BEHANDLINGS- KOMPLIKATIONER VID PUMPBEHANDLING MED LEVODOPA/KARBIDOPA GEL HOS PATIENTER MED PARKINSONS SJUKDOM

Transkript

1 BEHANDLINGS- KOMPLIKATIONER VID PUMPBEHANDLING MED LEVODOPA/KARBIDOPA GEL HOS PATIENTER MED PARKINSONS SJUKDOM EN SYSTEMATISK LITTERATURSTUDIE MONICA SCHARFENORT Examensarbete i Omvårdnad Malmö Högskola 15 hp Hälsa och samhälle Avancerad nivå ( hp) Malmö April 2016

2 BEHANDLINGS- KOMPLIKATIONER VID PUMPBEHANDLINGAR MED LEVODOPA/KARBIDOPA GEL HOS PATIENTER MED PARKINSONS SJUKDOM EN SYSTEMATISK LITTERATURSTUDIE MONICA SCHARFENORT Scharfenort, M. Behandlingskomplikationer vid pumpbehandlingar med levodopa/karbidopa gel hos patienter med Parkinsons sjukdom. En systematisk litteraturstudie. Examensarbete i Omvårdnad 15 högskolepoäng. Malmö högskola: Fakulteten för hälsa och samhälle, institutionen för vårdvetenskap, Abstrakt Kontinuerlig infusion med levodopa/karbidopa gel hos patienter med avancerad Parkinsons sjukdom har visat sig vara en effektiv behandling men innebär även komplikationer. Studiens syfte är att kartlägga vilka behandlingskomplikationer som redovisas i litteraturen. Metoden är en systematisk litteraturstudie där databaserna PubMed, Cochrane, Cinahl och Embase har genomsökts. Resultatet grundar sig på 12 observationsartiklar och en randomiserad kontrollerad studie som visar att behandlingskomplikationer är vanliga, de är varierande i allvarlighetsgrad och kan indelas i fyra grupper beroende på om de är relaterade till kirurgi, det tekniska systemet, den medicinska behandlingen eller inte relaterat alls till behandlingen utifrån dagens kunskap. Slutsats: Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att sammanställa hur de redovisade behandlingskomplikationerna hör ihop med behandlingen. Därför rekommenderas ytterligare forskning där samband kopplat till baslinjevariabler och socioekonomiska variabler samt samband mellan de olika behandlingskomplikationerna att undersökas ytterligare. Nyckelord: biverkning, Duodopa, komplikation, levodopa/karbidopa gel, Parkinsons sjukdom 1

3 ADVERSE EVENTS OF LEVODOPA/CARBIDOPA INSTESTINAL GEL IN PARKINSON DISEASE A SYSTEMATIC REVIEW MONICA SCHARFENORT Scharfenort, M. Adverse events and complications of Levodopa/carbidopa intestinal gel in Parkinson disease. A systematic review. Degree project 15 Credit Points, advanced level ( CP). Malmö University: Faculty of health and society, Department of Nursing, Abstract Continuous levodopa/carbidopa intestinal gel is reported to be efficient in the treatment of advanced Parkinson Disease but also associated with adverse events. The aim of this study was to provide an overview of the reported adverse events through a systematic review. The databases PubMed, Cochrane, Cinahl and Embase were searched. The results are based on 12 observational studies and one randomized control trial and shows that adverse events are common and the degree varies. Four categories to which the adverse events can be related were identified; due to the surgery, the device, the medication or not related to the treatment at all. Conclusions: The evidence is considered inadequate to base a statement of how the adverse events are correlated to the treatment why further studies with evaluation of baseline and socioeconomic variables as well as among the different adverse events are recommended. Keywords: adverse events, side effect, complication, levodopa/carbidopa intestinal gel, Parkinson disease, Duodopa 2

4 INNEHÅLLSFÖRTECKNING INNEHÅLLSFÖRTECKNING 3 INTRODUKTION 5 BAKGRUND 5 Terapi 6 Pumpbehandling med levodopa/karbidopa gel 7 Beslut kring avancerad behandling 7 Sjuksköterskans roll 8 SYFTE 10 Definition behandlingskomplikation 10 Ordlista 10 METOD 10 Frågeställning 10 Inklusions- och exklusionskriterier 11 Datainsamling 11 Granskning av studier 12 Evidensgradering 13 RESULTAT 13 Artiklarnas population 13 Artiklarnas redovisning av intressekonflikt 14 Studier som pekar på ett samband 14 Samband relaterat till kirurgiska ingreppet 15 Samband relaterat till det tekniska systemet 16 Samband relaterat till medicinen 17 Samband ej relaterat till behandling 19 Slutlig värdering av resultatet 19 METODDISKUSSION 19 Selektionsbias och artiklarnas population 20 Studiedesign och kvalitetsgranskning 21 RESULTATDISKUSSION 21 Sjuksköterskans roll i samband med kirurgiskt ingrepp 22 Sjuksköterskans roll i samband med tekniska systemet 22 Sjuksköterskans roll i samband med medicinska behandlingen 23 Sjuksköterskans roll i samband med övriga komplikationer 24 3

5 SLUTSATSER 25 REFERENSER 27 BILAGOR 32 Bilaga 1 Sökning i databaser 32 Bilaga 2 Matris över exkluderade artiklar 35 Bilaga 3 Kvalitetsrankning 36 Bilaga 4 Matris över inkluderade artiklar 37 Bilaga 5 Hoehn & Yahr skala 43 Bilaga 6 Matris över samband 44 4

6 INTRODUKTION För patienter med Parkinsons sjukdom (PS) finns symtomlindrande behandling men efter ett par till flera år med perorala medicinering med levodopa får de flesta otillfredsställande behandlingseffekt och symtomen bryter igenom varpå livet för patienten påverkas negativt. Påverkan av sjukdomen leder till en samhällskostnad i och med nedsatt arbete, behov av omsorg samt livslång behandling. Tillsammans med andra degenerativa neurologiska sjukdomar utgör PS ⅓ av alla globala sjukdomskostnader (1). Det finns idag ingen kunskap om orsakerna bakom sjukdomen och därför inga botemedel. Om medicineringen är en bromsmedicin eller om den triggar vissa rörelsekomplikationerna tvistas det om då data inte är helt övertygande (2). När den perorala behandlingen inte räcker till finns idag tre avancerade behandlingar som kan vara aktuella men först behöver patienten träffa ett multidisciplinärt team för rörelsesjukdomar, oftast på ett Universitetssjukhus (3). Det har pågått en diskussion att vården inte är likvärdig (4) och Socialstyrelsen har samtidigt fått i uppgift av Regeringen att utforma riktlinjer för vården vid PS och dessa förväntas presenteras under 2016 (5). De patienter som är aktuella för avancerad behandling är oftast så svårt sjuka i sin Parkinson att de redan har någon form av vårdbehov. Detta ger att behoven varierar liksom symtomen mellan individer (3) vilket ställer krav på sjuksköterskans kunskap inom området för att identifiera komplikationer kring de avancerade behandlingarna (6). Pumpbehandling med levodopa/karbidopa gel via PEG med innersond till jejunum innebär att patienten får kontinuerlig dopamintillförsel till tunntarmen varvid önskan är ett jämnare upptag och därmed minskad fluktuationer i patientens symtom (3). Tanken med pumpbehandlingen är att en kontinuerlig tillförsel av dopaminagonist ger ett jämnare upptag vilket ger minskade fluktuationer. Behandlingen lämpar sig därför bäst till patienter med fluktuationer i nuvarande perorala behandling (3,7,8). Komplikationer som kan förekomma av levodopa/karbidopa behandlingen rör både det kirurgiska ingreppet, PEG:en, jejunumsonden och den dopaminerga behandlingen i sig (9). Då behandlingen först blev godkänd 2004 i EU är det först på senare år som studier med långtidsuppföljning har publicerats och utbudet av sammanställning av behandlingskomplikationer är inte stort (a a). Med kunskap om vad litteraturen har rapporterat för behandlingskomplikationer som underlag kan uppföljning av och säkerheten kring den avancerade behandlingen säkerställas då sjuksköterskan lättare kan identifiera såväl risk för som redan uppkomna behandlingskomplikationer. Vidare ger kartläggningen av litteraturen en belysning av vilka aspekter som sjuksköterskan behöver prioritera vid uppföljning, information och utbildning av både patient och andra vårdaktörer som är involverade i patientens vård (anhöriga, kommunal eller privat omsorg primärvård och andra specialiserade vårdgivare). BAKGRUND PS är en progressiv, kronisk neurologisk sjukdom som, av idag oklar anledning, drabbar de dopaminproducerande cellerna i basala ganglierna. Det är den största degenerativa sjukdomen efter Alzheimers och i takt med att befolkningsåldern stiger ökar patientantalet varpå det förespås en ökad social och ekonomisk belastning på samhället (10). Degenerationen leder till att nervsignalerna som styr 5

7 kroppens rörelser påverkas och karaktäristiska symtom som bradykinesi (långsamma rörelser), muskulär rigiditet (stelhet) och vilotremor (skakningar) uppkommer (11). Under de senaste åren har också andra så kallade ickemotoriska symtom uppmärksammats, såsom bl.a. försämrat luktsinne, autonoma dysfunktioner, gastrointestinala problem, sömnstörningar, depression och kognitiv svikt (12-14). Fler män än kvinnor drabbas (9) och sjukdomen ses ofta som en sjukdom som drabbar äldre personer men faktum är att en av 20 är under 40 år när de får diagnosen (10,15). Dock visar statistiken att förekomsten ökar med åldern, från 0,3 % under 50 år upp till 4 % i de högsta åldersgrupperna (10). I och med att de dopaminproducerande nervcellerna fortsätter att förtvina kommer symtomen att öka eller ändra karaktär beroende på hur dopaminbristen breder ut sig (16). Hur symtomen påverkar en individ varierar både över dygnet och mellan individer. Detta ger att det inte alltid är lätt att diagnostisera Parkinson i ett tidigt stadium. Även om teknologin har utvecklats finns idag ingen säker testmetod som kan påvisa sjukdomsförekomst. En undersökningsmetod som finns är PET (singel- photon-emission CT) men även om den har blivit mer användarvänlig så utgörs diagnosticeringen än idag av en klinisk bedömning. Den enda definitiva diagnossättningen kan göras vid obduktion (10). Det finns två system att följa vid diagnossättning; UK parkinson s Disease Society Brain Bank kriterier och NINDS diagnostistic Criteria for Parkinson Disease (17). Kriterierna liknar varandra i bägge system och kravet är förekomst av två av de ovan nämnda symtomen (bradykinesi, rigiditet och vilotremor) med tillägg av försämrad postural balans alternativt asymmetrisk debut beroende på vilka av ovanstående kriteriesystem man väljer (11). Viktigt är att potentiella orsaker till sekundär Parkinsonism utesluts (10). Terapi 1957 fann Arvid Carlsson sambandet mellan brist på dopamin och symtomen hos Parkinson sjukdom vilket han år 2000 fick Nobelpriset för. Denna upptäckt banade väg för framställandet av levodopa som är ett förstadium till dopamin och i motsats till rent dopamin kunde tas upp i tunntarmen och passera blod- och hjärnbarriären. Dock finns inget botemedel och trots behandling fortsätter de dopaminproducerade cellerna att dö (3). Detta gör att behandlingen behöver ses över och ändras beroende på de symtom som patienten har. Till detta kommer att levodopabehandlingen leder till symtom på både den motoriska likväl som den icke-motoriska funktionen (2,18). Efter ett par år händer det därför att behandlingen inte är optimal, d.v.s. när symtomgenombrott sker trots frekventa medicinintag, något som kallas för komplikationsfas eller avancerad fas. Denna karaktäriseras av så kallade on/off fluktuationer där fluktuationer med för lite medicineffekt fluktuerar snabbt med stunder med för mycket effekt vilket leder till överrörlighet och ibland smärtsamma dyskinesier som tros vara levodopaindicerade (3,11,19,20). Riktlinjer från läkemedelsverket rekommenderar patientansvarig läkare att senast vid detta tillfälle ta kontakt med specialiserade enheter för rörelsesjukdomar med erfarenhet kring PS för ställningstagande till justering av peroral behandling eller insättande av avancerad behandling (11). Som första steg rekommenderas att dela upp levodopabehandling i fler doser/dag (21). Detta innebär att patienterna ordineras att ta tabletten med tätare intervall, ibland varannan timme. När symtom trots detta bryter igenom, finns idag inga tydliga forskningsresultat som kan rekommendera vilken behandlingsväg som bör väljas, alla vägar har sina unika fördelar och risker (7,22). Så trots att behandlingen för PS har utvecklats den senaste tiden finns det många patienter som inte får tillräcklig hjälp utan lider av stora funktionsbortfall (8). 6

8 I dag finns tre avancerade behandlingar för patienter som tidigare svarat bra på peroral levodopabehandling. Samtliga behandlingar syftar till att lösa problemet med varierande absorption av dopaminhaltiga läkemedel och reducera eller undvika fluktuerande stimulation av striatal dopaminreceptorer, något som tros ligga bakom orsaken till uppkomsten av levodopa indicerade dyskinesier (19); 1) Deep Brain Stimulation (DBS) där elektroder opereras djupt in i hjärnan och med hjälp av elektriska impulser aktiveras de basala ganglierna. Riktar sig främst till patienter som lider av skakningar (3,19,22). 2) Apomorfin - en medicin bestående av dopaminagonist (stimulerar dopaminreceptorerna direkt) som ges subcutan med hjälp av en pump, ibland under hela dygnet ibland med uppehåll nattetid (3,19). 3) Levodopa/karbidopa gel - flytande levodopa och kardidopa som administreras via en PEG och innersond till jejunum, liknar peroral levodopabehandling men fördelen är att då sonden levererar medicinen precis vid det området den tas upp (jejunum) så hålls koncentrationen av dopamin i blodet mer konstant vilket medför jämnare effekt av medicinen (3,19). Pumpbehandling med levodopa/karbidopa gel Levodopa/karbidopa gel utvecklades i Uppsala på 1990-talet och godkändes i EU 2004 för behandling av avancerad PS (9). Det är en flytande gel bestående av levodopa/kardidopa där kardidopa hämmar nedbrytningen av levodopa i blodet varpå mer levodopa kan passera blod- och hjärnbarriären. Den administreras med hjälp av en pump via en PEG med en innersond till jejunum för att kringgå problemet med den kända förlångsammade magtömningen hos PS patienter (19). Syftet är, som tidigare nämnts, att jämna koncentrationsnivån i plasma och på så sätt stabilisera patientens behandling och därmed symtom (19,23). Även patienter med mild kognitiv nedsättning eller högre ålder har erbjudits denna typ av behandling om det finns bra stöd i omgivningen och risken för att patienten rör pumpen anses vara liten (3). Jämfört med apomorfin har levodopa/karbidopa gel visat en något starkare påverkan på patienternas off-tid och dyskinesier (19). Forskningen har visat att de vanligaste nackdelarna är att behandlingen kräver tyngre pump, att det förekommer tekniska problem med systemet inklusive problem med sondläge i tarmen, att det förekommer en infektionsrisk på grund av PEG samt att kostnaden för både behandling och omvårdnad är hög (3,19). Polyneuropati (PNP) är vanligt bland Parkinson patienter och förekommer även hos patienter som får pumpbehandling med levodopa/karbidopa gel. Här tillskrivs den ökade dagliga mängden levodopa påverka risken att utveckla PNP men det finns ingen tillförlitliga data som kan bekräfta om det förekommer ökad risk (3). Beslut kring avancerad behandling Rutinerna för beslut kring avancerad behandling ser lite olika ut på olika sjukhus. Här har Socialstyrelsen, utifrån ett regeringsbeslut, tagit ett initiativ att ta fram nationella riktlinjer för behandling och vård av patienter med PS där arbetet nyligen har startat och ett första utkast planeras presenteras efter årsskiftet 2016 (5). Den vanliga gången är att patienten först får träffa ett team med speciell inriktning mot PS, oftast på ett universitetssjukhus, där patienten bland många andra test får genomföra ett motoriktest (Unified Parkinson Disease Rating Scale del III) vilket videofilmas (24). Teamet träffas därefter för en gemensam behandlingsrond och om beslutet är att avancerad pumpbehandling med 7

9 levodopa/karbidopa gel är ett alternativ planeras patienten först få en nasojejunum sond som kopplas till en levodopa/karbidopa gel pump. Patienten provar medicinen ett par dagar där titrering av medicinen samtidigt sker. Oftast ersätts den tidigare antiparkinson medicinen utav pumpbehandlingen. Det är olika mellan landstingen om utprovningen sker inneliggande eller polikliniskt (a a). Sjuksköterskans roll I ovan nämnda arbete från Socialstyrelsen kring framtagande av riktlinjer för behandling och vård av patienter med Parkinson framgår att önskan med riktlinjerna är att vården kring patienterna behöver vara mer kunskapsbaserad, att all vård i Sverige skall bygga på samma kunskap och att målet är att vården skall vara likvärdig oavsett landstingstillhörighet (5). För att säkerställa en bättre och jämnare kvalitet på vården av patienter med PS har ett svenskt Parkinsonregister skapats (25). Den nya Patientlag, 2014:821 (26) som trädde i kraft 2015 skall enligt 1 säkerställa och tydliggöra patientens ställning samt främja patientens integritet, delaktighet och självbestämmande. Svensk sjuksköterskeförening har tagit fram sex kärnkompetenser som föreslagits gälla alla professioner inom vård och omsorg för att uppnå god och säker vård där patientens delaktighet, integritet samt självbestämmande löper som en röd tråd. Dessa är (27,28): Personcentrerad vård patienten betraktas som en individ, en expert på sig själv och skall därför mötas som en jämlike och vårdgivaren skall inhämta kunskap om vilka möjligheter, resurser och önskningar som finns (28). Hos Parkinsonsjuka patienter är denna kompetens viktig då det inte finns två patienter som liknar varandra (3). Detta ställer krav på läkare att hitta rätt behandling till rätt patient, oavsett om det gäller fraktionering av levodopabehandlingen eller att starta mer avancerad terapi (21). Denna mångfald kan även vara svår för patienten framförallt i den avancerade fasen då de fluktuerande symtomen utgör en ovisshet kring hur kroppen kommer att fungera. En säker anamnes över hur dagen ser ut kan därför bli svår att lämna (29). Sjuksköterskan kan här hjälpa till att klargöra för patienten vad som är vad. Vidare ökar ofta antalet andra sjukdomar hos PS patienter med åldern varför många i den avancerade fasen är multisjuka (30). Är inte sjukvårdspersonalen insatt i patientens ibland komplexa situation kan därför patienter missa möjligheten att få avancerad behandling då det är av stor vikt att den avancerade behandlingen startar vid rätt tid. Distriktsläkarna uppmanas därför att remittera patienter till specialistläkarna i tidigare skede än nu rådande rutiner (20,31). Vid de avancerade pumpbehandlingarna är kartläggning av patientens resurser och stöd i omgivningen för att sköta pumpen av stor vikt för att behandlingen skall lyckas (32). Samverkan i team för att få en helhetsbild på patienten krävs att flera teammedlemmar ser patienten och att dessa teammedlemmar kan samarbeta utan prestige och med samma mål i sikte (28). Vid både diagnossättning som vid beslut om avancerad behandling behöver flera teammedlemmar träffa patienten för att bedöma funktionsnedsättningar och skapa en klinisk bild för beslut kring såväl diagnos som vilken form av avancerad behandling som kan vara aktuellt (3,11). Här har sjuksköterskan ofta en central samordnande roll; Evidensbaserad vård innebär att de metoder som används är de som gör störst nytta för patienten och är de mest kostnadseffektiva. Här åsyftas kunskap som är systematiskt insamlade och sammanställda i 8

10 form av t.ex. nationella riktlinjer och vårdprogram (28). De avancerade pumpbehandlingarna är dyra och ingen av dem botar patienten. Litteraturen är inte helt säker på hur effektivt de bromsar degenerationen. Målet är istället att bibehålla den bästa nivån för patienten så länge som möjligt (3). Som tidigare nämnts leder de avancerade pumpbehandlingarna inte till att alla symtom försvinner, några lindras och andra kvarstår. Det bedrivs mycket forskning inom detta område vilket ställer krav på professionen att följa med (12,16). Förbättringskunskap för kvalitetsutveckling att följa upp och försöka förbättra vården genom användandet av t.ex. kvalitetsindikationer och kvalitetsregister (28). Här kan även kunskap från olika nationella kvalitetsregister vara av nytta och mer kunskap kan hämtas vid jämförande av olika länders resultat (33). Säker vård genom att följa upp och lära sig av misstag och fel skall patientsäkerheten utvecklas (28). Att följa patienterna både innan samt efter start av avancerad behandling ökar möjligheten att identifiera såväl risker för som utvecklandet av komplikationer. Samarbete med primärvård, kommunal omsorg och andra vårdgivare är av stor nytta (32). Informatik användandet av informatik såsom journalsystem och kvalitetsregister skall genom sin tillgänglighet underlätta vården, öka patientsäkerheten samt vårdkvalitén och inte öka komplexiteten kring patienten (28). Tyvärr finns det i Region Skåne idag inget gemensamt journalsystem mellan primär-, kommunalvård och slutenvård. Parkinsonpatienter i avancerad fas har stor nytta av dessa sex kärnkompetenser. Det går inte att besluta om avancerad terapi om inte en helhetsbild av patienten har hämtats in (personcentrerad vård). Då symtomen är komplexa krävs bedömning av flera yrkeskategorier (samverkan i team). Forskningen kring orsak och behandling hos Parkinson sjuka patienter pågår globalt varför det behövs en levande diskussion kring evidensbaserad vård liksom förbättringskunskap för kvalitetsutveckling. Till dessa diskussioner hör användandet av informatik och säker vård. I föreliggande studie användes de sex kärnkompetenserna vid analysen av resultatet. Då sjuksköterskan är den patienten har lättast att få kontakt med och i många fall den som stödjer patient och vårdare (anhörig eller utbildad personal) i den praktiska skötseln av pumpen är därför kunskap kring vilka komplikationer som kan uppkomma av stor vikt. De patienter som är aktuella för pumpbehandling är svårt sjuka i sin Parkinson och behöver oftast vård och tillsyn pga sjukdomen. Då sjukdomen fortskrider trots behandling kommer patienten behöva mer vård även om avancerad behandling är initierad (3,29). Sjukdomen är, som tidigare beskriven, en sjukdom med okänd orsak samt många ansikten varför komplikationerna kan vara svåra att upptäcka eller skilja ut från fortskridande sjukdomsprogress (2,10,34). Tanken med denna studie är därför att kartlägga vilka behandlingskomplikationer litteraturen har hittat i ett försök att sammanfatta vidden av det problemområde sjuksköterskan måste vara uppmärksam på vid avancerad pumpterapi med levodopa/karbidopa gel via PEG. 9

11 SYFTE Studiens syfte är att genom en systematisk litteraturstudie undersöka vilka behandlingskomplikationer som har rapporterats för patienter med avancerad PS som har pumpbehandling i form av levodopa/karbidopa gel via PEG med innersond till jejunum. Definition behandlingskomplikation Med behandlingskomplikation vid pumpbehandling med levodopa/karbidopa gelbehandling menas i detta arbete antingen biverkningar relaterat till den medicinska behandlingen i sig men även komplikationer relaterat till det kirurgiska ingreppet, PEG:en eller innersonden. Skillnad mellan komplikation och biverkan är att de senare är relaterade till läkemedlet direkt. För sjuksköterskan är det av vikt att uppmärksamma såväl biverkningar som komplikationer då dessa kan vara så allvarliga att behandlingen behöver avslutas (3). Fortlöpande kommer ordet behandlingskomplikationer användas och i det innefattas både biverkningar och komplikationer. Ordlista Dyskinesier: smärtsamma rörelser, ofta med kramp. Intestinal: som hör med tarmarna. Jejunum: tunntarmens övre del nedanför tolvfingertarmen. Polyneuropati: sjukdomsgrupp som medför, oftast distal, funktionsnedsättning i de perifiera nerverna. METOD Studien är en systematisk litteraturstudie med kvantitativ ansats. Syftet med en systematisk litteratursökning är att finna tillförlitlig kunskap inom ett område och kännetecknas av en transparent procedur där det systematiska arbetssättet att söka all tillgänglig litteratur, välja ut, granska och analysera lätt kan följas (35). Systematiken ökar tillförlitligheten genom att risk för att slump eller godtycklighet påverkar slutsatsen minimeras (a a). Ämnet som önskas belysa utgörs av en behandlingsmetods risker men någon utvärdering med tillägg av etiska och sociala aspekter samt av nationella/lokala förhållande kommer inte att ske. Frågeställning En systematisk litteraturstudie definieras av att den utgår från en tydligt formulerad fråga. För att uppnå struktur och avgränsning i frågan användes Population Intervention Control Outcome (35). Efter hjälp från bibliotekarie beslutades det att PICO skulle bestå av två sökblock; Intervention och Outcome. Detta för att levodopa/karbidopa gelbehandling endast initieras på patienter som har diagnosen PS samt att min frågeställning gör att kontrollgrupper med andra behandlingsalternativ inte är av intresse. Se tabell 1. 10

12 Tabell 1: PICO Intervention Pumpbehandling med levodopa/karbidopa gel Outcome Komplikationer Biverkningar Inklusions- och exklusionskriterier Tydligt formulerade kriterier för sökning och urval av artiklar tillhör den transparenta processen och hjälper till att avgränsa sökfältet (35). För att vara aktuell för avancerad pumpbehandling krävs att patienterna har PS i avancerad fas. Detta tas dock för givet i litteraturen varför det inte krävdes att det skulle vara definierat i de inkluderade artiklarna. Då frågeställningen gällde behandlingskomplikationer är studier med designen randomiserad kontrollerad studie (RCT), kohort eller fall-kontroll aktuella där RCT ger högst tillförlitlighet. Dock utvecklas komplikationer på sikt vilket det finns större chans att observationsstudier fångar (35). Av denna anledning har samtliga kvantitativa artiklar inkluderats i denna studie. Vidare inkluderades endast artiklar som hade abstrakt och var skrivna på engelska eller svenska, på grund av författarens och den oberoende granskarens språkkunskaper. Ingen avgränsning i tid gjordes då behandlingen inte har funnits så länge. Tidigare studier har kritiserat det faktum att patientantalet i de flesta artiklarna är relativt litet med allt från fallredovisningar upp till runt 10 patienter (9,36,37) Därför sattes avgränsning i population och artiklar med 20 patienter inkluderades för att säkerställa att patientmaterialet var tillräckligt stort (35). Inklusionen avgränsades även till studier som beskrev behandlingskomplikationer mer ingående vilket möjliggör uppdelning av resultatet utifrån om de är relaterade till det kirurgiska ingreppet, det tekniska systemet eller den medicinska behandlingen. Detta då testsökningar i början av projektet resulterade i en mängd forskning som endast redovisar om behandlingskomplikationer fanns men som inte gick in mer specifikt på de område de utgjordes av. Datainsamling I den systematiska litteraturstudien ingår det att hitta all relevant forskning inom det valda området utifrån den frågeställning och de kriterier som är uppsatta (35). För att hitta dem användes databaser Cinahl, Cochrane, Embase och PubMed. Sökorden utifrån PICO, se tabell 1, sattes ihop med hjälp av Boorelska OR inom de olika blocken och med AND mellan blocken. Inför projektplanen gjordes en testsökning i PubMed med tips från relevant litteratur. Söktermerna söktes både som Mesh/ Major Subject och fritext såsom beskrivet i respektive tabell, se bilaga 1, beroende på vilken databas som användes. Huvudsökningen i PubMed gjordes och gav 461 träffar men efter att avgränsning för språk gjordes bestod träfflistan av 418 artiklar. Den 24 januari 2016 gjordes en litteratursökning i databasen Cochrane. Sökningen gjordes enbart med ämnesord som var fritext varvid 24 träffar erhölls. Av de 24 var 10 artiklar konferensabstrakt och två var dubbletter. Endast en artikel valdes ut, resterande var inte relevant till denna studies syfte. Huvudsökning i Embase gjordes och resulterade i att 103 artiklar hittades men ingen ytterligare artikel som svarade 11

13 på studiens syfte och inklusions kriterier, däremot var sju dubbletter. I databasen Cinahl gjordes litteratursökning Sökningen provades fram med Expanders och SmartText för att utöka möjligheten att få så många träffar som möjligt vilket resulterade i 59 artiklar. Efter genomläsningen av abstrakt hittades nio artiklar som svarade till studiens syfte och inklusionskriterier, varav samtliga var dubbletter. Det första urvalet för samtliga fyra databaser var således 419 artiklar. Efter genomläsning av dessa abstrakt togs 19 artiklar ut i fulltext, 18 från PubMed och en via Cochrane, till en majoritet via databaserna där möjlighet till fulltext fanns men två hittades via Google Scholar. I studiens slutskede gjordes ytterligare sökningar i samtliga databaser men ingen ytterligare artikel bedömdes svara på syfte och inklusionskriterier. För att granska om någon studie var i pipeline togs det kontakt med forskare inom området men ingen artikel kunde inhämtas denna väg heller. Se även flödesmall för urvalsprocessen i figur 1. Figur 1. Urvalsprocess samtliga databaser Embase 103 artikelabstrakt Cinahl 59 artikelabstrakt Cochrane 24 artikelabstrakt PubMed 418 artikelabstrakt 212 exluderade 419 artikelabstrakt 400 exkluderade 19 ariklar i fulltext 6 exkluderade 13 artiklar inkluderade 0 artiklar av hög kvalitet 4 artiklar av medelhög kvalité 9 artiklar av låg kvalité Granskning av studier Granskning av artiklarnas relevans och kvalité har skett av författaren samt en oberoende granskare, allt enligt SBU:s riktlinjer (35). De 19 artiklar som uppfyllde denna studies inklusionskriterier samt ansågs svara på studiens frågeställning togs fram i fulltext för vidare relevans- och kvalitetsgranskning. Kvalitetsgranskningsmallen byggde på SBU s (35) granskningsmall för observationsstudier respektive randomiserade studier men med anpassningar efter denna studies syfte användes. Efter kvalitetsgranskningen exkluderades sex artiklar, se artikelmatris bilaga 2 för ytterligare information om de exkluderade artiklarna. Se bilaga 3 för kvalitetsrankning. 12

14 Evidensgradering Då behandlingskomplikationer har redovisats i antal rapporterade fall samt procent och inga statistiska uträkningar har skett kan evidensgradering utifrån GRADE evidensgraderingssystem; Grading of Recommendation Assessment, Development and Evaluation, inte ske (35). RESULTAT Då studiekvalitén bedömdes som medelhög hos fyra samt låg hos nio är samtliga 13 artiklar inkluderade i denna studie, se artikelmatris i bilaga 4 för mer information om de inkluderade artiklarna. De inkluderade artiklarna bestod av en randomiserad kontrollerad dubbelblind studie (38) och 12 observationsstudier. Av observationsstudierna var tre retrospektiva (39-41) och nio prospektiva (42-50). Av de tre retrospektiva studierna gick två igenom patienternas medicinska journaler. Ingen av de prospektiva studierna hade någon kontrollgrupp men en av dem var en fortsättning på den randomiserade kontrollerade studien (50). De som bedömdes som medelhög kvalité hade inkluderat 100 patienter, se bilaga 3, vilket beräknas som medelstort urval sett på att vi enligt en representant för AbbVie, det företag som tillhandahåller läkemedlet i Sverige, skrevs läkemedlet ut till 315 patienter i Sverige 2015 enligt Socialstyrelsens receptförskrivningsregister (51). Artiklarnas population Populationen i de inkluderade artiklarna hade en genomsnittsålder mellan 64,1 72,7 år, hade levt med diagnosen PS i genomsnitt år och var till en majoritet män; 41 % - 71 % män, se tabell 2 för mer information. I de fall artiklarna har använt sig av skalan Hoehn & Yahr, som bedömer hur påverkade patienterna är av sjukdomen, visar denna på 3 (skala 1 5 där 5 är sämst) vilket ger att de har en mild till moderat bilateral påverkan av sjukdomen och att de kan ha viss obalans men är överlag fysiskt oberoende. För mer information se skala i bilaga 5. Tabell 2: Sammanställning av inkluderade artiklarnas population Författare Ålder Kön (% män) Sjukdomsduration (år) Hoehn & Yahr Antonini et al ,5 44,2 % 12,6 år 2,8 Antonini et al ,3 61,8% 14,9 3,9 Bajenaru et al Calandrella et al ,8 43 % 12,3 3 Caceres-Redondo et 66,5 41% 14,1 +-3,9 3,7 al Devos et al ,7 Male female ratio 1,5 17 Ej redovisat Fernandez et al ,1 57,1% 12,5 Ej redovisat Nyholm et al ,8 86/49 64% 13,6 Ej redovisat 13

15 Olanow et al LCIG 65 kontroll 65% 10 LCIG 11 kontroll Ej redovisat Pickut et al ,4 50,7% Oklart Ej redovisat Pålhagen et al ,9 59% 10,7 Ej redovisat Sensi et al ,9 57% 15,5 3,2 Slevin et al % 10,7 Ej redovisat Genomsnitt: 78 år 54,5 % 11,9 3 Artiklarnas redovisning av intressekonflikt Samtliga artiklar redovisar att det inte förekommer någon intressekonflikt. Någon form av finansiellt stöd har utgått från AbbVie - tidigare Abbot eller Solvay, som erhåller/erhållit läkemedlet på marknaden - till sju artiklar varav anställda står med som medförfattare i fem av dem (38,42,46,47,50). I två av artiklarna har företagen endast stöttat med att hjälpa till vid insamlingen av data eller stöd vid statistiska beräkningen (40,43). Tre artiklar har inte erhållit medel till de granskade artiklarna men författarna har tidigare fått ersättning vid föreläsningar eller dylikt (39,45,49). Endast en har överhuvudtaget inte fått någon ersättning av företaget (44). Studier som pekar på ett samband Samtliga av de inkluderade artiklarna indikerar ett samband mellan pumpbehandling med levodopa/karbidopa gel och behandlingskomplikationer. Hos Fernandez et al. (46) redovisas att 298 patienter (92,0%) rapporterade någon form av behandlingskomplikation. Flest behandlingskomplikationer kommer första året varefter rapporteringen minskar (41,44), 89 % inom de första 14 månader (44). Analys av baslinjevariablerna hos dem som fick avbryta sin behandling jämfört med de som fortfarande hade behandling vid studiens slut förekommer (41,44) men ingen analys rörande samband mellan enskilda behandlingskomplikationer och bortfall samt baslinjefaktorer. Rapporteringen av biverkningar och komplikationer skiljer sig också åt i de olika artiklarna ur definition och utfallsmått, oavsett om behandlingskomplikationer är primärt fokus eller sekundärt eller om de använder MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities - ett internationellt uppslagsverk för klassifikation av komplikationer och biverkningar) vid insamling av sin data. Det förekommer att behandlingskomplikationer delas upp i fyra grupper; relaterad till det kirurgiska ingreppet; dvs insättandet av PEG och den postoperativa behandling i direkt anslutning till detta ingrepp, det tekniska systemet; pump och sond flesta författare slår här ihop även problem från stoma (läckage, infektion), den medicinska behandlingen; Levodopa/karbidopa gel, samt ej relaterat till behandlingen. Då denna indelning gör resultatet mer överskådligt kommer redovisningen att ske utifrån dessa fyra områden. Se respektive tabell för mer detaljerad information kring artiklarnas resultat i de olika grupperna (bilaga 6). Då resultatredovisningen har varierat så mycket har de behandlingskomplikationer som varit vanligast förekommande eller visat hög frekvens av rapportering valts ut i föreliggande arbete. 14

16 Samband relaterat till kirurgiska ingreppet Samtliga artiklar redovisar att det finns behandlingskomplikationer som kan härledas till det kirurgiska ingreppet, vilket innefattar insättandet av PEG, och att dessa för det mesta klingar av efter de första fyra veckorna av behandlingen. Tre artiklar redovisar att det kirurgiska ingreppet är den vanligaste orsaken bakom rapporterade behandlingskomplikationer (38,44,46). Se bilaga 6, tabell 11 för mer info. Som exempel redovisade studien av Fernandez et al (46) att insättandet av PEG systemet ger behandlingskomplikationer hos 34,9 % av patienterna samt att av de allvarliga komplikationerna som rapporterades hos 105 patienter (32,4%) var, även här, det kirurgiska ingreppet den vanligaste bakomliggande orsaken. Samtidigt rapporterar de att komplikationsbilden här inte skiljer sig från andra patienter som genomgått samma operation (a a). De andra artiklarna har inte redovisat några totala procenttal för denna komplikation eller gjort jämförelser med andra PEG patienter. Olanow et al. (38) resultat visade att komplikationer och biverkningar oftast var relaterat till det kirurgiska ingreppet och förekom oftast inom de två första veckorna samt var övergående. De visade även på mindre rapporterade fall av komplikationer i sin studie jämfört med tidigare studier varför de lyfte frågan om ökad erfarenhet kring insättningen av PEG kan påverka frekvensen av komplikationer och biverkningarna. Vidare redovisar de att två patienter (3 %) fick avbryta behandlingen pga komplikationer efter kirurgiska ingreppet (a a), uppföljningsstudien (50) redovisar här tre patienter (5 %). Sju av artiklarna redovisar förekomst av smärta men delar inte alltid på postoperativ smärta och buksmärtor senare i behandlingsperioden. Därför har sammanställningen tagits med endast här även om det kan vara relaterat till tekniska apparaten, se bilaga 6, tabell 11. I de fem studier som rapporterade magsmärta var förekomsten varierande, från 3,1 % (42) till 51 % (38). Hos 3 patienter leder magsmärtor till att behandlingen avslutas (46). Smärtor relaterat till PEG inläggning, så kallade procedursmärtor, redovisas i tre artiklar (38,46,50) där Olanow et al. (38) redovisar högst frekvens med 32 % av totala populationen. Några åtgärdsförslag på smärtproblematiken tas inte upp. Peritonitis (bukhinneinflammation) samt pneumoperitonitis (gas i bukhinnan) är även vanligt förekommande. Hos Devos et al. (40) definieras peritonitis som förekomst av feber tillsammans med pneumoperitonitis och det är enligt dem vanligt förekommande med pneumoperitonitis dagen efter operation. Då detta gick över efter andra operationen för alla utom en patient drog de slutsatsen att det inte rörde sig om någon allvarlig form av peritonitis (a a). Totalt har det rapporterats om 21 fall av peritonitis i sex av de granskade artiklarna varav två ledde till avbruten behandling (38,44) och två patienter med långt gången PS avled (49). Pneumoperitonitis har rapporterats i fyra artiklar med åtminstone 25 fall, ingen redogörelse för relation mellan PEG operation och tiden för rapportering förekommer, se bilaga 6, tabell 11. I en artikel är det oklart hur många som drabbats då det redovisas att åtta patienter (2,5 %) fått en allvarlig biverkan i form av pneumoperitonitis och senare skrivs det om behandlingskomplikationer som följts med extra intresse där 5,9 % av patienterna fick pneumoperitonitis (46). I den randomiserade artikeln fick fyra patienter i interventiongruppen pneumoperitonitis mot en i kontrollgruppen (38). Hos Bajenaru et al. (39) ledde pneumoperitonitis till septisk chock och patienten avled senare. 15

17 En fråga som lyftes i en artikel var vilken risk en operation hos äldre patienter med avancerad PS egentligen utgör, detta då sju patienter utvecklade pneumoni flera dagar efter operation (40). Fernandez et al. (46) rapporterade 14 aspirationsfall inom sju dagar postoperativt och tre stycken inom sju dagar efter sondbyte eller lägeskontroll som krävde endoskopi. Pneumoni förekom hos 3,1 % av patienterna (a a). Även Calandrella et al. (44) visade på ett fall av aspiration pulmonitis. Samband relaterat till det tekniska systemet Det tekniska systemet (bestående av yttersond, intestinalsonder, pump och stoma) är det som oftast ligger till grund för komplikationer och biverkningar i tre artiklar (40,45,48). Högst frekvens rapporteras av Devos et al (40) där det tekniska aspekterna resulterade i behandlingskomplikationer hos 62.6% av patienterna och till avslutad behandling hos sex patienter (6,6 %). Antonini et al. (43) visade på att behandlingskomplikationer med tekniska systemet rapporterades hos 27 patienter (23,5%; 76 fall totalt) och majoriteten av komplikationerna härrörde från yttre sondsystemet tätt följt av PEG-ingången samt huden runt ingången eller innersonden. Se tabell 12, bilaga 6 för ytterligare information. Sårinfektioner är, liksom tidigare nämnda smärta, något som kan förekomma i den direkta eftervården av PEG-sättning samt uppkomma efter flera månader eller år runt PEG-ingången. Rapporteringen av sårinfektioner i de inkluderade artiklarna är här inte entydig kring vilken tidsaspekt de redovisade sårinfektioner uppkommit varför samtliga redovisats här och inte även under samband rörande kirurgiskt ingrepp. Den studien som tydligast har rapporterat sårinfektionens uppkomst i tid visar på att det är vanligare med förekomst efter tid, där fem patienter rapporterat komplikation 3,3 ± 3,5 månader efter operation jämfört med endast en direkt i anslutning (44). Samma studie slår fast att eftervården av stoma är viktigt och kan lindra sårinfektioner, vilket var en av de två stora anledningar till avbruten behandling (a a). Sårinfektioner leder till att behandlingen avslutas hos nio patienter totalt i de inkluderade artiklarna (40,42-44,48). I den randomiserade studien rapporterades totalt 32 % av patienterna ha problem med PEG, 42 % stomaproblem och 7 % dislokalisation av PEG (38). I den uppföljande studien hade 36 % komplikationer med PEG och 44 % stomaproblem (50). Denna behandlingskomplikation var stabil över tid i motsats till kirurgiskt relaterade behandlingskomplikationer (a a) och inga ur de två artiklarna avbröt sin behandling pga sina problem med vare sig PEG eller stoma (38,50). Två andra artiklar rapporterar däremot att PEG problem kan vara orsak till avbruten behandling (45,46). Spridningen i rapporterade komplikationer rörande pumparna är stor i de sex artiklar som har med denna aspekt. Allt från Slevin et al. (50) rapporterade 55 % till 5,5 % hos Devos et al. (40). Vad pumpproblemen utgörs av redovisas inte i detalj utom i en artikel som redovisar att 13 patienter (18 %) hade problem med pump, 1 (1 %) hade pumphaveri, 6 (8%) malfunktion och 3 (4%) ocklusion (38). Inte i någon artikel ligger denna komplikation till grund för avbruten behandling. Totalt rapporterades dislokalisation av sond i 11 av de 13 inkluderade artiklarna med allt från ett fall upp till 22 fall. Den artikeln som rapporterade flest med 22 dislokalisationer hade dessutom rapporterat 4 dislokalisationer och återinförande 16

18 av fyra jejunalsonder (43). Denna uppdelning med vilken sond som dislokaliserat hittas dock inte i de övriga artiklarna. Dislokalisation rapporterades ligga till grund för avbruten behandling hos tre artiklar med totalt fem patienter (40,42,43). Här rapporterade en artikeln 19 fall av dislokalisation med tre som avbröt behandling (40). De rapporterar även 16 fall varav tre avbrutna behandlingar orsakade av att innersonden drogs ut då patienterna fått motoriska komplikationer eller försämring i kognitiva förmågan. Författarna påpekar att trots att försämring i kognition och grundsjukdom verkar ge högre andel rapporterade komplikationer så visar deras artikel att nyttan med behandlingen är stor (a a). Denna aspekt att patienter med avancerad PS med inslag av demens kan ha större benägenhet att dra sin sond diskuteras även av Bajenaru et al. (39). De upptäckte också att flera patienter rapporterade om tekniska problem efter deras studie slutat varför de tror att längre tidsaspekt hade gett en annan bild kring biverkningar och komplikationer. Denna bild överensstämmer med vad Nyholm et al. (41) rapporterar i sin artikel som spänner sig över drygt 17 år där tekniska aspekter var näst vanligast orsak till komplikationer efter dödsfall. Författarna påpekar dock att utvecklingen för sondsystemet gav en ny innersond 2001 vilket de tror kan förklara att frekvensen för rapporterade komplikationer sjönk i deras studie (a a). Med tanke på de rapporterade dislokalisationer hos patienter med mer avancerad PS har det förts diskussioner om möjligheten att utveckla tekniken så att patienterna slipper en innersond, t.ex. genom jejunostomi (40). Ytterligare en artikel rapporterar hög andel patienter som haft dislokalisation av sond samt överlag ett relativt högt antal rapporterade komplikationer där tekniska systemet ligger till grund för majoriteten (45). Någon information om dessa komplikationer ökar över tid förekommer inte i artikeln vilket hade varit av intresse då denna artikel även visar på signifikant försämring på kognitiva förmågan och då främst rörande exekutiva förmågan (a a). Samband relaterat till medicinen I och med att behandling med levodopa/karbidopa gel via PEG i de flesta fall föregås av en testperiod med nasojejunum sond så sorteras många patienter som inte tål eller inte får effekt av medicinen ut här. Dock förekommer det patienter i artiklarna som fått PEG direkt (38) eller så är det oklart redovisat (43,44). Bristande effekt av medicinen anges som orsak till avbruten behandling även om de haft testperiod med positiv effekt då sjukdomsprogression leder till att medicineffekten minskar med tiden (39,41). Se tabell 13, bilaga 6 för mer detaljerad information. Överlag rapporterade flertalet artiklar annars en signifikant sänkning av både dyskinesiförekomst och duration (38,39,42-50). Graderingen är inte alltid med, några redovisar bara besvärliga dyskinesier men inte bara dyskinesier (46). Bajenaru et al. (39) redovisar istället förbättring av dyskinesier uppdelat på kvinnor och män samt yngre än 60 år respektive äldre än 60 år där yngre samt kvinnor fick bäst förbättring (a a). Samtidigt som artiklarna rapporterar om förbättrade dyskinesier uppges dyskinesier vara den näst största anledningen till avbruten behandling efter 10.5 ± 2,1 månader (44). Tidsaspekten är något andra författare tar upp, primärt blir dyskinesierna bättre men de framför önskemål om studier med längre tidsintervall för att säkerställa detta på längre sikt (38). I den artikeln som har längst tidsuppföljning nämns inte patienternas dyskinesier (41). Samband mellan multipel dopaminerg medicinering och ökat antal rapporterade komplikationer diskuteras i artiklarna varför det anses vara av stor vikt att denna 17

19 behandling kan ges i monoterapi, något som följs för bl.a % i Fernandez et al. (46) och 85 % i Nyholm et al. (41). Någon analys av förekomsten av behandlingskomplikationer och om de har samband med hur terapin är upplagd har inte gjorts. Caceres-Redondo et al. (45) hade 4 patienter som fick akut polyneuropati (PNP) där samtliga fick avsluta sin behandling. Två av patienterna avslutade innan två år av behandlingen hade pågått (a a). Två artiklar refererar till de diskussioner som förs i forskarvärlden kring om förekomsten av PNP ökar med tiden vid behandling av levodopa/karbidopa oavsett om behandlingen ges per os eller via pump (45,46). Det förekom ingen skillnad i allvarlighetsgrad jämfört med tidsaspekten av given Levodopa/karbidopa gel behandling (45). En annan forskargrupp ändrade sitt fas III-protokoll efter diskussion med en oberoende kommitté kring fall associerade med PNP genom att lägga till blodprovskontroller av vitamin B6, B12, folat, homocystein samt metylmalonat (46). Diskussionen att PNP kan ha samband med levodopa/karbidopa har bara pågått den senaste tiden varför tidigare studier inte har undersökt förekomsten av PNP men hos Nyholm et al. (41) rapporterades en signifikant ökning av läkemedel med syfte att ge tillskott av vitamin B12 och folat vid sista läkarbesöket. Här tolkar författarna att det rör sig om en ökad medvetenhet kring förekomst av PNP hos behandlande läkare (a a). Av de andra artiklarna som inte tar upp PNP är det endast Pickut et al. (47) som inte tittat på PNP trots att artikeln är publicerad Sammanlagt har 10 av artiklarna undersökt förekomsten av PNP, se tabell 13, bilaga 6. I den randomiserade kontrollerade studien fick en från interventionsgruppen och tre från kontrollgruppen symtom som kunde tolkas som PNP (38), i den uppföljande studien var den näst högst rapporterade biverkningen sjunkande B6 värden hos 13 patienter (21 %) (50). Totalt fick sex patienter diagnos PNP men ingen behövde avbryta sin behandling (a a). En vidare aspekt lyfts Sensi et al. (49) med ett fall av akut PNP som orsakade malnutrition varför sjukhusvistelse blev nödvändig varpå patienten fick nosocomial pneumoni och avled. Viktförlust förekommer även om det inte redovisas i alla artiklar. Bajenaru et al. (39) visade på signifikant viktförlust hos tre av sina patienter, andra artiklar har inte räknat ut signifikans men rapporterar viktförlust med högst frekvens hos Fernandez et al. (46) där 15,4 % av patienterna drabbades. Denna komplikation ledde inte direkt i sig till några avbrutna behandlingar. Något att beakta är att medicinrelaterade biverkningar som PNP och viktförlust kan leda till motorisk påverkan vilket i sin tur kan leda till att sonden dras ur av misstag (39). Kognitiva förmågan sjönk under studiens gång vilket spekuleras mer vara relaterat till sjukdomens utveckling snarare än biverkan av behandlingen (45). Nyholm et al. (41) redovisade att två patienters sjukdomsprogress låg bakom avslutad behandling, något de ej gått närmare in på. Sensi et al. (49) rapporterade att beteende förändringar var involverade i två av deras tre bortfall där en patients upprepade tekniska komplikationer antogs vara orsakad av psykos. De tar även upp frågan om beteendeförändringarnas påverkan på anhöriga och om den ökar den stress anhöriga kanske redan upplever vilket kan vara bidragande orsak till avslutande behandling (a a). 18

20 Samband ej relaterat till behandling Symtom som ej tolkas vara relaterat till behandlingen har endast redovisats om patienten har avbrutit sin behandling, vilket även är det enda som är av intresse för denna studie. Här är redovisningen tunn, oftast står det bara att bortfall var relaterat till andra sjukdomar, vilka ibland namnges. Det finns få interna bortfall, som när patienterna inte kom till bokade återbesök. Som bortfallsorsaker som inte anses vara relaterad till behandlingen framhålls compliance, utebliven effekt, tillbakadragande av medgivande, andra sjukdomar samt dödsfall som ej är relaterat till behandlingen (39-46). Det som framkommer av bortfallsanalyserna är att risken för avslutad behandling ökade med åldern när behandlingen startade, med en gräns för de äldre än 70 år (44). Som tidigare redovisats finns även en tendens att det sker en ökning av bortfall på sikt då sjukdomen progredierar, framförallt om patienterna utvecklar kognitiv svikt med medföljande beteendeförändringar där compliance och rörelsepåverkan blir bidragande orsaker (39,41). Det diskuterades även att förekomsten av eventuella beteende problem innan behandlingsstart skulle vara mer relevant som prediktiv faktor för dåligt utfall (49). Det förekom totalt fyra självmord pga depression men hänvisas inte ha något samband med den undersökta behandlingen (44-46), det är dock känt att depression är mer vanligt hos patienter med PS (44,46). Dödsfall var den största anledning till bortfall i Nyholm et al. (41) studie där dödsorsaken var okänt hos nio patienter och icke relaterat till behandlingen i de övriga 14 patienter som avled. Avslutningsvis visar Nyholm et al. (41) att kvinnor avslutar sin behandling i större utsträckning än män, ingen analys av detta utfördes. Slutlig värdering av resultatet Resultatet från denna studie visar på att det finns en mängd kända behandlingskomplikationer vid pumpbehandling med levodopa/karbidopa gel vid PS och att dessa emellanåt ligger till grund för beslut om avslutad behandling. De inkluderade artiklarna använder dock olika begrepp och redovisar inte samma behandlingskomplikationer vilket försvårade jämförelsen. Samband mellan behandlingskomplikationer kopplat till baslinjevariabler, oavsett om de lett till bortfall eller inte, förekommer inte vilket gör att det vetenskapliga underlaget anses vara otillräckligt och någon evidensgradering kan inte utföras. METODDISKUSSION Då de två sökblocken intervention och outcome utgjorde sökblocken i denna studie finns det en ökad risk att artiklar har missats vilket strider emot den primära tanken vid systematiska litteraturstudier som är att genomsöka hela det relevanta forskningsområdet, publicerat såväl som opublicerat (35). Dock har kontakt tagits med forskare inom området för att försöka få in även studier som legat i pipeline vilket ökar chansen att hitta all relevant litteratur (a a). Kriteriet att endast inkludera studier med kvantitativ metodansats har också påverkat resultatet. Då inte alla behandlingskomplikationer leder till avbruten behandling finns det vinster med studier med kvalitativ ansats. I den aktuella sökningen påträffades artiklar som hade både kvantitativ ansats och som använde semistrukturerade 19