Information. från Läkemedelsverket. Smärtbehandling hos hund och katt - behandlingsrekommendation...17

Transkript

1 Information från Läkemedelsverket ÅRGÅNG 16 SUPPLEMENT 1 NOVEMBER 2005 Hjärtsjukdom och hjärtsvikt hos hund och katt - behandlingsrekommendation...5 Även om debuten av kliniska sjukdomstecken kan vara akut, är oftast progredieringen av de vanligaste hjärtsjukdomarna hos hund och katt långsam. Det finns inga vetenskapliga belägg för att de kliniska tecknen skulle debutera senare om läkemedel sätts in under den subkliniska fasen och förebyggande behandling av djur med blåsljud rekommenderas inte. Dessa behandlingsrekommendationer fokuserar därför på hjärtsvikt och tar upp diagnostik, klassificering och behandling hos hund och katt. - behandlingsrekommendation...17 Smärtbehandling är ett viktigt element i klinisk praxis. Större medvetande och förståelse för smärtor och smärtfyllda tillstånd hos djur är en av orsakerna till att användningen av analgetika till hund och katt har ökat de senaste åren. Dessa behandlingsrekommendationer har huvudvikt på läkemedelsdelen av smärtbehandlingen, men det understryks också att denna del av behandlingen har ett begränsat värde och inte kan ersätta den behandlingsrutin vars bas är god och omsorgsfull vård. Inskränkt indikation på grund av upphävd karenstid...3 Livsmedelsverket har beslutat att upphäva karenstiderna för djurslagen nöt, får och get, samt för mjölk, för veterinärläkemedlet Xylocain. Dessutom upphävs karenstiderna för får när det gäller läkemedlen Rompun vet och Narcoxyl vet. Indikationerna för dessa läkemedel kommer därmed att bli inskränkta. Läkemedelsbiverkningar hos djur En sammanställning över de läkemedelsbiverkningar som Sveriges veterinärer rapporterat in till Läkemedelsverket under 2004 har gjorts. De flesta rapporterna rör hund och därefter följer katt och häst. De biverkningar som rapporteras oftast är de som ses i samband med vaccinationer. Nya läkemedel...72 Itrafungol vet. (itrakonazol) Previcox vet. (firocoxib) Profender vet. (praziquantel och emodepsid) 1 Information från Läkemedelsverket NN:2004 Läkemedelsverkets webbplats

2 Innehåll Observanda Inskränkt indikation på grund av upphävd karenstid.. 3 Hjärtsjukdom och hjärtsvikt hos hund och katt Behandlingsrekommendation... 4 Hjärtsjukdom och hjärtsvikt hos hund och katt.. Bakgrundsdokumentation Behandlingsrekommendation Bakgrundsdokumentation Perioperativ smärtbehandling av hund och katt Risiko, komplikasjoner og bivirkninger ved bruk av analgetika hos hund og katt Behandling av akut smärta på hund och katt Diagnostikk, utredning og indikasjoner for smertebehandling hos hund og katt Smertefysiologi analgesi og anestesi i smådyrpraksis Analgetika till hund och katt farmakologi Icke-farmakologisk smärtbehandling hos hund och katt Biverkningsnytt Läkemedelsbiverkningar hos djur rapporterade år Veterinärmedicinska läkemedelsmonografier Itrafungol vet (itrakonazol) Previcox vet (firocoxib) Profender vet. (prazikvantel, emodepsid) Publicerade monografier Biverkningsblanketter Biverkningsblankett Vad skall rapporteras? Information från Läkemedelsverket Box 26, Uppsala Telefon Telefax Ansvarig utgivare: Gunnar Alvan Redaktion: Björn Beermann, Christina Brandt, Jowan Resul och Kristina Bergström. Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Enheten för läkemedelsinformation och läkemedel i användning ISSN AB Danagårds Grafiska Information från Läkemedelsverket Supplement 1:2005

3 Inskränkt indikation på grund av upphävd karenstid Xylocain och Xylocain adrenalin injektionsvätska kommer från den 18 november 2005 att vara godkänt endast för behandling av häst och hund (ej nöt, får och get). Xylocain viskös 20 mg/ml oral lösning kommer från den 18 november 2005 att vara godkänt endast för behandling av häst och hund (ej nöt och svin). Rompun injektionsvätska och Narcoxyl injektionsvätska kommer från den 18 november 2005 att vara godkänt endast för nöt, häst, hund och katt (ej får). För andra djurslag än de godkända är det dock möjligt att använda läkemedlen enligt kaskadprincipen om det inte finns andra valmöjligheter. Bakgrunden till Läkemedelsverkets beslut är följande. En förutsättning för att ett läkemedel till livsmedelsproducerande djur skall kunna vara godkänt är att det finns fastställda karenstider för läkemedlet. Karenstider fastställs av Livsmedelsverket. Livsmedelsverket har beslutat att upphäva karenstiderna för djurslagen nöt, får och get, samt för mjölk, för veterinärläkemedlet Xylocain (lidocain). Dessutom upphävs karenstiderna för djurslaget får för veterinärmedicinska läkemedlen Rompun (xylazin) och Narcoxyl (xylazin)*. Skälet till Livsmedelsverkets beslut är att lidokain saknar fastställt MRL-värde** för nöt, får, get och svin, samt att xylazin saknar MRL-värde för får. Med anledning av de upphävda karenstiderna har Läkemedelsverket beslutat att läkemedlen fortsättningsvis enbart skall vara godkända för följande djurslag. Xylocain, Rompun och Narcoxyl kommer fortsättningsvis att kunna användas för behandling av andra djurslag i enlighet med den så kallade kaskadprincipen, Jordbruksverkets föreskrifter om val av läkemedel vid behandling av djur (SJVFS 2001:116, C22). Vid sådan användning gäller enligt Livsmedelsverkets föreskrifter om karenstider vid hantering av livsmedel från djur som behandlats med läkemedel (LIVSFS 2005:3, H65) att, om fastställd karenstid för djurslaget eller behandlingssättet saknas, en karenstid på minst 28 dygn för slakt och minst 7 dygn för mjölk tillämpas. Observera att ändringarna gäller från den 18 november 2005 även om det under en period kan förekomma att förpackningar lämnas ut där karenstiderna inte ändrats. För ytterligare information angående karenstidsbedömningen hänvisas till Livsmedelsverket. *Nr VL: 10, Livsmedelsverket beslutar om ändring av karenstid i ärende dnr 620/05, **Maximalt tillåten resthalt av läkemedel i livsmedel. Läkemedel Xylocain 5 mg/ml, injektionsvätska Xylocain 10 mg/ml, injektionsvätska Xylocain 20 mg/ml, injektionsvätska Xylocain adrenalin 10 mg/l+5 microgram/ml, injektionsvätska Xylocain Viskös 20 mg/ml, oral lösning Rompun vet, injektionsvätska, 20 mg/ml Narcoxyl vet, injektionsvätska, 20 mg/ml Godkännandet omfattar häst, hund häst, hund häst, hund häst, hund häst, hund nöt, häst, hund, katt nöt, häst, hund, katt Information från Läkemedelsverket Supplement 1:2005 3

4 Hjärtsjukdom och hjärtsvikt hos hund och katt Behandlingsrekommendation Inledning Denna terapiverkstad avser att ge behandlingsrekommendationer vid hjärtsvikt hos hund och katt. Arytmier förekommer oftast som konsekvens till en underliggande hjärtsjukdom som ofta samtidigt även leder till hjärtsvikt, t.ex. DCM och HCM. I dessa fall kan arytmin bidra till utvecklingen av hjärtsvikt och drabbade individer kan behöva behandling av arytmin utöver annan pågående hjärtsviktsbehandling. Likaså kan arytmibehandling vara indicerat vid vissa arytmogena kardiomyopatier (vanligen Boxer och Doberman) där hjärtsvikt kan vara primärt orsakad av arytmien. Arytmier diskuterades dock inte specifikt under denna terapiverkstad. Även om debuten av kliniska sjukdomstecken kan vara akut, är oftast progredieringen av de vanligaste hjärtsjukdomarna hos hund och katt långsam. De flesta djur genomgår en asymtomatisk fas av varierande längd under vilken hjärtsjukdomen kan diagnostiseras men inte ger upphov till några kliniska sjukdomstecken. Exempelvis kan det dröja ett antal år från att ett blåsljud upptäcks hos en hund med myxomatös degeneration av mitralisklaffen innan kliniska tecken på svikt uppträder. Det finns inga vetenskapliga belägg för att de kliniska tecknen skulle debutera senare om läkemedel sätts in under den subkliniska fasen. Rekommendationerna i denna terapiverkstad fokuserar därför på hjärtsvikt. Förebyggande behandling av djur med blåsljud rekommenderas inte. Utöver taurinberoende dilaterad kardiomyopati hos katt och hos vissa hundraser, är mycket litet känt om hur dieten påverkar uppkomst och progression av de olika hjärtsjukdomarna som förekommer hos hund och katt. Det är väl känt att en kraftig saltbelastning kan leda till en oönskad ökad ödemtendens vid hjärtsvikt, men det är inte känt vilken nivå av saltbelastning som är skadlig för hund och katt i denna situation. Vidare finns det vissa indikationer att andra modifieringar av fodret kan ha positiv effekt hos hjärtsviktspatienter, men kliniska studier som visar detta saknas. För närvarande rekommenderas inte kommersiell hjärtdiet. Det kan i många fall t.ex. vid kardiomyopati hos hund och katt vara svårt att finna en väl balanserad behandling. Dessa fall bör remiteras för utvärdering av en specialist. Diagnostiska kriterier Förekomst av hjärtsjukdom såsom klaffel med blåsljud är inte liktydigt med att hunden har hjärtsvikt. Det flesta hundar som utvecklar tecken på hjärtsvikt har haft en period av varierande längd då djuret inte uppvisat några sjukdomstecken. När sjukdomstecken inträder kan de uppträda olika snabbt och olika kraftigt. Vissa hundar med DCM och katter med HCM kan på kort tid uppvisa mycket kraftiga tecken på hjärtsvikt, medan hundar med kronisk hjärtklaffsdegeneration kan utveckla symtom under loppet av månader. När de väl har inträtt, är symtomen ofta förhållandevis lindriga. Detta innebär att det inte alltid är enkelt att fastställa att hunden har drabbats av hjärtsvikt. Kliniska fynd som talar för hjärtsvikt är: 1. Förhöjd hjärtfrekvens 2. Förhöjd andningsfrekvens och eventuell hosta (vid vänstersidig svikt). Hosta hos katt är dock sällan relaterad till hjärtsvikt 3. Trötthet 4. Nedsatt prestationsförmåga 5. Buksvullnad pga. ascites och stasade bukorgan (högersidig svikt) 6. Nedsatt aptit 7. Oro på nätterna, vill ej ligga länge och söker sig till svala ställen 8. Ligger ofta hellre på bröst än på rygg/sida, gärna med högt huvud 9. Episoder av svimningar (dock i frånvaro av kramper). Med ultraljudsundersökning kan typ av hjärtsjukdom och graden av vänsterkammarfunktion fastställas. EKG-undersökning ger information om hjärtrytmen. Med röntgenundersökning verifieras misstanke om lungstas och ödem, och andra möjliga orsaker till sjukdomstecknen såsom t.ex. lungneoplasier och pneumoni kan uteslutas. Huruvida hjärtsvikt föreligger måste bedömas genom en sammanvägning av fynden vid den kliniska undersökningen. Tillgången till blodanalys av myokardspecifikt Troponin-I (ctni) har drastiskt förbättrat möjligheterna att diagnostisera myokardskada hos hund och katt. Även om stora myokardinfarkter är ovanliga hos hund och katt, förekommer myokardskador till följd av t.ex. myokardit, trauma och sekundärt till andra sjukdomar. Vidare kan viss stegring, dock inte lika hög som vid direkt myokardskada, av ctni iakttas vid de vanliga hjärtsjukdomarna hos hund och katt, framför allt vid HCM hos katt. Njursvikt hos hund har visats medföra måttliga stegringar av serumkoncentrationen av ctni i frånvaro av påvisbar hjärtsjukdom. Klassificering av hjärtsvikt enligt SVEP 1 Ett flertal olika system finns för att klassificera grad av hjärtsvikt. De två vanligaste systemen är NYHA (New York Heart Association, klass 0-IV) och ISACHC (klass 0-III) systemen. Bägge dessa klassificeringssystem grundar sig på symtombild, där klass I motsvarar 4 Information från Läkemedelsverket Supplement 1:2005

5 Behandlingsrekommendation Hjärtsjukdom och hjärtsvikt hos hund och katt asymtomatiska djur med föreliggande hjärtsjukdom. För den som vill klassificera hjärtsvikt rekommenderas det klassificeringssystem som användes i en nyligen genomförd skandinavisk multicenterstudie (SVEP). Enligt detta system fokuseras på kliniska fynd mer än anamnestiska uppgifter. Klassificering enligt SVEP 1 Klass I Asymtomatiska hundar med hjärtsjukdom men utan tecken på hjärtförstoring Klass II Asymtomatiska hundar med hjärtsjukdom med tecken på hjärtförstoring utan tecken på hjärtsvikt Klass III Lindrigt eller måttligt symtomatiska hundar (dyspné), hjärtförstoring och ökad hjärtfrekvens samt med interstitiellt lungödem och oftast avsaknad av respiratorisk sinusarytmi. Klass IV Kraftigt symtomatiska hundar med hjärtförstoring och alveolärt lungödem Behandling Akut hjärtsvikt (behandling av djur i klass IV) Av djurskyddsskäl bör avlivning övervägas vid svår svikt eller då prognosen bedöms som mycket dålig. En hjärtsviktsbehandling inleds med furosemid intravenöst/intramuskulärt ofta med höga doser (hund: 2 5 mg/kg, katt 1 2 mg/kg var till varannan timme) tills de kliniska tecknen orsakade av lungödem (andningsfrekvens och dyspné) har avklingat. Syrgasbehandling kan krävas. Nitroglycerin kan användas, i första hand i form av spray eller salva (t.ex. temporeberedning) eventuellt uppföljt med plåster. Stressade individer kan eventuellt behöva en mycket lätt sedering. Acepromazin (endast hund) och opioider har använts i klinisk praxis, men vetenskaplig dokumentation saknas. Vid DCM hos hund kan en positiv inotrop substans t.ex. pimobendan peroralt eller dobutamin som infusion övervägas i kombination med ovanstående. Vid mitralisendokardos hos hund med grav hjärtsvikt kan hydralazin övervägas för att ge kärldilatation. Vätskeretention i form av kraftig ascites och hydrotorax kan behöva behandlas med centes. Underhållsbehandling Valvulär mitralisinsufficiens, hund När det akuta stadiet av sjukdomen hävts bör furosemiddosen minskas till lägsta effektiva orala underhållsdos,(initialt ges 1 5 mg/kg furosemid 2 3 gånger dagligen). ACE-hämmare, dosering enligt FASSvet bör i regel ges som komplement till diuretikabehandlingen. Digoxin i låg dos (högst 0,22 mg/m 2 2 gånger per dygn, lägre till stora hundar) kan användas som komplement för rytmkontroll (förutsatt att njurfunktionen är normal) om takykardin kvarstår trots diuretikabehandling. Pimobendans plats i terapin är ännu inte fullständigt klarlagd. Om en underhållsdos av furosemid på 3 5 mg/kg 2 gånger/dag ej räcker för att hålla vätskeansamling borta kan spironolakton (1 3 mg/kg 1 2 gånger/ dag) och/eller hydroklortiazid (1 2 mg/kg dagligen eller varannan dag) adderas till den pågående behandlingen. Elektrolytstatus (Na, K) och indikatorer på njurfunktion (urea, kreatinin) bör monitoreras regelbundet speciellt vid höga doser och längre tids behandling. Vid hypokalemi eller vid toleransutveckling mot furosemid bör spironolakton och i ett senare stadium eventuellt hydroklortiazid användas som komplement till furosemid. Eventuellt bör då furosemiddosen sänkas. Dosen diuretika behöver oftast ökas successivt med progredierande sjukdom. DCM, hund Behandling med diuretika och eventuellt ACE-hämmare används på samma sätt som vid valvulär mitralisinsufficiens. Därutöver används ofta pimobendan (dosering enligt FASSvet) som inotropt stöd, samt för att erhålla viss vasodilatation. Det finns data som talar för att samtidig användning av ACE-hämmare och pimobendan inte är mer gynnsamt än användningen av dessa substanser var för sig. Digoxin rekommenderas i låg dos och när svikten hävts vid behov betablockerande substanser (t.ex. propanolol 0,5 1 mg/ kg 3 gånger dagligen, halv dos de första 2 4 dagarna) eller kalciumkanalsblockerarand substanser (t.ex. diltiazem 0,5 2 mg/kg 3 gånger dagligen) för att sänka hjärtfrekvensen, speciellt vid förmaksflimmer. Reducering av kammarfrekvensen vid förmaksflimmer rekommenderas vid frekvenser över 150/min t.ex. med en kombination av digoxin och diltiazem. Det finns inget vetenskapligt stöd för rutinmässig behandling med karnitin eller taurin. Kardiomyopati, katt Underhållsbehovet av furosemid är generellt lägre än på hund och mycket varierande, ofta behöver katterna mindre än halva dosen per kg kroppsvikt jämfört med hund. Därutöver används tre olika typer av behandlingar: betablockerande substanser, Ca-kanalblockerande substanser eller ACE-hämmare. Den vetenskapliga dokumentationen kring dessa behandlingar är i övrigt bristfällig och några detaljerade rekommendationer kan därför inte ges. För katter med påtaglig vänstersidig förmaksförstoring kan trombosprofylax med acetylsalicylsyra vara motiverad men dokumentation saknas och effekt och säkerhet är omtvistad. Dilaterad kardiomyopati hos katt orsakad av taurinbrist kan framgångsrikt behandlas med taurin, varvid de morfologiska förändringarna är reversibla. Information från Läkemedelsverket Supplement 1:2005 5

6 Behandlingsrekommendation Hjärtsjukdom och hjärtsvikt hos hund och katt Figur 1. Ökning av fyllnadstrycket leder till ökad slagvolym hos det friska hjärtat. Detta sker även vid vänsterkammardysfunktion men i mindre grad. För att kompensera att slagvolymen inte kan öka tillräckligt höjs vänster kammares fyllnadstryck över den nivå, a, vid vilket lungornas perfusionstryck överstiger vävnadstrycket. Detta medför vätskeutträde ur lungkapillärerna med ödem som följd. Av detta följer att lungödem kan behandlas med diuretika och/eller läkemedel som sänker fyllnadstrycket, exempelvis nitrater. Figur 2. Hos det friska hjärtat medför ökning av den perifera resistensen obetydlig förändring av slagvolymen medan den sjunker påtagligt vid vänsterkammardysfunktion. Av detta följer att arteriella kärldilaterare som sänker den perifera resistensen t.ex. ACE-hämmare förbättrar cirkulationen vid detta tillstånd. Deltagarlista Deltagarnas jävsdeklarationer kan erhållas från Läkemedelsverket. Professor Björn Beermann Läkemedelsveket Box Uppsala Professor Clarence Kvart Inst för anatomi och fysiologi Box Uppsala Assistent Kristina Bergström Läkemedelsverket Box Uppsala Projektsamordnare Christina Brandt Läkemedelsveket Box Uppsala Leg vet Marie Granar Falu djursjukhus Samuelsdalsvägen 2 B Falun Leg vet Suzanne Gundler Regiondjursjukhuset Bagarmossen Ljusnevägen Johanneshov Professor Jens Häggström Institution för kirurgi och medicin smådjur Box Uppsala Leg vet Anna Lindmark-Andersson Hudiksvalls smådjurklinik Ullsättersvägen Hudiksvall Leg vet Martin Rapp Regiondjursjukhuset Strömsholm Syltahagsvägen Kolbäck VMD Anna Tidholm Djursjukhuset Albano Rinkebyvägen Danderyd Docent Karolina Törneke Läkemedelsverket Box Uppsala Leg vet Björn Åblad Stiftelsen Blå Stjärnans Djursjukhus Gjutjärnsgatan Göteborg 6 Information från Läkemedelsverket Supplement 1:2005

7 Hjärtsjukdom och hjärtsvikt hos hund och katt Bakgrundsdokumentation Denna artikel publicerad under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Jens Häggström Introduktion Hjärtsjukdomar är en relativt vanlig anledning till veterinärvård och dödsfall hos hund och katt. Försäkringsstatistik visar att hjärtsjukdomar är den tredje vanligaste dödsorsaken hos hund, efter tumörsjukdomar och traumatiska skador (1). Frekvens och typ av hjärtsjukdom varierar avsevärt mellan olika raser och mellan hund och katt. Hjärtsjukdomar kan uppträda som primära sjukdomar men de kan även vara sekundära till andra sjukdomar. Således kan t.ex. hjärtmuskelinflammation utvecklas som en följd till andra sjukdomar som magsäcksomvridning och livmoderinflammation. Hjärtsjukdomar indelas i medfödda hjärtfel, dvs. att individen föds med en missbildning i hjärtat eller i de stora artärerna, och i förvärvade, dvs. att individen utvecklar sjukdomen efter födelsen. Man räknar med att de flesta medfödda hjärtsjukdomarna är ärftliga. Detsamma gäller även vissa av de förvärvade hjärtsjukdomarna. Hjärtsjukdomar kan leda till att djuret visar sjukdomstecken, men det är viktigt att komma ihåg att hjärtsjukdomar kan vara asymtomatiska, dvs. att inga uppenbara sjukdomstecken föreligger. Detta kan bero på att hjärtfelet inte är tillräckligt allvarligt för att ge några större effekter på cirkulationen. Det är sålunda viktigt att inse att hjärtsjukdom inte är liktydigt med hjärtsvikt. Sjukdomstecken som utvecklas till följd av en underliggande hjärtsjukdom varierar i karaktär och svårighetsgrad mellan olika typer av hjärtsjukdomar. Upptäckten av ett hjärtfel hos en hund eller katt leder ofta till problem för djurägare och veterinärer. När det gäller djurägare uppstår frågan hur sjukdomen påverkar djuret och vad som förväntas hända djuret i framtiden. Därför behöver djurägaren utbildning och information om hjärtfelets typ och hur den vanliga utvecklingen av sjukdomen brukar te sig. För veterinären uppstår frågan om sjukdomen skall behandlas eller inte samt om sjukdomen leder till problem vid sedering/anestesi, t.ex. för tandsanering. Således är det viktigt att veterinären har kunskap om hur sjukdomen diagnostiseras samt sannolikt sjukdomsförlopp och möjliga behandlingsstrategier. Etiologi De vanligaste typerna av hjärtsjukdom som förekommer hos hund och katt är förvärvade. Uppskattningvis utgör de förvärvade hjärtsjukdomarna % av alla fall av hjärtsjukdom hos hund (2). De vanligaste förvärvade hjärtsjukdomarna hos hund är myxomatös degeneration av mitralisklaffen, s.k. kronisk hjärtklaffsdegeneration eller endokardos, samt idiopatisk dilaterad kardiomyopati (2). Motsvarande uppskattning av prevalens finns inte tillgängliga hos katt, men fallserier pekar på en prevalens mellan 5 och 8 % av kardiomyopati, av vilka en majoritet utgjordes av hypertrofisk kardiomyopati.(2) Inom vissa raskattspopulationer kan prevalensen hypertrofisk kardiomyopati vara upp till 15 % (3). Det bör påpekas att även om koronarkärlssjukdom förekommer hos hund och katt, är denna sjukdom mycket ovanligare hos dessa djur än hos människa, och när den förekommer är den i princip uteslutande orsakat av arteriosklerosförändringar i kärlväggarna, inte ateroskleros (4). Myxomatös degeneration Myxomatös degeneration (kronisk hjärtklaffsdegeneration eller endokardos) är den vanligaste hjärtsjukdomen hos hund (2,5). Den förekommer vanligtvis hos små till medelstora hundraser men kan även förekomma hos större hundar. Företrädesvis äldre hundar drabbas av sjukdomen som är något mer förekommande hos hanhundar (5). Vanligtvis uppträder sjukdomen från fyra till fem års ålder och uppåt. Sjukdomen förekommer oftare hos vissa hundraser än andra. Således är cavalier King Charles Spaniels, tax och pudel drabbade hundraser (6). Sjukdomen innebär att progressiva skador utvecklas på de stora segelklaffarna som sitter mellan förmak och kammare (mitralis- och trikuspidalklaffarna). Dessa skador leder till att klaffarna blir insufficienta och blod regurgiteras tillbaka till förmaken då hjärtat kontraherar sig. Eftersom trycket i vänster kammare är högre än i höger kammare innebär det att detta läckage är viktigare än det som föreligger på höger sida. Detta läckage kan relativt enkelt påvisas genom detektion av ett blåsljud med hjälp av stetoskop eller genom påvisande Information från Läkemedelsverket Supplement 1:2005 7

8 Bakgrundsdokumentation Hjärtsjukdom och hjärtsvikt hos hund och katt av klaffotätheten med hjälp av ultraljud. I och med att klaffskadorna blir mer omfattande kommer klaffläckaget öka med tiden vilket leder till att hunden utvecklar en hjärtförstoring som kan identifieras med hjälp av röntgen- eller ultraljudsundersökning. Myxomatös hjärtklaffsdegeneration är en uttalat kronisk sjukdom. Den utvecklas vanligtvis hos medelålders till gamla hundar under loppet av år. Det tar sedan ofta år för skadorna på klaffarna att bli så allvarliga att hunden visar sjukdomstecken, dvs. hjärtsvikt. Med adekvat insatt behandling kan hunden leva ett bra hundliv länge, ibland även upp till två och tre år efter insättandet av sjukdomstecken. Det finns idag ingen behandling som har visat sig stoppa eller utöva en profylaktisk effekt av klaffskadorna (6). Den underliggande orsaken till klaffskadorna är idag inte känd. Det finns flera saker som pekar åt att det kan röra sig om en defekt i bindväven (klaffar är till stor del uppbyggda av bindväv). Denna eventuella defekt skulle kunna leda till att bindväven blir mindre tålig mot mekaniska belastningar. Det är idag dock bevisat att ärftliga faktorer föreligger för en hunds disposition att utveckla klaffskadorna (5). Nedärvning av sjukdomen följer inte det mönster som kan ses vid s.k. enkel recessiv eller dominant nedärvning. Däremot stämmer nedärvningsmönstret med vad som ses vid sjukdomar där flera gener är inblandade, s.k. polygen nedärvning (5). Dessa fynd har väsentligt bidragit till upprättandet av ett avelsprogram för att minska frekvensen av kronisk klaffdegeneration inom rasen cavalier King Charles spaniel. Kardiomyopati Kardiomyopati är ett samlingsnamn för sjukdomar som drabbar själva hjärtmuskeln till skillnad från kronisk klaffdegeneration som drabbar hjärtats klaffar. Hjärtmuskelsjukdomar kan indelas i primära och sekundära hjärtmuskelsjukdomar, där de förra omfattar sjukdomar som uppstår primärt i hjärtat, ofta utan känd orsak, medan de senare orsakas av t.ex. inflammationer, gifter, ämnesomsättningsrubbningar eller förändringar i blodcirkulationen. Primära hjärtsjukdomar kan i sin tur indelas i dilaterad kardiomyopati (DCM), där hjärtmuskelns sammandragningsförmåga är starkt nedsatt (7), och hypertrofisk respektive restriktiv kardiomyopati (HCM resp. RCM), där hjärtats förmåga att fyllas mellan hjärtslagen är nedsatt (3). Arytmogena former av kardiomyopati föreligger hos vissa hundraser (boxer och doberman) där drabbade individer främst lider av ventrikulära tachyarytmier samt plötslig hjärtdöd (8). Dilaterad kardiomyopati är den vanligast förekommande formen av hjärtmuskelsjukdom hos hundar, och många olika medelstora och stora hundraser drabbas, men i enstaka fall även små hundar (2,7). Det är idag ej känt exakt vad som orsakar hjärtmuskelsjukdomen DCM, trots att stora resurser har satsats på forskning kring denna sjukdom då den även drabbar människor, men det finns anledning att misstänka att vissa familjära former är orsakade av mutationer i gener som kodar för viktiga myocytproteiner I cytoskelettet (9). Dilaterad kardiomyopati förekommer även hos katt, men förekomst av denna sjukdom har drastiskt reducerats sedan upptäckten att DCM hos katt ofta orsakas av nutritionell brist av aminosyran taurin (3). Denna upptäckt ledde sedermera till att i princip allt kommersiellt kattfoder idag supplementeras med taurin. Den vanligaste hjärtsjukdomen hos katt är HCM vilket leder till en symmetrisk eller asymmterisk hypertrofi av kammarmuskulaturen (3). Beroende på grad och lokalisation av förtjockningen leder sjukdomen till en nedsatt diastolisk funktion, med påföljande förmaksdilatation, men ibland även till en förtängning av vänster kammares utflöde (3). Vanliga komplikationer hos katter med HCM omfattar utveckling av hjärtsvikt och tromboembolism där predilektionsstället är aortabifurkationen (3). Restriktiv kardiomyopati är mindre vanligt förekommande hos katt och kännetecknas av ett myokardium som oftast har normal tjocklek men med en ökad stelhet, som i de flesta fall orsakas av myokardfibros (3). Såväl DCM som HCM, förekommer i familjära former där sjukdomen nedärvs som ett autosomalt dominant anlag och genetiska mutationer av gener som kodar för sarkomerproteiner misstänks orsaka sjukdomen i dessa fall (3). För att ställa den kliniska diagnosen primär kardiomyopati (DCM, HCM eller RCM) krävs ekokardiografi och exkludering av sjukdomar som kan leda till sekundär kardiomyopati. För att fastställa definitiv diagnos krävs ofta histologisk undersökning av myokardiet. Hjärtsvikt Hjärtsjukdom leder ofta till varierande grad av nedsatt pumpfunktion (cardiac output) beroende på sjukdomsorsak. Initialt, vid mindre sjukdomsgrad, yttrar sig detta i en nedsatt förmåga att förse kroppen med adekvat genomblödning vid fysiologisk stress (t.ex. arbete), men på sikt utvecklas ofta mer påtaglig hjärtsvikt. Detta tillstånd karakteriseras av sjukdomstecken som uppkommer från stasade och dåligt perfunderade organ (10). Ju allvarligare nedsättningen i hjärtats pumpförmåga är, desto svårare har hjärtat att förse kroppen med blod även under fysisk aktivitet som innebär minimala ökningar i metaboliska behov. Kroppen strävar efter att normalisera den uppkomna situationen genom att en rad olika kompensationsmekanismer aktiveras (10). Den nedsatta pumpförmågan möts av kompensatoriska mekanismer med ursprung framför allt från hjärtat, njurarna, centrala nervsystemet och kärlbädden. Dessa mekanismer påverkas av en kaskad av neurohumorala och endokrina faktorer (11). Under en varierande tidsrymd, beroende på sjukdomsgrad, lyckas ofta djuret att kompensera för den nedsatta hjärtfunktionen. Slutligen inträder emellertid ofta sjukdomstecken på hjärtsvikt. Behandlingen av detta tillstånd har varit, 8 Information från Läkemedelsverket Supplement 1:2005

9 Bakgrundsdokumentation Hjärtsjukdom och hjärtsvikt hos hund och katt och är fortfarande i stor utsträckning, symtomatisk. Framgångsrik terapeutisk strategi kräver kunskap om patofysiologin, dvs. vad som händer i kroppen, och hur vi kan motverka det negativa händelseförloppet vid hjärtsvikt (12,13). Hjärtsvikt definieras som ett tillstånd när det kardiovaskulära systemet inte kan cirkulera tillräckligt med blod för att möta kroppens metaboliska behov eller då blodet stockas i vener eller kapillärbädd (se behandlingsrekommendation Figur 1 och 2, sid 6), vilket leder till att individen uppvisar ett komplex av sjukdomstecken (10,12,14). Dessa tecken är orsakade av en dålig hjärtfunktion och leder till en nedsatt livskvalitet och/eller livslängd. Oberoende av typen av underliggande sjukdom, leder det till följande: 1. Nedsatt cardiac output (CO) 2. Tendens till sänkt arteriellt blodtryck, vilket motverkas av ökad kärlresistens 3. Ökat venöst och kapillärt blodtryck Dessa tillstånd varierar dock i inbördes betydelse mellan olika hjärtsjukdomar. Hjärtsvikt indelas beroende på vilken del av hjärtat som drabbats primärt. Vid vänstersidig hjärtsvikt ses stas i lungkretsloppet och sänkt vänstersidig cardiac output. Detta tillstånd leder oftast till lungödem och varierande grad av trötthet och arbetsinsufficiens (10,12,14). Vid högersidig hjärtsvikt ses stas i stora kretsloppet vilket yttrar sig genom stas av bukorgan, ascites, hydrotorax och hydropercard (10,12,14). Hydrotorax anses i vissa fall, framför allt hos katt, kunna orsakas av en vänstersidig hjärtsvikt, eftersom pleura delvis försörjs av lungkretsloppet. Perifera extremitetsödem (vanligt fynd hos människor) är mycket sällsynta hos smådjur. Uppdelningen av hjärtsvikt mellan höger och vänster sida är inte alltid tydlig. Vissa sjukdomar som dilaterad kardiomyopati och kronisk klaffdegeneration drabbar ofta hjärtats bägge sidor och kan därför ge dubbelsidig hjärtsvikt, medan andra sjukdomar som aortastenos kan vara specifikt lokaliserade till en sida (10,12,14). Det är dock viktigt att komma ihåg att hjärtats delar är seriekopplade, så att en nedsatt funktion i ena kammaren påverkar den andra. Vänstersidig hjärtsvikt med lungstas och lungödem innebär t.ex. ett motstånd för höger kammare att tömma sig i lungartären. Om svikten är akut hinner inte kompensationsmekanismer aktiveras för att kompensera den nedsatta pumpfunktionen (10,12,14). De vanligaste situationerna när det inträffar är vid massiv ruptur av chordae tendineae till följd av kronisk klaffdegeneration, hjärttamponad, vissa fall av dilaterad kardiomyopati och hypertrofisk kardiomyopati, samt vid takyarytmier som kan uppkomma primärt vid hjärtsjukdom, men även sekundärt vid andra sjukdomar, t.ex. magsäcksomvridning. I de flesta fall är förloppet dock mer kroniskt dvs. den underliggande hjärtsjukdomen progredierar så långsamt att kroppens kompensationsmekanismer hinner aktiveras. Därmed kommer dessa att bidra till de kliniska tecken som ses på djuret.(10,12,14) Vanliga underliggande orsaker till detta tillstånd är kronisk klaffdegeneration, dilaterad kardiomyopati och vissa medfödda hjärtfel. Patofysiologi När hjärtat sviktar, dvs. ej kan förse perifera vävnader med adekvat perfusion, aktiveras en rad olika kompensatoriska mekanismer för att bibehålla kroppens homeostas. Kroppen prioriterar bibehållande av blodtryck och perfusion i de centrala organen över allt annat. Därför kan det, förenklat, sägas att effekterna av kompensationsmekanismerna är:(10,12,14) 1. Perifer arteriell vasokonstriktion 2. Omdistribuering av blod till centralt liggande organ, dvs. hjärta, njurar, CNS och lever 3. Vätskeretention i njurarna för att öka blodvolymen. Kroppen svarar på den försämrade hjärtfunktionen på ett liknande sätt som sker vid volymsdeficiter, t.ex. vid massiva blödningar. Den ökade blodvolymen och omdistribueringen av blodet leder emellertid till en ökad belastning för det sjuka hjärtat och en ond cirkel inträder. En rad olika nervösa och hormonella faktorer, s.k. neuroendokrina faktorer, bidrar till detta händelseförlopp. De neuroendokrina faktorerna motverkar till viss del varandra och det föreligger under normala förhållanden en jämvikt, t.ex. mellan vasokonstriktiva och vasodilatatoriska faktorer (15). Detta beskrivs som en normal neurohormonell profil. Vid hjärtsvikt är den neurohormonella profilen förändrad, vilket anses bidra till utvecklingen av hjärtsvikt. Sympatiska nervsystemet och katekolaminer När hjärtminutvolymen sjunker registreras detta av tryckreceptorer ute i kärlsystemet och det sker en ökning av aktiviteten i det sympatiska nervsystemet och en motsvarande dämpning av aktiviteten i det parasympatiska (16). Det sker en frisättning av katekolaminer, fram för allt adrenalin (kommer enbart från binjure) och noradrenalin (kommer från ett flertal ställen) (16). Detta leder till ett flertal märkbara effekter i hjärtat: 1. Ökad hjärtfrekvens 2. Ökad kontraktionskraft hos myokardiet (ökad inotropi) 3. Minskad avslappning av myokardiet i diastole (lusitropi) Aktiveringen av baroreceptorreflexen är sålunda en kompensatorisk mekanism för att bibehålla adekvat blodtryck och perfusion. På sikt kommer emellertid den ökade baroreceptoraktiviteten att leda till negativa effekter. Kronisk aktivering leder nämligen Information från Läkemedelsverket Supplement 1:2005 9

10 Bakgrundsdokumentation Hjärtsjukdom och hjärtsvikt hos hund och katt till en desensibilisering av baroreceptorreflexen (eftersom baroreceptorerna är kroniskt aktiverade). Detta leder till en kroniskt förhöjd hjärtfrekvens. När hjärtfrekvensen och kontraktiliteten ökar, ökar också syrgaskonsumtionen i hjärtat vilket ytterligare ökar diskrepansen mellan syrebehov och syretillgång. Den minskade lusitropin leder till att hjärtats relaxation påverkas negativt (17). Detta inverkar givetvis också menligt på perfusionen av myokardiet. Den ökade aktiviteten i det sympatiska nervsystemet medför även en perifer vasokonstriktion både på den arteriella och fram för allt på den venösa sidan. Den arteriella vasokonstriktionen leder till en ökad perifer resistens och hjärtats tömning av blod ut i aorta försvåras, s.k. ökad afterload. Den venösa vasokonstriktionen leder till ett ökat venöst fyllnadstryck i hjärtat, dvs. en ökning i preload (16). Båda dessa mekanismer leder till en ökad belastning och en ökad syrgaskonsumtion för det sjuka hjärtat, vilket anses medföra negativa effekter på sikt. Renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) När hjärtats minutvolym sjunker registreras detta av ett sinnrikt arrangemang av celler som är belägna i den juxtaglomerulära apparaten (18). Sänkningen leder till att enzymet renin insöndras och detta utgör det första (och hastighetsreglerande) steget i renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) genom att renin katalyserar reaktionen där angiotensinogen blir angiotensin-i. RAAS-aktiveringen är mest påtaglig vid akut svikt. Ute i kärlbäddens endotelceller finns enzymet angiotensin converting enzyme (ACE) som katalyserar reaktionen där angiotensin-i omvandlas till angiotensin-ii. Den senare besitter ett flertal viktiga effekter utöver den kraftiga vasokonstriktion som den stimulerar. Angiotensin-II har effekter på njurfunktionen, centrala nervsystemet och på endokrina organ förutom en direkt effekt på hjärtat. Sammanfattningsvis kan det sägas att substansen stimulerar retention av salt och vatten, dels genom direkt effekt på njuren, och dels genom att den stimulerar insöndring av aldosteron och vasopressin (ADH) (18). Vidare stimulerar angiotensin-ii ökad törst genom effekter på centrala nervsystemet. Den ökade vätskeretentionen leder till en ökning av extracellulärvolymen och blodvolymen, vilket givetvis medför en ökad arbetsbelastning för hjärtat och ökar ödemtendensen(10,12,14). Vidare har det påvisats att angiotensin-ii har tillväxtbefrämjande effekter på myokardiet, och att aldosteron kan ha en direkt myokardtoxisk effekt (19). Natriuretiska peptider Under utvecklingen av hjärtsvikt sker även en aktivering av faktorer som motverkar de faktorer som stimulerar vasokonstriktion och vätskeretention (20). En viktig sådan är de natriuretiska peptiderna. Dessa utgör en familj av närbesläktade peptider som stimulerar till vasodilatation, natriures och en hämning av RAAS-systemet (20). Den första av dessa peptider som upptäcktes var atrial natriuretic peptide (ANP). Detta hormon påvisades i myocyterna i förmaken hos däggdjur och insöndring sker som respons till uttänjning av förmaken, dvs. ökat venöst fyllnadstryck (21). Kort därefter kunde det fastställas att kraftigt förhöjda nivåer av detta hormon föreligger vid hjärtsvikt hos människa såväl som djur (22,23). Senare kunde det fastställas att hormonet tillhör en familj av närbesläktade peptidhormoner som syntetiseras i de flesta organ (21). Upptäckten av dessa peptider har medfört forskning angående möjligheterna att hämma RAAS, förhindra vasokonstriktion och stimulera natriures. Substanser som hämmar nedbrytning av natriuretiska pepider (dvs. ökar cirkulerande nivåer av hormoner) har blivit testade i kliniska prövningar dock utan att nå fram till registrering (20). Däremot har studier visat att mätningar av koncentrationer av natriuretiska peptider har gott diagnostiskt och prognostiskt värde hos både hund och katt med myxomatös degeneration eller kardiomyopati (DCM och HCM) (24,25). Detta innebär att mätning av dessa peptider i framtiden kan komma att användas för att snabbt ge information om huruvida sjukdomstecken hos en hund eller katt är orsakat av hjärtsjukdom eller inte. Behandlingsprinciper Det finns idag, med få undantag, inte någon behandling som åtgärdar grundorsaken till de vanligaste hjärtsjukdomar hos hund och katt. Till undantagen kan räknas att dilaterad kardiomyopati hos katt och enstaka fall hos hund kan behandlas med på taurin- (hund och katt) och karnitin- (hund) supplementering (26,27). Vidare kan vissa kongenitala hjärtsjukdomar såsom persisterande ductus arteriosus (PDA) och pulmonalisstenos korrigeras med invasiva ingrepp (28). När det gäller övriga sjukdomar har ingen behandling visat sig ha en preventiv eller profylaktisk effekt för att motverka insättande klinisk sjukdom. Behandlingen inriktas sålunda ofta på att lindra sjukdomstecknen när dessa uppkommer och öka livskvaliteten. Diuretika Diuretika utgör grundpelaren för all behandling av hjärtsvikt hos hund och katt. Vid hjärtsvikt sker en vätskeretention i njurarna som är medierad av ett flertal faktorer såsom aldosteron och vasopressin (ADH). Det vätskeutträde som föreligger i lungor eller buk skulle inte kunna evakueras utan dessa läkemedel (annat än tillfälligt genom centes vid vissa fall) och därför är de livsuppehållande för hundar och katter som lider av hjärtsvikt (13,29). Substanserna är verksamma genom att de motverkar effekterna av den blodvolymsökning som inträffar vid hjärtsvikt. Vidare un- 10 Information från Läkemedelsverket Supplement 1:2005

11 Bakgrundsdokumentation Hjärtsjukdom och hjärtsvikt hos hund och katt derlättar diuretika hjärtats funktion genom att minska det förhöjda venösa och kapillära trycken, vilket reducerar tendensen för ödembildning och minskar det venösa fyllnadstrycket i hjärtat. Även vid grava fall av hjärtsvikt kan ödemet helt resorberas efter en intensiv diuretikabehandling (13,29). Idag används huvudsakligen två olika typer av diuretika: loopdiuretika (furosemid) och aldosteronantagonister (spironolakton). Furosemid verkar i nefronet genom att hämma återupptaget av elektrolyter i Henleys slynga samt i de distala tubuli. Spironolakton verkar i distala tubuli genom att kompetetivt binda till aldosteronreceptorer. Loopdiuretika är kaliumslösande, dvs. även kalium utsöndras tillsammans med natrium och vatten, medan spironolakton är ett kaliumsparande diuretikum. Diuretikabehandling i överdos till djur som ej orkar kompensera med ökat vätskeintag, kan ge biverkningar. Blodvolymen kan minska till en sådan grad att det utvecklas en kardiogen chock eller att filtrationstrycket i njuren reduceras till så att prerenal azotemi utvecklas (13,29). Vid långtidsbehandlingar med normala doser kan lindriga grader av prerenal azotemi utvecklas utan att några märkbara förändringar kan iakttas i hundens beteende. Rubbningar i elektrolytbalansen sker ofta av varierande grad vid diuretikabehandling. Loopdiuretika leder beroende på dos ofta till sänkta serumnivåer av kalium. Dock ses sällan klinisk relevant hypokalemi hos hund. Katter däremot förefaller vara väsentligt mer känsliga för hypokalemi. Höga doser loopdiuretika leder till kraftig RAAS-aktivering. Spironolakton är olämpligt förstahandsval vid behandling av hjärtsvikt, dels på grund av att det ensamt är ett svagt diuretikum, och dels på grund av att det kan ge upphov till hyperkalemi, även om den senare biverkningen förefaller vara ovanlig hos hund (13,29). När preparatet insätts som komplement till pågående loopdiuretikabehandling ses ofta mycket god effekt, eftersom en synergistisk verkan föreligger med loopdiuretika (furosemid). Risken för hyperkalemi är i dessa fall även reducerad, eftersom loopdiuretika strävar att sänka kaliumnivåer i blodet medan spironolakton har motsatt effekt. I de fall att önskvärd diuretisk effekt uteblir vid kombinationsbehandling med furosemid och spironolakton kan insättande av tiaziddiuretika övervägas. Aktuella patienter är ofta de med grav hjärtsvikt där tolerans mot annan diuretika har utvecklats. Tiaziddiuretika är, i likhet med spironolakton, ett relativt svagt diuretikum som monoterapi. I kombination med furorosemid och spironolakton erhålls en mer total blockad av nefronet genom att tiaziddiuretikumet har verkan bland annat i proximala tubuli genom att hämma enzymet karbanhydras. ACE-hämmare Kunskapen och synen på dessa substanser har drastiskt ändrats under de senaste tio åren. Från att ha varit ett supplement till annan pågående hjärtsviktbehandling, anses de idag vara ett baspreparat vid hjärtsvikt. Orsaken till denna utveckling är att de goda resultat som preparaten uppvisat i stora kliniska studier hos människa (30). Även hos hund har effekter påvisats i kliniska studier, dock ej med samma entydiga resultat (31 34). Det har dock visats i två olika kliniska studier att ACE-hämmare förlänger överlevnaden hos hundar med myxomatös degeneration när de används som komplement till annan pågående hjärtsviktsbehandling (31,34). ACE-hämmare ansågs till början utöva sin viktigaste effekt genom att verka dilaterande både på artärer och vener. Det har emellertid visat sig att dessa läkemedel besitter ett flertal effekter varav vasodilatation är en. Med den doseringsregim som är användbar i klinisk verksamhet är oftast den kärldilaterande effekten ej utpräglad, och biverkningar i form av hypotension ovanligt, eftersom denna effekt är helt beroende av aktiviteten i RAAS innan behandlingen påbörjas (13,29). Ju högre aktiviteten är desto mer uttalad effekt. Vid hjärtsviktsbehandling med diuretika utgör ACE-hämmare ett värdefullt tillskott då den hämmar den reflektoriska aktivering av RAAS som sker (35). Detta leder till att dessa substanser initialt minskar behovet av diuretika, eftersom tendensen till vätskeretentionen minskar, men även för att kärlbädden inte kontraheras (35). Genom att andra enzymer t.ex. kymaser (36), tar över ACEs roll att omvandla angiotensin I till angiotensin II samt att sjukdomen progredierar, måste dosen av furosemid gradvis höjas. Det finns flera olika ACE-hämmare godkända för veterinärmedicinskt bruk och de är relativt likvärdiga ur effektsynvinkel. De skillnader som finns är framför allt farmakokinetiska. Beroende på hur lång halveringstiden är behöver läkemedlen ges en eller två gånger per dag för att ACE ska vara hämmat hela dygnet. Vissa ACE-hämmare utsöndras huvudsakligen genom njurarna. För dessa kan dosen behöva sänkas till patienter med nedsatt njurfunktion. Frekvensen biverkningar är låg hos hund och katt vid behandling med ACE-hämmare (31 34). Som exempel kan nämnas hosta, som är en relativt vanlig biverkning hos människa, men är mycket ovanlig hos hund och katt. Det finns idag inga bevis för att tidigt insättande av behandling med ACE-hämmare hos hundar med kronisk hjärtklaffsdegeration utan kliniska och radiologiska tecken på hjärtsvikt förhindrar eller förskjuter händelseförloppet som leder till hjärtsvikt. En omfattande skandinavisk klinisk dubbelblind placebokontrollerad studie ( SVEP-studien ) är nyligen publicerad, vars syfte var att undersöka om ACE-hämmaren besitter profylaktiska egenskaper (37). Denna studie visar att ACE-hämmare inte har någon profylaktiskt effekt mot hjärtsvikt eller hjärtdilatation. Effekterna av angiotensin-ii kan även hämmas genom att angiotensin-ii blockeras på receptornivå av angiotensin-ii-receptorblockerare. För närvarande Information från Läkemedelsverket Supplement 1:

12 Bakgrundsdokumentation Hjärtsjukdom och hjärtsvikt hos hund och katt finns endast ett begränsat antal studier utförda på hund och katt och inga av dessa har involverat djur med spontant uppkommen hjärtsvikt. Det finns för närvarande inget som talar för att angiotensin-iireceptorblockerare har terapeutiska egenskaper hos hund och katt som ACE-hämmarna saknar. Betablockerande substanser Vid akut hjärtsvikt är patienterna beroende av de kompensatoriska reservmekanismer som träder i kraft när hjärtminutvolymen har fallit under acceptabla nivåer. Betablockerande substanser är därför direkt olämpliga vid akut hjärtsvikt. Dessa kompensatoriska mekanismer har emellertid skadliga långtidseffekter på myokardiet vid kronisk hjärtsvikt. Det är väl känt att blodkoncentrationerna av katekolaminer är förhöjda vid hjärtsvikt på grund av den ökade aktiviteten i det sympatiska nervsystemet och detta medför att syrgaskonsumtionen är ökad på grund av förhöjd hjärtfrekvens och ökad kontraktilitet (38). Detta ligger till grund för bruket av betareceptorantagonister vid hjärtsvikt som sätts in som komplement till annan medicinsk behandling då de kliniska tecknen på hjärtsvikt försvunnit. Effekt i form av ökad överlevnadstid har påvisats vid behandling av människor med kardiomyopati och hjärtsvikt (39). Beta-blockerande substanser kan vara oselektiva, dvs. blockerar både beta-1- eller beta-2-receptorer, men det finns även selektiva beta-1- eller beta-2-receptorantagonister.(39) Beta-1-receptorer finns huvudsakligen i myokardiet och medierar ökad hjärtfrekvens, kontraktilitet, AVöverledning och automaticitet hos hjärtmuskelceller (40). Beta-2-receptorer finns framför allt i kärlens och bronkväggarnas glatta muskulatur och medför vasorespektive bronkodilatation (40). Beta-blockerande substanser kan användas vid dilaterad kardiomyopati, vilken kan förefalla vara kontraindicerat med tanke på den sänkta kontraktiliteten (38). De skyddar emellertid myokardiet från kroniskt påslag av katekolaminer och sänker även hjärtfrekvensen så att syrgaskonsumtionen minskar (38). Betablockerande substanser kan även med fördel användas vid hypertrofisk kardiomyopati, förutsatt att inga tecken på hjärtsvikt föreligger (13,29). Syftet är flerfalt dels sänks frekvensen och därmed syrebehovet och därmed risken för både förmaks- och kammararytmier, dels sänks tryckgradienten i vänster kammares utflöde vilket underlättar kammarens tömning och kammarens förmåga att relaxera ökar, vilket ökar den diastoliska fyllnaden i hjärtat och därmed slagvolymen. Betablockerande läkemedel får ej användas då lungödem föreligger eller då tecken på obstruktiv lungsjukdom föreligger. Oselektiv betablockad kan i dessa fall leda till en bronkokonstriktion/bronkospasm som är förödande vid dessa tillstånd. Digoxin Hjärtglykosider är mycket använda och gamla läkemedel. Digoxin har sedan länge varit förstahandsval vid hjärtsvikt hos hund (13,29). Hjärtglykosider verkar genom ett flertal olika mekanismer som anses vara ge positiva behandlingseffekter vid hjärtsvikt. Tidigare ansåg man att den positiva inotropa effekten var viktig vid behandling av dessa patienter, men senare forskning har visat att denna egenskap hos digoxin är relativt begränsad hos sjuka individer (13,29). Detta har gjort att användandet av digoxin på senare tid har blivit kontroversiellt (41). Både behovet och effektiviteten hos substansen har ifrågasatts. Det finns endast ett fåtal veterinärmediciska studier där effekterna av digoxin har studerats och inga kontrollerade kliniska prövningar har utförts hos hund eller katt. Dessutom har digoxin ett snävt terapeutiska fönster och därför sker lätt intoxikation på grund av överdosering (13,29). Detta till trots finns det ändå utrymme för digoxin i behandlingen av många hjärtsviktspatienter. Digitalis utövar nämligen effekter på perifera baroreceptorer genom att de ställs på en lägre nivå, vilket leder till ett ökad vagal tonus. Den mest påtaliga effekten av detta är att hjärtfrekvensen sänks, dvs. negativ kronotropi (13,29). Den parasympatomimetiska effekten av digitalis kan, utöver hjärtfrekvenskontroll, vara av värde för att behandla förmaksarytmier (42). Övriga inotropa substanser Det har på senare tid utförts mycket forskning kring andra inotropa läkemedel än digitalisglykosider. Dessa substanser verkar genom en hämning av fosfodiesteras (amrinone, milrinone, pimobendan, levosimendan), som sympatomimetika (dopamin, dobutamin, salbutamol, terbutalin) eller är kalciumsensitiserande (pimobendan, levosimendan) (43). En del av dessa substanser, t.ex. milrinon, visade sig besitta mycket lovande egenskaper i de prekliniska studierna, men under de kliniska studierna hos människa visade sig de medföra en ökad mortalitet i försöksgruppen (44). Pimobendan (Vetmedin) som är en fosfodiesterashämmare (leder till vasodilatation) och även ökar myofilamentens känslighet för kalcium (leder till positiv inotropi) har kunnat uppvisa positiva kliniska resultat på hundar med hjärtsvikt framför allt vid kardiomyopati (45), men även vid valvulär insufficiens (46). Dessa studier har visat på mycket god effekt på symptomen och i många fall återgår hundarna till sitt normala beteende trots föreliggande hjärtsjukdom. Pimobendan har även visat sig ge en ökad livslängd hos dobermans med DCM i en dubbelblindstudie (45). Pimobendanbehandling av hundar med systolisk dysfunktion orsakat av DCM är idag relativt okontroversiellt. Däremot är pimobendans plats vid 12 Information från Läkemedelsverket Supplement 1:2005

13 Bakgrundsdokumentation Hjärtsjukdom och hjärtsvikt hos hund och katt behandling av hundar med valvulär mitralisinsufficiens mer kontroversiell. Det är väl känt att dessa hundar med tiden utvecklar en systolisk dysfunktion till följd av kronisk volymsöverbelastning, vilket indikerar att behandling med en positiv inotrop kan vara effektivt (6). Det är emellertid inte känt vid vilket stadium av sjukdomen detta utvecklas, eftersom systolisk funktion ofta är kliniskt svårt att bedöma vid mitralisinsufficiens (6). Experimentella studier pekar på att systolisk dysfunktion utvecklas vid ett relativt tidigt skede då det ej är möjligt att diagnostisera kliniskt (47,48). Typiskt för sjukdomen är nämligen att patienter har vigorösa kammarkontraktioner till följd av att kammaren har en ökat fyllnadstryck i kombination med att det är lätt för kammaren att tömma sig tillbaka till förmaket. Vid grav insufficiens kan upp till % av kammarens slagvolym regurgiteras (49). Det är dock väl känt att myxomatös degeneration av segelklaffarna även omfattar chorda tendineae, och det är inte ovanligt att rupturer av mindre chordor inträffar när mitralisklaffen utsätts för kraftigast belastning under systole (50). Det finns sålunda en potentiell risk för ruptur av en större chordae vid behandling med en positiv inotrop, något som oundvikligen leder till en kraftigare insufficiens. Pimobendan är idag godkänt för veterinärmedicinskt bruk i Sverige med enda indikationen DCM hos hund, medan indikationen även omfattar valvulär mitralisinsufficiens hos hund i de flesta andra västeuropiska länder. För närvarande pågår en stor internationell klinisk studie (QUESTstudien), bland annat i Sverige, för att undersöka huruvida pimobendan förlänger livslängden hos hundar med grav valvulär mitralisinsufficiens orsakat av myxomatös degeneration. Det finns inga studier tillgängliga rörande dosering, säkerhet eller kliniska effekter av pimobendan vid behandling av katt med hjärtsjukdom. Kalciumkanalsblockerande substanser Genom att blockera flödet av kalcium över olika membran utövar kalciumkanalsblockerande substanser ett flertal olika effekter (13,29). De har en vasodilaterande effekt på kärlbädden men har även andra, för hjärtat, viktiga egenskaper. Effekterna på hjärtat omfattar negativ inotrop effekt, sänkning av hjärtfrekvensen, antiarytmisk effekt samt en möjlig minskning av hjärthypertrofi (13,29). Det senare har medfört att kalciumkanalsblockerande substanser används vid hypertrofisk kardiomyopati. Den negativa inotropa effekten kan vara till nackdel vid behandling av hypokontraktila tillstånd, t.ex. vid dilaterad kardiomyopati. Den hjärtfrekvenssänkande effekten av substanserna kan vara värdefull vid behandling av förmakstakykardier. Substanserna i gruppen verkar framförallt genom att förhindra inflödet av kalcium genom cellmembranet. De mest använda substanserna till hund och katt är verapamil och diltizem. Dessa båda skiljer sig kliniskt så till vida att verapamil ger en mer uttalad effekt på hjärtat (negativ inotrop och negativ kronotrop effekt) medan diltiazem framför allt påverkar kärlbädden (dilatation på arteriella sidan) (13,29). Arteriella vasodilaterande substanser Genom sin verkan på den arteriella sidan av kärlbädden ger dessa substanser en minskad perifer resistens och minskar därmed det motstånd (afterload) mot vilket hjärtat arbetar. Arteriella vasodilaterande substanser sänker blodtrycket vilket leder till en reflektorisk aktivering av RAAS, ökad hjärtfrekvens, och i vissa fall till prerenal azotemi och en tendens till vätskeretention (13,29,35). Därför bör dessa substanser ej användas utan samtidig diuretikabehandling. En tidigare ofta använd produkt inom veterinärmedicinen är hydralazin vilken numera ersatts av ACE-hämmare eftersom dessa är bättre dokumenterade och ger färre biverkningar. Dock används hydralazin undantagsvis vid akut vänstersidig kongestiv hjärtsvikt. Även pimobendan åstadkommer arteriell vasodilatation (45). Venösa vasodilaterande substanser (nitrater) Genom sin verkan på de stora venerna, kapacitanskärlen, leder nitrater till en minskning av det venösa fyllnadstrycket i hjärtat (minskning av preload). Detta kan jämföras med diuretika som också avlastar hjärtat genom ett minskat fyllnadstryck, men då genom en reduktion av totala blodvolymen. Denna typ av terapi är ej lämpad för långtidsbehandling, men kan vara verksamt för att häva akuta fall av hjärtsvikt med kraftiga ökningar i venöst fyllnadstryck, som vid lungödem orsakad av dilaterad kardiomyopati (13,29). Den vetenskapliga dokumentationen är främst baserad på studier i människa. Kunskapen om effekten hos hund och katt är begränsad och framför allt evidensbaserad. Toleransutvecklig sker redan efter några dagar varför effekten avtar vid långtidsbehandling. Referenser 1. Bonnett B, Egenvall A, Olson P, et al. Mortality in insured Swedish dogs: rates and causes of death in various breeds. Vet Rec 1997;141: Buchanan J. Prevalence of cardiovascular disorders. In: Fox P, Sisson D, Moise N, Eds. Canine and feline cardiology. 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders; p Kittleson M. Feline myocardial disease. In: Ettinger S, Feldman E, Eds. Textbook of Veterinary Internal Medicine. Diseases of Dogs and Cats. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders; p Falk T, Jönsson L. Ischaemic heart disease in the dog: a review of 65 cases. J Small Anim Pract 2000;41: Häggstrom J, Pedersen H, Kvart C. New insights into degenerative mitral valve disease in dogs. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2004;34: Häggström J, Kvart C, Pedersen H. Acquired Valvular Heart Disease. In: Ettinger S, Feldman E, Eds. Textbook of Veterinary Internal Medicine. Diseases of Dogs and Cats. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders; p Tidholm A, Haggstrom J, Borgarelli M, et al Canine idiopathic dilated cardiomyopathy. Part I: Aetiology, clinical characteristics, epidemiology and pathology. Vet J 2001;162: Meurs K. Boxer dog cardiomyopathy: an update. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2004;34: Information från Läkemedelsverket Supplement 1:

14 Bakgrundsdokumentation Hjärtsjukdom och hjärtsvikt hos hund och katt 9. O Grady M, O Sullivan M. Dilated cardiomyopathy: an update. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2004;34: Autran de Morais H, Schwartz D. Pathophysiology of Heart Failure. In: Ettinger S, Feldtman E, editors. Textbook of Veterinary Internal Medicine. Diseases of Dogs and Cats. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders; p Packer M. New concepts in the pathophysiology of heart failure: beneficial and deleterious interaction of endogenous haemodynamic and neurohormonal mechanisms. J Intern Med 1996;239: Kittleson M, Kienle R. Pathophysiology of heart failure. In: Small animal cardiovascular medicine. St. Luoise, MO: Mosby Inc.; p Sisson D, Bulmer B. Therapy of heart failure. In: Ettinger S, Feldtman E, Eds. Textbook of Veterinary Internal Medicine. Diseases of Dogs and Cats. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders; p Hamlin P. Pathophysiology of heart failure. In: Fox P, Sisson D, Moise N, Eds. Textbook of canine and feline cardiology. 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders; p Redfield M, Aarhus L, Wright R, et al. Cardiorenal and neurohumoral function in a canine model of early left ventricular dysfunction. Circulation 1993;87: Guyton A, Hall J. Normal regulation of the circulation, and rapid control of arterial pressure. In: Textbook of medical physiology. 10th ed. Philadelphia; p Katz A. Influence of altered inotropy and lusitropy on ventricular pressure-volume loops. J Am Coll Cardiol 1988;11: Guyton A, Hall J. Dominant role of the kidney in the longterm regulation of arterial pressure: the integrated system for pressure control. In: Textbook of medical physiology. 10th ed. Philadelphia; p Pokharel S, Sharma U, Pinto Y. Left ventricular hypertrophy: virtuous intentions, malign consequences. Int J Biochem Cell Biol 2003;35: Boerrigter G, Burnett J. Recent advances in natriuretic peptides in congestive heart failure. Expert Opin Investig Drugs 2004;13: Hirose S, Hagiwara H, Takei Y. Comparative molecular biology of natriuretic peptide receptors. Can J Physiol Pharmacol 2001;79: Burnett JC, et a. Atrial natriuretic peptide elevation in congestive heart failure in the human. Science 1986;231: Häggström J, Hansson K, Karlberg B, et al. Plasma concentration of atrial natriuretic peptide in relation to severity of mitral regurgitation in Cavalier King Charles Spaniels. Am J Vet Res Häggström J, Hansson K, Kvart C, et al. Secretion patterns of the natriuretic peptides in naturally acquired mitral regurgitation attributable to chronic valvular disease in dogs. J Vet Cardiol 2000;2: Sisson D. Neuroendocrine evaluation of cardiac disease. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2004;34: Pion P, Kittleson M, Rogers Q, et al. Myocardial failure in cats associated with low plasma taurine: a reversible cardiomyopathy. Science 1987;14: Kittleson M, Keene B, Pion P, et al. Results of the multicenter spaniel trial (MUST): taurine- and carnitine-responsive dilated cardiomyopathy in American cocker spaniels with decreased plasma taurine concentration. J Vet Intern Med 1997;11: Oyama M, Sisson D, Thomas W, et al. Congenital Heart Disease. In: Ettinger S, Feldman E, Eds. Textbook of Veterinary Internal Medicine. Diseases of Dogs and Cats. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders; p Kittleson M. Therapy of heart failure. In: Ettinger S, Feldtman E, Eds. Textbook of veterinary internal medicine. 5 ed. Philadelphia: W.B. Saunders Co; p Klein L, O Connor C, Gattis W, Zampino M, de Luca L, Vitarelli A, et al. Pharmacologic therapy for patients with chronic heart failure and reduced systolic function: review of trials and practical considerations. Am J Cardiol 2003;91:18F-40F. 31. The BENCH Study Group. The effect of benazepril on survival times and clinical signs of dogs with congestive heart failure: Results of a multicenter, prospective, randomized, double-blinded, placebo-controlled, long-term clinical trial. J Vet Cardiol 1999;1: The IMPROVE Study Group. Acute and short-term hemodynamic, echocardiographic, and clinical effects of enalapril maleate in dogs with naturally acquired heart failre: results of the Invasive Multicenter PROspective veterinary evaluation of enalapril study. J Vet Intern Med 1995;9: The COVE Study Group. Controlled clinical evaluation of enalapril in dogs with heart failure: results of the ccoperative veterinary enalapril study group. J Vet Intern Med 1995;9: Ettinger SJ, Benitz AM, Ericsson GF, et al. Effects of enalapril maleate on survival of dogs with naturally acquired heart failure. The Long-Term Investigation of Veterinary Enalapril (LIVE) Study Group. J Am Vet Med Assoc 1998;213: Häggström J, Hansson K, Karlberg B, et al. Effects of longterm treatment with enalapril or hydralazine on the reninangiotensin-aldosterone system and fluid balance in dogs with naturally acquired mitral valve regurgitation. Am J Vet Res 1996;57: Dell Italia L. The renin-angiotensin system in mitral regurgitation: a typical example of tissue activation. Curr Cardiol Rep 2002;4: Kvart C, Häggstrom J, Pedersen HD, et al. Efficacy of enalapril for prevention of congestive heart failure in dogs with myxomatous valve disease and asymptomatic mitral regurgitation. J Vet Intern Med 2002;16(1): Borgarelli M, Tarducci A, Tidholm A, et al. Canine idiopathic dilated cardiomyopathy. Part II: pathophysiology and therapy. Vet J 2001;162: Giesler G, Lenihan D, Durand J. The update on the rationale, use and selection of beta-blockers in heart failure. Curr Opin Cardiol 2004;19: Guyton A, Hall J. Heart muscle; the heart as a pump. In: Textbook of medical physiology. 10th ed. Philadelphia; p Eichhorn E, Gheorghiade M. Digoxin. Prog Cardiovasc Dis 2002;44: Cote E, Ettinger S. Electrocardiography and cardiac arrhytmias. In: Ettinger S, Feldman E, Eds. Textbook of Veterinary Internal Medicine. Diseases of Dogs and Cats. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2004: Krum H, Liew D. New and emerging drug therapies for the management of acute heart failure. Intern Med J 2003;33: The PROMISE Study Research Group. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1991;325: Fuentes V. Use of pimobendan in the management of heart failure. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2004;34: Smith P, French A, Van Israel N, et al. Efficacy and safet of pimobendan in canine heart failure caused by myxomatous mitral valve disease. J Small Anim Pract 2005;46: Nakano K, Swindle M, Spinale F, et al. Depressed contractile function due to canine mitral regurgitation improves after correction of the volume overload. J Clin Invest 1991;87: Urabe Y, Mann DL, Kent RL, et al. Cellular and ventricular contractile dysfunction in experimental canine mitral regurgitation. Circ Res 1992;70: Kittleson M, Brown W. Regurgitant Fraction measured by using the proximal isovelocity surface area in dogs with chronic myxomatous mitral valve disease. J Vet Intern Med 2003;17: Corcoran B, Black A, Anderson H, et al. Identification of surface morphologic changes in the mitral valve leaflets and chordae tendineae of dogs with myxomatous degeneration. Am J Vet Res 2004;65: Information från Läkemedelsverket Supplement 1:2005

15 Information från Läkemedelsverket Supplement 1:

16 Behandlingsrekommendation Statens legemiddelverk i Oslo arrangerade i samarbete med svenska Läkemedelsverket workshopen smärtbehandling och anestesi hos hund och katt hösten Efterhand framkom det att temat och speciellt de den del som handlade om anestesi var allt för omfattande för en behandlingsrekommendation. Anestesidelen av workshopen har därför annullerats. Smärtbehandling av hund och katt har sedan 2001 inte förändrats på något väsentligt sätt. Statens legemiddelverk har i samråd med deltagarna på workshopen kommit fram till att det är ändamålsenligt att publicera den delen av workshopen som rör läkemedelsbehandling av smärta hos hund och katt samt bakgrundsdokumentationen till workshopen. Tack till deltagarna som medverkat i processen och speciellt till Henrik Bohlin (Djursjukhuset Albano), Kristian Ingebrigtsen (Norges veterinärhögskola), Birgit Ranheim (Norges veterinärhögskola) och Hans Tjälve (Sveriges Lantbruksuniversitet) som har deltagit i revideringen av texten från workshopen. Läkemedelsverket beklagar att utgivningen av rekommendationen har tagit så lång tid. Under tiden som gått sedan workshopen har det godkänts ett par nya NSAID på marknaden (se Tabell VI). Däremot har det inte tillkommit några nya veterinäranalgetika med annan verkningsmekanism än det som nämns i denna rekommendation. Läkemedelsverket rekommenderar på det starkaste att rekommendationen läses parallellt med bakgrundsdokumentationen. Vidare framhålls följande förhållanden som ett antal punkter. Det har eftersträvats att doseringsanvisning och användningssätt för omtalade läkemedel är i linje med generell uppfattning och utveckling inom fackområdet. Nya studier och erfarenhet kan medföra att rekommendationerna ändrar sig över tid. Detta gäller speciellt nya läkemedel och nya behandlingsprinciper. Behandlingsrekommendationer är av generell karaktär och rådgivande för behandling av en patientgrupp. Behandlingen av den enskilda patienten bör anpassas individuellt. I en del situationer anger rekommendationerna användning som inte täcks av gällande Fass-text, Det är dock viktigt att förskrivarna i varje enskilt fall gör sig bekant med Fass-texterna där det ofta finns generella råd som bör följas även vid användning på icke godkänd indikation. Rekommendationerna är resultat av gemensam diskussion och grupparbeten men är inte baserade på formell konsensus. Bakgrundsdokumentation innehåller information som ligger bakom rekommendationerna och den enskilda författaren står som ansvarig för innehållet som nödvändigtvis inte delas av hela expertpanelen. 1. Bohlin, H. Perioperativ smärtbehandling av hund och katt (2001) 2. Bredal, W. Risiko, komplikasjoner og bivirkninger ved bruk av analgetika hos hund og katt (2001) 3. Frykman, O. Behandling av akut smärta på hund och katt (2001) 4. Lønaas, L. Dignostikk, utredning og indikasjoner for smertebehandling hos hund og katt (2001) 5. Ranheim, B. Smertefysiologi analgesi og anestesi i smådyrpraksis (2001) 6. Tjälve, H, Ingebrigtsen, K. Analgetika till hund och katt farmakologi (2001) 7. Ängeby, E. Icke-farmakologisk smärtbehandling hos hund och katt (2001) Inledning Smärtbehandling är ett viktigt element i klinisk praxis. Smärta är ofta en del av orsaken till eller en följd av orsaken till att veterinär behöver sökas. Veterinären kan själv också, även om det är oavsiktligt, framkalla smärta och obehag hos sina patienter vid hanteringen för diagnostik och terapi. Historiskt sett har smärtbehandling fått liten vikt i veterinärmedicinen. Smärta har setts som ett medel att hålla djuret i ro så att skadan snabbare läks. Framtill för några år sedan var kunskapen begränsad om smärtbehandling både hos veterinär i den akademiska miljön och i klinisk praxis. Större medvetande och förståelse av smärtor och smärtfyllda tillstånd hos djur är en av orsakerna till att användningen av analgetika till hund och katt har ökat betydligt under de senaste åren. Denna behandlingsrekommendation har huvudvikt på läkemedelsdelen av smärtbehandlingen men det bör understrykas att farmakologisk behandling av smärta hos sjuka djur har ett begränsat värde och inte kan ersätta den behandlingsrutin vars bas är god och omsorgsfull vård. Analgetisk behandling Smärtbehandling. Analgetika Läkemedel som minskar smärta. Analgesi Frånvaro av smärta där ett stimulus normalt upplevs smärtsamt. 16 Information från Läkemedelsverket Supplement 1:2005

17 Behandlingsrekommendation Smärtor hos djur Smärtfysiologi Smärtor kan definieras som en obehaglig sensorisk och emotionell upplevelse som uppkommer vid vävnadsskada eller hotande vävnadsskada (definierad efter: International Association For the Study of Pain, IASP). Det mesta vi vet om grundläggande principer i smärtfysiologi grundas på djurexperimentella studier. Det råder lite tvivel om att ryggradsdjur i likhet med människan kan översätta skadad stimuli till en medveten smärtupplevelse. Alla fysiologiska processer i det perifera centrala nervsystemet som leder till denna upplevelse kallas nociseption. Både djur och människor har perifera sensoriska nervändar (nociseptorer) som reagerar på starka och vävnadsskadande termiska, mekaniska och kemiska stimuli. Impulser sänds via förenade nervbanor efter ryggmärgens dorsalhorn där den vidare impulsöverföringen är föremål både för lokal bearbetning i dorsalhornet för nedåtstigande kontroll och för modulering i högre CNS-delar. Många olika endogena transmittorer är involverade i denna impulsöverföring, både inhibitoriska (t.ex. opioider) och exitatoriska (t.ex. glutamat). Vid vävnadsskada frigörs inflammatoriska mediatorer (prostaglandiner, interleukiner, neuropeptider etc.) som ändrar den kemiska miljön och sensitivi- Nociseption Perifer hypersensitivisering Central hypersensibilisering, ( wind-up ) Smärttröskel Smärttolerans Hyperalgesi Alodeni Nociseptiv smärta Neuropatisk smärta Hypersensitivisering (perifer och central) kan ge ökad känslighet för smärtsamma stimuli (hyperalgesi) och kan även leda till att stimuli som vanligen inte utlöser smärta ger smärtupplevelser (alodyni). Smärta som uppstår vid trauma vid olika medicinska tillstånd under och efter kirurgiska ingrepp kan leda till nedsatt smärttröskel och nedsatt smärttolerans om smärtan inte behandlas. serar nociseptorerna så att retningströskeln minskas (perifer hypersensitivisering). Upprepade nociseptiva impulser kan ge ihållande retning i de afferenta nociseptiva neuronen i dorsalhornet, som igen kan ge förstärkning av de nociseptiva stimulina (central hypersensitivisering, wind-up), se bakgrundsdokumentation Bohlin, Tjälve/Ingebrigtsen, Ranheim. Mot denna bakgrund är det en moralisk plikt för veterinären att försöka reducera och eliminera smärta hos djur, då det kan förväntas att smärta kan uppkomma baserat på antagandet att en människa i samma situation skulle uppleva smärta (se bakgrundsdokumentation Frykman, Lønaas och Ranheim). Det är viktigt att veterinären har goda kunskaper om och förståelse för smärta hos sina patienter: om att smärta kan vara en komponent av en sjukdomsbild hur länge smärtan kan tänkas vara om smärtan kan elimineras med minsta möjliga risk och biverkningar för djuret. All impulsöverföring efter påverkningar av en nociseptor som medför smärtupplevelse. Uppstår när perifera sensoriska nervändar (nociseptorer) får ökad känslighet och nedsatt fyrningströskel pga. frisättning av inflammatoriska mediatorer i skadad vävnad. Ökad följsamhet i ryggmärgsneuroner pga. upprepade nociseptiva impulser från afferenta nervbanor. Den lägsta smärtintensitet en individ kan känna (liten individuell variation). Den största smärtintensitet som en individ kan tolerera (stor individuell variation). Ökad känslighet för smärtsamma stimuli som kan uppstå som en konsekvens av både perifer och/eller central hypersensibilisering (begreppen primär/sekundär hyperalgesi återspeglar manifestationer av perifer/central hypersensitivisering). Smärtrespons utlöst av stimulus som vanligen inte utlöser smärta (t.ex. svag beröring). Förorsakas av vävnadsskada och vävnadsirritation som aktiverar nociseptorer. Akut smärta är vanligen nociseptiv. Orsakas av skada eller dysfunktion i perifera eller centrala delar av nervsystemet. Hyperalgesi och allodyni är komponenter i neuropatisk smärta. Kroniska smärtor och undantagsvis akuta smärtor kan ha neuropatiska inslag. Information från Läkemedelsverket Supplement 1:

18 Behandlingsrekommendation Typer av smärta Smärtfulla tillstånd kan indelas i akuta eller kroniska beroende på varaktigheten. Smärta kan vidare karaktäriseras som somatisk eller visceral beroende på utgångspunkt och lokalisation. Akut smärta uppstår plötsligt i ett intakt nervsystem och är orsakat av ett trauma, sjukdom, fysiologiska processer (t.ex. partus) eller planlagd kirurgi och har en duration upp till en månad. Akut smärta är huvudsakligen nociseptiv och avtar vanligen när skadan läks eller när det medicinska tillståndet förbättras. Effektiv smärtlindring förebygger och motverkar perifer och central ( wind-up ) sensitivisering (se ovan samt bakgrundsdokumentation Bohlin, Frykman, Ranheim). Kronisk smärta kan definieras som smärttillstånd med en varaktighet på mer än en månad. Kronisk smärta har normalt ingen fysiologisk funktion och orsakas oftast av ett underliggande patologiskt tillstånd. Kroniska smärtor kan ha neurogena inslag (neuropatisk smärta) pga. otillräcklig initial smärtlindring eller pga. progredierande sjukdom som saknar kurativ behandling eller där sådan behandling inte har lyckats. Somatisk smärta har sitt ursprung i hud eller somatiska strukturer; är tydligt lokaliserad och avgränsad, skarp och ofta konstant. Visceral smärta uppstår från organ i buk eller brösthåla; är vanligen diffus, svårlokaliserbar, periodisk och är associerad med illamående och kräkningar. Kan uppfattas som smärta i somatiska strukturer ( refererad smärta ) eftersom viscerala och somatiska afferenta fibrer från de olika områdena kan konvergera på samma nivå i ryggmärgen. Fantomsmärtor är smärtor efter amputation; som förefaller ha sitt ursprung i en amputerad kroppsdel. Viktiga aspekter vid smärtbehandling För att kunna hantera smärta på ett optimalt sätt och värdera effekten av den insatta terapin krävs goda möjligheter till att diagnostisera smärta, inkluderande dess styrka/intensitet. Detta kräver grundlig kunskap om djurartens normala beteende och karaktäristiska beteendeförändringar vid smärta (se bakgrundsdokumentation Lønaas). Det ska understrykas att som hos människa är djurs smärtupplevelser subjektiva och att smärttoleransen påverkas av sinnestillstånd. Om djuret känner ångest eller rädsla sänks smärttoleransen påtagligt och triviala stimuli kan uppfattas som smärtsamma. Smärta är alltså inte bara nociseption som förmedlas till och tolkas av centrala nervsystemet utan också en upplevelse knuten till tidigare erfarenheter med smärta och som förstärks av fruktan för framtida smärta. Det är därför av största vikt att patienten upplever största möjliga trygghet och minsta möjliga ångest i alla behandlingssituationer. Akut skada och inflammation ger alltid smärta och smärtbehandling skall alltid övervägas. Veterinären bör överväga vilken påverkan skadan/sjukdomen har på djuret i sin helhet och inte bara fokusera på behandling och det patologiska tillståndet eller den skadade kroppsdelen. Smärtstillande behandling bör anpassas individuellt. Generell anestesi är inte alltid liktydigt med god analgesi. Patienten är medvetslös och upplever inte smärtan men det smärtsamma stimuli som ingreppet medför kan starta neurofysiologiska processer som leder till hypersensitivisering och ökar postoperativ smärta. För att förebygga postoperativ smärta bör därför alltid analgetika ges samtidigt med premedicinering. Goda rutiner för pre- och perioperativ analgesi är också viktig för bedömning av ytterligare tillförsel av analgetika eller sedativa är mest indicerat vid oro hos hund och katt under den postoperativa uppvakningsfasen. Oroligt beteende under uppvakningen kan antingen skyllas på excitation pga. bristande sedering eller reaktion på smärta. Kroniska smärtor kan föreligga utan någon definierad vävnadsskada och smärtan är inte alltid relaterad till de patologiska förändringarna. Det kan t.ex. vara dåligt samband mellan graden av röntgenfynd och smärta vid degenerativa ledförändringar. Kroniska smärtor som utvecklas gradvis kan också missas av ägaren. Diagnosen kroniska smärtor kan ofta ställas retrospektivt baserat på ändring (normalisering) av djurets beteende efter analgetisk behandling. Olika smärtstillande läkemedel verkar på olika nivåer i nervsystemet. Genom att kombinera olika klasser analgetika och utnyttja olika administrationssätt (systemiskt, lokalt, epiduralt), kan den nociseptiva transmissionen blockeras på olika nivåer i nervsystemet och den analgetiska effekten förstärkas. Då det föreligger annan organsjukdom bör detta beaktas vid val av typ och mängd analgetika. Tender, loving care bör aldrig undervärderas och bör alltid ingå som en del av behandlingen. Generellt om analgetika Överföringen av nociseptiva impulser från ett traumatiserat eller inflammerat område till de delar där smärta upplevs kan dämpas eller förhindras genom analgetika som verkar på neuroner i hjärna och ryggmärg, eller som verkar perifert i vävnaden (se bakgrundsdokumentation Bohlin, Tjälve/Ingebrigtsen, Frykman, Ranheim). Analgetika kan alltså verka centralt (hjärna och ryggmärg) eller perifert, eller både centralt och perifert (se Tabell I). Genom att kombinera läkemedel med olika verkningsmekanismer t.ex. opioider och icke steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), kan dosen av det enskilda läkemedlet och risken för biverkan minskas och smärtbehandlingen optimeras (multimodal smärtbehandling). Många analgetika har också sederande effekter och utnyttjas därför som sedativa (Tabell I). 18 Information från Läkemedelsverket Supplement 1:2005

19 Tabell I. Analgetika till hund och katt i Norge och Sverige Läkemedelsgrupp Substanser Kliniska kommentarer Opioider Agonister, speciellt till opioidernas my-receptorer Partiella agonister eller blandade agonist/antagonister till opioidreceptorer Alfa-2- receptoragonister Fentanyl, hydromorfon, metadon, morfin, oxymorfon, petidin, tramadol Buprenorfin, butorfanol Dexmedetomidin, medetomidin, romifidin, xylazin Behandlingsrekommendation Effektiva analgetika, god säkerhet, kortvarig effekt; beroende av administrationssättet, epidural tillförsel ger långvarig effekt. Kan ge sedering, andningsdepression och nedsatt gastrointestinal motilitet beroende på dosen. Observera doseringsskillnader mellan hund och katt. Antidot: naloxon 1 Långvarig effekt (framför allt buprenorfin). Tak på den analgetiska effekten. Mindre risk för bivirkningar än de rena my-receptoragonisterna. Antidot: naloxon 1 Sedativa och analgetika. Ger också muskelrelaxation, samt bradykardi, hypotension och kräkningar (framför allt hos katt). Antidot: atipamezol 1 Dissociativt anestetikum NMDA-receptorantagonist Ketamin Anestetikum som ger analgetisk effekt; ger muskelhypertoni NSAID 2 Hämmar cyklooxygenas Pyrazolonderivat Oklar verkningsmekanism Lokalanestetika Blockerar spänningsberoende Na + -kanaler i nerver Acetylsalisylsyra, karprofen, fenylbutazon, firocoxib, flunixin, ketoprofen, meloxikam, tepoxalin, tolfenamin, vedaprofen Metamizol Bupivakain, lidokain mepivakain 1 För doser av antidot, se Tabell II. 2 NSAID: Non Steroidal Antiinflammatory Drugs Verkar analgetiskt, antiinflammatoriskt och antipyretiskt. Långvarig effekt. Kan ge biverkningar, särskilt från slemhinnan i gastrointestinalkanalen och från njurarna. Viktigt med dosering efter kroppsvikt; och ev. nedjustering av dosen vid långvarig behandling. Analgetisk, antipyretisk och spasmolytisk effekt. Kan ge negativa effekter på hematopoesen. Kan användas (ev. i kombination med andra analgetika/anestetika) för att minska smärta i olika kliniska situtiaoner; relativt säkra men kan ge lokala och systemiska biverkningar (speciellt från CNS). Läkemedel med huvudsakligen central effekt Opioider Opioidreceptorer finns i många områden i hjärnan och ryggmärgen samt perifert. Det finns tre huvudtyper av opioidreceptorer: my (CSN), kappa (framför allt spinalt) och delta (perifera nerver och vävnad). My-receptorerna förmedlar huvudsakligen opioidernas analgetiska effekter samt biverkningar som andningsdepression, nedsatt gastrointestinal motilitet, nedsatt hostreflex, eufori och beroende. Både kappaoch deltareceptorerna bidrar till analgesi och de orsakar få biverkningar. Beroende på djurart kan opioider i tillräckliga doser även ge sedering (hund) eller excitation (katt). Excitation ses speciellt vid höga doser och kan undvikas genom att sänka dosen samtidigt som analgesin behålls. Klinisk erfarenhet visar att smärtor motverkar sedation hos alla djurarter. De rena my-antagonisterna (morfin, metadon, petidin, fentanyl, oxymorfon, hydromorfon) ger dosberoende analgetisk effekt. De partiella agonisterna (bupranorfin och butorfanol) ger en maximal anal Information från Läkemedelsverket Supplement 1:

20 Behandlingsrekommendation getisk effekt vid en given dos ( terapeutiskt tak ). Ytterligare ökning av dosen ger ingen analgetisk tillläggseffekt. Den orala biotillgängliheten av opioider är låg, därför används huvudsakligen intravenös/intramuskulär/subkutan och eventuellt transkutan tillförsel. Opioiderna karaktäriseras farmakokinetiskt av snabb distribution, stor distributionsvolym och snabb metabolism och elimination. På grund av stark receptorbindning kan emellertid den kliniska verkningstiden av en opioid vara längre än den halveringstiden antyder. Opioiderna är generellt de säkraste och mest effektiva läkemedlen för behandling av akut smärta. Oönskade effekter på andning och gastrointestinaltrakten utgör sällan några kliniska problem med terapeutiska doser vid smärtbehandling, men det finns undantag se bakgrundsdokumentation Frykman. Generellt sett har opioiderna sämre effekt mot neuropatisk än nociseptiv smärta. Bedömning om smärtbehandling med opioider har önskad effekt bör göras inom två veckor efter behandlingsstart. Naloxon är en opioidantagonist som i lagom dos reverserar effekten av en agonist och den används därför som antidot. Naloxon har kortvarig effekt och injektionen måste eventuellt upprepas (se Tabell II). Alfa-2-receptoragonister I centrala nervsystemet är noradrenalin nödvändigt för vakenhet och för att smärta ska kunna registreras. Alfa-2-receptoragonister hämmar frisättningen av noradrenalin i CNS och det sympatiska nervsystemet. Kliniskt ger detta analgesi, sedering, muskelrelaxation och nedsatt gastrointestinal motilitet. Alfa-2-agonister är potenta analgetika hos de flesta arter med bäst effekt mot viscerala smärta, men den kliniska användningen begränsas av de sedativa och kardiovaskulära effekterna som dessa läkemedel har. I kliniken används därför speciellt alfa-2-agonisternas sedativa effekter. Alfa-2-agonisten atipamezol reverserar effekten av alla alfa2-agonister (se bakgrundsdokumentation Bohlin, Frykman, Tjälve/Ingebrigtsen, Ranheim). Ketamin Ketamin används först och främst som anestetikum, men har också analgetiska egenskaper. Ketamin har analgetisk effekt i subanestetiska doser, men detta har använts lite i veterinärmedicinen. Sådant bruk tillsammans med annan smärtbehandling kan bli mer aktuell i framtiden (se bakgrundsdokumentation Frykman, Tjälve/Ingebrigtsen). Metamizol Metamizol anses ha analgetiska, antipyretiska och spasmolytiska egenskaper, men mycket begränsade antiinflammatoriska effekter. Den exakta verkningsmekanismen är inte klarlagd men det antas att de analgetiska effekterna huvudsakligen medieras i hjärna och ryggmärg. Substanser som huvudsakligen har perifer effekt NSAID NSAID har huvudsakligen en perifer analgetisk effekt och verkar genom att hämma syntesen av prostagladiner, som sensitiviserar nocisceptorerna (se smärtfysiologi ). En viss del av den analgetiska effekten medieras sannolikt även centralt. Lokalanastetika Lokalanastetika kan också sägas ha en analgetisk effekt genom att hindra att nociseptiva stimuli når det Tabell II. Antidoter till hund och katt Doseringarna är hämtade från FASS Vet. Antidot till morfin och morfinderivat: Naloxon (0,4 mg/ml) Dosering och administrationsväg Hund 0,01 0,04 mg/kg IV Kan upprepas efter 3 5 minuter Katt 0,01 0,04 mg/kg IV Kan upprepas efter 3 5 minuter till alfa-2-agonister: Atipamezol (5 mg/ml) Samma volym (ml) som används av medetomidin 1mg/mL, ges IM, SC, IV Vid mer än 60 minuter efter administrering av alfa-2-agonist, används halva volymen (ml) som används av medetomidin 1mg/mL, IM, SC, IV 1 mg (0,2 ml) atipamezol per 10 mg xylazin Halva volymen (ml) som används av medetomidin 1mg/mL, ges IM, SC, IV 1 mg (0,2 ml) atipamezol per 10 mg xylazin 20 Information från Läkemedelsverket Supplement 1:2005