Hälsouniversitetet, Linköping. Läkarprogrammet KADMIUM. Basgrupp 7

Transkript

1 Hälsouniversitetet, Linköping Läkarprogrammet KADMIUM Basgrupp 7 Seminarieuppgift november 2005 Ilse Adolfsson, Wiktor Monfils Gustafsson, Shoresh Moradi, Julia Stooor, Thomas Zucconi Mazzini och Markus Ågren

2 Kadmium Kadmium tillsammans med bly, kvicksilver och koppar är de metaller som utgör de allvarigaste miljöhoten. Utsläpp av kadmium till luft och vatten sker främst vid metallutvinning och bearbetning samt förbränning av fossila bränslen. En stor del kadmium hamnar även i restavfallet för deponering eller förbränning, den största källan av kadmium här är batterier. I Sverige används främst kadmium i uppladdningsbara nickelkadmiumbatterier. Ändrad lagstiftning både nationellt och internationellt har lett till minskad användning av kadmium inom industrin. Just nu är maten den största källan till kadmiumexponering bland icke-rökande svenskar (1). Utsläppen av kadmium till luft och vatten har minskat sedan talet. Tillförseln av kadmium till åkermark har också minskat, men det sker fortfarande en genomsnittlig nettoökning av kadmiumhalten i åkermark samt i fiskar från Östersjön och Bottenviken (2,3.). Man har beräknat att vi via maten kan få i oss 15 µg kadmium per dag (1), men det är stora variationer beroende på olika kostvanor och energiintag. Risken för ökat kadmiumintag är större vid kost som inkluderar mycket fibrer och skaldjur (1). Höga kadmiumhalter har även rapporterats från strömmingen i Östersjön och Bottenhavet (2). Spannmålsprodukter, rotfrukter och grönsaker bidrar till 75% av det totala intaget av kadmium. (3) Kadmium finns även naturligt i jorden i låga halter, men den har tillförts åkermarker via nederbörd, handelsgödsel, slam och stallgödsel (4). Nederbörden bidrar med ca 800kg, mineralgödsel ca 175kg, djurfoder ca 150kg och avloppsslam med mindre än 20kg i Sverige per år. (3) Växter tar upp kadmium från marken och därför blir vegetabiliska livsmedel och särskilt spannmålsprodukter en stor kadmiumkälla för icke-rökare. Ökat upptag av kadmium i växter sker vid lågt ph (5). Speciellt morötter och potatis är känsliga för ph-förändringar i marken. Markförsurning är därför ett bidragande problem i Sverige. Inom ramen för EU:s program för riskbedömning av existerande ämnen (793/93/EEG) har Belgien genomfört en omfattande riskbedömning av kadmium och kadmiumdioxid (CdRAR=Risk Assessment Report for Cadmium). Svenska ståndpunkter angående hälso- och miljöeffekter har framförts i Belgien under arbetets gång vilket har resulterat i en något strängare bedömning. Kadmium ansamlas i njurar där resultatet blir olika njurskador. Enligt nuvarande kunskap är njurtubuliskador den främsta hälsoeffekten av kadmiumexponering (1). Den slutliga versionen av CdRAR anger 2 µg Cd/g kreatinin som kritiskt värde för njurpåverkan hos människor baserat på Belgiska data. Sverige hade velat ange 1 µg Cd/g kreatinin som kritiskt värde baserat på svenska studier, men detta accepterades inte (3). Uppskattningar i riskbedömningen för kadmium inom Existerande Ämnesprogrammet antyder att den diffusa spridningen av kadmium är stor och att de regionala halterna är så höga att dessa utgör en risk för hälsa för rökare och människor med blodbrist (3). Absorption i lungor är 10-50%, rökare har 4-5 ggr högre kadmiumkoncentrationer i blodet (ca 1,5 µg/l) och dubbelt så höga kadmiumhalter i njurkortex (ca µg/g) än icke rökare (1). Absorption av kadmium via gastrointestinala systemet är 2-5%, men personer med låga järnhalter i kroppen har högre kadmiumhalter i blodet än personer utan järnbrist beroende på att de har ökad absorption av kadmium i GI-trakten (1).

3 Den Internationella Agenturen för Cancerforskning (The International Agency for Research on Cancer) beslutade 1993 att det fanns underlag för att klassificera kadmium som humant carcinogen. För att minska kadmiumutsläpp ytterligare jobbar Naturvårdsverket tillsammans med UNECE-LRTAP för ett reviderat metallprotokoll baserat på kritisk belastning av kadmiumdeposition på skogs- och jordbruksmark. Det ska leda till ännu mera begränsat utsläpp av kadmium i Europa, bl a från fossila bränslen (kol). Ett nytt protokoll med skärpta begränsningsåtgärder för utsläpp och användning i produkter kan vara reviderat till Generellt önskar man att minska kadmiumexponeringen hos människor, men på kort sikt innebär det att i första hand inte öka exponeringen jämfört med dagens läge. Exponering och dos Kosten är den viktigaste källan för kadmiumexponering bland icke-rökande svenskar (1,5). Detta intag är mycket varierande beroende på olikheter i kostsamansättningen och behovet av energi. Kvinnor har därför generellt ett mindre dagligt intag av kadmium än män då kvinnor har ett lägre energiintag (1). Det dagliga energiintaget bedömdes till 9MJ för en medelaktiv kvinna och 12MJ för män.(1 ref. 24). I olika studier har man försökt att få fram kadmiumintag i µg per 10 MJ eller per dag, här följer några data i en tabell: Tabell 1. Kostintaget av kadmium i Sverige (1) Reference Studerad parameter Slorach m.fl.1983 (27¹) Berglund m.fl (30) Berglund m.fl (30) Vahter m.fl. 1996(31) A typical Swedish weekly diet, N=7 prepared daily diets 34 women, daily duplicate diets for 4 days 23 women, daily duplicate diets for 4 days, vegetarian diets 17 women, daily duplicate diets for 4 days, shellfish diets Dietintaget µgcd/dag µgcd/ 10MJ mean range median mean range median ¹ Siffror inom parentes anger studiens referensnummer i Health effects of cadmium exposure a review of the literature and risk estimate. (1. i vår litteraturlista) Kvinnor med vegetarisk eller skaldjursbaserad diet hade högre kadmiumintag än kvinnor med en vanlig kost. Det matematiskt beräknade medelvärdet skiljer sig från medianvärdet och det

4 kan bero på några som har haft mycket litet eller mycket stort intag. Därför skulle medianen kunna vara mer värdefull att jämföra mellan grupper. Medianen varierar mellan 9-23 µg Cd/dag och 8-29 µg Cd/10MJ och kadmiumintaget är större hos kvinnor som har ätit vegetarisk mat och har haft skaldjursdiet. Rökning är en viktig källa för kadmiumexponering. Enligt relativt gamla data så innehåller en cigarett 1-2 µg Cd (6). Ungefär 10% av detta inhaleras vid rökningen och av detta absorberas 50% (7). Samma studie visade att 20 cigaretter per dag ger 1 µg Cd-absborption/dag. Rökare har högre blod kadmiumvärden än icke-rökare, studier (7,8) visar 4-5 ggr högre blodkadmiumhalt och 2-3 ggr högre kadmiumhalt i njurar i jämförelse med ickerökare. Vatten är inte en stor källa för kadmiumexponering då de flesta i Sverige använder kommunalt vatten där kadmiumhalten är mycket låg <0.05µg/l. Även luftens kadmiumhalt är låg, i Stockholm är den 0.9ng/m3 (9). Exponering på jobbet sker oftast via luftvägar och damm. I Sverige är kadmiumnivåerna lägre än de uppsatta gränsvärdena (0.05 mg/m3 totalt i damm och 0.01 mg/m3 i respiratoriskt damm). Njurpåverkan av kadmium Kadmium kan ge upphov till både tubulära och glomerulära njurskador. Omedelbart efter upptag från magtarm-kanalen eller lungorna binder kadmium till albumin eller andra stora plasmaproteiner. Kadmium bundet till transportprotein transporteras till levern där det binder till glutation och utsöndras med gallan (vid höga doser förbrukas glutation och kadmium utövar då en direkt toxisk verkan på levercellerna). Kadmium inducerar även syntes av MT (metallothionin), främst i lever och njure (1). Metallothionin är ett cysteinrikt depåprotein som kan bildas i de flesta cellslag och har till uppgift att transportera metaller som koppar, zink och kadmium i kroppen. Normalt är MT rikt på Zn 2+, som dock trängs undan av Cu 2+, Cd 2+ och Hg 2+ (12). Kadmium bundet till MT filtreras i glomeruli och tas upp i proximala tubuliceller, där proteinet bryts ned med frisättning av metalljonerna som följd. Upptaget av Cd-MT tros vara mer effektivt i tubuliceller som varit exponerade för kadmium. När Cd-MT tagits upp i tubulicellen metaboliseras MT i lysosomer och kadmiumjonen frisläpps. Efter att i njurtubulicellerna dissocierat från MT utövar kadmium sin toxiska effekt på de cellulära membranen. Apoptotisk celldöd såväl som andra cytotoxiska förändringar tros vara inblandade i skadegörelsen. Vidare är den cellulära kalcium-metabolismen störd vid kadmiuminducerad njurskada. Den apoptotiska celldöden orsakas just av denna störda kalcium-metabolism men också av DNA-fragmentering. Inflödeshatigheten av Cd-MT till tubulicellen samt hur fort nytt MT bildas i tubulicellen reglerar storleken av polen fritt kadmium som kan utöva toxisk verkan. När Cd-MT-inflödet till lysosomer är stort och syntesen av MT bristfällig blir den fria kadmiumpolen tillräckligt stor för att kunna interagera med membran och blockera kalciumtransport. Att kadmium kan vara skadligt i olika höga doser beroende på individ förklaras av variationen i syntes av MT och andra skyddande komponenter (1). Kadmium ackumulerar i njuren huvudsakligen bundet till nysyntetiserat MT. Detta är orsaken bakom dess långa biologiska halveringstid i njuren som är ca år (1).

5 Den tubulära njurskadan detekteras genom att analysera lågmolekylära proteiner i urinen, så som exempelvis protein HC (α 1 -mikroglobulin), tromboxan β 2, tubulära intracellulära enzymer (ex. NAG) och RBP (retinolbindande protein). Detta speglar nedsättningen av proteinreabsorptionen i tubuli. Denna blir nämligen märkbar innan reabsorptionen av glukos, aminosyror och fosfat minskar och är således det tidigaste tecknet på tubulär skada (1). En ökad prevalens njurstenar har även påvisats hos individer utsatta för kadmiumexponering. Detta anses bero på den ökade utsöndringen av kalcium som sker sekundärt till den tubulära skadan (1). Andra hälsoeffekter av kadmium Skelettpåverkan Kadmium påverkar skelettet med osteoporos som följd. Mekanismerna bakom kadmiuminducerad skelettskada är inte helt klarlagda. En teori är att de sviktande tubulicellerna omvandlar mindre vitamin D 3 till kalcitriol, vilket leder till en minskad tarmabsorption av kalcium samt en försämrad benmineralisering. Njurens sviktande funktion leder även till kalciuri vilket bidrar till osteoporosen. Det finns också bevis för att kadmium verkar oberoende direkt på benvävnaden via prostanoider (1). Cancer Bevisen för att kadmium skulle vara ett carcinogent ämne är svaga. Vissa studier har dock visat att långtidsexponering för kadmium skulle öka risken för särskilt lungcancer, prostatacancer, njurcancer och bröstcancer (bröstvävnad innehåller kadmiumbindande protein) (1). Reproduktiva defekter Utvecklingsdefekter Långtidsexponering för kadmium kan orsaka förändringar av de manliga könshormonerna och relaterade förändringar i de accessoriska reproduktionsorganen. Kadmiumexponering hos gravida kan orsaka skador på fostret, men detta samband är inte helt fastställt. En bidragande faktor till embryotoxiciteten är att kadmium reducerar överföringen av zink till fostret (1). Kadmiumupptag och järnbrist Det är sedan länge känt att kvinnor i regel har högre kadmiumkoncentration än män i blod, urin och i njurar (Vahter et al. 2002). Men det har nyligen visat sig att huvudorsaken till detta är för låga nivåer av järn. Detta är kanske inte så konstigt med tanke på att var 4:e kvinna beräknas ha för låga järnhalter. Järnbrist hos kvinnor är speciellt vanlig hos kvinnor i fertil ålder och då främst under graviditet (Åkesson et al. 2002; Berglund et al. 1994). Anledningen till att järnbrist leder till ökad kadmiumhalt är att dessa personer absorberar mer av kadmiumet de får i sig via mag-tarmsystemet. Detta sker genom en uppreglering av Duodenal Metal Transporter eller DMT1 som den kallas. DMT1 är ett transportprotein som är ansvaritgt för järnupptaget i tarmens mukosaceller och som uppregleras vid järnbrist. DMT1 har en även en hög affinitet för kadmium (Gunshin et al. 1997).

6 Denna teori stärks av att skillnaden mellan män och kvinnor blir knapp eller rent av obefintlig då man jämför kvinnor efter menopaus med män i samma ålder eftersom järnnivåerna då brukar återgå till normala värden. (Bäcklund et al. 1999) Dessutom verkar det finnas genetiska faktorer involverade i kadmiums toxikokinetik. Tvillingstudier har visat en signifikant högre genetisk påverkan på b-kadmiumnivåer hos kvinnor jämfört med män (Björkman et al. 2000). Över 60% av skillnaden kan tillskrivas genetiska faktorer hos kvinnor jämfört med endast 13% hos män. Detta kan, åtminstone delvis, bero på det faktum att blodförlusten via menstruation är mer lika hos homozygota än hos heterozygota tvillingar. Järns transport från tarmlumen till blodet

7 Epidemiologisk studie Val av hälsoeffekt Vi har tänkt välja skador på njurtubuli då det verkar finnas samband mellan kadmiumexponering och dessa skador Vidare är det relativt lätt att hitta patienter för en studie då man med enkla testmetoder (t.ex. proteinuri, glukosuri, m.m.) kan påvisa dessa skador (1). Exponering för kadmium och renala effekter: Kadmium i helblod är en god indikator på senaste tidens exponering för luftburet kadmium. Vid halter över 50nmol/l bör man utreda orsaken och vidta åtgärder i arbetsmiljön. Vid halter över 150nmol/l så får man inte fortsätta arbeta tills man nått halter under 100 nmol/l Man brukar korrelera mängden kadmium i urin med halten urinkreatinin, en halt på 5 nmol/mmol kreatinin brukar motsvara en halt på 100mg/kg i njurbarken. Under denna nivå anses 95 % av de exponerade vara skyddade från njurpåverkan (10). Vid njurskada mäts urinutsöndringen av β2-mikroglobulin, protein HC (α1-mikroglobulin) eller N-acetylglukosaminidas (NAG)(10). Chia et al. rapporterade resultat av en undersökning genomförd på arbetare i en nickelkadmiumbatterifabrik. Prevalensen av β2-mikroglobulin, protein HC och NAG var högre bland den kadmiumexponerade gruppen jämfört med den oexponerade kontrollgruppen. Inom den exponerade gruppen var protein HC och NAG förhöjt redan vid urinkadmiumnivåer några få mikrogram per mikrogram urinkreatinin. Ålder skulle kunna vara en viktig confounding factor om ålder är snedfördelad mellan exponerade och oexponerade. I en svensk studie av batteriarbetare återfanns en prevalens på 10 % av proteinuri redan vid en gränsnivå på 1,5 nmol kadmium/mmol kreatinin hos en äldre åldersgrupp (över 60 år) medan motsvarande nivå hos den yngre åldersgruppen var 5 nmol kadmium/mmol kreatinin. Den högre prevalensen av proteinuri skulle hos äldre individer kunna förklaras av åldersdegenerativa förändringar i njurar vilket skulle öka sensitiviteten hos njurar för kadmium(10). Frågeställning: Är tubulär njurskada vanligare bland personer exponerade för kadmium i sin arbetsmiljö jämfört med personer ej exponerade för kadmium i sin arbetsmiljö? Val av metod Vi har tänkt genomföra en tvärsnittsstudie på två arbetsmiljöer, en grupp vilken arbetar med kadmium (exponerad) och en grupp vilken arbetar i en liknande arbetsmiljö. Skillnaden mellan dessa två arbetsmiljöer skulle vara exponeringen för kadmium. Ett möjligt exempel skulle kunna vara två olika batteriindustrier varav den ena producerar batterier innehållande kadmium samt den andra vars batterier inte skulle innehålla kadmium. En ytterligare kontrollgrupp, förslagsvis vald slumpvis från området, skulle också behövas för att utesluta ett annat agens förekommande i industri med eller utan kadmium som orsak till njurtubuliskada.

8 Företag A och B arbetar med att tillverka industribatteriprodukter för industriella stationära applikationer. Företag A: s produkter innehåller kadmium. Ur företag A väljs en exponerad grupp vilka arbetar med direkthantering av kadmium. Förslagsvis väljs för att skapa en tydlig gräns individer vilka varit exponerade under minst en minimiperiod för en känd halt av 3 kadmium, exempelvis mätt i mg/m. Detta som exempel då man tidigare kunnat uppmäta vissa mängder kadmium i luften i vissa arbetsmiljöer i industrier där kadmium används i produktionen. Minimiperioden är av betydelse då sjukdomens utveckling är relativt långsam och skulle antagligen innebära minst några år. Ur företag B vilka producerar batterier ej innehållande kadmium väljes alla som kontrollgrupp. Prover: B-kadmium, U-kadmium, U-Kreatinin, U-β2-mikroglobulin, U-protein HC och/eller U-NAG. Dessa prover erhålls genom venösa blodprov samt urinprov. Förslagsvis skulle dessa provtagningar behöva upprepas (10). Studiestorlek: Lämplig storlek på grupperna krävs för att få så god precision som möjligt, för detta bör lämplig formel användas. Detta kan exempelvis beräknas utifrån en förutsedd prevalens genom att titta på tidigare studier. För en prevalens vilken enligt liknande studier antas ligga omkring ett visst värde och med en 95 % signifikansnivå så skulle minsta möjliga antal kunna beräknas. Detta förutsatt att liknande studier är gjorda vilka påvisar prevalensen av njurtubuliskada bland en population exponerad för kadmium i arbetet, samt prevalensen bland normalbefolkningen (11). Exempel: Företag A har ca 500 anställda varav 150 arbetare är direkt utsatta för luftburet kadmium i arbetet (exponerad grupp). Företag B har ca 500 anställda vilka arbetar med tillverkning av industribatteriprodukter ej innehållande kadmium. Vidare jämförs prevalensen mellan dessa grupper. Exponerad grupp på 150 arbetare jämförs mot företag B:s 500 arbetare. Avslutningsvis jämförs prevalensen av njurtubuliskada hos dessa grupper mot den generella prevalensen av njurtubuliskada i befolkningen vilket då alltså skulle kunna påvisa en skillnad i prevalens mellan arbetare exponerade för kadmium, arbetare ej exponerade för kadmium och befolkningen. Analysmetoder/riskmått: 1. Stratifiering av samtliga grupper enligt nedan: Ålder njurfunktion relaterad till ålder Kön - järnbrist är vanligare bland kvinnor Rökare rökning medför en betydlig riskökning för kadmiuminducerade hälsoeffekter, samt hälsoeffekter orsakade av andra agens i tobaksrök. 2. Standardisering för ovan nämnda grupper 3. Prevalensberäkning med konfidensintervall med lämplig konfidensnivå på exempelvis 95 % (11).

9 Litteraturlista 1. Lars Järup m fl. Health effects of cadmium exposure a review of the literature and a risk estimate. 1998, Scandinavian Journal of Work, Environment & Health, Volume 24, Supplement 1 2. Anders Bignert, Mats Olsson Miljögifter kadmium ökar trots minskad användning. 1999, Naturhistoriska museet Lindén Anna Kadmium från fodertillsatser ansamlas i åkermark. 2002, Uppsala Universitet 5. World Health Organisation. Cadmium. 1992, Environmental Health criteria, Volume Friberg L. m fl. Cadmium in the environment. 2end ed. 1974, Cleveland 7. Einder C-G. m fl Cadmium concentration in kidney cortex, liver, and pancreas among autopsied Swedes. 1976, Arch Environ Health, Volume Nilsson U. m fl. Cadmium in kidneys in Swedes measured in vivo using X-ray fluorescence analysis. 1995, International Arch of Occupational & Environmental Health, Volume Statens Naturvårdsverket. Controll of toxic substances in the atmosphere: cadmium. 1985, National Swedish Environmental Protection Board, report no Christer Edling m fl. Arbets- och miljömedicin en lärobok om hälsa och miljö. 2:a uppl. 2003, Studentlitteratur, Lund 11. Arild Björndal, Dag Hofoss. STATISTIK för hälso- och sjukvårdspersonal. 1998,Universitetsforlaget, Stockholm 12. Nilsson-Ehle Peter, Klinisk Kemi, Studentlitteratur 8:e upplagan, 2003