Nya behandlingar inom Diabetesretinopati. Helle Kalm Sankt Eriks Ögonsjukhus Stockholm

Transkript

1 Nya behandlingar inom Diabetesretinopati Helle Kalm Sankt Eriks Ögonsjukhus Stockholm

2 En ny era har inletts: Anti-angiogenetiska läkemedel som sprutas in i ögats glaskropp! = lokal pharmakologisk behandling

3 Tillbakablickar: Meier Schwiegerath 1947:Bränner med Xe Airlie House 1967: oftalmologer och internmedicinare fastslår en klassifikation av diabetesretinopati DRS (= Diabetic Retinopathy Study) Early (= Treatment Diabetic Retinopathy Study) Därefter följer 30 år med laserbehandling för proliferativ diabetesretinopati (PDR) och 25 år för kliniskt signifikant makulaödem (CSMSE)

4 Frågor: Varför anti-angiogenetiska läkemedel? Vad med lasern? är den ute? Vilka läkemedel? - Vilka studier? För alla patienter eller få urvalda? Vad sker på ögonkliniken? Farhågor? Har vi nu löst problemet med diab.ret.?

5 Varför anti-angiogenetiska läkemedel?

6 Diabetesretinopati: Patogenes och klassifikation En liten snabbrepetition

7 Kärl i friskt öga Kärl i sjukt öga Pericyter och endotelceller 1:1 Pericyter och endotelceller 0:1

8 non-perfusion = döda områden Syrebrist VEGF

9 VEGF = Vascular Endothelial Growth Factor Uppkommer vid syrebrist i ögat Det bildas: Nya kärl Ödem Beskrevs som vascular permeability factor (VPF) 1983 av Dvorak och medarbetare Beskrevs som vascular endothelial growth factor (VEGF) 1989 av Napoleone Ferrara och medarbetare Aiello et al VEGF i vitrektomerade ögon. N Engl J Med 1994;331:

10 VEGF Stimulerar endotelcellerna i kärlen => kärlnybildningar VEGF

11 VEGF förstör Klisterproteiner i tight junctions Ocludin Claudin Från: Mariana Ruiz 2006 net

12 Kärlnybildningar i ögat PDR: Proliferativ diabetesretinopati

13 Ödem i ögat kliniskt signifikant makulaödem En biomikroskopisk diagnos: Fovealt ödem Hårda exsudat < 500µ från fovea Ödem 1 papillyta 1 papilldiam. från fovea Arch Ophthalmol 103: ,1985.

14 PDR med panretinal scatter

15 Kliniskt Signifikant Makulaödem med Grid laser

16 Resultatet: Risk för blindhet reduc. 50% över 3 år och synen bevaras (på den nivå man har) DRS no 2: Ophthalmology 1978;85: ETDRS No 1 : Photocoagulation for diabetic macular edema. Arch Ophthalmol 103: ,1985.

17 Vad med lasern? är den ute? NEJ!!! Laser ökar mängden syre i näthinnan => VEGF minskar* * Einar Stefánsson i Acta Ophthalmol Scan 2001:79;

18 Ny laser: Multispot laser!

19 ..är inte lika smärtsamt! laser costs travel and lost productivity- could be reduced Archives Ophthalmol. 2009;127(2):

20 Laserbehandling aktuell 2011: Vid PDR : enbart laser (inj. -> risk amotio) Vid CSME: Extrafovealt ödem enbart: enbart laser Fovealt ödem: laser + injektion i ögat

21 Vilka ämnen? - Vilka studier?

22 Anti-angiogenetiska läkemedel Före: Triamcinolon.steroid, off-label: ute. Tryck och katarakt Avastin.anti-VEGF, off-label : billig ej RCT Pegaptanib aptamer(syntet. antikr.): kom aldrig igång Lucentis.lancerad diabetes Mars 2011 Och kommande: VEGF-Trap-Eye..anti-VEGF; testas Diab. Ozurdex..steroid; finns för ven. ockl. testas Diab. Illuvien..steroid; testas Diab.

23 Lucentis Ranibizumab Lucentis : ett humaniserat monoklonalt antikropps fragment Binder sig till VEGF --- och blokerar dets aktivitet Mus anti-vegf-a Anti-VEGF-A sekvens till human Fab rhu Fab v1 Ökad affinitet till VEGF-A Ranibizumab (Lucentis ) Avastin Bevacizumab Anti-VEGF-A sekvens till human full IgG Bevacizumab (Avastin ) Ref. Presta, Cancer Res 1997; 57: 4593; Chen, J Mol Biol 1999; 293: 865

24 Studier på Lucentis (Ranibizumab)

25 DRCR (Luc + Laser vs Laser/Triam) BOLT (Avastin vs Laser) RESOLVE (Luc vs Sham) Restore (Luc+-Laser vs Laser) READ -2 (Luc vs Laser vs Luc+Laser) Visus 0,06-0,6 0,1-0,5 0,125-0,5 0,125-0,8 0,06-0,5 OCT Cirrus > 250μ > 270 μ > 300 μ > 300 μ >250 μ FAZ exclusion No >1000 μ No No No Laser exclusion Prior 4m Prior 3m Prior 6m Prior 6m Prior 3m Next 6 m Next 6 m Next 6 m Treatment Lucentis x4 Avastin x3 Lucentis x 3 Lucentis x 3 Lucentis x4 0,4,8,12 week 0,6,12 week 0,1,3,5 month Retreatment 16,20w if no success >270 μ until stable q6w Every month if not sucess Every month if not sucess > 250 μ after month 6 No treatment 24w and fwd injection if VA<84 and OCT decreased by 10% or more OR VA improved 5 or more letters Stable: 3 visits within 20 μ of thinnest measure Success: 225 µm and BCVA 0,63 Stop if no decrease 50 µ = 20% reduction and increase in BCVA of 5 letters No further BCVA improvement due to treatment at 2 last consecutive visits OR BCVA >84 letters at 2 last consecutive visits 6 month study Number of injections 8,5 9 10,2 6,9 4 (6m) Result 12 months Medelantal bokstäver Luc= + 9 Laser= +3 Ava= +8 Laser= -0,5 Luc= + 10,3 Laser= -1,4 Luc= + 6,6 Laser= +0,9 Luc +7,2 Laser= -0,4 Luc +Las= 3,8

26 DRCR net study (Lucentis vs Laser vs Triamcinolone ) Mean Change in Visual Acuity* Katarakt Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Elman MJ et al. Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema. Ophthalmology Jun;117(6):

27 Ref. Mitchell at al. Ophthalmol. In press 2011 RESTORE study (Luc vs Luc+laser vs Laser) Mean change BCVA (letters) ranibizumab (n=115) ranibizumab + laser (n=118) laser (n=110) Month Ranibizumab injection

28 RESTORE study (Luc vs Luc+laser vs Laser) 60 letters letters >73 letters ranibizumab (n=38) ranibizumab+laser (n=44) laser (n=40) ranibizumab (n=55) ranibizumab+laser (n=55) laser (n=53) ranibizumab (n=22) ranibizumab+laser (n=19) laser (n=17) Mean (±SE) VA change from baseline, letters Mean (±SE) VA change from baseline, letters Mean (±SE) VA change from baseline, letters Month Month Month Patienter med initial syn på högst 73 bokstäver (0,63) visade bäst resultat Ref. Mitchell at al. Ophthalmol. In press 2011

29 Vilka patienter? - strategi? Syn bokstäver Kliniskt signifikant makulaödem (i mikrosk.) Tjocklek 300µ (mäts med OCT) Laser grid mån 0-1 och ev senare Re-beh. om syn bättre el tjockleken minskar Excl: grav, amning, aktiv prolif. DR, stroke < 3 mån

30 Behandlingsalgoritm

31 Lucentis vid Diabetes makulaödem Månad 0-6 Laser behl Ev Laser behl mån Lucentis Lucentis vid OCT förbättring >10% mot BL Lucentis VA förbättring >5 bok och fortsatt OCT förbättring >10% mot BL Lucentis VA /OCT fortsatt förbättring

32 Lucentis vid Diabetes makulaödem Månad 7-12 Min 3 Lucentis inj/ / 12 månm Max 10 Lucentis inj /12mån Ev Laser behl mån Lucentis VA /OCT fortsatt förbättring

33 Max. Antal besök Antalet besök 1: året kan bli 23 (om max behandling) hur många gamla patienter orkar och hur många unga har tid med detta? och sjukvården..?

34 Vad sker med patienten på ögonkliniken?

35 Synprovning Snellen- tavla ETDRS - tavla Läst rad i decimal Summan av lästa bokstäver Svensk Förening för diabtologi 21 okt 2011

36 Biomikroskopi:Är det svullet i makula? = Kliniskt signifikant makulaödemja el. nej

37 OCT = Optical Coherence Tomography Et tvärrsnitt av näthinnan där tjockleken mäts i fovea Normal

38 Eventuellt: FA (Fluoresceinangiografi) kontrastfotografering av retinas kärl

39

40 Pat. aktuell om: Syn bokstäver OCT foveal 300µ Ej cerebral insult < 3 mån god compliance: Accepterar många besök på ögonklin. Pat intresserad Varje spruta med Lucentis kostar SEK Max sprutkostnaden 1: året är SEK Max kostnader för 23 besök????!!!!!

41 Intra vitreal injektion

42 Det kliniska intrycket vid Anti-VEGF? OBS! Kort tid: mars > nu! Överlag god effekt men.. Ödem med lång duration. sämre svar Paradoxal rekyleffekt ibland Inte lika effektfullt som venösa ocklusioner

43 Mängden VEGF i ögat Diabetesretinopati: VEGF x 7* Propp i grenven i ögat: VEGF x 8** centralvenen i ögat: VEGF x 34** * Diabetologia 2005;48(11): ** Am J Ophthalmol. 2011;aug152(2):

44 En inflammatorisk komponent vid diabetesretinopati som inte påverkas av selektiv anti-vegf (här Avastin) Et pat. fall FUNK M et al : ANGIOGENIC AND INFLAMMATORY MARKERS IN THE INTRAOCULAR FLUID OF EYES WITH DIABETIC MACULAR EDEMA AND INFLUENCE OF THERAPY WITH BEVACIZUMAB. RETINA 30: , 2010 IL-6 ns IL MCP VEGF ns

45 non-perfusion = döda områden Syrebrist Inflammatoriska mediatorer VEGF

46 Ozurdex för CSME-diab.: sustained-release (6 mån) biodegradable Dexamethasone Godkänd för venösa ocklusioner Fas II för CSMEdiab. : Arch Ophthalmol. 2010;128(3): Fas III för CSMEdiab.: pågår förväntas om ca 5 år Clin Ophthalmol. 2011;5: Epub 2011 Feb

47 Farhågor? För patienterna: Nu ett välbeprövad, vältolererad läkemedel utan större risker (Lucentis ) För sjukvården: Nu en extrem belastning på personlresurser snarare än belastning på läkemedelkostnader Styrkan i framtidens läkemedel ligger inte bara i effekt men också i durationen (längre intervall mellan behandlingar) och därmed lägre personalkostnader och lägre sjukfrånvaro

48 Översikt pågående trials Diabetesretinopati Lucentis dur 6 veckor RISE 0.3 mg vs 0.5 mg Ranibizumab (hum. monoklonal antikropp) Ozurdex dur 6 mån Mead *, Please+ laser, Dexamethasone (steroid) Champlain - vitrektomiögon VEGF-Trap-Eye dur 8 veckor VEGF-Trap-Eye (recombinant fusions protein) DA VINCI ** Iluvien dur 30 (!) mån FAME-study *** Fluocinolone Acetonide (steroid) spc ödem dur > 3år. IOP i 1/3. cat op 91% impl vs 20% * Fas II: Arch Ophthalmol. 2010;128(3): ** Ophthalmology 2011;118: *** Ophthalmology 2011;118:

49 Har vi nu löst problemet med diabetesretinopati? NEJ! - men god diabetesvår ger bästa synprognos!

50 DCCT Typ pat. föjld 6.5 år HbA1c sänkt med 21% Förhindra retinopati utveckling 76% Fördröjd progress 54% PPDR och PDR reduktion 47% God metabol kontroll lönar sig vid Typ 1! The DCCT N Engl J Med 1993;329: Svensk Förening för Diabetologi 21 0kt 2011

51 Först blir det sämre sen blir det bättre!!!! The DCCT N Engl J Med 1993;329: Svensk förening för diabetologi 21 okt 2011

52 EDIC (= Epidemiology of Diabetes Intervention and Complication study) HbA1c Det löner sig!!! 10 år efter avslutat DCCT studie med sträng metabol kontr. hade pat från studien lägre risk för PDR (och retinopati) än konventionell behandl. PDR God metabol kontroll hade satt sitt avtryck i kroppen: Metabolic memory Arch Ophthalmol. 2008;126(12):

53 UKPDS - Typ pat. studietid 20 år. HbA1c reduktion med 11%: Microvasculära end-points red.: 25% Cataract reduktion: 24% Blodtrycket -> <150/<85: Riskreduktion retinopatiprog.: 34% Synförsämring: 47% Svensk Förening för Diabetologi 21 0kt 2011

54 VEGF ökar vid syrebrist vid DR Nytt: anti-vegf sprutas lokalt i ögat Laser fortfarande aktuell Ny laser: Multispotlaser - snällare Sprutbehandling effektivt & resurskrävande Patienten: motiverad - god compliance God diabetesvård kan ej ersättas av nålstick i ögat - även om inj. Behandling är et megalyft i vårt terapiarsenal! Samarbete med patienten i centrum förblir värdefullt! Svensk Förening för Diabetologi okt