Seminarierapport Miljömedicin/Epidemiologi. Basgrupp 7 C. Aulin, P. Eriksson, A. Hallén, M. Hultén, D. Lönn, C. Påhlman, K.

Transkript

1 Seminarierapport Miljömedicin/Epidemiologi Basgrupp 7 C. Aulin, P. Eriksson, A. Hallén, M. Hultén, D. Lönn, C. Påhlman, K. Wahlgren

2 Kadmium Förekomst Det främsta användningsområdet för kadmium i Sverige är uppladdningsbara nickelkadmiumbatterier. Ofullständig insamling av sådana batterier ökar spridningen av kadmium till miljön. Kadmium erhålls som biprodukt vid framställning av zink och vid återvinning av metaller ur skrot. Utsläpp av kadmium till luften sker främst genom sopförbränning, metalltillverkning samt förbränning av fossila bränslen. Tillförsel av kadmium till åkermark sker framför allt via handelsgödsel och även om denna tillförsel minskar i dagsläget ökar generellt den genomsnittliga kadmiumhalten i marken, till största delen på grund av nedfall från luften. Gödning sker på vissa platser i Sverige med avloppsslam vilket ger ett stort kadmiumtillskott lokalt. Kadmium tas lätt upp av växternas rötter. Vilken kadmiumhalt som ansamlas i grödor beror på växtslag, markförhållanden och nederbörd. Generellt innehåller vetebaserade livsmedel mer kadmium än havrebaserade som i sin tur innehåller högre halter kadmium än ris- och majsbaserade produkter. Spannmålsprodukter, potatis, rotfrukter och grönsaker bidrar i genomsnitt till 75 % av en vuxen svensks totala kadmiumintag. Det dagliga intaget av kadmium via kosten är i genomsnitt mikrogram i Sverige. Flera studier som gjorts på senare tid visar att människans känslighet för kadmium är större än man tidigare trott och att de skadliga effekterna uppstår vid lägre halter än man tidigare trott. Tobak är en annan betydande källa till kadmiumexponering. Kadmium i tobaksrök absorberas effektivt i lungorna. Miljötobaksrök har dock inte visats öka kadmiumexponeringen. 1 Metabolism Kadmiumupptaget i tarmen utgör normalt endast några få procent av intaget. Själva upptagsmekanismen är oklar. Absorption av kadmium har visats kunna ske delvis via samma mekanismer som järnabsorption, dvs. via DMT-1 (Divalent metal transporter 1), ett transportprotein som sitter på enterocyterna i övre delen av tunntarmen. 2 En del av kadmiumupptaget tros även kunna ske genom samma mekanismer som kalciumupptag, d.v.s. dels via passiv diffusion i hela tunntarmen, dels via aktiv transport i övre delen av tunntarmen. 3,4 Exkretionen sker till största delen via njurarna. Cirka 0,001 % av kroppens totala kadmiummängd utsöndras per dag, det mesta via urinen. Kroppen saknar en aktiv biokemisk mekanism för elimination av kadmium. Detta tillsammans med renal reabsorption ger denna långsamma exkretion. Halveringstiden i kroppen är ca 30 år. 5

3 Mätningar Kadmiumhalten kan mätas både genom blodprov och genom morgonurin. I blod återspeglas främst exponeringen under de senaste veckorna/månaderna. Kadmium i urin återspeglar kadmiumhalten i njurarna. Referensvärdena för kadmium, både i blod (Bkadmium) och urin (U-kadmium), är <10nmol/liter. Hos cigarettrökare kan halterna ligga högre. Vid B-kadmium >100nmol/liter bör skyddsåtgärder vidtas för att undvika njuroch skelettpåverkan. Metoden som används för analys av proverna är atomabsorptionsfotospektrometri. Själva tekniken bakom analyserna diskuteras inte här. 4 Hälsoeffekter Akut förgiftning Akut peroral förgiftning ger våldsam gastrit med kräkningar, diarréer, buksmärtor och ibland medvetslöshet. Symtomen kan uppkomma redan efter 10 min. 7 Nefrotoxicitet Njurens bark är det huvudsakliga målet för kronisk kadmiumtoxicitet. Kadmium filtreras genom glomeruli i komplex med transportproteinet metallothionein. Komplexet tas upp av cellerna i proximala tubuli genom endocytos. Metallothionein degraderas sedan i endolysosomer och kadmiumet frigörs då för transport till cytosolen. Kadmium i cytosolen genererar reaktiva syreradikaler. Dessa skadar bland annat transportprotein som Na+/K+-ATPas. Kadmium orsakar också skada på mitokondrierna så att dessa släpper ut cytokrom c. Om dessa effekter inte balanseras av skyddsprocesser går cellen i apoptos. 6 Kadmiumkoncentrationen i njurarna är starkt åldersrelaterad och når vanligtvis ett max i 50-årsåldern. Koncentrationen minskar sedan på grund av att njurens resorptionsfunktion blir sämre med åldern. 5 Vid kronisk förgiftning börjar njurskadan med tubulär skada och proteinuri. Dessutom sker ökad utsöndring av aminosyror, glukos, fosfor och kalcium. Man kan också få försämrad förmåga att surgöra och koncentrera urinen. Om man påvisar skadan tidigt kan man förhindra svårare skador. Funktionsnedsättningen kan dock inte gå tillbaks. 7 Kadmiumet kan till slut bidra till kronisk njursvikt. Detta sker oftare hos kvinnor än hos män i samma ålder och geografiska område. 5 Skelettpåverkan I studier har man sett att kvinnor med ökad urinutsöndring av kadmium även har ökad utsöndring av kalcium. Denna kalciumutsöndring leder till slut till osteomalaci, d.v.s. att skelettet urkalkas. Studier har visat att kronisk exponering för kadmium ökar benskörheten och risken för frakturer hos kvinnor. Hos män ses en osignifikant förändring. 5 Osteomalaci var det dominerande symtomet i itai-itai-sjukan (aj-aj-sjukan) i Japan. Den drabbade främst multipara kvinnor äldre än 50 år som ätit ris med högt kadmiuminnehåll

4 under större delen av livet. Sjukdomen debuterade med smärtor i rygg och leder. Patienterna fick sedan svårt att gå och kunde blev sängliggande. Skelettet dekalcifierades, frakturerades och deformerades. 7 Reproduktionsstörningar I djurförsök har enstaka doser av kadmium visats kunna ge testikelskador. Man har även hos människor funnit tecken på kadmiumorsakade skador på testikelns blodkärl som kan påverka reproduktionsförmågan. 7 För tidig födsel och kejsarsnittfödslar är fyra gånger vanligare hos kvinnor som exponerats för mycket kadmium. Längd och vikt hos barnen till mammor med högt U- kadmium är lägre än hos barn till mammor med lågt U-kadmium, men detta förklaras av att antalet för tidiga födslar är större. Det finns inget samband mellan moderns exponering för kadmium och fosterutveckling i övrigt. De försumbara mängderna kadmium i levern på nyfödda visar att kadmium inte korsar placentan och därför är fostret i livmodern skyddat från kadmium. Kadmium finns däremot i bröstmjölk. En högre mängd kadmium innebär en lägre mängd kalcium i bröstmjölken. 5 Cancer Kadmium påverkar både gentranskription och translation. Huvudmekanismen tros vara påverkan av signaltransduktion genom att förstärka fosforylering av protein och aktivering av transkriptions- och translationsfaktorer. Kadmium förstärker genotoxiciteten hos andra ämnen genom att inhibera cellernas DNA-reparationsmekanismer. Kadmium stör också den kontakt mellan celler som medieras av E-cadherin vilket ytterligare stimulerar tumörutvecklingen. 8 Kadmium klassificerades 1993 som cancerorsakande av WHO efter rapporter om samband mellan kadmiumexponering och lungcancer. Studier har visat att det även finns en överrisk för renalcellscancer efter kadmiumexponering. Denna överrisk är större hos kvinnor än hos män. 5 Rökning ökar risken för bröstcancer. Som stöd för att kadmium kan vara inblandat har man visat att kadmium kan härma östrogens effekter i bröstvävnad hos råttor. Bröstkörtlarna hos kadmiumexponerade råttor var större än hos oexponerade. 5 Kadmium är tillsammans med fetma och konsumtion av animaliskt fett och rött kött en av riskfaktorerna för prostatacancer. Vitamin D är en skyddande faktor och kadmiumexponering har visat sig störa njurens vitamin D 3 syntes. Man har också sett att mänskliga prostataepitelceller förvandlades till cancerceller efter upprepad kadmiumexponering. Man har sett en ökad mutationshastighet hos jästceller vars DNA-mismatch reparationsmekanism tryckts ner av kadmium. 5

5 Referenser 1. Miljöhälsorapport 2005, socialstyrelsen, 2. Seiichiro Himeno et al. Cellular cadmium uptake mediated by the transport system for manganese, The Tohoku Journal of Experimental Medicine, Vol. 196 (2002), No ,.) 3. Rudolfs K. Zalups, Sarfaraz Ahmad. Molecular handling of cadmium in transporting epithelia, Toxicology and Applied Pharmacology, Volume 186, Issue 3, 1 February 2003, Pages Nilsson-Ehle, P. (red.), 2003, Laurells Klinisk kemi i praktisk medicin, Studentlitteratur, Narayana Press, Danmark 5. Soisungwan Satarug och Michael R. Moore. Adverse Health Effects of Chronic Exposure to Low-Level Cadmium in Foodstuffs and Cigarette Smoke, Environmental Health Perspectives, Volume 112, Number 10, July Thevenod F. Nephrotoxicity and the proximal tubule. Insights from cadmium, Nephron Physiology 2003, 93(4):p Larsson, B. (Red.), 2001, Toxikologi, Uppsala universitet, Universitetstryckeriet, Uppsala 8. Waisberg M, Joseph P, Hale B, Beyersmann D. Molecular and cellular mechanisms of cadmium carcinogenesis, Toxicology 2003 Nov 5; 192 (2-3):95-117

6 Epidemiologisk studie Hypotes Som nämnts tidigare i texten har det visats i experimentella studier att kadmium kan orsaka bröstcancer hos råttor. Vi skulle vilja undersöka ifall ett epidemiologiskt samband mellan kadmiumexponering och bröstcancer kan ses hos människor. Med kadmiumexponering menar vi i detta fall en så pass hög dos som endast få individer utsätts för och därför har vi valt att undersöka kvinnor som arbetar i miljöer där kadmium finns. Metodbeskrivning Val av studie Studien kommer att läggas upp som en retrospektiv kohortstudie med en sluten population. Anledningen till detta är att gruppen av kadmiumexponerade kvinnor som arbetar inom industrin är en liten grupp i förhållande till bröstcancerprevalensen. Populationen är sluten då det ger möjlighet att genom personaluppgifter undersöka vilka som har utsatts för kadmiumexponering i sitt yrke. En retrospektiv studie väljs då det är mest effektivt både kostnads- och tidsmässigt. De uppgifter som behövs för att genomföra studien hämtas från personalregister samt bröstcancerregister. Tillvägagångssätt Den exponerade gruppen definieras som alla kvinnor som arbetat minst 12 månader inom industrier och på avdelningar där kadmium förekommer någon gång mellan åren 1975 och Som kontrollgrupp används industriarbetande kvinnor som arbetat minst 12 månader i miljöer utan kadmiumexponering mellan åren 1975 och Anledningen till att vi använder oss av denna kontrollgrupp istället för att jämföra med allmän befolkning är att vi vill minimera eventuella livsstils-confounders som till exempelvis rökvanor, alkoholvanor, mat- och motionsvanor eller fetma. Vi antar här att industriarbetare generellt sett har liknande vanor som grupp jämfört med den allmänna befolkningen. Rökning kan även öka kadmiumhalten, vilket kan ge en effektmodifiering. Eftersom cancer är en sjukdom som kan uppstå lång tid efter exponering för cancerogena ämnen införs ett latenstidskrav på 20 år. En studiestorleksberäkning får utföras så att studieunderlaget blir tillräckligt stort för att kunna visa ett signifikant utslag. Studiebasen består av individer i Östergötlands län som uppfyller studiens inklusionsoch exklusionskriterier. Då alla uppgifter hämtas från personal- och bröstcancersregister väntar vi oss inga bortfall ur studien. Resultat Resultatet presenteras i en fyrfältstabell vilket ger möjlighet att räkna ut oddsratio. Incidensrat kommer att användas då det kan visa ett kausalt samband. Om istället en prevalensrat hade använts hade tidsaspekten inte kunnat presenteras.

7 Eftersom det är förhållandevis få som är utsatta för kadmiumexponering så tror vi inte att det är något problem att generalisera resultaten till alla som arbetar inom liknande industrier i Sverige. Felkällor Ett problem är att studien förmodligen kommer att få ett litet underlag då det är en smal grupp individer som undersöks. En annan möjlig felkälla är att det är omöjligt att veta huruvida kontrollgruppen utsatts för kadmiumexponering tidigare i yrkeslivet eller utanför arbetet. Studiepopulation och kontrollgrupp har valts så att eventuella confounding factors eliminerats. Om den allmänna befolkningen istället valts som kontrollgrupp skulle till exempel rökning kunna vara en confounding factor.