6): Borgarelli M, Savarino P, Crosara S, Santilli R, Chiavegato D, Poggi M, et al. Survival characteristics and prognostic variables in canine mitral regurgitation attributable to myxomatous valve disease in dogs. Vet Intern Med. 2008;22: Ljungvall I, Rishniw M, Porciello F, Ferasin L, Ohad DG. Murmur intensity in small-breed dogs with myxomatous mitral valve disease reflects disease severity. J Small Anim Pract. 2014;55(11): Rishniw M, Ljungvall I, Porciello F, Haggstrom J, Ohad DG. Sleeping respiratory rates in apparently healthy adult dogs. Research in veterinary science. 2012;93(2): Ohad DG, Rishniw M, Ljungvall I, Porciello F, Haggstrom J. Sleeping and resting respiratory rates in dogs with subclinical heart disease. J Am Vet Med Assoc. 2013;243(6): Porciello F, Rishniw M, Ljungvall I, Ferasin L, Haggstrom J, Ohad DG. Sleeping and resting respiratory rates in dogs and cats with medicallycontrolled left-sided congestive heart failure. Vet J. 2016;207: Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket finns på INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

28 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Dilaterad kardiomyopati (DCM) hos hund Anna Tidholm Sammanfattning Dilaterad kardiomyopati (DCM) är, efter myxomatös mitralisklaffdegeneration (MMVD), den näst vanligast beskrivna hjärtsjukdomen hos hund och karaktäriseras av dilatation av vänster förmak och kammare med nedsatt kontraktionsförmåga. Sjukdomen anses i de flesta fall vara genetiskt betingad och de raser som ofta drabbas av DCM är dobermann, boxer, irländsk varghund, grand danois, newfoundland och cocker spaniel. Kliniska symtom omfattar exspiratorisk dyspné, takypné, takykardi/arytmi och blåsljud, framför allt när hjärtsvikt utvecklats. Synkope, ataxi eller plötslig död kan ses vid kammartakykardi, som är utmärkande för DCM hos framför allt dobermann och boxer. Ekokardiografi och 24 timmars-ekg (Holter) används för att diagnostisera både preklinisk och symtomgivande DCM. Thoraxröntgen används för att diagnostisera hjärtsvikt hos hund. Biomarkörer, framför allt BNP (typ B natriuretisk peptid) och troponin, kan vara till hjälp i diagnostiken. Den prekliniska fasen vid DCM undgår ofta upptäckt om inte screeningprogram används. Prognosen är beroende av ras, bakomliggande faktorer, tidpunkt för diagnos i förhållande till sjukdomens stadium och insatt behandling. Inledning Termen kardiomyopati myntades 1957 inom humanmedicinen för att beskriva hjärtmuskelsjukdom i frånvaro av hypertension, koronarkärlsjukdom, klaffsjukdom, reumatisk eller infektiös sjukdom. Senare uppdelning i dilaterad, hypertrof eller restriktiv kardiomyopati har presenterats i olika publikationer utgående från WHO. Dilaterad kardiomyopati beskrevs för första gången 1970 hos hund vid obduktion som hjärtsvikt med dilatation av hjärtats hålrum i frånvaro av annan påvisbar kardiovaskulär sjukdom. Efter det att ekokardiografi införts under 1980-talet för att diagnostisera hjärtsjukdom hos hund, används vanligen dilatation av framför allt vänster förmak och kammare i kombination med nedsatt kontraktionsförmåga, i frånvaro av annan påvisbar hjärtsjukdom, som diagnostiska kriterier för primär DCM. Termen sekundär DCM används i de fall då vänstersidig hjärtdilatation och nedsatt kontraktilitet anses vara orsakad av andra faktorer, som nutritionella (till exempel taurin, karnitin), metaboliska (hypotyreoidism), infektiösa (till exempel parvovirus), inflammatoriska, infiltrativa, medicin- eller toxininducerade (till exempel doxorubicin), takykardiinducerade eller avancerade stadier av andra hjärtsjukdomar som MMVD och persisterande ductus arteriosus. Eftersom primär/idiopatisk DCM är jämförelsevis vanligare hos vissa hundraser, anses etiologin vara genetisk i de flesta fall. De raser som vanligen drabbas av DCM är dobermann, boxer, irländsk varghund, grand danois, newfoundland och cocker spaniel (1). De gener som associerats med DCM är PDK4 (2) och kromosom 5 SNP (3) hos dobermann, STRN hos boxer (4) och DMD hos pointer (5). Dessutom har polymorfism i ett flertal kromosomer associerats med DCM hos irländsk varghund (6). Utfodringsbetingad reversibel DCM orsakad av brist på aminosyran taurin har beskrivits hos katt (7). Trots att taurin anses vara en icke-essentiell aminosyra för hund, har DCM associerats med taurinbrist hos amerikansk och engelsk cocker spaniel, och i sporadiska fall även hos newfoundland, golden retriever och portugisisk vattenhund (1). Patologi Vid obduktion ses en uttalad dilatation av hjärtats fyra hålrum, alternativt framför allt av vänster förmak och kammare. Termen excentrisk hypertrofi används ofta istället för dilatation vid DCM för att beskriva att hjärtats vikt ökar i förhållande till kroppsvikten, samtidigt som kammarväggens tjocklek minskar i förhållande till kammarens innerdiameter. Excentrisk hypertrofi av vänster kammare kan också utvecklas till följd av volymsöverbelastning av andra orsaker som MMVD, aortainsufficiens och vänster-till-höger-shuntande hjärtlesioner. Baserat på det histopatologiska utseendet kan DCM hos hund huvudsakligen delas upp i två former Baserat på det histopatologiska utseendet kan DCM hos hund huvudsakligen delas upp i två former. Den ena, som kallas attenuated wavy fiber form av DCM, karaktäriseras av förtunnade, vågiga muskelfibrer och har beskrivits hos många hundraser (8 11) och även hos katt och människa. Den andra histologiskt distinkta formen av DCM hos hund, fatty-fibro infiltrative-degenerative form, karaktäriseras av fibros och fettinfiltration i myokardiet och benämns arytmogen högerkammarkardiomyopati (ARVC) då den framför allt drabbar höger kammare (12). Denna form har framför allt rapporterats hos dobermann (13 15) och boxer (16) och har beskrivits även hos människa och katt. 28 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018

29 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Kliniska symtom Då DCM är relativt vanligt förekommande hos vissa hundraser har screeningprogram upprättats inom avelsprogrammen för dessa raser. Syftet med screening av kliniskt friska hundar med ekokardiografi och dygnsregistrering med EKG, så kallad Holter-registrering, är att identifiera individer som anses vara i ett prekliniskt stadium av DCM. Preklinisk DCM definieras ekokardiografiskt som dilatation av vänster kammare och nedsatt kontraktilitet och/eller ett visst antal kammarextraslag per dygn. Den kliniska bilden vid DCM kan antingen relateras till utveckling av hjärtsvikt och/eller förekomst av arytmi. Ett systoliskt blåsljud, ofta av låg intensitet på grund av den jämförelsevis låga flödeshastigheten över mitralisklaffarna under systole, kan ofta auskulteras. Ibland hörs även diastoliska hjärttoner (S3 och S4) som uttryck för en ökad stelhet i vänster kammarvägg respektive en snabb ventrikelfyllnad på grund av ökat tryck i vänster förmak. I samband med fullt utvecklad vänstersidig hjärtsvikt ses exspiratorisk dyspné i kombination med takypné. Hosta anses inte längre vara ett symtom vid hjärtsvikt då man inte kunnat påvisa samband mellan förekomst av lungödem och hosta hos 206 hundar med MMVD (17). Man fann dock ett signifikant samband mellan hosta och förstoring av vänster förmak, vilket också är mer logiskt då frekvensen hostreceptorer successivt minskar perifert i respirationsorganen för att helt saknas i lungans alveoler. Femoralpulsen är ofta försvagad vid DCM och puls deficit kan uppfattas vid arytmi. Hos vissa hundar med DCM utvecklas även högersidig hjärtsvikt med pleural och perikardiell effusion och ascites. Jugularvenstas indikerar förhöjt tryck i höger förmak. Klinisk bild vid arytmi varierar mellan symtomfrihet och ataxi eller medvetandeförlust. Ibland är första symtomet plötslig död. Vid auskultation uppfattas en arytmi, ibland i kombination med puls deficit eftersom pulsens styrka minskar när slagvolymen minskar vid förkortad diastole i samband med extraslag. För att avgöra arytmins ursprung, och därmed val av behandling, krävs EKG. Diagnostik Ekokardiografi Ekokardiografi är gold standard vid diagnostik av hjärtsjukdomar. Dilaterad kardiomyopati karaktäriseras av dilatation av vänster förmak och kammare och ibland även av höger förmak och kammare. Vid DCM är vänster kammares systoliska funktion nedsatt. Med konventionell ekokardiografi mäts den systoliska funktionen som fractional shortening (FS), där den procentuella förkortningen av kammarens innerdiameter beräknas. Ejektionsfraktion (EF) är den motsvarande procentuella minskningen av kammarvolymen under hjärtcykeln. Både FS och EF påverkas av preload, det vill säga det enddiastoliska fyllnadstrycket i vänster kammare, och av afterload, det vill säga det tryck som vänster kammare måste övervinna för att kontraheras, varför FS och EF inte representerar den egentliga kontraktiliteten. För att bedöma kontraktiliteten hos vänster kammare beräknas hur snabbt trycket stiger (dp/dt) i början av systole med hjälp av Doppler-registrering av mitralisinsufficiensflödet, vilket stämmer väl överens med mätningar utförda med tryckkateter i vänster kammare hos hund. Ejektionsfraktionen beräknas med hjälp av olika algoritmer, som Simpson s modified method of discs (SMOD) eller area-length method (ALM), vilka båda baseras på en förutbestämd geometrisk form hos vänster kammare. För att kringgå denna begränsning kan tredimensionell ekokardiografi, datortomografi eller magnetkamera (18) användas för att mäta kammarvolymer och EF. Hos hund anses FS < 25 % och EF < % vara förenligt med DCM, men övriga orsaker till hypokinesi hos vänster kammare måste först uteslutas. Absoluta mått på vänster kammares innerdiameter är beroende av hundens storlek, varför indexering till kroppsvikten eller kroppsyta används. Det endimensionella måttet EPSS (E-point septal separation) har i kombination med andra vänsterkammarmått visats ha diagnostiskt värde jämförbart med volumetriska metoder (19). Vid screening av dobermann anses preklinisk DCM föreligga om vänster kammares end-diastoliska volym i förhållande till kroppsytan överstiger 95 ml/m 2 eller om den end-systoliska volymen överstiger 55 ml/m 2, mätt med SMOD (19). En successiv dilatation av vänster förmak sker i samband med att sjukdomen progredierar och hjärtsvikt utvecklas. Vanligen mäts vänster förmaks diameter i parasternal kortaxel- eller längsaxelsnitt och indexeras till aortas diameter eller till kroppsvikten. Ekokardiografi är gold standard vid diagnostik av hjärtsjukdomar Vävnadsdoppler (TDI) Vävnadsdoppler (tissue doppler imaging, TDI), där hastigheten och rörelseriktningen hos myokardiet (istället för blodflödet som vid konventionell Doppler-mätning) registreras, används ibland vid diagnostik av DCM (20). Hos golden retriever med en ärftlig muskelsjukdom har man visat att TDI kan påvisa preklinisk DCM i ett tidigt skede innan förändringar ses med konventionell ekokardiografi (21). Myokardhastigheter uppmätta med TDI anses vara mindre påverkade av preload och afterload jämfört med konventionell ekokardiografi. Speckle tracking-ekokardiografi (STE) används för att bedöma myokardiets deformering (strain) och hastigheten av deformeringen (strain rate) som ett mått på myokardfunktionen. Hos människa har STE visats kunna detektera nedsatt vänsterkammarfunktion tidigare än konventionell ekokardiografi. Hos grand danois påvisades nedsatt strain och strain rate hos hundar med DCM jämfört med hos normala hundar av samma ras (22). Den sannolikt mest betydelsefulla användningen av både TDI och STE inom veterinärmedicinen är tidig detektion av myokardsjukdom i samband med screeningprogram. Dyssynkron kontraktion mellan kamrarna eller mellan olika segment i vänster kammare, bedömt med EKG, konventionell ekokardiografi, TDI, STE eller tredimensionell ekokardiografi, har visats vara vanligt förekommande och negativt kunna påverka prognosen vid DCM hos människa (23,24). Ingen skillnad i inter- och/eller intraventrikulär synkroni kunde påvisas hos dobermann med eller utan DCM (25). INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

30 BAKGRUNDSDOKUMENTATION EKG/Holter-registrering EKG/Holter-registrering används framför allt för att diagnostisera preklinisk DCM hos drabbade raser. Hos dobermann anses upp till 50 kammarextraslag per dygn falla inom normalvariationen, medan över 300 kammarextraslag per dygn anses diagnostiskt för preklinisk DCM. Vid symtomatisk DCM ses hos flertalet raser ofta förmaksflimmer, även om kammarextraslag är vanligast hos dobermann och boxer. Analys av EKG-registrering är viktigt för att bedöma varifrån arytmin utgår och hur den fortleds i myokardiet. Dessa fynd tillsammans med eventuell hemodynamisk påverkan avgör om och vilken behandling som är indicerad i det aktuella fallet. I motsats till MMVD upptäcks blåsljud eller arytmi vid DCM ofta först när hjärtsvikt utvecklats Thoraxröntgen Thoraxröntgen används för att diagnostisera hjärtsvikt hos hundar med DCM. Kardiogena lungödem förväntas åtföljas av förstoring av vänster förmak, venös stas och interstitiella och/eller alveolära lungförtätningar i det kaudodorsala lungfältet. För korrekt bedömning av venös stas och förstoring av vänster förmak samt lokalisation av parenkymatösa förändringar, krävs vänster och/eller höger lateralprojektion samt dorsoventral projektion vid röntgen av brösthålan. Dorsoventral projektion skapar bäst förutsättningar för att upptäcka infiltrat i hilusregionen och i det kaudodorsala lungfältet där kardiogena lungödem är lokaliserade hos hund. Lungödem orsakade av vänstersidig hjärtsvikt har antingen en interstitiell eller alveolär utbredning beroende på sviktens svårighetsgrad. Lungödem hos dobermann med DCM uppvisar ibland ett mer bronkiellt mönster. Vertebral heart scale (VHS) är en mätmetod där hjärtats storlek relateras till antal kotkroppar på lateralprojektionen. Bedömning av hjärtstorleken vid thoraxröntgen försvåras dock av positionsartefakter och rastypiska avvikelser. Biomarkörer De biomarkörer som har visats ha betydelse för diagnostik av hjärtsjukdom hos hund är framför allt troponiner och natriuretiska peptider. Troponin (ctni) indikerar myokardskada och förhöjda värden ses hos dobermann med DCM liksom vid många andra kardiologiska och icke-kardiologiska sjukdomar med myokardpåverkan. Markant ökning av ctni är vanligt vid traumatiska skador mot bröstkorgen, magomvridning och pyometra. Vid kardiologiska sjukdomar är ökningen av ctni vanligen mindre uttalad. Den natriuretiska peptiden BNP frisätts när kamrarna dilaterar, hypertrofierar eller utsätts för ökad wall stress och används framför allt inom veterinärmedicinen för att särskilja kardiogena och icke-kardiogena orsaker till dyspné hos hund och katt (26). Varken BNP eller ctni har tillräckligt hög sensitivitet och specificitet för att ensamt användas för att diagnostisera preklinisk DCM (19). Brist på aminosyran taurin har associerats med DCM hos amerikansk och engelsk cocker spaniel, newfoundland, golden retriever och portugisisk vattenhund (1). Hos irländsk varghund har låga koncentrationer av taurin setts hos både friska hundar och hundar med DCM (27). Hos individer av berörda raser som utvecklar DCM bör taurinkoncentrationen analyseras via blodprov och ersättningsbehandling ges vid låga koncentrationer. Sjukdomsutveckling och prognos Eftersom kliniska tecken vanligen upptäcks först i samband med att hunden utvecklar hjärtsvikt finns för närvarande relativt få uppgifter om sjukdomsutveckling vid DCM. Hos dobermann har den prekliniska fasen uppskattats pågå i mer än 2 3 år (28). I motsats till MMVD upptäcks blåsljud eller arytmi ofta först när hjärtsvikt utvecklats. Hos framför allt boxer och dobermann är ibland symtomgivande arytmi det första sjukdomstecknet. Den prekliniska fasen vid DCM undgår dock ofta upptäckt hos individer som inte deltar i screeningprogrammen. Vid preklinisk DCM som diagnostiseras med ekokardiografi ses först antingen dilatation av vänster kammare eller hypokinesi eller en kombination av dessa (1). Prognos är beroende av ras, bakomliggande faktorer, tidpunkt för diagnos samt insatt behandling Prognosen hos den enskilda hunden med DCM är starkt beroende av ras, bakomliggande faktorer, tidpunkt för diagnos i förhållande till sjukdomens stadium samt insatt behandling. Vid ARVC anses prognosen generellt sett vara sämre på grund av risken för fatal arytmi (1). I en randomiserad, placebokontrollerad och dubbelblind studie av 76 dobermann var medianöverlevnaden signifikant längre hos hundar behandlade med pimobendan (623 dagar) jämfört med hos obehandlade hundar (446 dagar) (29). I samma studie visades graden av systolisk dysfunktion, hög hjärtfrekvens och förekomst av 4 eller fler kammarextraslag/3 minuter vara förenade med kortare livslängd. Volymsöverbelastning av vänster kammare, då den end-diastoliska volymen i förhållande till kroppsytan överstiger 91 ml/m 2, visades vara den enskilt viktigaste predikterande faktorn för plötslig död hos dobermann med DCM (30). Ejektionsfraktionen och BNP var båda starkt korrelerade till detta mått på vänster kammares volymsöverbelastning. 30 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018

31 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Referenser 1. Stern JA, Meurs KM. Myocardial disease: canine. In: Ettinger SJ, Feldman EC, Coté E, editors. Textbook of Veterinary Internal Medicine. 8th ed. St. Louis, Missouri: Elsevier; p Meurs KM, Lahmers S, Keene BW, White SN, Oyama MA, Mauceli E, et al. A splice mutation in a gene coding for PKD4, a mitochondrial protein, is associated with the development of dilated cardiomyopathy in the Doberman Pinscher. Human genetics. 2012;131: Mausberg T-B, Wess G, Simak J, Keller L, Drögemüller M, Drögemüller C, et al. A locus on chromosome 5 is associated with dilated cardiomyopathy in doberman pinschers. PLoS ONE. 2011;6:e Meurs KM, Stern JA, Sisson D, Kittelson MD, Cunningham SM, Ames MK, et al. Association of dilated cardiomyopathy with the striatin mutation genotype in boxer dogs. J Vet Int Med. 2013;27: Schatzberg SJ, Olby N, J., Breen M, Anderson LV, Langford CF, Dickens HF, et al. Molecular analysis of a spontaneous dystrophin knockout dog. Neuromuscul Disord. 1999;9(5): Philipp U, Vollmar AC, Häggström J, Thomas A, Distl O. Multiple loci are associated with dilated cardiomyopathy in Irish Wolfhounds. PLoS ONE. 2012;7:e:e Pion PD, Kittleson MD, Rogers QR, Morris JG. Myocardial failure in cats associated with low plasma taurine: A reversible cardiomyopathy. Science. 1987;237: Tilley LP, Liu S-K. Cardiomyopathy in the dog. Recent Adv Stud Cardiac Struct Metab. 1975;10: Sandusky GE, Capen CC, Kerr KM. Histological and ultrastructural evaluation of cardiac lesions in idiopathic cardiomyopathy in dogs. Can J Comp Med. 1984;48: Tidholm A, Häggström J, Jönsson L. Prevalence of attenuated wavy fibers in the myocardium of dogs with dilated cardiomyopathy. J Am Vet Med Assoc. 1998;212(11): Dambach DM, Lannon A, Sleeper MM, Buchanan J. Familial dilated cardiomyopathy of young Portuguese water dogs. Abstract of Journal of Veterinary Internal Medicine. 1999;13: Norman MW, McKenna WJ. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: perspectives on disease. Z Kardiol. 1999;88(8): Calvert CA, Hall G, Jacobs G, Pickus C. Clinical and pathologic findings in Doberman pinschers with occult cardiomyopathy that died suddenly or developed congestive heart failure: 54 cases ( ). J Am Vet Med Assoc. 1997;210(4): Everett RM, McGann J, Wimberly HC, Althoff J. Dilated cardiomyopathy of Doberman pinschers: retrospective histomorphologic evaluation of heart from 32 cases. Vet Pathol. 1999;36(3): Hazlett MJ, Maxie MG, Allen DG, Wilcock BP. A retrospective study of heart disease in Doberman pinscher dogs. Can Vet J. 1983;24: Harpster NK. Boxer cardiomyopathy. A review of the long-term benefits of anti-arrhythmic therapy. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 1991;21: Ferasin L, Crews L, Biller DS, Lamb KE, Borgarelli M. Risk factors for coughing in dogs with naturally acquired myxomatous mitral valve disease. J Vet Int Med. 2013;27: Chen C, Rodriguez L, Guerrero JL, Marshall S, Levine RA, Weyman AE, et al. Noninvasive estimation of the instantaneous first derivative of left ventricular pressure using continous-wave Doppler echocardiography. Circulation. 1991;83: Wess G, Domenech O, Dukes-McEwan J, Häggström J, Gordon SG. European Society of Veterinary Cardiology screening guidelines for dilated cardiomyopathy in Doberman Pinschers. J Vet Cardiol. 2017;19: Chetboul V, Gouni V, Carlos C, Renaud T, Serres F, Pouchelon JL. Assessment of regional systolic and diastolic myocardial function using tissue doppler and strain imaging in dogs with dilated cardiomyopathy. J Vet Int Med. 2007;21: Chetboul V, Carlos Sampedrano C, Blot S, Thibaud J-L, Escriou C, Tissier R, et al. Tissue Doppler assessment of diastolic and systolic alterations of radial and longitudinal left ventricular motions in Golden Retrievers during the preclinical phase of cardiomyopathy associated with muscular dystrophy. Am J Vet Res. 2004;65(10): Pedro B, Stephenson H, Linney C, Cripps P, Dukes-McEwan J. Assessment of left ventricular function in healthy Great Danes and in Great Danes with dilated cardiomyopathy using speckle tracking echocardiography. J Vet Cardiol. 2017;19: Matsumoto K, Tanaka H, Miyoshi T, Hiraishi M, Kaneko A, Fukuda Y, et al. Dynamic left ventricular dyssynchrony assessed on 3-dimensional speckle-tracking area strain during dubutamine stress has a negative impact on cardiovascular events in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation Journal. 2013;77(7): Anzouan-Kacou JB, Ncho-Mottoh MP, Konin C, N Guetta AR, Ekou KA, Koffi BJ, et al. Prevalence of cardiac dyssynchrony and correlation with atrio-ventricular block and QRS width in dilated cardiomyopathy: an echocardiographic study. Cardiovasc J of Afr. 2012;23(7): Lopez-Alvarez J, Fonfara S, Pedro B, Stephenson H, Cripps P, Dukes- McEwan J. Assessment of mechanical ventricular synchrony in Doberman Pinschers with dilated cardiomyopathy. J Vet Cardiol. 2011;13(3): Boswood A, Dukes-McEwan J, Loureiro J, James RA, Martin M, Stafford-Johnson M, et al. The diagnostic accuracy of different natriuretic peptides in the investigation of canine cardiac disease. J Small Anim Pract. 2008;49(1): Vollmar AC, Fox PR, Servet E, Biourge V. Determination of the prevalence of whole blood taurine in Irish Wolfhound dogs with and without echocardiographic evidence of dilated cardiomyopathy. J Vet Cardiol. 2013;15(3): Calvert CA, Jacobs GJ, Smith DD, Rathbun SL, Pickus CW. Association between results of ambulatory electrocardiography and development of cardiomyopathy during long-term follow-up of Doberman pinschers. J Am Vet Med Assoc. 2000;216: Summerfield NJ, Boswood A, O Grady MR, Gordon SG, Dukes- McEwan J, Oyama MA, et al. Efficacy of pimobendan in the prevention of congestive heart failure or sudden death in Doberman pinschers with preclinical dilated cardiomyopathy (PROTECT study). J Vet Int Med. 2012;26(6): Klüser L, Holler PJ, Simak J, Tater G, Smets P, Rügamer D, et al. Predictors of sudden cardiac death in Doberman pinschers with dilated cardiomyopathy. J Vet Int Med. 2016;30: Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket finns på INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

32 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Felin kardiomyopati Björn Åblad Sammanfattning Hypertrofisk kardiomyopati (HCM) är en sjukdom med onormal förtjockning av vänster kammarvägg och det är en prevalens på cirka 15 % hos katt. HCM utvecklas hos katter från sex månaders ålder till hög ålder och förekommer hos både raskatt och icke raskatt. Etiologin anses vara genetiskt orsakad av en eller flera mutationer hos raskatter. Orsaken till HCM anses vara en funktionell defekt i sarkomererna som står för kontraktil förmåga. Kardiomyopati hos katt är en heterogen grupp med sjukdomar som kan ge olika morfologiska förändringar i hjärtat och varierande klinisk bild. Ett stort antal katter med subklinisk form utvecklar inte kliniska tecken. Kliniska tecken vid grav sjukdom är kongestiv hjärtsvikt, arteriell trombemboli (ATE) eller plötslig hjärtdöd. Vid undersökning av katter med akut hjärtsvikt är blåsljud, dyspné och takypné huvudsakliga kliniska tecken. Vid tromb är de vanligaste kliniska tecknen hälta i bakben samt smärta. Överlevnadstid för katter som diagnostiserats med HCM är mycket variabel. Vissa lever i många år till normal livslängd medan andra har ett perakut förlopp och avlider innan diagnos kunnat ställas. Fall med subklinisk form av HCM lever längst följt av katter med lungödem och sämst prognos är det vid arteriell tromboembolism (ATE). Patologi Felin kardiomyopati kan indelas i olika typer utifrån patofysiologi: 58 % klassificeras som hypertofisk kardiomyopati (HCM) och 21 % som restriktiv kardiomyopati (RCM). Övriga former är dilaterad kardiomyopati (DCM), oklassificerad kardiomyopati (unclassified cardiomyopathy, UCM) samt högersidig arytmogen kardiomyopati (ARVC) (1 2). Hypertrofisk kardiomyopati Grundorsaken till HCM anses vara en funktionell defekt i sarkomererna, vilka står för myokardiets kontraktila förmåga. Mutationer som kodar för sarkomerprotein leder till utveckling av HCM-fenotyp genom att påverka proteinernas struktur eller funktion (3). Detta leder till påverkan på hjärtats kontraktila förmåga samt störning av diastolisk och systolisk funktion (4). Hypertofisk kardiomyopati definieras som ökad massa i vänster kammare (VK) på grund av hypertrofierad icke dilaterad kammare utan annan påvisbar orsak till hypertrofi. Flertalet katter har diffus och symmetrisk hypertrofi men i cirka 30 % av fallen ses hypertrofi endast i en vägg eller fokalt (5 6). Prevalensen är cirka 15 % (7). I maine coon-rasen ses hypertrofi ofta först i papillarmuskler (8). Förträngning av utflödestrakten mot aorta förorsakas delvis av lokal förtjockning av septumväggen i basala delen som resulterar i hypertrofiskt obstruktiv kardio- myopati (HOCM). Systolic anterior motion (SAM) ses hos 67 % av katter med HCM (5). SAM innebär att den septumställda mitralisklaffen dras in mot vänster utflödestrakt av den hypertrofierade papillarmuskeln i systole och bidrar till dynamisk stenos. Kraftig SAM höjer trycket drastiskt i vänster kammare och därmed ökar hypertrofin och den diastoliska funktionen försämras ytterligare. I samband med detta uppstår ofta insufficiens i septumställd mitralisklaff. Det finns teorier om att SAM kan förekomma hos normala individer, vara del av en medfödd defekt eller vara tidigt tecken på HCM även innan hypertrofi ses i vänster kammarvägg (9). Hypertrofi i vänster kammare ger en stel kammarvägg, nedsatt diastolisk fyllnad och på sikt dilatation av vänster förmak, vilket kan ge vänstersidig bakåtsvikt. Akut svikt uppstår när trycket i vänster förmak och lungvener överstiger 24 mmhg. Till skillnad från hos hund ses hos katt ofta hydrothorax samt ibland hydroperikard vid vänstersidig hjärtsvikt. Orsaken till detta tror man beror på vätskeutträde från pleuran, beroende på ökat tryck i lungvener och utträde av transudat genom venväggar (10). Ascites i kombination med hydrothorax är sällsynt vid hjärtsjukdom hos katt och om det ses är högersidan som regel involverad (10 11). Felin kardiomyopati kan indelas i olika typer utifrån patofysiologi Restriktiv kardiomyopati Restriktiv kardiomyopati (RCM) finns i två former, som antingen ger fibros i myokardiet eller endomyokardiet, med eller utan fibrösa band (bidrar till restriktiv funktion) som löper mellan väggarna. Vid RCM ses normal kammarväggstjocklek samt normala dimensioner, men nedsatt diastolisk funktion och ofta mycket stort vänsterförmak. Etiologin är inte fastställd (12). Dilaterad kardiomyopati Dilaterad kardiomyopati ger dilatation av en eller båda kammare och nedsatt systolisk funktion. Etiologin kan hos vissa fall med DCM vara taurinbrist. 32 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018

33 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Högersidig arytmogen kardiomyopati Högersidig arytmogen kardiomyopati ger kammararytmier och dilatation av höger hjärthalva samt vänster förmak. Myokardiet ersätts av fibrös vävnad samt fettceller. Oklassificerad kardiomyopati Oklassificerad kardiomyopati är en heterogen grupp som inkluderar fall där ultraljudsundersökningen inte uppfyller de kriterier som är ställda för någon av de ovan definierade fyra typerna av kardiomyopati (CMP). Fall i denna grupp kan vara slutstadier av HCM eller RCM, till exempel efter en infarkt (13). Arteriell tromboembolism (ATE) Mellan 12 och 17 % av katter med CMP bildar tromber som utgår från vänster förmak (6, 14). Detta är ett vanligt första tecken på hjärtsjukdom hos katt. Det uppges att 93 % av katter med ATE har vänster förmaksförstoring. Om en tromb lossnar från vänster förmak kan den åka ut i cirkulationen via aorta. Katter med hjärtsjukdom är predisponerade för att tromber uppstår då alla grenar av Virchows triad är påverkade: hyperkoagulabilitet, endotelskada och förändrat blodflöde. Endotelskada och lägre flödeshastighet förekommer vid hjärtsjukdom hos katt och studier tyder på att hyperkoagulabilitet kan vara kopplad till kardiomyopati hos katt. Förutom graden av obstruktion spelar vasoaktiva substanser som frisätts en stor roll och ger initialt vasokonstriktion samt minskad genomblödning genom påverkan av kollateraler (10). Histopatologiska fynd Histopatologiskt rapporteras varierande grad av myocardial fiber dissaray (oregelbundet organiserade muskelfibrer) och interstitiell fibros samt fibrösa ärr. Vanligt förekommande är ateroskleros i kranskärl. När myocardial fiber dissaray ses anses det patognomoniskt. Vid HOCM kan fibrösa plack ses i basala delen av kammarseptum samt förtjockning av septumställd mitralisklaff sekundärt till långvarig nötning (genom att klaffen får ett slitage i systole vid kontakt med septumväggen) (1,15). Differentialdiagnoser Andra faktorer som kan orsaka sekundär hypertrofi är hypertyreoidism, förhöjt blodtryck sekundärt till njursvikt, hyperaldosteronism eller feokromocytom. Aortastenos kan leda till tryckökning och hypertrofi. Slutligen kan akromegali med förhöjda halter av tillväxthormon eller en infiltrativ sjukdom som till exempel lymfom ge hypertrofi. Sekundär hypertrofi leder som regel till mild generell hypertrofi av kammarens vägg (10). Sjukdomsutveckling Kardiomyopati hos katt är en heterogen grupp av sjukdomar som kan ge varierande morfologi på förändringar i hjärtat och varierande klinisk bild. Maine coon-rasen har en mutation i MYBPC3-genen som tros ge en förändring i sarkomerprotein och leda till familjär HCM. Hos maine coon nedärvs HCM autosomalt dominant med trolig ofullständig penetrans. Ragdoll har en liknande mutation. Katter som är homozygota för en mutation i MYBPC3 utvecklar ofta HCM i ung ålder (upp till ett år), medan heterozygoter kan utveckla sjukdom efter sex års ålder (4,16). Katter oavsett ras kan få hjärtsvikt upp till hög ålder (> 15 års ålder). Medianåldern för diagnostisering av HCM rapporteras vara 4,8 5,9 år (14,17 18). Medianåldern för en episod med akut hjärtsvikt är relativt hög, 9 10,7 år (10). Maine coon har en mutation i genen MYBPC3 som tros leda till familjär HCM Anamnestiska uppgifter Hos minst 50 % av de katter som gått i svikt finns veterinärbesök, med insatt kortisonbehandling, anestesi, intravenöst dropp eller kroppsligt trauma, med i historiken (14). Orsaken till att behandling, ingrepp eller trauma utlöser svikt tros bero på katekolaminfrisättning, vilket ger vasokonstriktion och sympatisk aktivering av hjärtat. Trötthet, nedsatt aptit, förändrat andningsmönster och andningssvårigheter rapporteras ofta av djurägaren men synkope är ovanligt (10). Kliniska tecken Katter i akut hjärtsvikt har blåsljud, dyspné och takypné som huvudsakliga kliniska tecken, och det kan vara svårt att skilja från andra sjukdomar i andningsorganen (19). Av katter i svikt med lungödem har 50 % samtidigt hydrothorax (14). Det förekommer fall med bradykardi och kardiogen chock samt hypotermi (19). I samband med hjärtsvikt har 32 % dyspné och/eller galopprytm (18 19). Katter med tromb har som regel grav vänster förmaksdilatation och i % av fallen samtidigt lungödem. Kliniska tecken ses vanligen från embolier i aortas förgrening, men även höger framben (beroende på kärlanatomi), centrala nervsystemet och olika kärl till bukorgan, som till exempel njuren, kan drabbas. Hälta, förlamning och smärta är huvudsakliga kliniska tecken vid ATE. Om en extremitet drabbas är det svag eller ingen puls i benet, sämre motorik, nedsatt blodförsörjning samt lägre temperatur. Kraftig oro och jamanden förekommer ofta hos drabbad katt (10,14). INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

34 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Figur 1a. Katt med vänstersidig hjärtsvikt. VHS = 9,5. Figur 1b. Samma katt efter behandling med vätskedrivande terapi. Förutom vänster förmaksdilatation ses ett interstitiellt lungödem samt venös stas. Vener har nu normal dimension och inga tecken på lungödem ses. Förstoring av vänster förmak är tydlig på denna patient. Minskad hypertrofi ses hos enstaka individer med tiden men mekanismen bakom detta är inte utredd. Det finns teorier om spontan förändring som svar på antihypertofisk terapi eller remodulering som ett led i sjukdomen. Vid remodulering ses nedsatt kontraktionskraft och tecken på fibros i myokardiet i form av hyperekogenicitet vid ekokardiografi (10). Diagnostik En viktig del i utredningen är att utesluta andra sjukdomstillstånd som kan ge likartade kliniska tecken. Blodtrycksmätning används som screening för orsaker till sekundär hypertrofi, men även som monitorering vid behandling av katter med hjärtsvikt. Det akuta skedet med grava respiratoriska besvär begränsar valet av diagnostik. Ett lugnt bemötande och sedering med till exempel torbugesic samt syrgas är väsentligt då denna patientgrupp lätt kan gå över från stabilt till livshotande läge. Efter initial stabilisering är det vanligt att man tar röntgenbilder, ibland endast dorsoventralt vilket påverkar andningen minst. Det är ofta av högre diagnostiskt värde att utföra Thoracic focused assessment with sonography for trauma (T-fast) i akutskedet, med katten stående lutad mot ägaren i en båge mot den som utför ultraljudet så att ett fönster mellan revbenen öppnar sig (19). Detta kräver att man har tillgång till ultraljud och kunskap om denna metod. NT-ProBNP finns som SNAP-test och kan med fördel användas vid dyspnéutredning, när röntgenfynd är svårtolkade, för att vägleda om det kan vara akut hjärtsvikt eller inte (20). Vid observation av katt som går i hjärtsvikt är andningsfrekvens hos en sovande individ (sleeping respiratory rate, SRR) en känslig indikator, då en frisk eller subklinisk katt mycket sällan har över 30 andetag per minut. För katter som stabiliserats med hjärtterapi gäller att 95 % har en SRR på < 30 (21 22). Auskulation Låggradiga blåsljud hos katt upptäcks ofta vid rutinkontroll och kan bero på turbulens i höger utflödestrakt. Den vanligaste orsaken till blåsljud vid HCM är förträngning i vänster kammares utflödestrakt. Intensiteten på blåsljudet ökar med hjärtfrekvens. Galopprytm är vanligt hos katter med hypertrofi och beror på onormal diastolisk funktion (10). Auskultation av katt med akut svikt är ofta ospecifik, eftersom hjärtfrekvensen kan variera och vara låg, normal eller förhöjd % av katter som går i svikt har varken arytmi, blåsljud eller galopprytm (11,14,19). Undertemperatur är vanligt förekommande (19). I en studie av katter med HCM som antingen var subkliniska eller i svikt noterades vid samma sjukhusbesök galopprytm hos av % av dem och blåsljud hos %. De högsta frekvenserna noterades då undersökningarna utfördes av en kardiolog (14). Auskultation av katter med blåsljud har låg känslighet när det gäller att screena efter HCM, men vid holosystoliskt blåsljud på minst 3/6 finns en sensitivitet på 61 % (23). Lungljud kan vara dämpade vid pleural vätska eller förstärkta vid lungödem. Vid dyspné anses lungödem vara den huvudsakliga orsaken i 85 % av fallen som fått svikt, medan hydrothorax står för 15 %. Katter med pleural vätska kan ha ett paradoxalt andningsmönster. Takypné kan också ses vid acidos, ascites eller smärta (14,19). Se Figur 1a och 1b. Röntgen Röntgen är ofta svårtolkad hos katt med vänstersidig hjärtsvikt. Vertebral heart score (VHS) ligger hos normala katter på ett värde under 8 (7,5 ± 0,3). Hos katt med dyspné och ett värde på VHS > 9,3 (tyder på vänster förmaksdilatation) är det troligt att hjärtsvikt är orsaken (24). Den hjärtskugga som kan ses vid röntgen visar inte kammarförstoring vid HCM eftersom kammaren hypertrofierar inåt. Feltolkning av kardiomegali kan bero på hjärtsäcksbråck, hydroperikard eller fett i hjärtsäck. Hos katt ses vänster förmak som en rund opacitet kaudalt om trakeas bifurkation på lateralbild, men är som regel tydligast på ventrodorsal bild mellan klockan och om man använder klockans analogi. En studie av 100 katter med vänstersidig svikt jämförde ultraljud som visade förstorat vänsterförmak hos 96 % av patienterna, med röntgen. Efter granskning av två projektioner bedömdes förmaket vara normalstort i 36 % av fallen. 34 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018

35 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Normalstort vänster förmak på röntgenbild utesluter inte hjärtsvikt hos katt (25). Kardiogent lungödem har ofta varierande bild interstitiellt, men vanligt är också ett molnliknande alveolärt mönster som är fläckvis eller diffust fördelat. Lungödem är sällan koncentrat till hilus. Stas av lungvener till kraniella och kaudala lunglober kan visa dilatation av vener. Pleural vätska kan ge breddade interlobulära fissurer och separation av lungan från thoraxväggen samt göra att diafragmas linje inte kan urskiljas. Hydrothorax och även alveolärt lungödem kan dölja hjärtskugga, kärl samt lungparenkym (19). I en studie av 260 katter med vänstersidig hjärtsvikt hade 46 % av katterna endast tecken på lungödem på röntgenbilder och övriga hade förutom ödem även pleural vätska (14). Röntgen är ofta svårtolkad hos katt med vänstersidig hjärtsvikt Ekokardiografi Thoracic focused assessment with sonography for trauma (T-fast) ger ofta svar på om akut dyspné hos katt orsakas av hjärtsvikt eller inte. Information ges om vänster förmaks storlek, väggtjocklek i vänster kammare och högersidas utseende samt närvaro av pleural effusion eller perikardiell vätska (19). Viktbaserade normalvärden finns för katter mellan 1,5 och 11 kg (26). Storlek på vänster förmak (VF) är ett viktigt mått då graden av VF-dilatation indikerar hur grav den diastoliska dysfunktionen är. Kvoten av dimensionen mellan VF och aorta (AO) mäts i end-diastole och ett mått på VF/AO > 1,5 anses vara onormalt alternativt ett förmak på > 1,6 cm (10,13). Enighet finns att vänster kammarvägg i diastole ska understiga 6 mm hos alla katter oavsett vikt. Mätningar av vänster kammare utförs med M-mode, men då det finns risk att fokal hypertrofi missas kan undersökningen kompletteras med 2D-mätningar för att studera eventuell hypertrofi i multipla plan. Hjärtat utvärderas med dynamiska studier av klaffar samt flödesmätningar. Vänstersidig utflödesobstruktion och närvaro av SAM är vanligt vid HCM (9). Vid turbulens i aorta sekundärt till obstruktiv CMP utförs Doppler-studier för att bedöma graden av obstruktionen. Vid måttlig till kraftig HCM är den systoliska funktionen normal till förhöjd. Tecken på smoke i framför allt vänster förmaks appendix tyder på ökad risk för trombbildning (10,13). Vid ekokardiografi av vänster kammare ses ofta ektopiska papillarmuskler samt false tendons (strängliknande strukturer som bland annat består av fibrös vävnad och bindväv). De fäster på septumväggen, laterala väggen eller vid papillarmuskler men inte i segelklaffen. En studie visar att false tendons vid infästningen i kammarväggen kan öka väggtjockleken till > 6 mm vid mätning i längdsnitt lokalt, men detta leder inte till HCM (27). Felkällor vid ekokardiografi kan vara kraftig diures och hypovolemi som kan ge falskt förtjockad kammarvägg (pseudohypertrofi) eller vätsketerapi som ger ökad enddiastolisk diameter samt förmaksdilatation (10,13). Blodprover Gentest har låg känslighet som diagnostik om katten utvecklar sjukdom eller inte. I maine coon-rasen uppges 34 % vara bärare och av dem är cirka 10 % homozygoter (4). En europeisk studie visade att 83,3 % katter av maine coonrasen som var bärare av A31P-genen vid 65 månaders ålder hade normala värden vid ekokardiografi. 75 % av de maine coon-katter som klassades med HCM var negativa för samma genotyp (28). SNAP NT-ProBNP har ett negativt prediktivt värde på 95 % hos katter med normalt hjärta och en sensitivitet/ sensibilitet på 85 % hos katter som inte gått i svikt men har måttlig till grav hjärtsjukdom. Ett negativt resultat innebär att sannolikheten att hjärtsvikt är låg (29). En rad andra avvikande blodparametrar kan ses framför allt vid trombos, förhöjda njurvärden (kan bero på dehydrering eller njurinfarkter), förhöjda värden för kalium och muskelenzymer samt förhöjt laktat i drabbad extremitet (10). Prognos Överlevnadstiden är troligen längre idag än vad rapporter från äldre studier visar (17), då diagnostiken förbättrats samt studier om optimering av behandling med nya mediciner vid hjärtsvikt hos katt har publicerats (14). Ett exempel på detta är behandling med pimobendan hos katter i svikt samt behandling med klopidogrel på katt som haft en trombos (30 31). Överlevnadstiden för katter som diagnostiserats med HCM är mycket variabel. Fall med subklinisk HCM har en genomsnittlig överlevnad på till dagar, följt av katter med lungödem med 92 till 563 dagar och katter med ATE 184 dagar (14, 17 18). HCM diagnostiseras ibland hos symtomlösa individer när katter screenas med ultraljud inför avel eller om det auskulterats ett blåsljud. Katter med SAM lever betydligt längre än katter utan obstruktion. Detta beror troligen på att de screenas tidigare i sjukdomsförloppet på grund av blåsljud, vilket inte alltid hörs hos individer med mer utvecklad HCM eller annan form av CMP (18 19). Asymtomatiska katter har god prognos vid långsam progression av hypertrofin under första året efter diagnos (10). Prognostiska faktorer Ras, ålder eller kön anses inte påverka prognosen vid HCM, men en studie visade att en hjärtfrekvens på > 200 slag/minut minskade chanserna till lång överlevnad (17). Andra publicerade studier kan dock inte se ett samband mellan hjärtfrekvens och överlevnad (13). Hankatter drabbas i högre frekvens än honkatter, men har inte sämre prognos(10,13). Negativt prognostiskt för överlevnad är hypotermi vid akut svikt (11,19). Andra faktorer som visar ett negativt samband för överlevnad är diastolisk eller systolisk dysfunktion, vänster förmaksdilatation, kammarväggstjocklek på över 9 mm samt tromb eller smoke i förmak (32). Flera studier anger negativt prognostiskt samband mellan överlevnad och hög ålder, galopprytm eller arytmi samt grav övervikt när diagnosen ställdes (7,32). Rasskillnader när det gäller överlevnad har visat att ragdoll har kortare överlevnad efter att ha gått i svikt än andra raser. I denna studie är det okänt om alla ragdollkatter var från samma familj med eventuell gemensam malign mutation (18). INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

36 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Livslängd efter uppvisande av kliniska symtom Vid arteriell tromboembolism (ATE) har två stora retrospektiva studier visat att mellan 55 och 66 % av katterna avlivas nära insjuknandet och % får kroniska rörelsestörningar. Genomsnittlig överlevnad för dem som tar sig igenom initial sjukdom är mellan några månader upp till ett år (20). Dödsorsak vid hjärtrelaterad död är avlivning på grund av ATE eller vänstersidig vikt (motsvarar vardera % av hjärtrelaterad mortalitet) eller plötslig hjärtdöd (11,14,18). Vid HCM är det en överlevnadstid på dagar och i två studier av RCM redovisas en överlevnadstid på 132 respektive 273 dagar. Avlivning på grund av terapisvikt och ATE är vanligt. Vid DCM anges hypotermi vid ankomst till veterinärklinik samt en kontraktilitet på < 20 % vara negativt prognostiskt. Överlevnadstiden rör sig som regel om dagar till någon månad i olika studier. Flertalet katter med ARVC (ses i Sverige hos äldre birmakatter) har en medianöverlevnad på en månad. UCM visar bäst överlevnadstid med en median på 925 dagar (13). Referenser 1. Fox PR. Hypertrophic cardiomyopathy. Clinical and pathologic correlates. J Vet Cardiol. 2003;5: Ferasin L, Sturgess CP, Cannon MJ, Caney SMA, Gruffydd-Jones TJ, Wotton PR. Feline idiopathic cardiomyopathy: a retrospective study of 106 cats. ( ). J of Feline med and surgery Jun;5(3): Meurs KM, Sanchez X, David RM, et al. A cardiac myosin binding protein C mutation in the Maine Coon cat with familial hypertrophic cardiomyopathy. Hum Mol Genet. 2005;14: Kittleson MD, Meurs KM, Harris SP. The genetic basis of hypertrophic cardiomyopathy in cats and humans. J Vet Cardiol. 2015;Dec;17 Suppl 1:S Fox PR, Liu SK, Maron BJ. Echocardiographic assessmentof spontaneously occurring feline hypertrophic cardiomyopathy. An animal model of human disease. Circulation. 1995;92: Peterson EN, Moise NS, Brown CA, et al. Heterogeneity of hypertrophy in feline hypertrophic heart disease. J Vet Intern Med. 1993;7: Luis Fuentes V, Wilkie LJ. Asymptomatic Hypertrophic Cardiomyopathy: Diagnosis and Therapy. Vet Clin North Am Small Anim Pract Sep;47(5): Kittleson MD, Meurs KM, Munro MJ, Kittleson JA, Liu SK, Pion PD et al. Familial hypertrophic cardiomyopathy in Maine coon cats. Circulation. 1999;99: Häggström J, Luis Fuentes V, Wess G. Screening for hypertrophic cardiomyopathy in cats. J Vet Cardiol Dec;17 Suppl 1:S Côté E, MacDonald KA, Meurs, KM, Sleeper MM. Feline cardiology. 1st ed ChichesterWiley-Blackwell. Nov Trehiou-Sechi R, Tissier V, Gouni V, et al. Comparative echocardiographic and clinical features of hypertrophic cardiomyopathy in 5 breeds of cats: a retrospective analysis of 344 cases ( ). J Vet Intern Med. 2012;26: Fox PR, Basso C, Thiene G, et al. Spontaneously occurring restrictive nonhypertrophied cardiomyopathy in domestic cats: a new animal model of human disease. Cardiovasc Pathol Jan-Feb;23(1): Stephen J, Ettinger & Edward C, Feldman & Etienne Cote. ET- TINGER Textbook of Veterinary Internal Medicine Expert Consult, 8th ed. Collingwood, Saunders, 2017 ISBN: Rush JE, Freeman LM, Fenollosa NK, Brown DJ. Population and survival characteristics of cats with hypertrophic cardiomyopathy: 260 cases ( ). J Am Vet Med Assoc.2002 Jan 15;220(2): Liu SK, Maron BJ, Tilley LP. Feline hypertrophic cardiomyopathy: gross anatomic and quantitative histologic features. Am J Pathol Mar;102(3): Meurs KM, Norgard MM, Ederer MM, et al. A substitution mutation in the myosin binding protein C gene in Ragdoll hypertrophic cardiomyopathy. Genomics. 2007;90: Atkins CE, Gallo AM, Kurzman ID, et al. Risk factors, clinical signs, and survival in cats with a clinical diagnosis of idiopathic hypertrophic cardiomyopathy: 74 cases ( ). J Am Vet Med Assoc. 1992;201: Payne JR, Luis Fuentes V, Boswood A, et al. Population characteristics and survival in 127 referred cats with hypertrophic cardiomyopathy (1997 to 2005). J Small Anim Pract. 2010;51: Ferasin L, DeFrancesco T. Management of acute heart failure in cats. J Vet Cardiol. 2015;Dec;17 Suppl 1:S DeFrancesco TC. Management of cardiac emergencies in small animals. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2013;Jul 43(4): Ljungvall I, Rishniw M, Porciello F, Häggström J, Ohad D. Sleeping and resting respiratory rates in healthy adult cats and cats with subclinical heart disease. J Feline Med Surg. 2014;Apr 16(4): Porciello F, Rishniw M, Ljungvall I, Ferasin L, Haggstrom J, Ohad DG. Sleeping and resting respiratory rates in dogs and cats with medicallycontrolled left-sided congestive heart failure. Vet J. 2016;Jan 207: Wagner T, LuisFuentes V, RosePayne J, Brodbelt D. Comparison of auscultatory and echocardiographic findings in healthy adult cats. J Vet Cardiology Dec;12(3): Guglielmini C. Thoracic radiography in the cat: identification of cardiomegaly and congestive heart failure. J Vet Cardiology Dec;17 Suppl 1:S Schober KE, Wetli E, Tod WM. Radiographic and echocardiographic assessment of left atrial size in 100 cats with acute left-sided congestive heart failure. Vet Radiol Ultrasound. 2014;55(4): Häggström J, Andersson ÅO, Falk T, Nilsfors L, OIsson U, Kresken JG, et al. Effect of body Weight on echocardiographic Measurements in 19,866 pure-bred Cats with or without Heart Disease. J Vet Intern Med. 2016;30: Wolf OA, Imgrund M, Wess G. Echocardiograpic assessment of feline false tendons and their relationship with focal thickening of the left ventricle. J Vet Cardiology. 2017;19: Wess G, Schinner C, Weber K, Kuchoff H, Hartman K. Association of A31P and A74T Polymorphisms in the Myosin BindingProtein C3 Gene and Hypertrophic Cardiomyopathy in Maine Coon and Other Breed Cats. J Vet Intern Med. 2010;24: Oyama MA, Boswood A, Connolly DJ, Ettinger SJ, Fox PR, Gordon SG, et al. Clinical usefulness of an assay for measurement of circulating N-terminal pro-b-type natriuretic peptide concentration in dogs and cats with heart disease. JAVMA Jul 1;243(1): Reina-Doreste Y, Stern JA, Keene BW, Tou SP, Atkins CE, DeFrancesco TC, et al. Case-control study of the effects of pimobendan on survival time in cats with hypertrophic cardiomyopathy and congestive heart failure. JAVMA. 2014;245(5): Hogan DF, Fox PR, Jacob K, Keene B, Laste NJ, Rosenthal S, et al. Secondary prevention of cardiogenic arterial thromboembolism in the cat: The double-blind, randomized, positive-controlled feline arterial thromboembolism; clopidogrel vs. aspirin trial (FAT CAT). J Vet Cardiol. 2015;Dec 17 Suppl 1:S Payne JR, Borgeat K, Connolly DJ, et al. Prognostic indicators in cats with hypertrophic cardiomyopathy. J Vet Intern Med : Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket finns på 36 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018

37 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Behandling av preklinisk hjärtsjukdom hos hund och katt Jens Häggström Sammanfattning Preklinisk hjärtsjukdom hos hund och katt är det stadium då hjärtsjukdom kan diagnostiseras, men sjukdomstecken ännu inte har utvecklats. Vissa individer stannar i detta stadium, medan sjukdomen progredierar hos andra, och tecken på kongestiv hjärtsvikt (congestive heart failure, CHF) utvecklas, vanligtvis vänstersidig sådan. Vanliga förvärvade hjärtsjukdomar omfattar myxomatös mitralisklaffsjukdom (myxomatous mitral valve disease, MMVD) och dilaterad kardiomyopati (DCM) hos hund samt olika typer av felin kardiomyopati (FK) hos katt. Det prekliniska stadiet har ofta ett utdraget förlopp, ibland över många år, medan det kliniska stadiet då djuret visar tecken på CHF är betydligt kortare. Detta är anledningen till att medicinsk behandling av preklinisk MMVD och DCM hos hund har studerats i flera stora prospektiva placebokontrollerade dubbelblindade studier, vilka omfattar betareceptorantagonister, angiotensin converting enzyme-hämmare (ACE-hämmare) samt inodilatorn pimobendan. Vidare har effekten av arteriella vasodilatorer, mineralkortikoida receptorantagonister samt digoxin studerats i mindre okontrollerade studier hos hund. Effekten av olika läkemedel hos katt med preklinisk FK är mindre utforskad. Den enda substansen som vetenskapligt har bevisats förlänga den prekliniska fasen så mycket att det bedöms vara av klart kliniskt värde hos hund och katt drabbade av hjärtsjukdom är pimobendanbehandling hos hundar med MMVD eller DCM, sannolikt en effekt medierad genom att preparatet medierar en mindre kammarvolym med bibehållen cardiac output. Introduktion Preklinisk hjärtsjukdom hos hund och katt definieras som stadiet då sjukdomen kan diagnostiseras men djuret är helt utan sjukdomstecken. Detta stadium är ofta utdraget och spänner över flera år, betydligt längre än det stadium då tecken på kongestiv vänstersidig hjärtsvikt föreligger. Många djur lever inte längre än ett år efter utveckling av kongestiv hjärtsvikt (congestive heart failure, CHF). En del hundar och katter med preklinisk hjärtsjukdom utvecklar aldrig sjukdomstecken innan de dör eller avlivas på grund av annan sjukdom eller hög ålder. På grund av durationen av stadiet och det stora antalet hundar och katter som utvecklar preklinisk sjukdom har effektiv behandling stor möjlighet att verkligen påverka sjukdomsförloppet för många djur. Därför finns ett stort intresse från ägare, veterinärer och läkemedelsindustrin att finna en medicinsk behandling som kan påverka sjukdomsutvecklingen istället för att bara vänta och se. Detta bakgrundsdokument till behandlingsrekommendationen Behandling av hjärtsjukdom och hjärtsvikt hos hund och katt avhandlar den vetenskapliga grunden för behandling av preklinisk hjärtsjukdom hos hund och katt. Effektiv behandling har stor möjlighet att påverka sjukdomsförloppet för många djur ACE-hämmare Olika ACE-hämmare är godkända i många länder över hela världen för användning som tilläggsbehandling till diuretika, till hundar och katter med kliniska tecken på CHF sekundärt till myxomatös mitralisklaffsdegeneration (MMVD), dilaterad kardiomyopati (DCM) eller felin kardiomyopati (FK). Motivet till denna typ av terapi är att hämning av reninangiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) kan leda till en förbättrad hemodynamisk situation genom att ge upphov till vasodilatation av systemiska arterioler och vener, minska graden av vätskeretention samt motverka en progressiv, vänstersidig förmaks- och kammarremodellering (1). Olika ACEhämmare är de mest intensivt studerade hjärtläkemedlen hos hundar med hjärtsjukdom. Eftersom ACE-hämmare i kliniska prövningar har visat sig förlänga överlevnadstiden hos hundar med tecken på vänstersidig kongestiv hjärtsvikt (2 3), låg det nära till hands att anta att även hundar med preklinisk hjärtsjukdom skulle gynnas av behandling med ACE-hämmare. Två prospektiva placebokontrollerade kliniska prövningar med akronymerna SVEP och VETPROOF (4 5) har utförts och publicerats, där en förebyggande effekt av behandling med ACE-hämmare på utvecklingen av kliniska tecken på vänstersidig kongestiv hjärtsvikt studerades hos hundar med preklinisk MMVD. De två studierna var utformade på liknande sätt: Båda omfattade hundar med preklinisk MMVD, båda använde utvecklandet av lungödem som den primära slutpunkten (endpoint) och båda testade effekten av ACEhämmaren enalapril kontra placebo i dubbelblindade prospektiva multicenterstudier. Båda studierna misslyckades att visa en signifikant skillnad mellan placebo och behandlingsgruppen rörande tid från behandlingsstart till bekräftad vänstersidig kongestiv hjärtsvikt, oavsett om hundarna hade eller inte hade hjärtförstoring vid inklusion i studien. Mediantiden för hundar utan hjärtförstoring att nå studiens slutpunkt var cirka dagar i SVEP-studien, medan motsvarande mediantid för hundar med hjärtförstoring var cirka 800 dagar i både SVEP- och VETPROOF-studierna, INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

38 BAKGRUNDSDOKUMENTATION oavsett om hundarna hade behandlats med ACE-hämmare eller placebo. Följaktligen stödjer ingen av dessa två studier förskrivandet av ACE-hämmare till hundar med preklinisk MMVD, oavsett stadium, i syfte att förhindra utveckling av kliniska tecken på vänstersidig kongestiv hjärtsvikt. Bägge studierna rapporterade emellertid att behandling med ACEhämmare inte var associerad med ökad frekvens eller svårighetsgrad av biverkningar jämfört med behandling med placebo. Motsvarande resultat rörande en preventiv effekt av ACEhämmare vid preklinisk DCM hos hund eller preklinisk FK hos katt finns ej publicerade. Endast ett antal små och okontrollerade studier finns tillgängliga och de rapporterar motsägelsefulla resultat (6 8). Pimobendan förlängde den prekliniska perioden och överlevnadstiden Pimobendan Inodilatorn pimobendan, som är en kombinerad kalciumsensibiliserare/fosfodiesteras-iii-hämmare (PDE-III-hämmare), är för närvarande godkänd i många länder som tillläggsbehandling till diuretika till hundar med kliniska tecken på vänstersidig kongestiv hjärtsvikt sekundär till MMVD eller DCM (9). Däremot är denna typ av preparat ej godkänt för motsvarande användning till katt. Skälet till dess användning hos hundar med MMVD eller DCM är att motverka en nedsatt kammarkontraktilitet, vilken är primär vid DCM men sekundär (till grav dilatation) vid MMVD (så kallad volymsöverbelastningskardiomyopati) (10 11). Dessutom verkar pimobendan inte enbart genom att öka myokardiell kontraktilitet, utan även genom att minska systemisk och pulmonär kärlresistens (9). Pimobendans effekt leder till en minskad hjärtstorlek, framför allt under systole, och denna effekt är både kort- och långsiktig (12 13). Reduktionen av hjärtstorleken är förmodligen den fundamentala farmakologiska mekanismen som leder till de ökade överlevnadstiderna som har påvisats hos hundar med vänstersidig kongestiv hjärtsvikt sekundär till MMVD eller DCM i samband med pimobendanbehandling (14 15). Dessa positiva resultat tyder på att pimobendan också skulle kunna fördröja uppkomsten av tecken på vänstersidig kongestiv hjärtsvikt hos hundar med preklinisk MMVD eller DCM. Den första studien som kunde påvisa en gynnsam effekt av pimobendan hos hundar med preklinisk hjärtsjukdom var en placebokontrollerad multicenterstudie med akronymen PROTECT (16), som inkluderade 63 dobermannhundar med preklinisk DCM. I studien ansågs hundar som antingen utvecklat vänstersidig kongestiv hjärtsvikt eller drabbats av plötslig hjärtdöd ha nått studiens slutpunkt (endpoint). Tid till död, oavsett orsak (all-cause mortality), var en sekundär slutpunkt i studien. Pimobendan administrerat till dobermannhundar med preklinisk DCM förlängde signifikant (P = 0,0088) tiden från inklusion till utveckling av hjärtsvikt eller plötslig hjärtdöd (median 718 dagar jämfört med placebogruppen 441 dagar) och medierade en signifikant (P = 0,034) ökad överlevnadstid (median 623 dagar jämfört med placebogruppen 466 dagar). Ingen skillnad förelåg i frekvens, typ eller grad av biverkningar mellan behandlingsgrupperna. Vidare ledde pimobendanbehandling till en reduktion av hjärtstorleken, vilket tycktes vara en primär effektor till den förlängda prekliniska fasen och de ökade överlevnadstiderna. Hos hundar med hjärtförstoring minskade pimobendan risken, oavsett grad av förstoring En nyligen publicerad studie, med akronymen EPIC (17), kunde rapportera fördelaktiga effekter av pimobendan hos inkluderade hundar med preklinisk MMVD, det vill säga hundar som har sjukdomen och vänstersidig hjärtförstoring men ännu inga tecken på vänstersidig CHF. Denna studie omfattade 360 hundar som slumpmässigt tilldelades behandling med pimobendan eller placebo. Antalet inkluderade hundar och studiens varaktighet innebar att summan av alla dagar som hundarna tillsammans tillbringade i studien var cirka dagar, vilket gör det till den största kliniska prövningen som någonsin genomförts inom smådjursmedicin. Den primära effektvariabeln var tid från inkludering i studien till utveckling av vänstersidig kongestiv hjärtsvikt eller hjärtrelaterad död/avlivning. Resultaten visade att pimobendan signifikant förlängde den prekliniska perioden samt även förlängde den totala överlevnadstiden jämfört med placebo (median pimobendan dagar jämfört med 766 i placebogruppen). Risken att nå studiens slutpunkt (endpoint), det vill säga utveckla kongestiv hjärtsvikt, reducerades med ungefär en tredjedel. Den riskreduktion som pimobendanbehandlingen medförde var konstant oavsett graden av hjärtförstoring. Ingen skillnad förelåg i frekvens, typ och grad av biverkningar mellan behandlingsgrupperna. EPIC-studien är den första kliniska prövningen som visar att den prekliniska perioden hos hundar med MMVD kan förlängas betydligt genom medicinsk behandling med pimobendan, utan en ökad risk för oönskade biverkningar. Slutsatserna av denna studie är dock endast relevanta för hundar med preklinisk MMVD med vänstersidig hjärtförstoring, eftersom inga hundar utan hjärtförstoring inkluderades i studien. Behandling med pimobendan av alla hundar som har ett blåsljud kompatibelt med MMVD är därför inte motiverad på grundval av resultaten från EPIC-studien. Hjärtförstoring måste identifieras innan behandlingen påbörjas, vilket oftast innebär att hjärtultraljudsundersökning är nödvändig. Pimobendan är idag inte godkänt för användning hos katt. Behandling av katter med klinisk eller preklinisk kardiomyopati är kontroversiell. Vetenskapligt stöd i form av studier är svagt, eftersom endast fallserier och retrospektiva studier idag är publicerade (18 19). En klinisk prövning har genomförts men resultaten är ännu inte publicerade. Den generella åsikten bland experter idag är att pimobendanbehandling är indicerad hos katter med kardiomyopati och tydlig vänster förmaksförstoring, men utan obstruktion av vänster kammarutflöde. Detta omfattar en del katter med 38 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018

39 BAKGRUNDSDOKUMENTATION hypertrofisk kardiomyopati samt alla katter med restriktiv eller dilaterad kardiomyopati. Åsikterna är avvikande när det gäller katter med just obstruktion av vänster kammarutflöde. Eftersom pimobendan är en positiv inotrop kan obstruktionen teoretiskt sett förvärras vid denna typ av behandling. Enstaka fall där svimningar associerats till pimobendanbehandling har rapporterats (20), men samtliga av dessa katter hade grav obstruktion innan behandlingen påbörjades. Ett observandum är att metaboliseringen av pimobendan är långsammare hos katt än hos hund (21), vilket innebär högre plasmakoncentrationer hos katt vid samma kroppsvikt jämfört med hos hund. Därför bör doseringen till katt hållas något lägre än den rekommenderade till hund. Mineralkortikoidreceptorblockerare (MRB) Mineralkortikoidreceptorblockeraren spironolakton är godkänd som tilläggsbehandling till diuretika inom EU till hundar med kliniska tecken på kongestiv hjärtsvikt sekundär till MMVD. Verkningsmekanismen för MRB är en förhållandevis svag diuretisk effekt vid administrering ensamt, vilken medieras genom aldosteronantagonism (1). Substansen har emellertid synergistiska effekter på diuresen när den kombineras med andra diuretika (1). Spironolakton och andra MRB anses vara antifibrotiska, det vill säga motverkar myokardiell fibros, vilket har visats i experimentella studier, men aldrig hos hundar eller katter som utvecklat primär hjärtsjukdom (1). Dessutom varierar graden av fibrotisering hos hundar och katter med ålder samt typ och grad av sjukdom (22). Flera olika studier rörande effekter av spironolakton hos hund med hjärtsjukdom är publicerade (23), men ingen studie rörande preklinisk hjärtsjukdom hos hund. De flesta publicerade studier rörande effekter av spironolakton använder så kallade surrogata slutpunkter (endpoints), exempelvis blodnivåer av vissa biomarkörer eller bilddiagnostiska variabler som anses återspegla klinisk status (såsom utveckling av vänstersidig hjärtsvikt eller överlevnad). Användandet av surrogata slutpunkter är emellertid mycket kontroversiellt och associerat med stora felkällor och brister. Huruvida spironolakton verkligen motverkar intramyokardiella artärförändringar och fibros hos hundar med preklinisk MMVD eller DCM, och om detta är förknippat med en bättre långsiktig prognos, återstår att bevisa. En klinisk prövning pågår för närvarande för att utvärdera effekterna av spironolakton hos MMVDhundar med vänstersidig hjärtförstoring, men studien är ännu inte avslutad. Spironolakton har visats medföra få biverkningar hos hund i de kliniska studier som är utförda hos hundar med kliniska tecken på vänstersidig kongestiv hjärtsvikt sekundär till MMVD (23). Hos katt finns beskrivet att behandlingen medför ökad risk för hudsjukdom, men denna biverkningsrisk verkar vara dosberoende (24). Andra läkemedel Ett antal andra läkemedel har föreslagits ha fördelaktiga effekter hos hundar och katter med preklinisk hjärtsjukdom. Dessa innefattar beta-receptorantagonister, arteriella vasodilatorer såsom amlodipin, samt digoxin (1). Endast ett fåtal av dessa läkemedel har utvärderats systematiskt hos hund och katt med naturligt förekommande preklinisk hjärtsjukdom, och det finns generellt brist på bevis för att något av dessa läkemedel har effekt. Det finns ett flertal små okontrollerade studier rörande användningen av dessa läkemedel men ytterst få större kontrollerade. Vidare används olika betareceptorantagonister och digoxin som antiarytmika för vissa typer av arytmier (1) och amlodipin som blodtryckssänkare, framför allt hos katt med systemisk hypertension (ofta sekundär till kronisk njursjukdom eller hypertyreoidism) (25). Ett fåtal läkemedel har utvärderats systematiskt hos hund och katt med preklinisk hjärtsjukdom Beta-receptorantagonister används i stor utsträckning till människor med hjärtsjukdom. I experimentella djurmodeller har beta-receptorantagonister visat sig ha vissa fördelaktiga effekter genom att förbättra den hemodynamiska situationen och myokardiell kontraktilitet vid kronisk behandling (26). Det finns emellertid mycket få kliniska prövningar rörande effekten av beta-receptorantagonister hos hundar med preklinisk hjärtsjudom. Ett undantag är en stor prospektiv placebokontrollerad klinisk studie av bisoprolol som inkluderade 350 MMVD-hundar med hjärtförstoring utan tecken på kongestiv hjärtsvikt (27). Slutpunkten (endpoint) i studien var utveckling av vänstersidig kongestiv hjärtsvikt. Denna studie avslutades i förtid, eftersom en förutbestämd säkerhetsanalys (interrimanalys) av rådata som utfördes under studiens gång visade en mycket liten sannolikhet för att studien skulle kunna identifiera en signifikant skillnad mellan behandlingsgrupperna oavsett framtida utfall. Slutlig analys av data efter studiens avslutande visade ingen signifikant skillnad (P = 0,92) mellan behandlings- och placebogrupperna i genomsnittlig tid från inklusion till utveckling av hjärtsvikt. Hos katt används beta-receptorantagonister till katter med specifika arytmier, men även till katter med obstruktion av vänster kammarutflöde (28). Det är mycket vanligt att katter med hypertrofisk kardiomyopati utvecklar en onormal rörelse av det främre mitralisseglet, där detta dras mot septumväggen. Detta leder till en dynamisk obstruktion av utflödet (29). Vidare har katter med hypertrofiskt myokardium ofta redan en fixerad obstruktion av utflödet. Ytterligare bidrag från det främre mitralisseglet innebär sålunda att obstruktionen förvärras. I denna situation anses betareceptorantagonister minska trycket i vänster kammare genom att INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

40 BAKGRUNDSDOKUMENTATION minska graden av obstruktion, något som är väl känt inom humanmedicinen (28 29). Vetenskapliga bevis för att detta medför en förbättrad prognos hos katter med preklinisk hypertrofisk kardiomyopati saknas dock. I en studie inkluderades 63 katter med preklinisk hypertrofisk kardiomyopati samt 31 kontrollkatter som inte fick någon medicinsk behandling. Dessa följdes under fem år men ingen fördröjande effekt av behandling med den studerade beta-adrenerga antagonisten kunde påvisas. Endast en skillnad mellan kontroll- och försöksgrupp rörande frekvens av hjärtrelaterad död kunde påvisas (30). Ingen skillnad förelåg emellertid i duration av den prekliniska perioden eller överlevnadstid mellan katter med hypertrofisk kardiomyopati med eller utan vänster kammarobstruktion, som behandlades eller inte behandlades med beta-receptorantagonist. Anmärkningsvärt i denna studie var att endast 22 % av de sjuka katterna dog en hjärtrelaterad död under en femårsperiod, vilket ledde till att medianöverlevnadstider inte kunde beräknas för att 50 % av katterna inte hade avlidit under den femåriga studieperioden. De som dog eller avlivades hade en medeltid på cirka dagar från inklusion i studien till död. Detta tyder på att prognosen för katter med preklinisk hypertrofisk kardiomyopati är relativt god. Fynd som var associerade med en sämre prognos var framför allt dilatation av vänster förmak, vilket är en indikation på sjukdomsgrad och grad av lungstas. Vidare predisponerar ett förstorat förmak hos katt till trombbildning och ökad risk för arteriell tromboembolism. Även om ingen studie har kunnat påvisa en profylaktisk effekt av läkemedel som minskar trombotiseringstendensen hos katter med stora förmak, är det mycket vanligt att behandling med antingen klopidogrel eller acetylsalicylsyra påbörjas när ett förstorat vänster förmak identifierats. Klopidogrelbehandling är att föredra då en studie har visat att denna behandling, i jämförelse med acetylsalicylsyrabehandling, förlänger överlevnadstid och minskar risken för förnyad trombotisering hos katter som tidigare haft tromboemboliska episoder (31). Referenser 1. Atkins CE, Haggstrom J. Pharmacologic management of myxomatous mitral valve disease in dogs. J Vet Cardiol. 2012;14: Ettinger SJ, Benitz AM, Ericsson GF, Cifelli S, Jernigan AD, Longhofer SL, et al. Effects of enalapril maleate on survival of dogs with naturally acquired heart failure. J Am Vet Med Assoc. 1998;213: The BENCH (BENazepril in Canine Heart Disease) Study Group. The effect of benazepril on survival times and clinical signs of dogs with congestive heart failure: Results of a multicenter, prospective, randomized, double-blinded, placebo-controlled, long-term clinical trial. J Vet Cardiol. 1999;1: Atkins C, Keene B, Brown W, Coats J, Crawford M, DeFrancesco T, et al. Results of the veterinary enalapril trial to prove reduction in onset of heart failure in dogs chronically treated with enalapril alone for compensated, naturally occurring mitral valve insufficiency. J Am Vet Med Assoc. 2007;231: Kvart C, Haggstrom J, Pedersen HD, Hansson K, Eriksson A, Jarvinen AK, et al. Efficacy of enalapril for prevention of congestive heart failure in dogs with myxomatous valve disease and asymptomatic mitral regurgitation. J Vet Intern Med. 2002;16: MacDonald KA, Kittleson MD, Larson RF, Kass P, Klose T, Wisner ER. The effect of ramipril on left ventricular mass, myocardial fibrosis, diastolic function, and plasma neurohormones in Maine Coon cats with familial hypertrophic cardiomyopathy without heart failure. J Vet Intern Med. 2006;20: O Grady MR, O Sullivan ML, Minors SL, Horne R. Efficacy of benazepril hydrochloride to delay the progression of occult dilated cardiomyopathy in Doberman Pinschers. J Vet Intern Med. 2009;23: Taillefer M, Di Fruscia R. Benazepril and subclinical feline hypertrophic cardiomyopathy: a prospective, blinded, controlled study. Can Vet J. 2006;47: van Meel JC, Diederen W. Hemodynamic profile of the cardiotonic agent pimobendan. J Cardiovasc Parhmacol. 1989;14 Suppl 2:S Dukes-McEwan J, Borgarelli M, Tidholm A, Vollmar AC, Haggstrom J. Proposed guidelines for the diagnosis of canine idiopathic dilated cardiomyopathy. J Vet Cardiol. 2003;5: Dillon AR, Dell Italia LJ, Tillson M, Killingsworth C, Denney T, Hathcock J, et al. Left ventricular remodeling in preclinical experimental mitral regurgitation of dogs. J Vet Cardiol. 2012;14: Haggstrom J, Boswood A, O Grady M, Jons O, Smith S, Swift S, et al. Longitudinal analysis of quality of life, clinical, radiographic, echocardiographic, and laboratory variables in dogs with myxomatous mitral valve disease receiving pimobendan or benazepril: the QUEST study. J Vet Intern Med. 2013;27: Boswood A, Gordon SG, Haggstrom J, Wess G, Stepien RL, Oyama MA, et al. Longitudinal Analysis of Quality of Life, Clinical, Radiographic, Echocardiographic, and Laboratory Variables in Dogs with Preclinical Myxomatous Mitral Valve Disease Receiving Pimobendan or Placebo: The EPIC Study. J Vet Intern Med. 2018;32: Fuentes VL, Corcoran B, French A, Schober KE, Kleemann R, Justus C. A double-blind, randomized, placebo-controlled study of pimobendan in dogs with dilated cardiomyopathy. J Vet Intern Med. 2002;16: Haggstrom J, Boswood A, O Grady M, Jons O, Smith S, Swift S, et al. Effect of pimobendan or benazepril hydrochloride on survival times in dogs with congestive heart failure caused by naturally occurring myxomatous mitral valve disease: the QUEST study. J Vet Intern Med. 2008;22: Summerfield NJ, Boswood A, O Grady MR, Gordon SG, Dukes- McEwan J, Oyama MA, et al. Efficacy of pimobendan in the prevention of congestive heart failure or sudden death in Doberman Pinschers with preclinical dilated cardiomyopathy (the PROTECT Study). J Vet Intern Med. 2012;26: Boswood A, Haggstrom J, Gordon SG, Wess G, Stepien RL, Oyama MA, et al. Effect of Pimobendan in Dogs with Preclinical Myxomatous Mitral Valve Disease and Cardiomegaly: The EPIC Study-A Randomized Clinical Trial. J Vet Intern Med. 2016;30: Hambrook LE, Bennett PF. Effect of pimobendan on the clinical outcome and survival of cats with non-taurine responsive dilated cardiomyopathy. J Fel Med Surg. 2012;14: Reina-Doreste Y, Stern JA, Keene BW, Tou SP, Atkins CE, DeFrancesco TC, et al. Case-control study of the effects of pimobendan on survival time in cats with hypertrophic cardiomyopathy and congestive heart failure. J Am Vet Med Assoc. 2014;245: Gordon SG, Saunders AB, Roland RM, Winter RL, Drourr L, Achen SE, et al. Effect of oral administration of pimobendan in cats with heart failure. J Am Vet Med Assoc. 2012;241: Hanzlicek AS, Gehring R, Kukanich B, Kukanich KS, Borgarelli M, Smee N, et al. Pharmacokinetics of oral pimobendan in healthy cats. J Vet Cardiol. 2012;14: Falk T, Ljungvall I, Zois NE, Hoglund K, Olsen LH, Pedersen HD, et al. Cardiac troponin-i concentration, myocardial arteriosclerosis, and fibrosis in dogs with congestive heart failure because of myxomatous mitral valve disease. J Vet Intern Med. 2013;27: Bernay F, Bland JM, Haggstrom J, Baduel L, Combes B, Lopez A, et al. Efficacy of spironolactone on survival in dogs with naturally occurring mitral regurgitation caused by myxomatous mitral valve disease. J Vet Intern Med. 2010;24: MacDonald KA, Kittleson MD, Kass PH, White SD. Effect of spironolactone on diastolic function and left ventricular mass in Maine Coon cats with familial hypertrophic cardiomyopathy. J Vet Intern Med. 2008;22: Taylor SS, Sparkes AH, Briscoe K, Carter J, Sala SC, Jepson RE, et al. ISFM Consensus Guidelines on the Diagnosis and Management of Hypertension in Cats. J Fel Med Surg. 2017;19(3): Pat B, Killingsworth C, Denney T, Zheng J, Powell P, Tillson M, et al. Dissociation between cardiomyocyte function and remodeling with beta-adrenergic receptor blockade in isolated canine mitral regurgitation. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008;295:H Keene BW, Fox PR, Hamlin RL, Beddies GF, Settje T, Treml LS, et al., editors. Efficacy of BAY (Bisoprolol Oral Solution) for the Treatment of Chronic Valvular Heart Disease (CVHD) in Dogs Annual ACVIM Forum; 2012; New Orleans, LA. 28. Fox PR, Schober KA. Management of asymptomatic (occult) feline cardiomyopathy: Challenges and realities. J Vet Cardiol. 2015;17 Suppl 1:S Haggstrom J, Luis Fuentes V, Wess G. Screening for hypertrophic cardiomyopathy in cats.j Vet Cardiol. 2015;17 Suppl 1:S Schober KE, Zientek J, Li X, Fuentes VL, Bonagura JD. Effect of treatment with atenolol on 5-year survival in cats with preclinical (asymptomatic) hypertrophic cardiomyopathy. J Vet Cardiol. 2013;15(2): Hogan DF, Fox PR, Jacob K, Keene B, Laste NJ, Rosenthal S, et al. Secondary prevention of cardiogenic arterial thromboembolism in the cat: The double-blind, randomized, positive-controlled feline arterial thromboembolism; clopidogrel vs. aspirin trial (FAT CAT). J Vet Cardiol. 2015;17 Suppl 1:S INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018

41 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Behandling av hjärtsvikt hos hund och katt Torkel Falk Sammanfattning Detta bakgrundsdokument är en sammanställning av data rörande behandling av akut och kronisk hjärtsvikt hos hund och katt. Första delen sammanfattar de akuta behandlingar som används för att häva uppkommen hjärtsvikt, och andra delen innefattar kroniska behandlingar. Större delen ägnas åt behandling av myxomatös mitralisklaffsjukdom (MMVD), då det är det vanligaste tillståndet och det finns mest data för detta tillstånd. Sedan avhandlas mer specifikt de skillnader som finns vid behandling av kardiomyopati hos hund och katt. Syftet är främst att ge en bild över tillgängliga behandlingar och den evidens som föreligger för dessa behandlingars effekt och påverkan på prognosen. Generellt kan sägas att god evidens föreligger för behandling med pimobendan vid många indikationer, medan det föreligger evidens för ACE-hämmare och svagare evidens för spironolakton. För övrig behandling är evidensen ännu svag i de allra flesta delar. Behandling av akut hjärtsvikt hos hund och katt Hos hund Vid behandling av akut hjärtsvikt är målsättningen att sänka lungans kapillärtryck och därmed motverka uppkomst av samt lindra lungödem. Förstahandsbehandling är loopdiuretikat furosemid som ges i bolusdoser om 2 5 mg/kg intravenöst varje till varannan timme tills de kliniska tecknen på hjärtsvikt hävts (dyspné och radiologiska tecken på lungödem) (1). Även konstant infusion med infusionspump har prövats men är ännu bristfälligt utvärderad (2). Behandling med furosemid är väl beprövad i klinisk praxis och har snabb effekt. Behandling med nitroglycerin är också en beprövad behandling som sänker lungans kapillärtryck, även om kliniska studier saknas. I första hand används nitroglycerin som spray eller salva som appliceras på munslemhinnan eller på huden. En annan behandling som har en relativt snabbt insättande vasodilaterande effekt (inom omkring 30 minuter) är hydralazin, som därför kan vara ett alternativ vid svårkontrollerad akut hjärtsvikt även om evidensen är svag (3). Vidare har behandling med amlodipin föreslagits, som experimentellt har visats kunna sänka trycket i vänster förmak och har en snabbt insättande effekt, men klinisk evidens saknas även här (4). Vid akut hjärtsvikt till följd av nedsatt systolisk funktion kan pimobendan injektionsvätska användas (5). Understödjande behandling består av syrgas, burvila och försiktig vätsketerapi för att upprätthålla elektrolytbalansen. Sedering av stressade djur kan vara indicerad, främst med opioider i låg dos med beaktande av risk för andningspåverkan. I fall av kraftig hydrothorax eller ascites kan centes vara indicerad. Vid kraftig dyspné och bristande terapisvar bör avlivning övervägas. Hos katt Behandling av akut hjärtsvikt hos katt skiljer sig principiellt inte markant från den hos hund (6). Även här är furosemid förstahandsbehandling, även om egentlig evidens saknas. Då katter ofta har ett perakut sjukdomsförlopp med hydrothorax kan thorakocentes ofta vara ett direkt livräddande ingrepp. Akutbehandling har som mål att sänka trycket i lungan och därmed minska lungödem Behandling av kronisk hjärtsvikt hos hund till följd av MMVD (klass C) Diuretika Loopdiuretika är en grundsten vid behandling av kronisk hjärtsvikt. Furosemid är den mest beprövade behandlingen, trots att egentlig evidens saknas. Efter inledande behandling i högre doser minskas administreringen till lägsta effektiva underhållsdos, ofta 1 2 mg/kg, men behöver oftast ökas på grund av sjukdomsprogression och utveckling av tolerans mot läkemedlet. Torasemid, ett potent loopdiuretikum, har också fått en ökande användning inom veterinär kardiologi. På humansidan finns studier som antyder att torasemid kan vara ett förstahandsval vid akut hjärtsvikt (7). Torasemid har relativt nyligen godkänts för veterinärt bruk. Evidensen är dock relativt svag. Det finns studier som visar att läkemedlet tolereras väl och är effektivt, men huruvida det skulle förbättra prognosen eller vara ett bättre alternativ än furosemid är oklart och kräver mer dokumentation (1,8). Andra diuretika som tiazider används sällan inom veterinärmedicinen och saknar evidens. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

42 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Pimobendan Pimobendan är en fosfodiesterashämmare med positivt inotrop och kärldilaterande effekt. Preparatet är utan tvekan den medicinering som har den mest säkerställda evidensen vid behandling av hjärtsvikt hos hund. Den mest omfattande och bäst designade studien gällande behandling av naturligt förekommande MMVD hos hund är QUEST-studien (9 10). I denna studie såg man en förbättrad överlevnad hos hundar behandlade med pimobendan med 270 dagar och dessutom en signifikant fördröjning av att det kliniska tillståndet förvärrades samt en signifikant reduktion av hjärtats storlek. I studien användes ACE-hämmaren benazepril i den grupp som inte fick pimobendan, och följaktligen utföll studien till fördel för pimobendan jämfört med benazepril. Denna studie placerar pimobendan i första rummet vid behandling av MMVD hos hund. ACE-hämmare Hämning av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) med ACE (angiotensin-converting enzyme)-hämmare är logisk ur fysiologisk synvinkel vid hjärtsvikt, eftersom RAAS då aktiveras. Furosemidbehandling ökar denna aktivering ytterligare (11). Inom veterinärmedicinen har ACE-hämmare använts sedan 1990-talet, då studier från humansidan påvisade en positiv prognostisk effekt av ACE-hämmare vid behandling av hjärtsvikt (12). De läkemedel som oftast används innehåller enalapril och benazepril. Innan pimobendan började utvärderas gjordes flera kliniska studier av ACE- hämmare. Vissa studier påvisar att behandlingen tolereras (13 14) och tre studier påvisar en ökad överlevnad jämfört med placebo (15 17). I experimentella djurstudier har man observerat andra positiva effekter av ACE-hämmare, såsom antifibrotiska effekter och motverkan av kardiogen och vaskulär remodellering, men betydelsen av detta vid naturligt förekommande sjukdom hos hund är oklar (18). ACE-hämmare används fortsättningsvis inom veterinär kardiologi, men den ovan citerade QUEST-studien har satt fokus på behovet av väl konstruerade, opartiska, randomiserade, kontrollerade dubbelblindstudier för att utvärdera behandlingseffekter vid naturligt förekommande sjukdom. Då de kliniska studierna av ACE-hämmare i viss mån haft en något mindre sofistikerad design, och då QUEST-studien visade en klart bättre prognostisk effekt av pimobendan än av benazepril vid MMVD hos hund, fortsätter evidensen för ACE-hämmare att vara delvis ifrågasatt. Spironolakton Spironolakton är en aldosteronblockerande substans som även den har effekt i RAAS-systemet. Liksom för ACE-hämmare ökade intresset för spironolakton då en stor studie på humansidan visade en positiv prognostisk effekt av behandling med detta läkemedel (19). Spironolakton, liksom ACE-hämmare, har en fysiologisk evidens eftersom den hämmar RAAS- systemet. Inte minst har detta fått fokus då man kunnat se en ofullständig blockering av RAAS med ACE-hämmare, så kallad aldosterone escape (20 21). Hur denna ofullständiga blockering uppkommer är inte helt klarlagt, men beror sannolikt delvis på en toleransutveckling mot ACE-hämmaren. Den tidigare studien visar specifikt att ACE-hämmaren i flera fall inte blockerar den av furosemid inducerade RAASaktiveringen. Detta gör att spironolakton ofta föreslås som en tilläggsbehandling vid försämrad effekt av behandling med ACE-hämmare. Vidare har spironolakton, liksom ACE-hämmare, i experimentella djurstudier visat sig ha en skyddande effekt mot kardiogen remodellering (22), men liksom för ACE-hämmare saknas data vid naturligt förekommande sjukdom hos hund. Det saknas i stora delar övertygande klinisk evidens för behandling med spironolakton vid MMVD hos hund. En behandlingsstudie påvisar att substansen tolereras väl (23) och i en annan studie sågs en förlängning av symtomfritt intervall (24). I ytterligare en mindre studie, som fokuserar mer på prognos, påvisas ingen förbättring av prognosen med behandling med spironolakton vid naturligt förekommande MMVD hos hund (25). Evidensen för denna behandling kan antas vara av mer fysiologisk natur men det finns begränsat stöd för en klinisk nytta. Behandling med digitalis begränsas av dess snäva terapeutiska bredd och toxicitet Digitalisglykosider Digitalisglykosider (till exempel digoxin) har effekt på hjärtmuskelns kalciummetabolism och har använts under mycket lång tid inom den veterinära kardiologin, trots att relativt lite är känt om dess effekter. Den inotropa effekten av digitalis hos hund är sannolikt försumbar, men för den kronotropa effekten finns viss evidens. Hos människor föreligger en viss klinisk evidens för att digitalis har positiva effekter i form av bättre livskvalitet och minskat hospitaliseringsbehov (26), även om man efterlyser fler prospektiva studier. Detta är inte studerat hos hund. Trots det är digitalis den som regel mest använda behandlingen vid förmaksflimmer, eventuellt i kombination med diltiazem, som kan ha synergistisk effekt (27). Det spekuleras i om den rytmsänkande effekten skulle kunna ha en prognostisk betydelse (28 29). I en studie på varghund var den prognostiska effekten av monoterapi med digitalis sämre än monoterapi med pimobendan (30). Begränsande för behandling med digitalis är dess ganska snäva terapeutiska bredd och toxicitet, men serumkoncentrationen kan lätt kontrolleras. Många kliniker använder även digitalis för dess antitussiva egenskaper då hostan vid hjärtsvikt ibland är refraktär och kan upplevas påverka livskvaliteten. 42 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018

43 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Betareceptorblockerare Vid hjärtsvikt träder kompensatoriska mekanismer in via bland annat katekolaminer, vilket ökar den systoliska funktionen och hjälper till att öka cirkulationen. Dessa kroniska kompensatoriska mekanismer kan vara skadliga för hjärtmuskeln via ökad syrekonsumtion och stress på hjärtmuskeln, vilket är den fysiologiska bakgrunden till att använda betablockerare (31). Detta gör också att stor försiktighet rekommenderas och att man avråder från behandling med betablockerare vid akut hjärtsvikt. Vid behandling av människor föreligger god evidens för en ökad överlevnad och bättre livskvalitet vid behandling med betablockerare, inte minst vid ischemisk kardiomyopati med nedsatt kontraktilitet (32). Dock ifrågasätts delvis de kardioprotektiva effekterna av betablockerare och det pågår en diskussion om vilka andra patientgrupper som gynnas (33 34). Att överföra dessa resultat till hund är problematiskt, eftersom hundar inte drabbas av kranskärlssjukdom på samma sätt som människor, och det är just människor med kranskärlssjukdom som studerats i första hand. Evidensen för behandling med betablockerare vid kronisk MMVD hos hund är svag. En studie noterade inga positiva effekter alls (35), en annan såg inga prognostiska effekter men en påverkan på livskvalitet (36). Det finns även en studie på hundar med subaortal stenos där ingen effekt på överlevnad noterades (37). Ytterligare ett problem med betablockerare är att den positiva effekt som noterats hos människor är relativt sent insättande (12 18 månader) (38). Detta kan antas begränsa användbarheten på hund där relativt få patienter med hjärtsvikt lever så länge. Följaktligen är behandling med betablockerare vid MMVD något kontroversiell och evidensen bygger bara på patofysiologiska grunder. Hund får inte kranskärlssjukdom och därmed kan resultat från människa inte överföras Behandling av refraktär hjärtsvikt eller behandlingssvikt (klass D) Den stora majoriteten av hundar som behandlas för hjärtsvikt drabbas till slut av sviktande behandlingseffekt. Att avgöra om det är en följd av progredierande sjukdomsutveckling eller toleransutveckling mot medicineringen eller en kombination av dessa är svårt att avgöra i det enskilda fallet. Vad man gör i dessa fall är mycket individuellt och avpassat till patienten. Byte av läkemedel eller komplettering med diuretika, framför allt med torasemid, är ett alternativ som kan fungera (39). Hydralazin, som har en ganska akut insättande kärldilaterande effekt, kan vara ett annat alternativ (40). Vid pulmonell hypertension kan behandling med sildenafil övervägas. En retrospektiv studie påvisade ingen signifikant effekt på lungtrycket (41), medan en annan retrospektiv studie påvisade en förbättring av symtomen (42). En placebokontrollerad, prospektiv cross over-studie påvisade en signifikant reduktion av pulmonell hypertension (43), medan ytterligare en annan studie redovisade en reduktion av radiologiskt påvisbara alveolära infiltrat (44). Alla de ovan nämnda studierna innefattade dock få djur, hundar. En annan kärldilaterande behandling som föreslagits är amlodipin, men dokumentationen är svag (45). Avlivning ska alltid övervägas om djurskyddsskäl föreligger. Den stora majoriteten av hundar som behandlas för hjärtsvikt drabbas till slut av sviktande behandlingseffekt Behandling av dilaterad kardiomyopati (DCM) hos hund Principerna för behandling av hjärtsvikt vid DCM har stora likheter med behandlingen av MMVD, eftersom mekanismerna är likartade. Pimobendan Pimobendan är det mest naturliga valet av behandling vid DCM, eftersom det är den mest potenta inotropa behandling som finns registrerad för hund, och eftersom det även här föreligger mest evidens. En mindre studie påvisade bara en trend för bättre överlevnad (46), medan två andra studier har påvisat signifikant längre överlevnadstid vid behandling med pimobendan vid DCM (30,47). Loopdiuretika Loopdiuretika används för att häva lungödem men studier saknas. ACE-hämmare I den tidigare nämnda studien där benazepril gav en bättre överlevnad fanns en subgrupp av hundar med DCM. I denna grupp sågs ingen förbättrad överlevnad (15), medan det i den andra studien fanns en trend mot bättre överlevnad i DCM- gruppen (16). Evidensen är därmed relativt svag. Spironolakton Det saknas specifika studier för behandling av DCM med spironolakton. Betablockerare Betablockerare har som ovan angetts en teoretisk roll vid behandling av DCM. En mindre studie påvisade dock inga positiva effekter (48). INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

44 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Behandling av kardiomyopati hos katt Även för felin kardiomyopati (FK) finns många likheter med behandling av hjärtsvikt hos hund, eftersom de patofysiologiska mekanismer som orsakar hjärtsvikt är likartade. Loopdiuretika Loopdiuretikat furosemid är den mest använda behandlingen och är livräddande vid akut svikt. Katter är något känsligare för njurpåverkan och hypokalemi. Studier saknas rörande klinisk evidens. Torasemid är provat på katt (49) och kan användas enligt samma principer som hos hund. Betablockerare Hos människa har betablockerare länge använts vid behandling av HCM, även om man idag har effektivare behandlingsstrategier (57). Liksom hos hund ska betablockerare undvikas vid akut svikt och evidens för effekt saknas. Studier har bara utförts på subklinisk HCM. Trombosprofylax Som trombosprofylax har traditionellt acetylsalicylsyra använts, men en studie påvisar ett signifikant längre symtomfritt intervall vid behandling med klopidogrel (58). ACE-hämmare ACE-hämmare används enligt samma principer som hos hund. De studier som finns omfattar bara fall av subklinisk kardiomyopati. Spironolakton Spironolakton kan användas vid hjärtsviktsbehandling som hos hund. En studie med katter påvisade bristande effekt och problem med biverkningar i form av dermatit (50), men en senare studie påvisade god tolerabilitet och en lägre mortalitet, även om studien omfattade få djur (51). Klopidogrel som trombosprofylax till katt ger förlängd symtomfrihet Pimobendan I produktresumén för pimobendan anges hypertrofisk kardiomyopati (HCM) som en kontraindikation. Detta ifrågasätts allt mer då en studie visar god tolerabilitet för läkemedlet hos katter med HCM (52) samt att en retrospektiv studie (53) och en retrospektiv fall-kontrollstudie (54) har påvisat en signifikant ökad överlevnadstid för katter med kardiomyopati behandlade med pimobendan. Alltså är pimobendan den enda behandling av katter med kardiomyopati där det finns någon evidens, även om den är svag. Kontrollerade, prospektiva studier med tillräckligt antal individer saknas. En kontraindikation kan vara obstruktiv HCM, det vill säga med utflödeshinder i aortautflödet. Digitalisglykosider Användningen av digitalisglykosiden digoxin har utvärderats hos katt (55) och man kunde påvisa en förlängd PQ-tid, om än inte lägre medelpuls (56). Främsta indikation för behandling borde därför vara supraventrikulär arytmi. Referenser 1. Chetboul V, Pouchelon JL, Menard J, Blanc J, Desquilbet L, Petit A, et al. Short-Term Efficacy and Safety of Torasemide and Furosemide in 366 Dogs with Degenerative Mitral Valve Disease: The TEST Study. J Vet Intern Med. 2017;31(6): Adin D, Atkins C, Papich M, DeFrancesco T, Griffiths E, Penteado M, et al. Furosemide continuous rate infusion diluted with 5% dextrose in water or hypertonic saline in normal adult dogs: a pilot study. J Vet Cardiol. 2017;19(1): Kittleson MD, Johnson LE, Oliver NB. Acute hemodynamic effects of hydralazine in dogs with chronic mitral regurgitation. J Am Vet Med Assoc. 1985;187(3): Kano S, Ichihara K, Komatsu K, Satoh K. Comparative Effects of Azelnidipine and Amlodipine on Myocardial Function and Mortality After Ischemia/Reperfusion in Dogs. J Pharmacol Sci [Internet]. 2011;116(2): Available from: TAGE/jphs/10260FP?from=CrossRef 5. Boyle KL, Leech E. A review of the pharmacology and clinical uses of pimobendan. Vol. 22, Journal of Veterinary Emergency and Critical Care p Côté E. Feline Congestive Heart Failure: Current Diagnosis and Management. Vet Clin North Am - Small Anim Pract [Internet]. 2017;47(5): Available from: j.cvsm Mentz RJ, Hasselblad V, DeVore AD, Metra M, Voors AA, Armstrong PW, et al. Torsemide Versus Furosemide in Patients With Acute Heart Failure (from the ASCEND-HF Trial). Am J Cardiol. 2016; 8. Peddle GD, Singletary GE, Reynolds CA, Trafny DJ, MacHen MC, Oyama MA. Effect of torsemide and furosemide on clinical, laboratory, radiographic and quality of life variables in dogs with heart failure secondary to mitral valve disease. J Vet Cardiol. 2012;14(1): Häggström J, Boswood A, O Grady M, Jöns O, Smith S, Swift S, et al. Effect of pimobendan or benazepril hydrochloride on survival times in dogs with congestive heart failure caused by naturally occurring myxomatous mitral valve disease: The QUEST study. J Vet Intern Med. 2008;22(5): Häggström J, Boswood A, O Grady M, Jöns O, Smith S, Borgarelli M, et al. Longitudinal analysis of quality of life, clinical, radiographic, echocardiographic, and laboratory variables in dogs with myxomatous mitral valve disease receiving pimobendan or benazepril: The QUEST study Langzeitanalyse von Parametern der Lebensquali. Kleintierpraxis. 2014;59(3): Häggström J, Hansson K, Kvart C, Karlberg BE, Vuolteenaho O, Olsson K. Effects of naturally acquired decompensated mitral valve regurgitation on the renin-angiotensin-aldosterone system and atrial natriuretic peptide concentration in dogs. Am J Vet Res. 1997;58(1): The Consensus Trial Study Group. Effects of Enalapril on Mortality in Severe Congestive Heart Failure. N Engl J Med [Internet]. 1987;316(23): Available from: abs/ /nejm Pouchelon JL, King J, Martignoni L, Chetboul V, Lugardon B, Rousselot JF, et al. Long-term tolerability of benazepril in dogs with congestive heart failure. J Vet Cardiol. 2004;6(1): Kitagawa H, Wakamiya H, Kitoh K, Kuwahara Y, Ohba Y, Isaji M, et al. Efficacy of monotherapy with Benazepril, an angiotensin converting enzyme inhibitor, in dogs with naturally acquired chronic mitral insufficiency. J Vet Med Sci ;59(7): Bench T, Heart C. The effect of benazepril on survival times and clinical signs of dogs with congestive heart failure : Results of a multicenter. Signs (Chic) [Internet]. 1999;1(1):7 18. Available from: ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018

45 BAKGRUNDSDOKUMENTATION 16. Ettinger SJ, Benitz AM, Ericsson GF, Cifelli S, Jernigan AD, Longhofer SL, et al. Effects of enalapril maleate on survival of dogs with naturally acquired heart failure. The Long-Term Investigation of Veterinary Enalapril (LIVE) Study Group. Vol. 213, Journal of the American Veterinary Medical Association Woodfield JA. Controlled Clinical Evaluation of Enalapril in Dogs With Heart Failure: Results of the Cooperative Veterinary Enalapril Study Group The COVE Study Group. J Vet Intern Med. 1995;9(4): Coates D. The angiotensin converting enzyme (ACE). Int J Biochem Cell Biol [Internet]. 2003;35(6): Available from: elsevier.com/retrieve/pii/s Pitt P. RALES. N Engl J Med. 1999;341(10): Lantis AC, Ames MK, Atkins CE, Defrancesco TC, Keene BW, Werre SR. Aldosterone breakthrough with benazepril in furosemide-activated renin-angiotensin-aldosterone system in normal dogs. J Vet Pharmacol Ther. 2015;38(1): Ames MK, Atkins CE, Eriksson A, Hess AM. Aldosterone breakthrough in dogs with naturally occurring myxomatous mitral valve disease. J Vet Cardiol. 2017;19(3): Franco V, Chen YF, Feng JA, Li P, Wang D, Hasan E, et al. Eplerenone prevents adverse cardiac remodelling induced by pressure overload in atrial natriuretic peptide-null mice. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006;33(9): Lefebvre HP, Ollivier E, Atkins CE, Combes B, Concordet D, Kaltsatos V, et al. Safety of spironolactone in dogs with chronic heart failure because of degenerative valvular disease: A population-based, longitudinal study. J Vet Intern Med. 2013;27(5): Bernay F, Bland JM, Häggström J, Baduel L, Combes B, Lopez A, et al. Efficacy of spironolactone on survival in dogs with naturally occurring mitral regurgitation caused by myxomatous mitral valve disease. J Vet Intern Med. 2010;24(2): Schuller S, Van Israel N, Vanbelle S, Clercx C, McEntee K. Lack of efficacy of low-dose spironolactone as adjunct treatment to conventional congestive heart failure treatment in dogs. J Vet Pharmacol Ther. 2011;34(4): Morris SA, Hatcher HF, Reddy DK. Digoxin therapy for heart failure: An update. Vol. 74, American Family Physician p Gelzer ARM, Kraus MS, Rishniw M, Moïse NS, Pariaut R, Jesty SA, et al. Combination therapy with digoxin and diltiazem controls ventricular rate in chronic atrial fibrillation in dogs better than digoxin or diltiazem monotherapy: A randomized crossover study in 18 dogs. J Vet Intern Med. 2009;23(3): Pariaut R. Atrial Fibrillation: Current Therapies. Vol. 47, Veterinary Clinics of North America - Small Animal Practice p Jung SW, Sun W, Griffiths LG, Kittleson MD. Atrial Fibrillation as a Prognostic Indicator in Medium to Large-Sized Dogs with Myxomatous Mitral Valvular Degeneration and Congestive Heart Failure. J Vet Intern Med. 2016;30(1): Vollmar AC, Fox PR. Long-term Outcome of Irish Wolfhound Dogs with Preclinical Cardiomyopathy, Atrial Fibrillation, or Both Treated with Pimobendan, Benazepril Hydrochloride, or Methyldigoxin Monotherapy. J Vet Intern Med. 2016;30(2): Borgarelli M, Tarducci A, Tidholm A, Häggström J. Canine idiopathic dilated cardiomyopathy. Part II: Pathophysiology and therapy. Vol. 162, Veterinary Journal p Boudonas GE. beta-blockers in coronary artery disease management. Hippokratia. 2010;14(4): Messerli FH, Bangalore S, Yao SS, Steinberg JS. Cardioprotection with beta-blockers: Myths, facts and Pascal s wager. Vol. 266, Journal of Internal Medicine p Elgendy IY, Mahmoud A, Conti CR. Beta-blockers in the management of coronary artery disease: Are we on the verge of a new paradigm shift? Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2014;9(1): Rush JE, Freeman LM, Hiler C, Brown DJ. Use of metoprolol in dogs with acquired cardiac disease. J Vet Cardiol. 2002;4(2): Marcondes-Santos M, Tarasoutchi F, Mansur AP, Strunz CMC. Effects of carvedilol treatment in dogs with chronic mitral valvular disease. J Vet Intern Med. 2007;21(5): Eason BD, Fine DM, Leeder D, Stauthammer C, Lamb K, Tobias AH. Influence of beta blockers on survival in dogs with severe subaortic stenosis. J Vet Intern Med. 2014;28(3): Thadani U. Management of Stable Angina Current Guidelines: A Critical Appraisal. Cardiovasc Drugs Ther. 2016;30(4): Oyama MA, Peddle GD, Reynolds CA, Singletary GE. Use of the loop diuretic torsemide in three dogs with advanced heart failure. J Vet Cardiol. 2011; 40. Kittleson MD, Johnson LE, Oliver NB. Acute hemodynamic effects of hydralazine in dogs with chronic mitral regurgitation. J Am Vet Med Assoc. 1985;187(3): Kellum HB, Stepien RL. Sildenafil citrate therapy in 22 dogs with pulmonary hypertension. J Vet Intern Med. 2007;21(6): Bach JF, Rozanski E a, MacGregor J, Betkowski JM, Rush JE. Retrospective evaluation of sildenafil citrate as a therapy for pulmonary hypertension in dogs. J Vet Intern Med [Internet]. 2006;20(5): Available from: Brown a J, Davison E, Sleeper MM. Clinical efficacy of sildenafil in treatment of pulmonary arterial hypertension in dogs. J Vet Intern Med [Internet]. 2010;24(4): Available from: ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ Kellihan HB, Waller KR, Pinkos A, Steinberg H, Bates ML. Acute resolution of pulmonary alveolar infiltrates in 10 dogs with pulmonary hypertension treated with sildenafil citrate: J Vet Cardiol. 2015;17(3): Isaac DL, Belenkie I, Manyari DE, Tyberg J V. Vascular and cardiac effects of amlodipine in acute heart failure in dogs. Can J Cardiol [Internet]. 1998;14(11): Available from: com/search/results?subaction=viewrecord&from=export& id=l %5cnhttp://sfx.library.uu.nl/utrecht?sid=embase& issn= x&id=doi:&atitle=vascular+and+cardiac+effects+of+ amlodipine+in+acute+heart+failure+in+dogs&stitle=can.+j.+cardiol 46. Fuentes VL, Corcoran B, French A, Schober KE, Kleemann R, Justus C. A double-blind, randomized, placebo-controlled study of pimobendan in dogs with dilated cardiomyopathy. J Vet Intern Med [Internet]. 2002;16(3): Available from: pubmed/ O Grady MR, Minors SL, O Sullivan ML, Horne R. Effect of pimobendan on case fatality rate in Doberman Pinschers with congestive heart failure caused by dilated cardiomyopathy. J Vet Intern Med. 2008;22(4): Oyama MA, Sisson DD, Prošek R, Bulmer BJ, Luethy MW, Fuentes VL. Carvedilol in dogs with dilated cardiomyopathy. J Vet Intern Med. 2007;21(6): Uechi M, Matsuoka M, Kuwajima E, Kaneko T, Yamashita K, Fukushima U, et al. The effects of the loop diuretics furosemide and torasemide on diuresis in dogs and cats. J Vet Med Sci. 2003;65(10): MacDonald KA, Kittleson MD, Kass PH. Effect of spironolactone on diastolic function and left ventricular mass in Maine coon cats with familial hypertrophic cardiomyopathy. J Vet Intern Med. 2008;22(2): James R, Guillot E, Garelli-Paar C, Huxley J, Grassi V, Cobb M. The SEISICAT study: a pilot study assessing efficacy and safety of spironolactone in cats with congestive heart failure secondary to cardiomyopathy. J Vet Cardiol [Internet]. 2017; Available from: MacGregor JM, Rush JE, Laste NJ, Malakoff RL, Cunningham SM, Aronow N, et al. Use of pimobendan in 170 cats ( ). J Vet Cardiol. 2011;13(4): Hambrook LE, Bennett PF. Effect of pimobendan on the clinical outcome and survival of cats with non-taurine responsive dilated cardiomyopathy. J Feline Med Surg. 2013;14(4): Reina-Doreste Y, Stern JA, Keene BW, Tou SP, Atkins CE, DeFrancesco TC, et al. Case-control study of the effects of pimobendan on survival time in cats with hypertrophic cardiomyopathy and congestive heart failure. J Am Vet Med Assoc [Internet]. 2014;245(5): Available from: javma Atkins CE, Snyder PS, Keene BW, Rush JE. Effects of compensated heart failure on digoxin pharmacokinetics in cats. Vol. 195, Journal of the American Veterinary Medical Association p Atkins CE, Snyder PS, Keene BW, Rush JE, Eicker S. Efficacy of digoxin for treatment of cats with dilated cardiomyopathy. Vol. 196, Journal of the American Veterinary Medical Association p Ammirati E, Contri R, Coppini R, Cecchi F, Frigerio M, Olivotto I. Pharmacological treatment of hypertrophic cardiomyopathy: current practice and novel perspectives. Vol. 18, European Journal of Heart Failure p Hogan DF, Fox PR, Jacob K, Keene B, Laste NJ, Rosenthal S, et al. Secondary prevention of cardiogenic arterial thromboembolism in the cat: The double-blind, randomized, positive-controlled feline arterial thromboembolism; Clopidogrel vs. aspirin trial (FAT CAT). J Vet Cardiol. 2015;17:S INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

46 BIVERKNINGSBLANKETTER 46 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2018

47 BIVERKNINGSBLANKETTER INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

48 B aa Tidigare nummer 3: : 2017 Tema: Läkemedelsbehandling av bakteriella hudoch mjukdelsinfektioner i öppenvård behandlingsrekommendation Monografier: Alofisel (darvadstrocel) Angusta (misoprostol) Cytopoint (lokivetmab) Mavenclad (kladribin) Mydrane (tropikamid, fenylefrinhydroklorid lidokainhydroklorid) Ocrevus (okrelizumab) Omidria (fenylefrin, ketorolak) Tema: Läkemedelsbehandling av urinvägsinfektioner i öppenvård behandlingsrekommendation Monografier: Olumiant (baricitinib) XELJANZ (tofacitinib) Information från Läkemedelsverket 2018;29(3) Information från Läkemedelsverket 2017;28(5) 2: 2018 Supplement: 2017 Tema: Intravenös vätskebehandling till barn behandlingsrekommendation Tema: Kronisk njursjukdom (CKD) hos katt behandlingsrekommendation Monografier: Kevzara (sarilumab) Reagila (kariprazin) RoActemra (tocilizumab) Veltassa (patiromer sorbitex kalcium, patiromer) Information från Läkemedelsverket 2018;29(2) Information från Läkemedelsverket 2017;28(supplement) 1: : 2017 Tema: Läkemedelsinformation Monografier: Dupixent Midodrin Evolan Trelegy Ellipta Trimbow Tema: Läkemedelsbehandling för glukoskontroll vid typ 2-diabetes behandlingsrekommendation Monografier: Cosentyx (sekukinumab) Fosfomycin Infectopharm (fosfomycin) Natpar (parathormon, rhpth 1-84) OCALIVA (obeticholsyra) Otezla (apremilast) Information från Läkemedelsverket 2018;29(1) Information från Läkemedelsverket 2017;28(4) approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialogue direct efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathics informa inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical dev narcotics public health quality registration regulations reliability risk/benefit safety scientific standardisa transparency vigilance approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialo directives efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopat information inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devices narcoti Foto: Shutterstock Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala Telefon/Phone: +46 (0) Fax +46 (0) Internet: registrator@lakemedelsverket.se