Gestageners effekt på endometriet OLE ERIK IVERSEN

Transkript

1 Bakgrundsdokumentation Gestagener som tillägg till östrogen-behandling i klimakteriet Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarnas enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Gestageners effekt på endometriet OLE ERIK IVERSEN Viktigaste indikationen för gestagener vid östrogensubstitution är att motverka den stimulerande effekten på endometriet. De viktigaste antiöstrogena mekanismerna är att hämma DNA-syntes, nedreglera östrogen- och progesteronreceptorerna, öka koncentrationen av 17beta dehydrogenas som konverterar östradiol till det mindre potenta östron samt en antimitotisk effekt. Dessa effekter är dynamiska vid cyklisk östrogen-gestagenbehandling men vid kontinuerlig kombinerad behandling utvecklas ett stabilt tillstånd efter 3-6 månader, morfologiskt karaktäriserat av bristande mitoser i epitelet och desidualisering av stroma. Gestageneffekter är avhängiga av dosen, durationen av behandlingen, typ av gestagen och administrationssätt. Vidare är bilden komplicerad av individuella variationer och vad som är biologiskt jämförbara doser är osäkert eftersom motstridande resultat föreligger baserade på olika testmetoder för relativ biologisk potens. Effekterna kan också vara olika på de tre definierade delarna av endometriet: a) epitel och körtlar b) endometriestroma c) endometriekärl Morfologiska förändringar består av ökande veckning av körtlar, cellerna får vakuoler och så småningom ses sekret intraluminalt. Effekterna kan för jämförelse mellan olika regimer kvantifieras med olika morfometriska metoder. Biokemiska effekter består av hämning av både östrogen- (ER) och progesteronreceptorn (PR). Detta kan mätas efter få timmar men når ett maximum efter cirka sex dagar. Mot denna bakgrund har man som ett minimum fastslagit behov av tio dagar med gestagen per månad. En rad tillväxtfaktorer har på senare tid påvisats i endometriet. Mest centralt står insulinliknande tillväxtfaktorn (IGF) och dess bindningsprotein (IGFBP) som är viktiga mediatorer och modulatorer av ovariets steroider på endometriet. Auto- och parakrina mekanismer är troligtvis centrala men har än så länge varit svåra att studera i detalj. Det är visat att en rad andra proteiner, cytokiner och tillväxtfaktorer moduleras av östrogen och progesteron. En omfattande forskning pågår på detta område men de detaljerade mekanismerna är ännu inte klara. Angiogeneshämmare är föremål för betydande forskning.

2 Histopatologiska synpunkter på endometriesäkerhet BJØRN RISBERG Poliklinisk endometriebiopsi är en tillförlitlig metod att erhålla representativt material för mikroskopisk bedömning av endometriet vid HRT. Incidensen av endometriehyperplasi efter ett till två år anses vara ett rimligt gott mått på risken för utveckling av endometriecarcinom vid HRT. Det finns dock indikationer på att långtidsstudier är nödvändiga för säker värdering. Det föreligger svårigheter vid diagnostisering och klassificering av endometriehyperplasier. Endometriehyperplasi representerar ett spektrum av proliferativa förändringar där uppdelning i två distinkta grupper är viktig, de med och de utan cellulär atypi. Den förstnämnda typen, utan cellatypi indikerar icke någon mätbar ökning av cancerrisken medan den andra gör det. Värdering av vad som är cellulär atypi är högst subjektivt. Ovan nämnda faktorer visar behovet av andra metoder för att värdera HRT-effekten på endometriet och vilka risker som den medför. Det finns nu immunhistokemiska metoder för att värdera bl a endometriets proliferationsgrad samt tekniker för kvantifiering av strukturella förändringar i slemhinna (morfometri). Dessa metoder möjliggör mer reproducerbar klassifikation och en mer funktionellt inriktad bedömning av slemhinnan. Metoderna bör utvärderas i framtida studier för att avgöra om det finns möjligheter att bättre värdera endometriesäkerheten vid HRT. Metabola effekter av gestagener vid hormonsubstitutionsbehandling BRITT-MARIE LANDGREN Vid hormonell substitutionsbehandling med östrogen ses positiva metabola effekter särskilt på lipidmetabolismen. Gestagentillägg skulle kunna motverka dessa positiva effekter. För närvarande är kunskapen rörande gestagenbehandlingens effekter begränsad. Effekten är beroende framför allt på gestagenpreparatets androgenicitet, ju androgenare gestagen desto större metabol effekt. Dosen och administrationssättet verkar också ha betydelse, liksom typ av behandling, cyklisk eller kontinuerlig.

3 Effekter på lipidmetabolism Mest kunskap finns rörande oral behandling med medroxyprogesteronacetat (MPA) som är ett gestagen med låg androgenicitet. Man har huvudsakligen studerat MPA i kombination med konjugerade östrogener. Vid kontinuerlig behandling med 0,625 mg konjugerade östrogener och 2,5 mg MPA har inga negativa effekter på HDL, LDL, LPa eller triglyceridmetabolismen kunnat visas, inte heller då MPA givits i dosen 5 mg cykliskt under dagar per månad. 5 mg MPA i kontinuerlig tillförsel har däremot hos enstaka individer visats påverka lipidmetabolismen negativt. Då dosen höjts till 10 mg har ogynnsamma effekter på lipidmönstret setts både vid cyklisk och kontinuerlig behandling. Detta skulle kunna innebära en nackdel jämfört med enbart östrogenbehandling. Den kliniska betydelsen av detta är dock osäker. Noretisteron (NET) i doserna 0,5 och 1 mg cykliskt eller kontinuerligt i kombination med 2 mg 17-beta östradiol oralt har ej visats ge någon ogynnsam effekt på lipidmönstret. Då levonorgestrel, som är ett relativt androgent gestagen, givits i doserna 0,15 och 0,25 mg i kombination med 2 mg östradiolvalerat har en dosberoende påverkan på lipidmönstret påvisats. Den exakta kliniska betydelsen av detta är dock inte klarlagd. Cyproteronacetat i de kombinationer som används kliniskt har inte påverkat lipidmönstret negativt. Vid transdermal behandling med 17-beta östradiol i doserna 50 och 100 mikrogram per 24 timmar är effekten på lipidmetabolism mindre än vid oral behandling. Data rörande effekterna av gestagentillägg, transdermalt eller oralt, är mycket sparsamma och motsägelsefulla. Effekter på hemostas och risken för venös tromboembolism Det finns för närvarande inga data som talar för att risken för tromboembolisk sjukdom vid hormonsubstitution till kvinnor i klimakteriet påverkas av gestagentillägget. Blodtryckseffekter I de flesta kliniska studier som utförts har östrogenbehandlingen ej haft någon effekt på blodtrycket. Gestagentillägget har inte påverkat detta. I PEPI-studien sågs en förhöjning av det systoliska blodtrycket i alla behandlingsgrupperna inklusive placebogruppen. Metabolism En dosberoende påverkan på glukosmetabolismen har setts vid behandling med höga doser MPA. Troligen har detta ingen klinisk betydelse för friska kvinnor. Hos insulinbehandlade diabetiker kan insulindosen behöva justeras. Vid typ II-diabetes har östrogenbehandling visats ha en gynnsam effekt på blodsockernivån medan effekten av gestagenbehandling inte är känd. Effekt på osteoporos Man har funderat över om gestagentillägget vid östrogenbehandling till postmenopausala kvinnor skulle motverka den positiva effekten av östrogen på bentätheten. I en studie där postmenopausala kvinnor behandlades med en kombination av 2 mg 17-beta östradiol och 1 mg noretisteronacetat och följdes i fem år med bentäthetsmätningar sågs inte någon negativ påverkan av noretisteron på bentätheten. I PEPI-studien där bentätheten mättes under tre års behandling sågs inga negativa effekter av MPA jämfört med kvinnor som erhöll enbart konjugerade östrogener.

4 Gestageners effekt på mammarkörteln BO VON SCHOULTZ OCH GUNNAR SÖDERQUIST Bröstets hormonella reglering uppvisar klara skillnader jämfört med flera andra målorgan, exempelvis endometrium. Halten av östrogenreceptorer i bröstet minskar under menstruationscykelns lutalfas medan progesteronreceptorerna förblir oförändrade. Hos de flesta kvinnor ökar proliferationsaktiviteten i bröstets epitelceller under lutalfasen. Effekten av progesteron och olika gestagener är komplexa och medieras sannolikt dels via specifika hormonreceptorer men också via interaktion med lokala tillväxtfaktorer och enzymsystem. Såväl endogent progesteron som exogent tillförda gestagener har visats stimulera bröstepitelets proliferation i in vivo- studier. Vissa data talar också för att kombinerad östrogen/gestagenbehandling ger en ökad proliferation jämfört med behandling med enbart östrogen. Ökad mammografisk täthet i brösten tycks förekomma oftare hos kvinnor som erhåller kontinuerligt än cykliskt/sekventiellt gestagentillägg. Den kliniska betydelsen av dessa observationer är emellertid ännu oklar. De olika gestagener som används vid HRT uppvisar skillnader i sina effekter på flera enzymsystem som anses vara betydelsefulla för reglering av proliferation i bröstkörtelepitel. Dessa experimentella fynd motiverar ytterligare forskning men kan för närvarande ej ligga till grund för kliniska rekommendationer om preparatval. Gestageners farmakodynamiska och farmakokinetiska egenskaper CARIN BERGQUIST Gestagenerna är en grupp av steroidhormoner med många gemensamma farmakodynamiska och farmakokinetiska egenskaper. Substanserna skiljer sig avseende vissa egenskaper vilket ger varje gestagen en egen profil. Nedan följer en generell beskrivning av olika gestageners farmakologiska och farmakokinetiska egenskaper samt en presentation av olika administrationssätt för gestagener använda inom substitutionsbehandling (Hormone Replacement Therapy, HRT). Farmakodynamiska egenskaper Steroidhormoner som kallas gestagener har den gemensamma egenskapen att de ger en sekretorisk omvandling av ett östrogenstimulerat endometrium. Det naturligt förekommande hormonet, progesteron, används inte terapeutiskt i någon större utsträckning, vilket delvis beror

5 på dess farmakokinetiska egenskaper (stor första passagemetabolism i levern vid peroral administrering samt kort halveringstid). Progesteron utsöndras av corpus luteum under den andra delen av menstruationscykeln hos fertila kvinnor. Dess verkningsmekanism liknar den för andra steroidhormon, dvs bindning till specifika receptorer med DNA-medierad RNA- samt proteinsyntes. Progesteronreceptorer uttrycks i de kvinnliga reproduktionsorganen, bröstkörteln, centrala nervsystemet samt i hypofysen. Gestagenerna binder även till andra steroidreceptorer än progesteronreceptorn. Den antiproliferativa effekten av gestagener på endometriet medieras via flera mekanismer, bland annat nedreglering av östrogenreceptorer, minskad DNA-syntes och mitotisk aktivitet i endometriet samt aktivering av 17beta-hydroxysteroid dehydrogenas (1). Förutom effekter på endometriet har gestagener andra biologiska effekter, exempelvis på kroppstemperaturen, cervixsekretet, bröstkörteln, CNS samt effekter på lipid- och kolhydratmetabolismen. Ett stort antal syntetiska gestagener med egenskaper som skiljer sig ifrån progesteron finns tillgängliga. Många av dessa har förbättrade farmakokinetiska egenskaper jämfört med progesteron och är aktiva efter peroral tillförsel. Syntetiska gestagener kan indelas i två huvudgrupper baserat på deras kemiska struktur. Till den första av dessa grupper hör steroider med samma 21-kolskelett som progesteron, såsom medroxyprogesteronacetat (MPA), cyproteronacetat och megestrolacetat. Den andra gruppen är deriverade från 19-nortestosteron, och till denna grupp hör noretisteron (NET), lynestrenol och noretynodrel. De sk gonanerna är en subgrupp av potenta 19-norgestagener med en etylgrupp vid kol nummer 13. Levonorgestrel, desogestrel, gestoden and norgestimat hör till denna grupp. Tibolon är en annan 19-nortestosteronsteroid med kombinerade östrogena, gestagena och androgena egenskaper, medierade av flera aktiva metaboliter. Dydrogesteron hör till en speciell subgrupp av steroider, de så kallade retrosteroiderna. Gestagener binder som sagt inte bara till progesteronreceptorn utan även till andra steroidreceptorer och har därmed en rad andra effekter, såsom östrogena/antiöstrogena, androgena/antiandrogena samt mineral- och glukokortikoidlika effekter. De flesta av gestagenerna har antiöstrogena effekter, medan noretisteron, lynestrenol and noretynodrel är östrogena till viss del. 19-nortestosteronderivaten noretisteron och levonorgestrel, och i mindre grad desogestrel och gestoden, har androgena egenskaper. 17alfa-hydroxygestagenet cyproteronacetat är å andra sidan starkt antiandrogent, medan medroxyprogesteronacetat har viss androgen aktivitet. Progesteron, medroxyprogesteronacetat och cyproteronacetat har glukokortikoidlik aktivitet (1, 2). Affiniteten för olika gestagener till dessa steroidreceptorer ger gestagenerna olika farmakologiska profiler som kan vara av betydelse för tolerabilitet och preferens för olika gestagener i individuella patienter. Användningen av olika gestagener inom substitutionsterapi skiljer sig något mellan olika länder. I Sverige används främst medroxyprogesteronacetat, levonorgestrel och noretisteron/noretisteronacetat och de finns tillgängliga som kombinationspreparat tillsammans med östrogen. Noretisteron är det enda gestagenet som finns tillgängligt för transdermal administrering. Vid jämförelser av olika gestagener är det av intresse att bestämma ekvipotenta doser och dessa definieras ofta utifrån olika gestageners effekter på endometriet. Med peroral administrering har följande doser ansetts vara ekvipotenta med avseende på endometrieomvandling vid substitutionsterapi: medroxyprogesteronacetat 5-10 mg/dag, noretisteronacetat 0,5-1,0 mg/dag, cyproteronacetat 1,0 mg/dag och progesteron 300 mg/dag (ej kommersiellt tillgängligt) (1, 3). När det gäller levonorgestrel, finns en produkt på marknaden innehållande 250 µg. Lägre doser kan vara tillräckliga, men detta har ännu inte dokumenterats tillfredsställande.

6 Farmakokinetiska egenskaper Många av gestagenerna är gamla och väletablerade substanser, men detaljerad kunskap om deras farmakokinetiska egenskaper är ofta tämligen begränsad. Farmakokinetisk information finns ofta från studier med kombinerade p-piller och i dessa fall kan östrogenkomponenten påverka farmakokinetiken för gestagenet. Denna population skiljer sig också från den population som använder gestagener vid HRT, avseende ålder, hormonell status, etc. Nedan följer beskrivningar av farmakokinetiska egenskaper hos de gestagener som används inom HRT. Absorption och biotillgänglighet Biotillgängligheten efter peroral administrering påverkas av faktorer som löslighet, absorptionsgrad och presystemisk metabolism i tarmväggen och/eller levern. Biotillgängligheten skiljer sig åt mellan gestagenerna som används vid HRT. Medroxyprogesteronacetat är en ester med låg vattenlöslighet, vilket leder till en låg och mycket variabel absorption. Den låga lösligheten gör att MPA är känslig för små förändringar i beredningsformen, vilket kan ha betydelse om en produkt byts ut mot en annan i en individ (3). Noretisteron ges också ofta i form av en acetatester och har en variabel biotillgänglighet som i medeltal är 60-65% (4). Till skillnad från MPA och NET har levonorgestrel en biotillgänglighet på cirka 100% (5). Tibolon är en steroid som metaboliseras till tre aktiva metaboliter: en med gestagen/androgen effekt och två med östrogena effekter. Tibolons absoluta biotillgänglighet är inte känd. Distribution Gestagenerna transporteras i cirkulationen bundna till albumin och/eller "Sex Hormone Binding Globulin", SHBG. Proteinbindningsgraden är oftast i storleksordningen 95-99%, dvs den fria, biologiskt aktiva fraktionen är låg. Progesteron och MPA binder till albumin, medan 19- norgestagenerna binder till SHBG med varierande affinitet. Elimination Gestagenerna är lipofila substanser och utsöndras därför inte i oförändrad form i urinen i någon hög utsträckning. Metabolism och biliär utsöndring är de främsta metabolismvägarna för gestagener. Metaboliterna, som är mer polära än modersubstansen, utsöndras via urin och/eller galla. MPA har en lång halveringstid på timmar, medan NET har en relativt kort halveringstid på cirka tio timmar (3). För levonorgestrel har olika värden på halveringstiden rapporterats, men medelvärdena ligger oftast omkring timmar (6). För tibolon har halveringstiderna för modersubstansen och dess gestagena metabolit ej kunnat bestämmas. Detaljerad information avseende gestagenernas metabolism är oftast bristfällig, men generellt sett sker metabolism främst genom oxidation följt av konjugering med sulfat eller glukuronsyra. Liksom för andra steroider tycks det främsta metaboliserande enzymet vara cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Aktiviteten av CYP3A4 är mycket variabel, både mellan individer och inom en individ. Den interindividuella variabiliteten för gestagener är ofta i storleksordningen 50-60% (variationskoefficient) (3). När det gäller interaktioner involverande gestagener är bland annat ökad metabolism beroende på enzyminduktion en välkänd interaktion för steroider. Detta har bland annat rapporterats för noretisteron vid behandling med den potenta enzyminduceraren rifampicin (7). För transdermalt administrerade gestagener är effekten av en enzyminduktion ej känd.

7 Administreringsvägar för gestagener De administreringsvägar som används för gestagener inom HRT är peroral samt transdermal tillförsel. Andra administreringsvägar, använda inom antikonception, är intramuskulär injektion samt implantat för intrauterin eller subkutan applikation. Peroral administrering Peroral administrering är för gestagener, liksom för andra läkemedel, det vanligaste administrationssättet. Som nämnts ovan, kan olika faktorer, t ex egenskaper hos beredningsformen, påverka absorptionen av läkemedel från mag-tarmkanalen. Föda är en annan faktor som kan påverka hastighet och grad av absorption. För gestagener finns dock inga kända födointeraktionsproblem. Föda kan ibland fördröja absorptionen och ge ett lägre C max, men detta saknar ofta klinisk betydelse. Transdermal administrering Transdermal administrering via plåster är en administrationsform som ökat i användning under de senaste åren och det finns nu ett stort antal östrogenplåster på marknaden. Det enda gestagenet tillgängligt för transdermal administrering i Sverige hittills är noretisteron, som ingår i kombinationsplåster med östrogen. Med ett depåplåster får man en mindre fluktuerande plasmakoncentrationsprofil jämfört med peroral administrering och första passagemetabolismen i levern undviks. Plåstren kan vara av olika typer reservoarplåster och matrixplåster. I reservoarplåster ingår den aktiva substansen oftast i en lösning varifrån den diffunderar genom ett hastighetsreglerande membran. I matrixplåster ingår den aktiva substansen i plåstrets häftmassa och frisättningshastigheten styrs främst av huden. Farmakokinetiskt sett ger dessa två typer av plåster olika plasmakoncentrationsprofiler. Med reservoarplåster ser man ofta en ganska hög maximal plasmakoncentration som följs av snabbt sjunkande nivåer medan matrixplåster ger en jämnare och flackare profil. De senast godkända transdermala HRT-produkterna är plåster av matrixtyp. Absorptionen kan skilja sig mellan olika applikationsställen, t ex om plåstret placeras på buken, höften eller skinkorna (3), och därför bör alltid absorptionen från olika ställen studeras för nya plåster. Plåstren innehåller ett överskott av aktiv substans för att uppnå en koncentrationsgradient som driver diffusionsprocessen. Styrkan för plåster anges generellt som "mikrogram substans frisatt över 24 timmar", vilket baseras på olika mätmetoder. Enligt europeiska rekommendationer ska den angivna dagliga frisättningen för en ny produkt innehållande samma aktiva substans och med samma nominella frisättning som en existerande produkt, baseras på jämförande farmakokinetiska studier (8). För att säkerställa att plasmanivåerna ligger inom samma område ska den totala exponeringen (AUC, ytan under plasmakoncentrationskurvan) vid upprepad dosering vara densamma som för referensprodukten. Den maximala plasmakoncentration (C max ) ska inte vara högre och den lägsta plasmakoncentrationen (C min ) ska inte vara lägre än för referensprodukten. Det bör dock påpekas att dessa krav inte alltid är strikt uppfyllda och att två plåster med samma dagliga frisättning (t ex 50 mikrogram/24 timmar) inte med säkerhet ger helt identiska plasmakoncentrationsprofiler. I dessa fall bör produkterna inte betraktas som "utbytbara", vilket bör beaktas vid byten mellan olika märken av plåster inom en individ. Om flera styrkor av ett plåster finns tillgängliga måste dosproportionalitet visas, för att säkerställa att ett plåster med frisättningen 50 mikrogram/24 timmar ger dubbelt så höga nivåer som ett plåster med frisättningen 25 mikrogram/24 timmar.

8 Intrauterin administrering Levonova är ett intrauterint implantat som frisätter levonorgestrel med en frisättningshastighet av 20 mikrogram per dag under fem år. Implantatet avger en låg lokal gestagendos direkt till uterus och har hittills använts främst för antikonception. Levonorgestreldosen är mycket lägre jämfört med perorala doser för antikonception och HRT och de plasmanivåer som uppnås är låga (3). Referenser 1. Hirvonen E. Progestins. Maturitas. 1996;23 Suppl: S Neumann F. The physiological action of progesterone and the pharmacological effects of progestogens sid 5-22 nr qxd :32 Sida 17 a short review. Postgraduate Medical Journal 1978;54 (Suppl 2): Data on File, Medical Products Agency. 4. Orme ML, Back DJ, Breckenridge M. Clinical pharmacokinetics of oral contraceptive steroids. Clin Pharmacokinet 1983;8: Back DJ, Grimmer SF, Rogers S, Stevenson PJ, Orme ML. Comparative pharmacokinetics of levonorgestrel and ethinyloestradiol following intravenous, oral and vaginal administration. Contraception 1987 Oct; 36(4): Fotherby K. Pharmacokinetics of levonorgestrel. Clin Pharmacokinet 1995;28(3): Back DJ, Breckenridge AM, Crawford F, MacIver M, Orme ML et al. The effect of rifampicin on norethisterone pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol 1979;15(3): Points to consider on hormone replacement therapy (HRT). CPMP Position Paper, Blödningsmönster under HRT LARS-ÅKE MATTSSON Kvinnor med livmodern kvar rekommenderas östrogen tillsammans med ett gestagen för att undvika endometriehyperplasi och för att man i perimenopaus skall åstadkomma ett regelbundet blödningsmönster. Många kvinnor tycker med tilltagande ålder att bortfallsblödningar under HRT kan vara besvärande och detta påverkar "compliance". Det är därför viktigt att anpassa behandlingsregimer till individuella önskemål och till patientens ålder. Vid sekventiell behandling rekommenderas gestagentillägg dagar varje behandlingsmånad. Detta kommer att medföra en bortfallsblödning hos drygt 90% av de behandlade kvinnorna. Blödningsmängden har rapporterats till ml och durationen cirka fyra dagar.

9 Blödningsmönstret under HRT kan inte förutsäga endometriehistologin. Det finns inte heller något tydligt samband hos asymtomatiska kvinnor mellan endometrietjocklek och endometriehistologi. Vid sekventiell behandling behöver man ge högre gestagendoser än vid kontinuerlig behandling. Vissa studier talar för att högre dos av gestagen behövs för att kontrollera blödningsmönstret än vad som behövs för att undvika överstimulering av endometriet. Kontinuerlig, kombinerad behandling infördes för att minska blödningsproblematiken vid HRT. Det är vanligt med blödningsstörningar under de tre till fyra första behandlingsmånaderna, men dessa minskar därefter gradvis. Kontinuerlig, kombinerad behandling rekommenderas framför allt till postmenopausala kvinnor. För att minska blödningsstörningarna i början av behandlingen kan man då antingen ge en högre dos gestagen eller en lägre dos östrogen. Blödningar som uppkommer mer än ett halvår efter det att behandlingen satts in måste utredas och vid kvarstående blödningar skall intrauterin patologi, såsom myom eller polyper, misstänkas. Senare års studier har visat att man både vad gäller peroral eller transdermal behandling kan ge lägre doser för att lindra klimateriella symtom jämfört med vad som varit vanligt tidigare. Vissa kvinnor tål gestagenkomponenten i behandlingar dåligt eller vill ha så få blödningar som möjligt. I dessa fall kan man om kvinnan är postmenopausal ge s k utglesningsbehandling. Gestagentilllägget bör ges minst 14 dagar varannan eller var tredje månad. Jämfört med om man ger gestagentillägg varje månad förekommer en något ökad frekvens genombrottsblödningar vid utglesningsbehandling. Blodförlusten är också större, ofta mer än dubbelt så stor som vid sekventiellt månatligt gestagentillägg, men många kvinnor föredrar ändå denna typ av regim. Vanligen rekommenderas cyklisk eller sekventiell behandling till kvinnor i perimenopaus. Cirka två år efter menopaus kan man eventuellt byta regim till kontinuerligt kombinerad eller utglesningsbehandling. Hos den något äldre kvinnan kan dosen av både östrogen och gestagen reduceras. För god följsamhet är det viktigt att vara lyhörd för och ta hänsyn till individuella önskemål. Endometriesäkerhet med olika doser och doseringsmönster av gestagener ARNE VICTOR Behandling av postmenopausala kvinnor med kvarvarande livmoder har visat sig ge upphov till en ökad incidens av endometriecancer. Tillägg av ett gestagen har visats minska eller eliminera denna risk. Det är därför numera allmänt vedertaget att östrogener skall ges med gestagentillägg om kvinnan har sin livmoder kvar. Eftersom endometriecancer är en sällsynt åkomma används incidensen av endometriehyperplasi som en indikator på hämningen av endometrieproliferation för säkerhetsbedömningen i kliniska studier. Detta bygger på antagandet att endometriecancer utvecklas successivt från proliferation till hyperplasi, atypisk hyperplasi och cancer.

10 En norm för vilken incidens av hyperplasi som är acceptabel för nya HRT-regimer har nyligen fastställts av den Europeiska Läkemedelsnämnden (CPMP). Denna bygger på att incidensen skall vara nära den spontana incidensen och inte högre än för tillgängliga HRT-regimer. Prevalensen av endometriehyperplasi i en asymtomatisk population av peri- och postmenopausala kvinnor utan östrogenbehandling har angivits till cirka 5%. Hos postmenopausala kvinnor är den cirka 2%. Incidensen av hyperplasi hos postmenopausala placebobehandlade kvinnor, som i utgångsläget inte hade hyperplasi, är under 1% per år. Vid behandling med standarddoser av estradiol (plåster 50 mikrogram/dag) eller konjugerade östrogener (0,625 mg/dag) är den årliga incidensen av hyperplasi cirka 25% och cirka hälften så hög när man använt 1 mg östradiol oralt. För nästan alla på den svenska marknaden tillgängliga fasta kombinationer av östrogen och gestagen föreligger data som visar att ettårsincidensen av hyperplasi är cirka 1%. Denna siffra har kunnat fastställas med acceptabel precision. För några äldre preparat finns inte endometriedata men endometriesäkerheten kan ändå antas vara acceptabel eftersom nyare preparat med lägre gestagendos uppvisat tillfredsställande säkerhet. En acceptabel endometriesäkerhet har också visats för tibolon som är en substans som har såväl östrogena som gestagena och androgena metaboliter. För det intrauterina inlägget innehållande levonorgestrel (Levonova) finns också tillfredsställande endometriesäkerhetsdata för kortare tids användning medan frågan om hur länge skyddet varar ännu inte är besvarad. För lägre doser av oralt levonorgestrel än nu registrerade saknas ännu tillräckligt omfattande studier av endometriesäkerheten liksom för desogestrel. Dessa och även andra nyare gestagener kan förväntas kunna uppvisa endometriesäkerhetsdata inom överskådlig framtid. De endometriesäkerhetsdata som föreligger bygger på studier där gestagentillägget givits som kontinuerlig kombination eller minst dagar per 28-dagarscykel. Inga studier av endometriesäkerhet med höga doser av östrogen (exempelvis 1,25 mg konjugerade östrogener eller plåster över 50 mg/dag) föreligger, varför man vid dessa doser bör använda en relativt hög gestagendos för säkerhets skull. För så kallad långcyklisk behandling, där man eftersträvar blödning bara var tredje månad eller mer sällan, föreligger tillfredsställande endometriesäkerhetsdata bara för MPA som bör ges i hög dos under minst 14 dagar var tredje månad för att förhindra hyperplasi. En studie där NET, 1 mg under tio dagar var tredje månad, användes tillsammans med östradiol visade en påtagligt hög förekomst av hyperplasi och inom tre år även cancer. Vid kontinuerlig kombinationsbehandling har å andra sidan en så låg dos som 0,1 mg av NET uppvisat gott endometrieskydd. Det torde mot denna bakgrund finnas skäl att avstå från experimenterande med långcyklisk behandling till dess att säkra data om dos och dosduration av gestagenet föreligger. Endometriesäkerhet med

11 Risken för bröst- och endometriecancer efter hormonell substitutionsbehandling - med speciell hänsyn till gestagentillägget INGEMAR PERSSON Vid substitutionsbehandling av kvinnor med intakt livmoder är kombination av östrogen med gestagen ett etablerat behandlingssätt. Gestagentillägget avser att ge god blödningskontroll, antingen genom att undvika blödning eller att ge regelbunden bortfallsblödning, och att skydda endometriet mot utveckling av malignitet vid östrogentillförseln. Samtidigt talar kliniska och epidemiologiska data för att gestagentillägget kan ha en annan, negativ, effekt på bröstet. Eftersom hormonbehandling efterfrågas av en ökande andel kvinnor i klimakteriet är en noggrann kartläggning av risksamband (och nyttoeffekter) vid långtidsbehandling allt viktigare. I denna rapport sammanfattas data om risksambandet för bröst- och endometriecancer utifrån den epidemiologiska litteraturen. Endometriecancer Data från ett stort antal epidemiologiska studier visar att risken för endometriecancer ökar med dosen för östrogenpreparatet och framför allt med behandlingens längd, med en cirka tiofaldig riskökning efter mer än tio års behandling; att överrisken minskar under flera år efter behandlingens avslutande; att risken är starkast för tumörer i tidigt stadium och med hög differentieringsgrad; att vissa undergrupper av kvinnor kan vara känsligare för den riskhöjande verkan, t ex magerlagda eller normalbyggda kvinnor jämfört med feta kvinnor. Vad gäller effekter av gestagentillägget finns detaljerade och mer tillförlitliga data endast från tre stora fall-kontrollstudier som publicerats sedan Sammanfattningsvis visar dessa att antalet dagar i behandlingscykeln som gestagenet läggs till har stor betydelse ju fler desto större riskminskning. Två av de tre studierna ger belägg för att tillägg under tio dagar av behandlingsmånaden ger ett ofullständigt skydd mot riskökningen; en av studierna visar att kontinuerligt kombinerat gestagentillägg eliminerar riskökningen och kan t o m innebära en lägre risk än för obehandlade kvinnor, dvs vara förenligt med en absolut skyddseffekt. Dessa fynd, och nya hypoteser, behöver belysas ytterligare genom epidemiologiska studier som inkluderar även nya preparat med andra doser och behandlingsupplägg (t ex utglesningsregimer). Bröstcancer Data från 51 epidemiologiska studier (merparten av publicerade data fram till mitten av 90-talet) omfattande bröstcancerfall och kontroller i många olika länder har reanalyserats för att utröna om HRT (östrogentillförsel) påverkar risken för bröstcancer. Huvudfynden var att risken för bröstcancer ökar med antalet år av östrogentillförsel, med en 60 procent ökad relativ risk efter 15 års behandling. Risksambandet var starkast för kvinnor med en tumör utan spridning utanför bröstet, och för kvinnor med normal eller smal kroppsbyggnad. Riskökningen kunde bara observeras för de kvinnor som hade en pågående behandling eller en behandling som avslutats inom fem år efter bröstcancerdiagnosen; behandling i mer avlägsen tid innebar ingen riskökning.

12 Resultaten från enskilda epidemiologiska studier är delvis motsägelsefulla. I vissa studier, bl a från Sverige, har riskökningen varit starkare än i reanalysen, i andra studier har risksamband inte kunnat återfinnas När det gäller effekten av gestagentillägg har epidemiologiska data tidigare varit sparsamma och bristfälliga. I två nyligen publicerade amerikanska fallkontrollstudier fanns inga belägg för att vare sig tillförsel av östrogen enbart eller östrogen i kombination med gestagen påverkade bröstcancerrisken; dock visade de senaste analyserna i den stor amerikanska sjuksköterskekohorten (Nurses Health Study) att risken för bröstcancer var ökad efter långtidsbehandling både med östrogener enbart eller östrogen-gestagenkombination. I den senast publicerade svenska fall-kontrollstudien återfanns en tydlig riskökning med antal år av behandling, både för kvinnor som tagit östrogen enbart eller östrogen kombinerat med gestagen enligt olika upplägg. För första gången i epidemiologiska studier gavs belägg för att kontinuerligt kombinerad behandling kan ge en starkare riskökande effekt än cykliskt kombinerad behandling. Sammanfattningsvis tyder data på att gestagentilllägg inte skyddar mot den riskökning som långtidsbehandling med östrogener medför, möjligen också att gestagentillägget med kontinuerlig tillförsel och i de doser som funnits på marknaden kan förstärka riskökningen. Förnyade och detaljerade studier av risksambanden med bröstcancer för olika östrogengestagenkombinerade behandlingar är således nödvändiga. Slutsatser Gestagentillägg minskar den durationsberoende riskökningen för endometriecancer orsakad av behandling med östrogener enbart; antalet dagar av getagentillägg avgör om riskökningen kan förebyggas fullständigt respektive om risken kan minskas i förhållande till obehandlade kvinnor. Gestagentillägget tycks inte minska den måttliga riskökningen för bröstcancer som många års intag av östrogener medför; ytterligare studier måste klargöra om kontinuerligt kombinerat gestagentillägg medför en särskilt stark riskökning. Östrogeners och gestageners inverkan på uterusmyom och endometrios METTE HAASE MOEN Myom och uteri Myom förekommer hos mer än 30% av alla kvinnor över 30 år. Myomen minskar vanligtvis i storlek efter menopausen eller under behandling med GnRH-agonister. I båda situationerna är minskningen relaterad till en lägre östrogennivå. Vår kunskap om östrogeners och gestageners inverkan på tillväxt av myom härstammar huvudsakligen från studier med "add-back" till kvinnor som behandlats med GnRH-agonister, dvs hormontillägg till kvinnor med en östrogenspegel i nivå

13 med den som föreligger efter menopausen. Vid dessa situationer medför gestagen en dosberoende tillväxt av myomen både med och utan samtidigt tillskott av östrogen. På motsvarande sätt är det en klinisk observation att myom kan växa till under behandling med östrogen eller gestagen (HRT) för klimakteriella besvär. Myom anses emellertid inte vara kontraindikation för HRT men kvinnan bör göras uppmärksam på att tillväxt kan ske med tryckkänsla och menorragi som följd. Lägsta möjliga dos av gestagen rekommenderas. Andra behandlingsprinciper med nya hormonkombinationer eller endometrieskydd med levonorgestrel-iud kan vara alternativ till traditionell HRT. Erfarenheterna med myomtillväxt under HRT kan leda till en mera liberal hållning till hysterektomi eller uterusamputation. Endometrios Symtomgivande endometrios förekommer hos cirka två procent av kvinnorna och symtomen försvinner vanligtvis vid menopausen. HRT kan reaktivera endometrios och kvinnor som tidigare har varit plågade av detta bör följas upp med något tätare kontroller när behandlingen inleds. HRT bör avbrytas vid tecken på recidiv. Efter radikal operation av endometrios med avlägsnande av uterus och ovarier kan man omedelbart inleda HRT. Det är inte klart om hormonbehandlingen bör bestå av kontinuerlig kombination av östrogen och gestagen även hos hysterektomerade kvinnor. Utifrån teoretiska överväganden och erfarenhet av HRTs påverkan av endometriet kan det vara logiskt med sådan kombinerad östrogen/gestagenbehandling för att hindra reaktivering av endometrios och för att förebygga eventuell malign omvandling av endometriosen. Urogenitala effekter av gestagener vid HRT KERSTIN NILSSON Effekten av gestagenkomponenten vid HRT vad gäller urogenitala symtom är mycket sparsamt belyst i litteraturen. Det saknas i princip helt randomiserade kontrollerade studier där syftet varit att studera just gestagenernas inverkan på vaginala symtom som torrhetskänsla, klåda, sveda och dyspareuni eller urinvägssymtom som dysuri, nykturi, urgency, urinvägsinfektioner och urininkontinens. Den kunskap som finns kommer främst från experimentella studier, ofta i djurmodeller. Viss indirekt kunskap finns även från undersökningar under den normala menscykeln samt under graviditet. Vaginalslemhinnan påverkas av gestagentillförsel, där effekten beror av graden av tidigare östrogenpåverkan. Är slemhinnan mycket atrofisk kan gestagenbehandling ge en viss utmognad. Är slemhinnan tidigare väl utmognad så medför gestagenbehandling att mognadsgraden minskar. Cyklisk variation i vaginalslemhinnans tjocklek kan på motsvarande sätt ses under menstruationscykeln, och även under sekventiellt givet HRT. Det finns kliniska iakttagelser om ökande vaginal torrhetskänsla under gestagenbehandling jämfört med ren östrogenbehandling men studier saknas. Experimentellt har i djurstudier det lokala immunsförsvaret i vagina visats stå under hormonell kontroll, även om det inte idag är känt hur det regleras i detalj. Vilken betydelse detta kan ha hos människa är ännu oklart.

14 Vad gäller gestageneffekter på urinvägarna så finns experimentellt i djurstudier visat att farmakologiska doser av progesteron kan ge en ökad känslighet för parasympatikomimetika. Teoretiskt skulle då gestagener kunna ha en effekt vid detrusorinstabilitet, men det är högst osäkert om detta kan utlösas hos människa vid fysiologisk substitution. Urininkontinens har angivits vara mer vanligt förekommande under graviditet och under lutealfasen, då progesteronnivåerna är höga, men något tydligt samband mellan ansträgningsinkontinens och gestagennivåer har inte kunnat påvisas i urodynamiska studier. Sambanden mellan inkontinens och gestagenbehandling får således ännu anses vara osäkra och det kliniska användningsområdet för gestagen i de nedre urinvägarna är ej värderat ännu.