INFEKTIONSBIOLOGI EN ÖVERSIKT. Peter Bergman, MD, PhD ST-läkare, Klinisk Mikrobiologi Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge

Transkript

1 INFEKTIONSBIOLOGI EN ÖVERSIKT Peter Bergman, MD, PhD ST-läkare, Klinisk Mikrobiologi Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge

2 HUR KAN VI VARA FRISKA? Psoriasin Gläser et al, Nat Immunology, 6: (2005)

3 INNEHÅLL Igenkänning en nödvändighet Immunsvar - immunkorrelat Något är fel med den naturliga immuniteten några exempel Nya terapeutiska möjligheter? Ny biologisk terapi nya infektioner Infektioner och autoimmunitet ny differentaldiagnostik.

4 IGENKÄNNING DET FÖRSTA STEGET

5 NATURLIG IMMUNITET

6

7 TOLL LIKE RECEPTORS Garantziotis et al, Ann Rev Med, 2007

8

9 THE DANGER HYPOTHESIS Polly Matzinger Danger and Stranger

10 IGENKÄNNING 5 CHECKPOINTS Storleken spelar roll lösliga eller sammansatta PAMPs Död eller levande? Patogen eller commensal? Invasion eller kolonisation? Krig eller fred anatomisk lokalisation spelar roll för utfallet Magarian Blander och LE Sander, Nat Rev Immunol, 2012

11 DEAD OR ALIVE

12 PATOGEN ELLER ICKE-PATOGEN? Igenkänning av virulensfaktorer The guard hypothesis

13 INVASION ELLER KOLONISATION?

14 LOCATION, LOCATION AND LOCATION

15 IMMUNSVARET

16 IMMUNFÖRSVARET EN ÖVERSIKT Naturlig immunitet (Innate Immunity) Epitel Komplement-systemet Neutrofila granulocyter Makrofager Dendritiska celler NK-celler Adaptiv immunitet B-celler T-celler Cytokiner Chemokiner Prostaglandiner Leukotriener ATP ETC, MM

17 HUR FÖRSVARAR SIG INSEKTER MOT MIKROORGANISMER? Hyalophora cecropia Cecropiner Steiner et al, Nature, 1981

18 SÅR SOM ALLTID LÄKER Magainins Zasloff M, PNAS, 1987

19 NEUTROFILA GRANULOCYTER Mechnikov, 1908 Zeya and Spitznagel, 1963 Odeberg and Olsson, 1975 Selsted et al, 1985 Ilya Mechnikov Defensins

20 ANTIMIKROBIELLA PEPTIDER Effector molecules of innate immunity Plants, insects and mammals Broad spectrum (virus, bacteria och fungi) Bloodcells Epithelia Constitutive, induction or downregulation Immunmodulatory (activating, adjuvance)

21 CHARGED OCH LIPOPHILIC Amfipathic structure Selective activity Zasloff M. Nature 2002;415:389-95

22 LYSIS OF MEMBRANE Oren Z et al., Biochem J, 1999

23 DEFENSINS: Alpha-defensins: HNP1-3 neutrophilic cells HD5 and HD6 small intestine Beta-defensins: Epithelial cells CATHELICIDINER: Both in bloodcells and epithelial cells One single gene in man (3p21) Human: LL-37 Mouse: CRAMP Rabbit: CAP18

24 LL-37 Proteinase 3 Holoprotein: cathelicidin, hcap18 Proform: cathelin domain Active form: LL-37

25 CLINICAL EXAMPLES Skin Psoriasis Atopic Eczema Airways LL-37, tuberculosis and vitamin D Gut 1. HD5 and Salmonella 2. REGIII-g and mucus 3. LL-37 and Shigella Hercules, Rome 1546

26 HD5 AND SALMONELLA Salzman et al, Nature, 2003

27 REGIII-GAMMA AND MUCUS Keep the distance Loss of REGIII gamma leads to impaired mucus and inflammation Implications for Crohns disease Vaishnava, Science 2011

28 AMP, BUTYRATE AND SHIGELLA Human (LL-37) Rabbit (Cap18) d.1 d.11 d.30 d.60 Islam et al, Nat Med, 2001, Feb Raquib et al, PNAS, 2006, Jun 13

29 PSORIASIS AND ATOPIC ECZEMA PSORIASIS High expression of AMP => Few infections ATOPIC ECZEMA Low expression of AMP => Many infections Ong et al, NEJM, 2002, Oct 10

30 TH17-CELLER VAD ÄR DET? Mucosal immunity Autoimmunity T-REG

31 NOVEL CONCEPT: TH17-CELL/AMP-CIRCUIT Antimicrobial peptides/proteins Bacteria APC:DC Th17 IL-17 and IL-22 Recruitment ofof neutrophils

32 Hyper IgE-syndrome (Jobs syndrome): STAT3-mutations Clinical picture: Airway-infections, Staph-abscesses, Candida-infections och skeletal deformations. Deficient Th17-cells in these patients. Lack of antimicrobial factor?

33 DEFEKTER I DEN NATURLIGA IMMUNITETEN NÅGRA EXEMPEL

34 SINGLE MUTATION POLYGENIC/COMPLEX Casanova Grimbacher Netea

35 Defects in innate immunity and susceptibility to infection Von Bernuth et al, Science, 2007 Von Bernuth et al, Science, 2007 Ku et al, JEM, 2007

36 DEFEKTER I TLR OCH IL-1 SIGNALERING

37 NATURLIG IMMUNITET OCH CANDIDA Netea et al, Trends in Immunol, 2010

38 GENERATION OF TH17-CELLS

39 AR: IL17R deficiency AD: IL17F deficiency Finns också: APOCED med auto-ak mot IL-17 Puel et al, Science, 2011

40 CANDIDA KÄNNER IGEN IL-17

41 MUCOSAL VS SYSTEMISK CANDIDA INFEKTION

42 NYA TERAPEUTISKA MÖJLIGHETER?

43 NY TERAPI MOT INFEKTIONSSJUKDOMAR? Nya antibiotika Nya antiviraler (Direct Acting Antivirals, HCV) Virulenshämmare Fagterapi Vitamin D Zink Isoleucin Arginin

44 NYA VACCIN HIV Malaria TB Dengue Meningokocker, grupp B RSV Norovirus (NEJM 2012) Herpes Simplex typ II (NEJM 2012)

45 VITAMIN D

46 Active Vitamin D binds VDR and forms a heterodimer with RXR

47 VDRE FINNS BARA I DEN HUMANA LL-37 GENEN Gombart et al, FASEB J, 2004; Wang et al, J Immunol, 2005; Weber et al, JID, 2005 VDRE only in the human CAMP-gene. NOT in mouse

48 VITAMIN D, TB OCH LL-37 Liu et al, Science, online, 23 feb 2006 Vitamin D is necessary for an efficient anti-tb defence The effect is largely mediated via LL-37

49 Experimental set-up Lipopeptid TLR1/2 + Makrofag M. tuberculosis Fetal calfserum (FCS): Killing requires vitamin D Human serum (HS): Killing WITHOUT vitamin D

50 Vit D deficiency leads to lower LL-37 levels. Can be adjusted with exogenous vit D. RNA-interference Macrophages kill TB via LL-37 Liu et al, Science, 2006 Liu et al, J. Immunol, 2007

51 TLR-STIMULERING + VITAMIN D => LL-37 => AVDÖDNING AV TB Zasloff M, Nat Med, 2006 April

52 TUBERCULOSIS OCH SANATORIA

53 NY BIOLOGISK TERAPI NYA INFEKTIONER

54 BIOLOGISK TERAPI NYA UTMANINGAR FÖR INFEKTIONSMEDICINEN TNF-alpha, tuberkulos, listeria, legionella Anti-CD 20 rituximab: PML, JC-virus Abatacept: anti-ctla4 IL-1-? Tociluzimab, IL-6 Fingolimod, zoster, pneumonia, RTI Natalizumab, PML, JC-virus

55 TNF-ALPHA OCH TB Steffen Stenger, JCI, 2010

56 INFEKTIONER OCH AUTOIMMUNITET NY DIFFERENTIALDIAGNOSTIK? Limbisk encefalit Paraneoplastisk encefalit NMDA, GABA, GAD, mfl Josep Dalmau, Angela Vincent

57

58 INFEKTIONER OCH AUTOIMMUNITET NYA DIFFERENTIALDIAGNOSER ATT TÄNKA PÅ Autoimmun encephalit Reumatisk feber Glomerulonefrit PANDAS? Narkolepsi? Chronic Fatigue Syndrome (CFS)??

59 SLUT Tack för mig! Frågor? Feedback?