TTR-FAP Ökat nordiskt samarbete och erfarenheter från THAOS-registret

Transkript

1 Symposierapport TTR-FAP Ökat nordiskt samarbete och erfarenheter från THAOS-registret oktober 2013 Stockholm

2 Innehåll Bakgrund 3 Epidemiologi och erfarenheter i endemiska och icke endemiska områden 4 Val30Met erfarenheter från Skellefteå och Piteå 4 Att diagnostisera TTR-FAP i Sverige 5 Den danska versionen ärftlig kardiell amyloidos 6 Sökande efter TTR-FAP erfarenheter från Finland 7 Epidemiologi och diagnostik i Frankrike 7 Behandling 8 Levertransplantation vid TTR-FAP 8 Läkemedelsbehandling vid TTR-FAP 9 Tidig diagnos av TTR-FAP 12 Histopatologi i dag och i framtiden 12 Genetisk testning vid TTR-FAP utmaningar och möjligheter 13 Monitorering av perifera neuropatier 14 Klinisk neurofysiologisk utvärdering av TTR-FAP-patienter att identifiera dysfunktion i tunna nervfibrer 15 THAOS-registret utvecklar kunskap och samarbete 16 THAOS och dess möjligheter 16 Gastrointestinala symtom vid TTR-amyloidos en analys av THAOS-data 17 Patientperspektiv 18 Vad kan vi lära av patienterna? 18 Patienter bidrar i forskningen om TTR-FAP 19 2 Vyndaqel (tafamidis meglumin) N07XX08 Rx-läkemedel utanför subventionssystemet. 20 mg mjuka kapslar. Godkänd indikation: Vyndaqel är indikerad för behandling av transtyretinamyloidos (TTR-amyloidos) hos vuxna med symtomgivande polyneuropati i stadium 1, för att fördröja perifer neurologisk försämring. Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Varningar och försiktighet: Fertila kvinnor ska använda lämplig preventivmetod under behandling med Vyndaqel. Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Senaste översyn av produktresumén: För mer information se eller

3 Bakgrund Ärftlig transtyretinamyloidos med polyneuropati är en systemisk, progressiv sjukdom som nedärvs autosomalt dominant. Polyneuropatin vid TTR-FAP kan drabba sensoriska, motoriska och autonoma funktioner. Typiska tidiga symtom är längdberoende axonal neuropati, beroende på skador på tunna nervfibrer. Ett vanligt första symtom är domningar, stickningar och värk i fötterna. Störningarna av känsel och motorik sprider sig uppåt i benen allt eftersom sjukdomen fortskrider. Så småningom uppträder liknande besvär i händerna. Patienten får allt svårare att uppfatta smärta och beröring och att uppfatta och gradera värme och kyla. Många patienter har även en svårbehandlad värk i armar och ben. Senare påverkas även tjockare nervfibrer vilket leder till bl.a. nedsatt proprioception, minskad muskelstyrka och areflexi. Med tiden försämras patientens förmåga att gå och att gripa. Så småningom brukar man behöva gånghjälpmedel och senare rullstol. Hos de flesta patienter förekommer störningar av autonoma funktioner. Det handlar bland annat om gastrointestinala symtom, hjärt-kärlsymtom, påverkan på urinvägarna och njurarna och erektil dysfunktion. Ögonsymtom är också vanliga. TTR-FAP orsakas av felaktig veckning av serumproteinet transtyretin p.g.a. en mutation i transtyretingenen på kromosom 18. Transtyretin bildas framför allt i levern och cirkulerar i form av tetramerer. Vid TTR-FAP är transtyretin instabilt och tetrameren sönderfaller till veckade monomerer som kopplas ihop till fasta fibriller, amyloid. Amyloidfibrillerna inlagras kring nervvävnad och i andra organ, vilket orsakar irreversibla skador. Hittills har närmare 130 olika mutationer i transtyretingenen identifierats hos patienter med transtyretinamyloidos runt om i världen. De flesta mutationerna har autosomalt dominant nedärvning. Olika TTR-mutationer dominerar i olika befolkningar och såväl debutålder som fenotyp i övrigt skiljer sig också mellan befolkningar. Även mutationernas penetrans varierar. Sjukdomen beskrevs första gången i Portugal Portugal är också ett så kallat endemiskt område för TTR-FAP, vilket innebär att frekvensen av TTR-FAP är mycket högre än i andra områden. Andra endemiska områden för TTR-FAP är Japan, Brasilien och svenska Västerbotten och Norrbotten. Utan behandling är den genomsnittliga överlevnadstiden från symtomdebut cirka tio år. De bromsande behandlingar som i dag finns är levertransplantation och läke medlet tafamidis (Vyndaqel ). Symposium om TTR-FAP i Stockholm Under två dagar, oktober 2013, samlades ledande läkare och forskare med inriktning på TTR-FAP till ett symposium i Stockholm. Symposiets fokus låg dels på ökat nordiskt samarbete, dels på erfarenheter från registret THAOS TranstHyretin Amyloidosis Outcomes Survey, en longitudinell observationsstudie dit kliniker som behandlar patienter med TTR-FAP sedan 2007 kan rapportera in data. Symposiet leddes av professor Ole Suhr, medicinkliniken, Norrlands Universitetssjukhus i Umeå. 3

4 Epidemiologi och erfarenheter i endemiska och icke endemiska områden Val30Met erfarenheter från Skellefteå och Piteå Med. dr., fil. dr. Intissar Anan, FAP- teamet i Umeå, Institutionen för folkhälsa och klinisk medicin, Umeå universitet Norrbotten och Västerbotten är endemiska områden för transtyretinamyloidos (även kallat ATTR eller TTR-FAP). Den första svenska patienten beskrevs av Umeåläkaren Rune Andersson Av de många amyloidos relaterade mutationer som identifierats i transtyretingenen är det främst Val30Met som orsakar TTR-FAP i norra Sverige, även om också andra TTR-mutationer förekommer. Fenotypen av Val30Met skiljer sig mellan befolkningar. Till exempel har Sverige en mycket högre genomsnittlig ålder för symtomdebut hos Val30Met-bärare (56 år) än Portugal och Japan (båda 33 år). Studier publicerade 2010 visar bland annat att frekvensen av Val30Met-bärare v arierar inom det endemiska området Västerbotten och ligger på 2,14 procent i Lycksele och 2,83 procent i Skellefteå. En studie publicerad 2008 visar att mutationen har högre penetrans bland bärare i Skellefteå i Västerbotten än bland bärare i Piteå i Norrbotten. I genomsnitt ligger penetransen av mutationen i norra Sverige på omkring tio procent, vilket är en lägre penetrans än i flera andra endemiska områden i världen. De flesta av mutationsbärarna i vårt land förblir alltså symtomfria. Penetransen skiljer inte mellan män och kvinnor, men däremot mellan familjer. Det vanligaste är att sjukdomen börjar med polyneuropati. I en studie av 230 svenska TTR-FAP-patienter med mutationen Val30Met var polyneuropati det första symtomet hos 206 patienter. Hos 11 patienter var gastrointestinala besvär det första symtomet, hos åtta började sjukdomen med hjärtproblem, hos fyra med ögonsymtom och hos en patient med njursvikt. Hjärtkomplikationerna vid TTR-FAP beror på inlagring av amyloid i hjärtmuskeln som orsakar konduktionsstörningar och hypertrofisk (restriktiv) kardiomyopati med arytmier och hjärtsvikt som symtom. Vid denna typ av kardiomyopati är kammarstorleken normal, men väggtjockleken ökad. Dessa hjärtmanifestationer är vanligare bland män med TTR-FAP än bland kvinnor med sjukdomen och vanligare vid sen sjukdomsdebut (efter 50 års ålder) än vid tidig. En mycket specifik och känslig metod för att diagnostisera kardiomyopati på grund av TTR-amyloidinlagring är DPD-scintigrafi. Fenotypen med sen sjukdomsdebut och kardiomyopati har visat sig vara vanligare i Piteå än i Skellefteå, vilket är ytterligare ett exempel på hur varierande bilden av TTR-FAP är. Studier pekar på att dessa variationer kan medieras av skillnader i de inlagrade amyloidfibrillernas uppbyggnad. Histopatologiska undersökningar är i Sverige det första steget för att konfirmera en misstänkt TTR-FAP-diagnos. Med tanke på sjukdomsanlagets låga penetrans har genetisk testning ett begränsat prediktivt värde i vårt land. I genomsnitt ligger penetransen av mutationen i norra Sverige på omkring tio procent, vilket är en lägre penetrans än i flera andra endemiska områden i världen. De flesta av mutationsbärarna i vårt land förblir alltså symtomfria. Penetransen skiljer inte mellan män och kvinnor, men däremot mellan familjer. 4

5 Den första diagnostiska utmaningen är att ens komma på misstanken om TTR- FAP särskilt i områden där sjukdomen vanligtvis knappt förekommer, säger Rayomand Press, överläkare vid neurologkliniken, Karolinska universitetssjukhuset i Huddinge. 16 Vid neurologiska kliniken, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge, har 16 fall av TTR-FAP diagnostiserats sedan Att diagnostisera TTR-FAP i ett icke-endemiskt område i Sverige Med dr, fil dr Rayomand Press, neuro logiska kliniken, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge I Stockholmsområdet, med drygt 2 miljoner invånare, är TTR-FAP mycket sällsynt, men förekomsten har genom inflyttning från norra Sverige och andra länder ökat på senare år. Vid neurologiska kliniken, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge, har 16 fall av TTR-FAP diagnostiserats sedan De flesta av dessa TTR-FAP-patienter kommer från norra Sverige. 14 av patienterna har en Val30Met-mutation och den genomsnittliga debutåldern för sjukdomen är 55 år. På grund av den låga TTR-FAP-frekvensen i regionen var intresset för denna sjukdom tidigare här inte så stort och det kan ha bidragit till att diagnosen i flera fall blev fördröjd. Med ökande intresse för och kunskap om TTR-FAP är diagnostiken nu på väg att förbättras. 5

6 Sedan 2005 erbjuds patienter med anlag för den danska formen av TTR-FAP (Leu111Met) levertransplantation vid de allra första tecknen på klinisk sjukdom. Och alla som fått en sådan profylaktisk transplantation mår bra i dag, berättar Henning Mølgaard. Den danska versionen ärftlig kardiell amyloidos Professor Henning Mølgaard, kardiologiska kliniken, Århus universitetssjukhus, Århus, Danmark I Danmark förekommer en form av transtyretinrelaterad amyloidos som främst drabbar hjärtat. Hittills har denna form av ärftlig kardiell amyloidos bara observerats i Danmark. Den orsakas av mutationen Leu111Met som ärvs autosomalt dominant och har 100- procentig penetrans. I fullt utvecklad form medför fenotypen dessa symtom: n Allvarliga ödem i nedre extremiteter n Andnöd n Allvarlig utvidgning av halsvenen n Små utslag på EKG n Karpaltunnelsyndrom n Restriktiv kardiomyopati n Hypertrofi i vänster och höger ventrikel n Litet hålrum i vänster ventrikel och stora förmak n Ett glittrigt ytlager i myokardiet n Lätt förtjockade klaffar, men normal funktion n Vätska i perikardiet Erfarenheterna tyder på att en levertransplantation förhindrar fortsatt amyloidinlagring i hjärtat. Alla patienter med misstänkt klinisk sjukdom remitteras i dag till transplantation. Sjukdomen debuterar vanligen i 40-årsåldern, amyloidinlagringen i hjärtat fortskrider då mycket snabbt och sjukdomen leder obehandlad till döden inom 1-2 år. Patienterna tillhör en släkt med rötterna i området Djursland på Jyllands östkust. De flesta patienterna har hittats i städerna Randers och Ebeltoft med omnejd, några få har identifierats i Köpenhamn. År 1998 behandlades den första patienten med denna sjukdom i Danmark med samtidig transplantation av lever och hjärta och sedan har ytterligare fyra patienter fått denna behandling. Fyra av de fem hade en normal hjärtfunktion vid den senaste uppföljningen 2012/2013. Två patienter har behandlats med hjärttransplantation för att senare genomgå levertransplantation. Erfarenheterna tyder på att en lever transplantation förhindrar fortsatt amyloidinlagring i hjärtat. Alla patienter med misstänkt klinisk sjukdom remitteras i dag till transplantation. 6

7 Sökande efter TTR-FAP erfarenheter från Finland Docent Sari Kiuru-Enari, neurologiska kliniken, Helsingfors universitetssjukhus, Helsingfors, Finland Det finns en misstanke om att TTR-FAP är underdiagnostiserad i Finland. Den form av ärftlig amyloidos som dominerar i Finland är en systemisk gelsolinrelaterad amyloidos orsakad av mutationen G654A i gelsolingenen. Den finländska familjära amyloidotiska polyneuropatin är en långsamt progredierande sjukdom som nedärvs autosomalt dominant och debuterar i vuxen ålder. Sjukdomsbilden är annorlunda än vid transtyretinrelaterad amyloidos och kännetecknas av kranial neuropati, korneal dystrofi och hudförändringar och senare i sjukdomsförloppet av njur- och hjärtmanifestationer. Det finns omkring ettusen patienter med sjukdomen i Finland och prevalensen är 1:6 000 invånare. Utanför Finland har bara enstaka fall identifierats. Transtyretinrelaterad ärftlig amyloidos anses vara mycket sällsynt i Finland. Det första fallet av TTR-FAP, med Val30Met-mutationen, i landet identifierades Det finns en stor finsk släkt där mutationen förekommer, men familjemedlemmarna har hittills inte varit intresserade av att medverka i studier. En ny transtyretinmutation Lys90Glu har identifierats hos tre medlemmar av en finsk familj. Mutationen kopplas till en amyloidos med sen debut och ögonbesvär och karpaltunnelsyndrom som symtom. Det finns en misstanke om att TTR-FAP är underdiagnostiserad i Finland. Ett forskningsprojekt har startat för att kartlägga ärftliga polyneuropatier med hjälp av molekylärgenetiska metoder som specifika DNA-analyser och Haloplex-analyser. Hittills har inga nya fall av TTR-FAP identifierats i detta projekt. Epidemiologi och diagnostik i Frankrike Professor Violaine Planté-Bordeneuve, neurologiska kliniken, Universitetssjukhuset Henri Mondor, Créteil/Paris, Frankrike 80% Penetransen av Val30Met-mutationen är i befolkningsgruppen med rötter i Portugal hög, omkring 80 procent. I Frankrike kan man urskilja två sinsemellan mycket olika grupper av TTR-FAP-patienter. Omkring en tredjedel av patienterna är personer med portugisiskt ursprung och fenotypen i denna grupp skiljer sig tydligt från fenotypen i gruppen med franskt ursprung. Den portugisiska varianten av TTR-FAP i Frankrike orsakas genomgående av mutationen Val30Met och karaktäriseras av längdberoende axonal neuropati. Sjukdomen debuterar oftast före 35 års ålder och startar med nedsatt känsel i fötterna, ofta i kombination med autonom dysfunktion. Nästan alla patienter i denna grupp känner till släktingar med TTR-FAP. Patienterna med franskt ursprung tillhör någon av cirka 300 familjer och bland dem är bilden av sjukdomen mycket mer heterogen. Här förekommer fler än 25 olika TTR-mutationer och Val30Met utgör 40 procent. Den genomsnittliga debutåldern är 58 år och omkring en tredjedel känner inte till några släktingar med sjukdomen. I denna grupp finns flera olika fenotyper hjärtsymtom dominerar i vissa och neuropati i andra och det finns även uttalade blandformer. Penetransen av Val30Met-mutationen är i befolkningsgruppen med rötter i Portugal hög, omkring 80 procent. Den genomsnittliga penetransen av mutationerna i gruppen med franskt ursprung är betydligt lägre 18 procent av bärarna har insjuknat vid 50 års ålder. På grund av den positiva familjehistorien och den karaktäristiska symtombilden går det i regel snabbare att ställa diagnos hos patienter med portugisiskt ursprung. Symtomfria bärare följs upp med regelbundna undersökningar. Syftet är att kunna ställa diagnos så tidigt som möjligt om symtom uppträder och därmed sätta in behandling tillräckligt tidigt för att effektivt hejda sjukdomsförloppet. Mutationsbärare i den portugisiska gruppen följs från 25 års ålder och övriga från 45 års ålder. 7

8 Behandling Levertransplantation vid TTR-FAP Professor Bo-Göran Ericzon, transplantationskirurgiska kliniken, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge År 1990 genomfördes vid universitetssjukhuset i Huddinge världens första levertransplantation på indikationen TTR-FAP. Uppföljning visade att leverbytet minskade produktionen av felaktigt (Val30Met) transtyretin med mer än 95 procent. Levertransplantation har visat sig kunna bromsa sjukdomsförloppet hos 90 procent av patienter med mutationen Val30Met. Vid andra transtyretinmutationer har metoden inte varit riktigt lika effektiv, men de goda resultaten vid Val30Met har gjort levertransplantation till en etablerad behandlingsmetod vid transtyretinrelaterad amyloidos. Femårsöverlevnaden hos levertransplanterade patienter med Val30Met låg åren på 86 procent. Män med en sen sjukdomsdebut får ofta sämre effekt av behandlingen än andra TTR-FAP-patienter. Ju tidigare i sjukdomsförloppet transplantationen görs, desto bättre blir effekten på symtom och överlevnad. I världsregistret för levertransplantationer vid TTR-FAP; The Familial Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Registry ( finns nu data om transplanterade patienter. Det görs sammanlagt i genomsnitt 125 lever transplantationer vid TTR-FAP om året i 19 länder över hela världen. De senaste siffrorna tyder på en minskning av antalet transplantationer, sannolikt orsakad av att nya behandlingsmetoder utvecklats. En begränsande faktor när det gäller transplantationer är tillgången på organ. När det gäller TTR-FAP har detta problem kunnat minskas med hjälp av dominotransplantationer. Vanligen fungerar det bra, i ett fåtal fall har även patient nummer 2 så småningom fått amyloidinlagringar och då behövt genomgå ytterligare en transplantation. 125 Det görs sammanlagt i genomsnitt 125 levertransplantationer vid TTR-FAP om året i 19 länder över hela världen. 8

9 Länge saknades sjukdomsmodifierande behandling vid TTR-FAP, men 1990 togs ett viktigt steg när världens första levertransplantation på indikationen TTR-FAP genomfördes på Karolinska i Huddinge under ledning av professor Bo-Göran Ericzon, här flankerad av Jenni Jonasson, forskare vid Umeå universitet. 9

10 Läkemedelsbehandling vid TTR-FAP Professor Violaine Planté-Bordeneuve, neurologiska kliniken, Universitetssjukhuset Henri Mondor, Créteil/Paris, Frankrike En invasiv behandling som levertransplantation är inte lämplig för alla patienter och det är angeläget att få fram läkemedel mot sjukdomen. Tidigare fanns enbart symtomlindrande läkemedel tillgängliga för TTR-FAP-patienter. I dag pågår dock en lovande utveckling där läkemedel mot amyloidinlagringen vid TTR-FAP tas fram. I november 2011 godkände Europakommissionen det första läkemedlet för behandling av TTR-FAP. Läkemedlet Vyndaqel (tafamidis) är godkänt för behandling av transtyretinamyloidos hos vuxna med symtomgivande polyneuropati i tidigt stadium. I september 2013 godkändes Vyndaqel för TTR-FAP-behandling även i Japan. Vyndaqel ges oralt som kapslar, 20 mg/dagl. Läkemedlet stabiliserar det muterade transtyretinet. Transtyretin cirkulerar normalt i kroppen i form av tetramerer. Vid TTR- FAP är transtyretin instabilt och tetrameren sönderfaller till felveckade monomerer som kopplas ihop till amyloidfibriller. Vyndaqel binder selektivt till specifika ställen på transtyretinmolekylen och stabiliserar tetrameren. Det förhindrar att proteinet faller sönder till mindre enheter och bromsar på så vis amyloidbildningen. Registreringsstudien var en 18 månader lång, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie där säkerhet och effekt av Vyndaqel utvärderades hos 128 patienter med TTR-FAP, huvudsakligen i det tidigaste sjukdomsstadiet. Det har även gjorts en förlängningsstudie under ett år av långsiktig säkerhet och effekt hos 86 patienter. Data från förlängningsstudien visade bland annat att tafamidis fördröjer sjukdomsutvecklingen och bibehåller livskvaliteten. Patienter som behandlats med tafamidis i 30 månader hade bättre bevarad neurologisk funktion (mätt med NIS-LL) än patienter som inledningsvis fick placebo i 18 månader och först därefter Vyndaqel i 12 månader. Fler läkemedel mot TTR-FAP är under utveckling. Ytterligare ett transtyretinstabiliserande preparat har prövats i fas II/III-studie. Övriga intressanta läkemedelsstrategier som studeras vid TTR-FAP är dels genterapi, dels att försöka få fram substanser som kan lösa upp amyloid och även förhindra nybildning. En stark förhoppning är att vi i framtiden kommer ha tillgång till flera olika läkemedelsbehandlingar vid TTR-FAP. Då kan även intressanta möjligheter att kombinera olika behandlingar öppna sig. Tidigare fanns enbart symtomlindrande läkemedel tillgängliga för TTR-FAP-patienter. I dag pågår dock en lovande utveckling där läkemedel mot amyloidinlagringen vid TTR-FAP tas fram. 10

11 Vi måste hitta bättre markörer för att underlätta tidig diagnos, säger professor Violaine Planté-Bordeneuve, framstående TTR-FAP -forskare vid neurologiska kliniken vid universitetssjukhuset Henri Mondor i Paris. 11

12 Tidig diagnos av TTR-FAP Histopatologi i dag och i framtiden Professor Per Westermark, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Uppsala universitet En säker diagnos av amyloidos kräver biopsitagning och histopatologisk analys. Biopsin kan tas från en vävnad som utifrån symtomen misstänks innehålla amyoloid inlagringar, till exempel njure, lever eller nervvävnad. Man kan också välja att ta biopsin från vävnad som inte är kopplad till några av symtomen, men som av erfarenhet innehåller amyloidinlagringar vid systemisk amyloidos. Exempel på sådana vävnader är rektumslemhinnan, spottkörtlar, tunntarmen, sköldkörteln och subkutan fettvävnad. I Sverige rekommenderas i första hand subkutan fettvävnad som vanligtvis tas från buken. Detta är en lämplig vävnad både ur klinisk synvinkel och för forskningsändamål. Att påvisa amyloid i vävnad kräver strikta protokoll, god utrustning och erfarenhet. Överdiagnostik kan bland annat bero på att felaktiga färgningsmetoder med Kongorött förekommer. Kongorött är en utmärkt markör för amyloid i erfarna händer, men små misstag kan leda till överdiagnostik genom att andra komponenter än amyloid tar färg. Patologisk underdiagnostik kan bero på brist på erfarenhet eller på utrustningen. Det är angeläget att koncentrera det histopatologiska arbetet med amyloidos till ett litet antal centra med specialkunskap. När det gäller att typbestämma inlagrad amyloid kan olika metoder användas. Immunohistokemisk analys kan vara bra, men det finns fallgropar eftersom de kommersiellt tillgängliga antikropparna har begränsningar i detta sammanhang. Laboratoriet vid institutionen för immunologi, genetik och patologi i Uppsala har dock utvecklat antikroppar som fungerar mycket bra för typbestämning av amyloid. Två morfologiskt olika fibrilltyper har identifierats vid transtyretinrelaterad amyloidos. Amyloidinlagringarna vid TTR-FAP består antingen av hela transtyretinmolekyler eller av en blandning av helt transtyretin och mindre fragment av molekylen. Symtombilden skiljer sig mellan patienter med enbart helt transtyretin i amyloidinlagringarna och dem med fragmenterat transtyretin. Inlagringarna ser olika ut och har olika vävnadsfördelning. Den senare typen är mer relaterad till kardiomyopati än amyloid med enbart helt transtyretin. Amyloidfibriller som innehåller fragment har också en ökad förmåga att dra till sig normalt, icke muterat transtyretin, vilket gör att amyloidinlagringarna kan fortsätta att öka även efter en levertransplantation med progressiv kardiomyopati som följd. Varför särskilt amyloid innehållande fragmenterat TTR attraherar icke muterade molekyler är oklart men det kan vara via en prion-lik mekanism. Det två formerna ter sig som tydligt skilda varianter av TTR-FAP och arbete pågår med att studera uppkomstmekanismerna. Amyloid inlagras överallt i kroppen, men vi rekommenderar att biopsier tas från subkutan fettvävnad från buken. Dessa fungerar oftast mycket bra både för diagnostik och för forskningsändamål, säger Per Westermark, professor vid Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Uppsala universitet. 12

13 Genetisk testning vid TTR-FAP utmaningar och möjligheter PhD Jenni Jonasson, Klinisk genetik/laboratoriemedicin, Norrlands universitetssjukhus, Umeå När man hittar en mutation är nästa steg att utvärdera om den är sjukdomsframkallande. Då är det viktigt med en utförlig remiss där det till exempel framgår om det finns en familjebakgrund och symtombild som stöder den diagnos som övervägs. Transtyretingenen är en mycket liten gen, belägen på kromosom 18. Hittills finns 127 TTR-mutationer i The Human Gene Mutation Database. Majoriteten är missensemutationer och resulterar i amyloidos. Nomenklaturen för TTR-mutationer i litteraturen följer vanligen inte de genetiska konventionerna. Enligt dessa ska mutationen Val30Met som ligger bakom flertalet svenska fall av TTR-FAP exempelvis skrivas TTR NM_ c.[148g>a];[=],p. (Val50Met). Det finns såväl direkta som indirekta metoder att upptäcka TTR-mutationer. En användbar indirekt metod är allelspecifik, semikvantitativ PCR. Fördelarna med indirekta metoder är att de ofta är både billiga och snabba. De passar bra för presymtomatisk testning. Nackdelen med indirekta metoder är att man måste veta vad man letar efter. En användbar direkt metod är sekvensering enligt Sangermetoden. Denna identifierar 99 procent av alla stop- och missensemutationer. Direkta metoder passar när man inte vet vilka genetiska avvikelser man letar efter och är vanligen dyrare och mer arbetskrävande än indirekta metoder. Massiv parallellsekvensering är en teknik som tillåter simultan analys av ett stort antal gener. I ett forskningslaboratorium kan denna teknik vara användbar vid genetisk testning av TTR-FAP för att exempelvis identifiera modifierande faktorer som påverkar mutationens genomslagskraft. I ett kliniskt laboratorium skulle tekniken kunna användas till exempel om man utifrån symtomen misstänker att det finns ett annat, överlappande tillstånd. När man hittar en mutation är nästa steg att utvärdera om den är sjukdomsframkallande. Då är det viktigt med en utförlig remiss där det till exempel framgår om det finns en familjebakgrund och symtombild som stöder den diagnos som övervägs. När det gäller presymtomatisk genetisk testning för TTR-FAP finns flera etiska och medicinska utmaningar. Den låga penetransen hos den vanligaste sjukdomsframkallande TTR-mutationen i Sverige är en av de faktorer man måste ta hänsyn till. Det är viktigt med genetisk rådgivning för att möjliga mutationsbärare som är symtomfria ordentligt ska kunna diskutera igenom om man ska testa sig eller ej och hur ett eventuellt positivt utfall ska följas upp. 99% En användbar direkt metod är sekvensering enligt Sangermetoden. Denna identifierar 99 procent av alla stop- och missensemutationer. 13

14 Monitorering av perifera neuropatier Professor Henning Andersen, Neurologiska kliniken, Århus universitetssjukhus, Danmark Att följa den kliniska utvecklingen av perifera neuropatier, som vid TTR-FAP, är svårt bland annat eftersom de perifera nerverna inkluderar så många olika typer av nerver och nervfibrer. En annan svårighet är att dessa neuropatier ofta utvecklas mycket sakta, vilket gör att monitorering måste pågå under lång tid för att man exempelvis ska se om en behandling gör nytta eller ej. Dessutom förekommer ofta, som vid TTR-FAP, flera olika fenotyper med delvis olika symtombilder och metoderna för monitorering behöver anpassas efter den aktuella fenotypen. Det finns ännu ingen särskild mätmetod för att monitorera neuropatin vid TTR- FAP, ofta används samma mätinstrument som vid monitorering av diabetesneuropati. Vid registreringsstudierna av TTR-FAP-läkemedlet Vyndaqel användes till exempel instrumenten Neurological Impairment Score Lower Limb, The Norfolk Quality of Life Diabetic Neuropatihy Questionnaire tillsammans med olika tester för tunna och grova nervfibrer. Det är viktigt att kombinera klinisk utvärdering inklusive funktionstester med objektiva mätningar av nervfunktion, så som nervkonduktionsstudier. Det är även viktigt att ha med patientrelaterade perspektiv i monitoreringen genom att studera bland annat livskvalitet och ADL-funktion. Det är viktigt att kombinera klinisk utvärdering inklusive funktionstester med objektiva mätningar av nervfunktion, så som nervkonduktionsstudier. 14

15 Klinisk neurofysiologisk utvärdering av TTR-FAP-patienter att identifiera dysfunktion i tunna nervfibrer Docent Erik Nordh, Institutionen för klinisk neurofysiologi, Norrlands universitetssjukhus, Umeå QST-testning ska alltid göras bilateralt samt distalt och proximalt i nedre extremiteter och åtminstone distalt i händerna. En klassisk metod att bedöma det autonoma nervsystemets funktion är att mäta variationer i hjärtrytmen. Inom klinisk neurofysiologi utreds vanligen skador i nervsystemet med hjälp av mätningar av de elektriska egenskaperna i kroppens nervtrådar, men funktionen i de tunna nervtrådar som först skadas vid amyloidos, kan inte mätas på detta sätt. För att utvärdera funktionen i sådana nervtrådar används i stället bland annat psykofysiska metoder som mäter hur kraftiga retningar som behövs för att sinnesstimuleringar ska uppfattas, Quantitive sensory testing, QST. För att bedöma funktionen hos de tunna nervtrådarna vid FAP mäts bland annat förmågan att känna varma och kalla temperaturer. Patienter med tidiga stadier av polyneuropati kan, i varierande grad, uppleva förlust av temperatursinnet, en brännande känsla i fötterna, en kylande känsla i fötterna, torra ögon, muntorrhet och gastrointestinala störningar. Bra screeningverktyg som den allmänpraktiserande läkaren kan använda vid den neurologiska undersökningen för att upptäcka tidiga stadier av polyneuropati är att fråga om patienten har kalla eller varma fötter, och sedan ställa patientens upplevelse i relation till huruvida andra som känner på fötterna tycker att de känns kalla eller varma. Man kan också lägga sin hand mot patientens hud och fråga om patienten känner handen, och om den i så fall känns kall eller varm. Det är även att rekommendera att använda en teknisk metod för att objektivt mäta om patienten kan uppleva kyla och värme. När en patient remitterats för utredning i ett neurofysiologiskt laboratorium är metoder som kan användas för att tidigt identifiera dysfunktion i tunna nervtrådar QST, men också temperatursinnestest, elektroneurografi, elektromyografi och tester av den autonoma funktionen. QST-testning ska alltid göras bilateralt samt distalt och proximalt i nedre extremiteter och åtminstone distalt i händerna. En klassisk metod att bedöma det autonoma nervsystemets funktion är att mäta variationer i hjärtrytmen. Det är angeläget att fortsätta att utveckla de kliniska neurofysiologiska rutinerna när det gäller TTR-FAP eftersom neurofysiologisk utvärdering behövs inte bara vid screening bland patienter med tecken på generaliserad perifer neuropati utan även vid utredning av patienter med misstänkt TTR-FAP och vid uppföljning av patienter som fått denna diagnos. 15

16 THAOS-registret utvecklar kunskap och samarbete THAOS och dess möjligheter Professor Ole Suhr, medicinkliniken, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Ett viktigt verktyg för att både öka vetandet om TTR-FAP och att sprida kunskap om sjukdomen är registret THAOS TranstHyretin Amyloidosis Outcomes Survey, THAOS startade 2007, finansieras av Pfizer och är en longitudinell observationsstudie dit alla kliniker som behandlar patienter med TTR-FAP kan rapportera in data. Viktiga syften med studien är att n bättre kunna förstå och karaktärisera naturalförloppet vid TTR-associerad amyloidos genom att studera en stor och heterogen patientpopulation. n samla data som kan användas för att utveckla riktlinjer och rekommendationer. n informera och utbilda kliniskt verksamma om handläggning av denna sjukdom.. TTR-FAP ger delvis skilda bilder i olika befolkningsgrupper och vi kan lära mycket av varandra säger Ole Suhr, adjungerad professor vid Norrlands universitetssjukhus, som ledde symposiet. 16

17 17 Forsknings- och vårdenheter i 17 länder (mars 2013) har anslutit sig. Det allra främsta syftet med THAOS är att skapa ett forum för forskare och kliniker. Ett sådant forum underlättar kontakt mellan läkare som behandlar patienter med denna sjukdom. Det kan också bidra till att skapa ett nätverk av forskningsgrupper som arbetar med THAOS-data och därmed till utveckling av nya forskningsprojekt, bland annat forskningsprojekt för unga forskare. THAOS-registret ger unika möjligheter att beskriva det breda spektrum av fenotyper, genotyper och samband mellan dem som sjukdomen uppvisar i världen. Till dags dato har 17 länder har anslutit sig. Det land som rapporterat flest fall är Portugal, nästan hälften av de registrerade patienterna hör hemma där. I fallande ordning kommer sedan USA, Italien, Frankrike, Brasilien, Tyskland, Sverige, Japan, Argentina, Mexiko, Danmark och gruppen övriga länder (den sistnämnda står tillsammans för bara 1,5 procent av fallen). De uppgifter som registreras om såväl patienter med symtom som konstaterade mutationsbärare är bland annat etnicitet, hereditet och i förekommande fall debutålder för sjukdomen. Symtom och komplikationer registreras också, liksom data om livskvalitet. Även uppgifter om behandling och behandlingsresultat (överlevnad) registreras. Vid halvårsskiftet juni-juli 2013 hade totalt 72 enheter anslutit sig. Av dessa enheter hade 44 rapporterat in data om patienter med TTR-associerad amyloidos. Data om sammanlagt patienter hade inrapporterats. I omkring 90 procent av dessa fall har en TTR-mutation konstaterats och den dominerande är Val30Met. En dryg tredjedel av mutationsbärarna i registret är symtomfria. Gastrointestinala symtom vid TTR-amyloidos en analys av THAOS-data Med dr Jonas Wixner, FAP-teamet i Umeå, och Institutionen för folkhälsa och klinisk medicin, Umeå Universitet Det finns ett tydligt samband mellan förekomst av gastrointestinala symtom och försämringar av både näringsstatus och hälsorelaterad livskvalitet. I ett forskningsprojekt om gastrointestinala manifestationer vid TTR-associerad amyloidos används data från THAOS-registret. Syftet med projektet är att studera prevalensen av olika symtom från matsmältningskanalen både vid olika former av ärftlig TTR-amyloidos och vid former av sjukdomen utan TTR-mutation (alltså med normalt TTR). Dessutom studeras hur dessa symtom påverkar patienternas näringsstatus och hälsorelaterade livskvalitet. Data om patienter från juni 2013 analyseras. Modified body mass index, mbmi används som ett mått på näringsstatus. För att utvärdera den hälsorelaterade livskvaliteten används instrumentet EQ-5D Index Score. Analysen (under publicering) visar att gastrointestinala symtom är vanliga vid TTR-associerad amyloidos, även i tidiga sjukdomsstadier. Dessa symtom ökar också ju längre sjukdomen varar. Den allra vanligaste gastrointestinala manifestationen är viktförlust, som förekommer hos 37 procent av dem med sjukdomsdebut före 50 års ålder och 21 procent av dem med senare sjukdomsdebut. Andra vanliga (rapporteras av 7-34 procent av patienterna) mag-tarmsymtom är illamående, tidig mättnadskänsla, kräkningar, förstoppning, diarré, omväxlande diarré och förstoppning samt avföringsinkontinens. Det finns ett tydligt samband mellan förekomst av gastrointestinala symtom och försämringar av både näringsstatus och hälsorelaterad livskvalitet. Det är viktigt att noggrant och fortlöpande utvärdera den gastrointestinala funktionen hos patienter med TTR-associerad amyloidos. 17

18 Patientperspektiv Vad kan vi lära av patienterna? Med. dr. Lars Wikström, Kliniken för invärtesmedicin och geriatrik, Skellefteå lasarett n Tre patientfall som kan bidra till en bild av förloppet vid TTR-FAP hos patienter i norra Sverige: Fall 1 En man född 1943 som 1990 sökte läkare på grund av att han kände en konstig känsla i vänster ben när han joggade. Året därpå hade symtomen vidareutvecklats och han hade smärta i båda fötterna. Förmågan att känna varmt och kallt hade gått f örlorad i fötter och underben ställdes diagnosen TTR-FAP. Förmågan att känna varmt och kallt gick förlorad i hela benen och 1993 tillstötte problem med impotens och svårigheter att urinera. Han fick även hjärtrytmproblem. År 1994 ställdes han i kö för levertransplantation och de närmaste två åren fortsatte försämringen med bland annat ökande smärta, mag-tarmbesvär och gångsvårigheter. I april 1995 genomfördes levertransplantationen och patienten återhämtade sig trots vissa komplikationer väl. Fyra månader efter operationen var han ute på älgjakt. Under hade han en del gastrointestinala problem efter transplantationen. Dessa gick småningom över, men de TTR-FAPrelaterade magtarmbesvären med förstoppning och ibland diarré höll i sig drabbades han av en knäfraktur. Den pågående prednisolonbehandlingen avbröts och behandling av osteoporos inleddes fick han en pacemaker. Han hade migrän som framgångsrikt behandlades med Norvasc konstaterades höga leverenzymer som kvarstod trots läkemedelsbyte. En biopsi visade toxicitet och leverenzymerna normaliserades med tiden. Åren var en någorlunda stabil period även om patienten behövde börja använda en käpp när han skulle gå och hade vissa urineringssvårigheter gick han i pension utvecklade patienten glaukom som inte svarade på farmakologisk behandling utan opererades. Efter operationen tillstött infektion och katarakt. Nu väntar patienten på kataraktoperation. Fall 2 En kvinna född 1942 insjuknade 1992 med trötthet, proteinuri och hög sänka. Vävnadsbiopsi från njurarna visade amyloidinlagringar. Vid undersökning visade det sig att hon även hade känselbortfall i fötterna. Diagnosen TTR-FAP ställdes samma år fick hon pacemaker på grund av AV-II och ställdes i kö för lever- och njurtransplantation. Dessa genomfördes Hon drabbades av postoperativ CMV- infektion som framgångsrikt behandlades. Patienten har sedan dess haft en stabil och normal leverfunktion. Njurfunktionen har under lång tid varit nedsatt men stabil, men de senaste åren har en viss försämring noterats. På senare tid har hon besvärats av sakta tilltagande gångsvårigheter samt fått ögon problem i form av glaukom som opererats flera gånger. Ögonsymtomen har lett till synbortfall. Patienten har utvecklat högt blodtryck och har utretts för misstänkta TIA-attacker. När blodtrycks medicineringen ändrades försvann dessa attacker. Kvinnans två barn har också TTR-FAP och har genomgått lever transplantationer. Fall 3 Kvinna född Patienten har sedan tonåren haft problem med omväxlande förstoppning och diarré ställdes diagnosen IBS och en förändring av dieten minskade symtomen började hon få värk i fötterna och minskad känsel i vänster fot. Året därpå diagnostiserades hon med TTR-FAP och genomgick en lever transplantation och 2010 födde hon sina två barn. Graviditeter och förlossningar var normala, med endast små förändringar av medicineringen. Problemen med diarré fortsatte efter transplantationen, men då beroende på malabsorption av galla. Medicinering minskade dessa symtom. Leverfunktionen är i stort sett stabil, men patienten har problem med takykardi. 18

19 Patienter bidrar i forskningen om TTR-FAP Ove Rehnberg, ordförande i FAMY Norrbotten, Piteå FAMY Norrbotten är en intresseförening för personer med TTR-FAP och deras anhöriga. Föreningen arbetar med stöd till medlemmarna, utåtriktad information om sjukdomen samt insamling av forskningsmedel och forskningsfinansiering. Föreningen bildades 2001 och har drygt 400 medlemmar, de flesta bor i norra Sverige. Det finns även en annan patientförening för personer med TTR-FAP FAMY med kansli i Skellefteå. Sammanlagt finns cirka 300 patienter med TTR-FAP i Sverige i dag. Vården har på senare år utvecklats i positiv riktning i och med skapandet av de särskilda FAPteamen vid sjukhusen i Umeå, Skellefteå och Piteå. Många TTR-FAP-patienter tycker det är angeläget att bidra till forskningen om sjukdomen, både genom att samla in forskningspengar och att ställa upp som försökspersoner. Det är viktigt att forskare ger tydlig återkoppling om forskningens resultat och utveckling till patienter som bidrar. FAP -teamen som har skapats vid sjukhus i Norrbotten och Västerbotten är det bästa som hänt oss patienter, säger Ove Rehnberg som själv fått diagnosen TTR-FAP. Idag är han ordförande i patientorganisationen FAMY-Norrbotten. 19

20 Narva Pfizer AB Sollentuna Telefon VYN PSE01