SLE och obstetriskt utfall under behandling med hydroxiklorokin

Transkript

1 SLE och obstetriskt utfall under behandling med hydroxiklorokin Maria Gustavsson, ST-läkare, Reumatologkliniken Sunderby sjukhus Handledare: Maria Linder, överläkare, Reumatologkliniken Sunderby sjukhus Bihandledare: Liselott Andersson, överläkare, Kvinnokliniken Sunderby sjukhus Bakgrund SLE, systemisk lupus erythematosus, är en inflammatorisk systemsjukdom. Vanligast är sjukdomen hos kvinnor i åldrarna år. SLE kan dock drabba människor av båda kön och i alla åldrar (kvinna:man är 9:1) (1). Prevalensen för SLE hos kvinnor i Sverige är / (år 2010) beroende på hur strikt definition man använder (2). SLE har ett brett spektrum av kliniska symtom, men med karaktäristiska manifestationer och autoimmuna avvikelser. Sjukdomen är kronisk men förlöper ofta i skov. Symtomen utgörs av trötthet och allmän sjukdomskänsla, hudutslag, värk och/eller svullnad i lederna. Man kan också få svårare former av SLE med inflammation i inre organ som njurar, nervsystem, lungor eller hjärta. Prognosen har förbättrats betydligt på senare år på grund av mer aktiv behandling, men både sjukdomen i sig och behandlingen medför ökad risk för bland annat hjärt-kärlsjukdomar, infektioner och osteoporos (3). Både genetisk bakgrund och miljöfaktorer är viktiga för risken att insjukna i SLE, men också för risken att drabbas av nya skov. SLE har en komplex genetisk bakgrund som dessutom varierar mellan olika populationer. Gemensamt för alla patienter är att immunsystemet tidigt i sjukdomsförloppet bildar autoantikroppar vilka ger upphov till immunkomplex och immunmedierad inflammation. Den högre prevalensen hos kvinnor i fertil ålder beror delvis på östrogens effekt på immunsystemet (1). De läkemedel som används vid SLE har en dämpande effekt på immunförsvaret eller minskar inflammationen. Fem huvudgrupper av läkemedel används för behandling av SLE. De är Cox-hämmare (NSAID) Kortison Malarialäkemedel Cellhämmande läkemedel, cytostatika Biologiska läkemedel Endast prednisolon, azatioprin, klorokin, cyklofosfamid och belimumab har SLE som godkänd indikation enligt FASS. En lång rad andra läkemedel används ändå (4). Malararialäkemedel kan både lindra och förhindra nya skov av SLE. De verksamma ämnena hydroxiklorokin och klorokinfosfat är malariamediciner som används vid SLE (5). I första hand rekommenderas hydroxiklorokin (Plaquenil) som har en gynnsammare biverkningsprofil än klorokinfosfat (4). har särskilt god effekt mot hud- och muskuloskeletala manifestationer men rekommenderas till alla patienter med SLE, om inte särskilda skäl föreligger, på grund av en rad långsiktiga positiva effekter bland annat på organskada och överlevnad. Malariamedicinerna sänker blodfetterna (LDL), vilket är positivt med tanke på att risken för hjärtkärlsjukdomar ökar om man har SLE. De minskar också risken för trombos (5,6). Kvinnor med SLE löper större risk för graviditetskomplikationer såsom spontanabort, preeklampsi, intrauterin tillväxthämning och prematuritet (7). Kända riskfaktorer utgörs av aktiv 1

2 sjukdom inom 6 månader före konception och under graviditet, aktiv nefrit, hypertoni hos modern, antifosfolipidsyndrom (APS) och hypokomplementemi (8). Graviditet utgör också ökad risk för skov, helst hos patienter med pågående aktiv sjukdom eller inom 6 månader före konception. Patienter med SLE skall följaktligen rekommenderas att planera sin graviditet, kontrolleras regelbundet vid specialistmödravården och ske i samråd med reumatolog. Enligt Svensk Reumatologisk Förenings Riktlinjer för behandling av SLE (4) bör man vidare fortsätta behandling med hydroxiklorokin vid graviditet då risken för försämring i grundsjukdomen annars ökar. Dessutom finns det data som tyder på att hydroxiklorokin kan skydda mot kongenitalt hjärtblock orsakat av neonatal lupus hos barn till mödrar med SSA och/eller SSB antikroppar (9). s inverkan på sjukdomsaktivitet och förekomsten av neonatal lupus har utvärderats i ett flertal studier, medan dess inverkan på graviditetsutfall hos SLE-patienter är mindre studerad. I en kohortstudie i Frankrike från 2015 fann man reducerad neonatal morbiditet genom signifikant minskning av prematuritet och intrauterin tillväxthämning (IUGR) (10). Behandling med hydroxiklorokin under graviditet rekommenderas av både American College of Rheumatology (ACR) och European League against Rheumatism (EULAR). har inte visat sig vara associerat till någon ökad risk för kongenitala skador, spontanabort, fetal dödlighet, prematuritet eller minskat antal levande födslar (11). En systematisk översikt (Ruiz- Irastorza et al, 2010) visar att antimalaria, hydroxiklorokin och klorokinfosfat, är säkert att använda under graviditet (5). Man kunde inte se någon ökad förekomst av missbildningar eller toxicitet hos de mer än 300 exponerade barnen som studerats. Syfte s inverkan på sjukdomsaktivitet och förekomsten av neonatal lupus har utvärderats i ett flertal studier, medan dess inverkan på graviditetsutfall hos SLE-patienter är mindre studerad. I denna studie analyseras således obstetriskt utfall (spontanabort, prematuritet, gestationslängd, fosterdöd, inducerad förlossning, kejsarsnitt, Apgar, inläggning på perinatalavdelning, födelsevikt, IUGR, preeklampsi, nefrit) hos SLE-patienter under behandling med hydroxiklorokin (Plaquenil) inom Norrbottens Läns Landsting (NLL). Resultatet kommer sedan att jämföras med de SLE-patienter som inte använder hydroxiklorokin (kontrollgrupp) för att se om skillnader föreligger. Bisyftet med studien är att värdera hur väl vi följer Svensk Reumatologisk Förenings rekommendation om fortsatt behandling med hydroxiklorokin under graviditet och vilka skäl till att avstå behandling som i förekommande fall har funnits. Metod En retrospektiv studie där alla patienter över 18 år med diagnosen SLE (ICD-10 kod M32, förutom M32.0 Läkemedelsutlöst systemisk lupus erythematosus) under perioden inkluderas och hämtas från Norrbottens Läns Landstings datalager. Där finns information för kvalitetsuppföljning av verksamheter och diagnoskoder för varje enskilt läkarbesök. Antalet patienter med diagnosen SLE inom NLL under aktuell period var 282. För att inkluderas i studien skall diagnosen vara satt av reumatolog och/eller internmedicinare/nefrolog. Information om de patienter som varit gravida under perioden hämtas och data samlas in från både journalsystemet VAS och Partus. Journalsystemet Partus började användas inom NLL år Data för de som varit gravida före 2007 hämtas från arkivet GE14 i VAS. Det görs även en sökning i datalagret avseende SLE-diagnos och samtidig graviditetsrelaterad diagnos (ICD-10 kod O, Z32, Z34, Z35, Z36). För att inkluderas i studien skall SLE-diagnosen vara ställd före konception. Graviditeter som avbrutits av egen vilja inkluderas inte. Alla patienter med diagnoskoden M32 som vid journalgenomgång visar sig ha annan diagnos än SLE såsom inflammatorisk systemsjukdom UNS med drag av SLE eller kollagenossjukdom UNS exkluderas. Läkemedel utskrivna under graviditeten ses i läkemedelsmodulen (LM). Det obstetriska utfallet (spontanabort, prematuritet, gestationslängd, fosterdöd, inducerad förlossning, kejsarsnitt, Apgar, 2

3 inläggning på perinatalavdelning, födelsevikt, IUGR, preeklampsi, nefrit) hos SLE-patienter med och utan behandling med hydroxiklorokin (kontrollgrupp) utvärderas. Prematuritet definieras som barn födda före vecka Normal gestationslängd definieras som 280 dagar. Fosterdöd avser barn som dör i livmodern eller föds döda efter 22 fullgångna graviditetsveckor. Som referensvärde för födelsevikt i relation till graviditetslängd används intrauterin tillväxtkurva enligt Marsal et al. (12). IUGR definieras som födelsevikt under tionde percentilen. Förekomst av preklampsi och nefrit baseras på diagnoskoderna för dessa och/eller journaltext där detta beskrivs. Alla statistiska analyser genomförs med hjälp av dataprogrammet Excel. Resultatet kan presenteras genom att räkna ut antal, procent och/eller medelvärde för de olika utfallen vilka sedan redovisas i tabeller och diagram. Tabeller Summa 10 0 Ja Nej Diagram 1. Behandling med hydroxiklorokin hos gravida SLE-patienter inom NLL under perioden Tabell 1. Obstetriskt utfall Prematuritet Födelsevikt (g)* IUGR Inducerad förlossning Kejsarsnitt Apgar 1 min (p)* Apgar 5 min (p)* Apgar 10 min (p)* Perinatalavd Preeklampsi Nefrit (n= ) Värdena anger antal (%) och * medelvärde (avvikelse i %). IUGR = Intrauterine growth retardation intrauterin tillväxthämning. Kontrollgrupp (n= ) 3

4 Kontrollgrupp Diagram 2. Obstetriskt utfall. Värdena anges i procent och * medelvärde. Etiska aspekter Vetenskapligt arbete under ST-utbildning omfattas inte av Etikprövningslagen. Begäran om särskild behörighet för kvalitetsuppföljning i VAS är utförd. Referenser (1) Rider V, Abdou NI. Gender differences in autoimmunity: molecular basis for estrogen effects in systemic lupus erythematosus. Int Immunopharmacol 2001 Jun;1(6): (2) Simard JF, Sjowall C, Ronnblom L, Jonsen A, Svenungsson E. Systemic lupus erythematosus prevalence in Sweden in 2010: what do national registers say? Arthritis Care Res (Hoboken) 2014 Nov;66(11): (3) Rees F, Doherty M, Grainge M, Lanyon P, Davenport G, Zhang W. Burden of Comorbidity in Systemic Lupus Erythematosus in the UK, Arthritis Care Res (Hoboken) 2016 Jun;68(6): (4) Svensk Reumatologisk Förening. Riktlinjer för behandling av systemisk lupus erytematosus (SLE) [Internet]. 2015; Available at: rsion2_2.pdf, (5) Ruiz-Irastorza G, Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Khamashta MA. Clinical efficacy and side effects of antimalarials in systemic lupus erythematosus: a systematic review. Ann Rheum Dis 2010 Jan;69(1): (6) Akhavan PS, Su J, Lou W, Gladman DD, Urowitz MB, Fortin PR. The early protective effect of hydroxychloroquine on the risk of cumulative damage in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2013 Jun;40(6): (7) D'Cruz DP, Khamashta MA, Hughes GR. Systemic lupus erythematosus. Lancet 2007 Feb 17;369(9561): (8) Singh AG, Chowdhary VR. Pregnancy-related issues in women with systemic lupus erythematosus. Int J Rheum Dis 2015 Feb;18(2):

5 (9) Peart E, Clowse ME. Systemic lupus erythematosus and pregnancy outcomes: an update and review of the literature. Curr Opin Rheumatol 2014 Mar;26(2): (10) Leroux M, Desveaux C, Parcevaux M, Julliac B, Gouyon JB, Dallay D, et al. Impact of hydroxychloroquine on preterm delivery and intrauterine growth restriction in pregnant women with systemic lupus erythematosus: a descriptive cohort study. Lupus 2015 Nov;24(13): (11) Abarientos C, Sperber K, Shapiro DL, Aronow WS, Chao CP, Ash JY. Hydroxychloroquine in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis and its safety in pregnancy. Expert Opin Drug Saf 2011 Sep;10(5): (12) Marsal K, Persson PH, Larsen T, Lilja H, Selbing A, Sultan B. Intrauterine growth curves based on ultrasonically estimated foetal weights. Acta Paediatr 1996 Jul;85(7):