Tunntarmscarcinoider uppstår

Transkript

1 Tunntarmscarcinoid Radikal kirurgi kan bota patienter med regional metastasering Knappt hundra nya carcinoidfall diagnostiseras i Sverige årligen. Kalle Landerholm, Jönköping, har försvarat sin avhandling där han visar att den totala sjukdomsspecifika långtidsöverlevnaden är relativt hög och att det är av värde att sträva efter radikal kirurgi vid regional tumörspridning. KALLE LANDERHOLM kalle.landerholm@lj.se Jönköping Tunntarmscarcinoider uppstår från de enterokromaffina (EC-) cellerna i jejunum och ileums slemhinna, och kännetecknas av att de bildar bland annat serotonin och takykininer. Begreppet carcinoid har också använts om tumörer som uppstår på annat håll i det så kallade diffusa neuro endokrina systemet, exempelvis i lungorna, pankreas, ventrikel, appendix och rektum. Klassificering av carcinoid Man har tidigare grupperat tumörerna utifrån embryonalt ursprung i foregut, midgut och hindgut, men det har blivit allt tydligare att det finns stora skillnader även inom dessa grupper vad gäller såväl tumörbiologi som kliniskt utfall. Sedan ett antal år har man använt benämningen neuroendokrina tumörer (NETs) om hela gruppen. I den senaste WHO-klassificeringen från 2010 infördes termen neuroendokrina neoplasier (NENs) innefattande både väldifferentierade NETs och lågdifferentierade neuroendokrina carcinom (NECs). NECs är ytterst ovanliga i tunntarmen enligt WHO förekommer det inte alls och vi har inga med i vår studie. För några år sedan presenterade European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) en klinisk stadie indelning enligt TNM som skiljer på tumörer från olika lokaler. Samtidigt introducerades en histopatologisk gradering utifrån proliferationsindex. Med någon liten justering infördes dessa Avhandlingstitel Respondent Institution Handledare Bitr handledare Fakultetsopponent Disputation Clinical and immunohistochemical studies of small bowel carcinoid tumours Kalle Landerholm Linköpings Universitet, Institutionen för klinisk och experimen tell medicin, Avdelningen för kirurgi och klinisk onkologi Prof Johannes Järhult, Kirurgkliniken, Länssjukhuset Ryhov Doc Roland E. Andersson, Kirurgkliniken, Länssjukhuset Ryhov Prof Sture E. Falkmer, Patologavdelningen, Länssjukhuset Ryhov Doc Nils Wierup, Lunds universitet, Institutionen för kliniska vetenskaper i Malmö Doc Bo Wängberg, Göteborgs universitet, Institutionen för kliniska vetenskaper, Avdelningen för kirurgi Länk till avhandlingen: 28 SVENSK KIRURGI VOLYM 70 NR

2 Figur 1. Tunntarmsresektat med en typiskt flack och gulaktig primärtumör av tunntarmscarcinoid. Man ser också en betydligt större central mesenteriell metastas som tillsammans med fibros bidrar till att knicka mesenteriet och tarmen. klassificeringar i den senaste versionen av UICC/AJCC:s TNM-klassificering Geografiskt definierad kohort Tunntarmscarcinoider är relativt ovanliga de flesta tidigare studier har angivit en incidens av tunntarmscarcinoid kring 0,3 0,7 per personer och år i västvärlden. Eftersom överlevnaden i många fall är lång trots kvarvarande tumör, är prevalensen jämförelsevis högre. Om man mot bättre vetande klumpar samman alla gastrointestinala NETs är prevalensen därför den näst högsta av alla gastrointestinala maligniteter, efter kolorektal cancer. Till följd av dess ovanlighet har tidigare studier av tunntarmscarcinoid vanligen utgått från antingen patientmaterial vid specialistenheter eller nationella register. Nackdelen med de förra är selektion av de remitterade patienterna och med de senare osäkerhet i inrapportering och också begränsad information. För att undvika dessa problem utgick vi i delarbete I 1 och II 2 istället från en geografiskt definierad kohort. Alla patienter som var folkbokförda i Jönköpings län ( invånare) när de fick diagnosen carcinoid i jejunum eller ileum identifierades utifrån Cancerregistret kompletterat med registerutdrag från egna patologavdelningen. Vi granskade ingående alla journaler från olika kliniker i det egna och andra landsting. Vi efterundersökte också tumörpreparaten när så var möjligt (76 procent av de inkluderade patienterna). Ursprungligen identifierades 167 patienter som möjliga för inklusion, obduktionsfynd inte medräknade. Sju patienter hade felaktigt blivit införda i registret och vår histopatologiska efterundersökning visade att tio patienter i själva verket hade någon annan tumör dessa 17 skulle alla felaktigt ha ingått i en ren registerstudie. Fem patienter utgick pga. otillräckligt material. Slutligen inkluderades 145 patienter i studien, 79 män och 66 kvinnor. Medianåldern vid diagnos var 69 år (kvartilavstånd år). Sannolikt till följd av selektion har studier från specialistenheter i regel angett medianåldern omkring tio år lägre. Ökande incidens Den åldersjusterade incidensen var 1,12 per personer och år, vilket alltså är högre än vad tidigare studier visat. Det var fler män än kvinnor i studien, men ingen signifikant skillnad i incidens. I enlighet med tidigare studier fann vi en signifikant ökning av incidensen under senare decennier, från 0,58 perioden till 1,33 perioden (P < 0,001). Här finns tänkbara felkällor, bland dem förbättrade diagnostiska möjligheter såsom införandet av CT. Samtidigt upptäcktes de allra flesta tumörerna (84 procent) på grund av symtom och inte som bifynd. Vad gäller den histopatologiska diagnosen har vi genom vår efterundersökning rensat från falskt positiva fall. Vi vet sedan tidigare att ytterst få tunntarmscarcinoider har blivit felklassificerade åt andra hållet och kallats något annat, även under studieperiodens första år. En verklig ökning av incidensen kan därför inte uteslutas. Okaraktäristiska symtom Det är oftast svårt att utifrån symtomen särskilja tunntarmscarcinoid SVENSK KIRURGI VOLYM 70 NR

3 från andra gastrointestinala tumörer. Det vanligaste symtomet innan diagnos var akut eller kronisk buksmärta (50 procent). I efterhand kan man dock konstatera att smärtan typiskt består av intermittenta knipsmärtor till följd av den kraftiga fibrosutvecklingen i mesenteriet vid tunntarmscarcinoid. Denna desmoplastiska reaktion bidrog också till att hela 35 procent av patienterna inkom akut med ileus innan diagnosen ställdes. Diarré som åtminstone delvis kan orsakas av serotonin-frisättning rapporterades hos 26 procent. Uttalad viktnedgång beskrevs hos 24 procent av patienterna innan diagnos, och 14 procent hade overt gastrointestinal blödning från sin tumör. De flesta patienterna hade alltså symtom som kan förekomma också vid andra tillstånd. Det karaktäristiska carcinoidsyndromet var däremot mindre vanligt innan diagnos: 13 procent hade flusher och bara någon enstaka bronkkonstriktion. Inte i något fall upptäcktes högersidig hjärtsjukdom i samband med diagnos klaff-vegetationerna uppstår först till följd av långvarig påverkan av cirkulerande trofiska substanser. Eftersom symtomen ofta är lindriga och diffusa till en början har de flesta tunntarmscarcinoider redan hunnit metastasera vid diagnos. I vår studie var 27 tumörer (19 procent) lokaliserade (3 stadium I, 11 stadium IIA, 12 stadium IIB och 1 TXN0M0), 66 (46 procent) hade regionala metastaser (2 stadium IIIA, 64 stadium IIIB) och 52 (36 procent) hade fjärrmetastaser (stadium IV), oftast i levern. Operationer Utmärkande vid operationer av tunntarmscarcinoid är att primärtumörerna ofta är små (median 17 mm i vår studie) och i många fall multipla (29 procent i vår studie). De allra flesta patienterna har alltså spridning åtminstone till mesenteriet vid diagnos, och operationen försvåras ofta av uttalad fibrosomvandling och stora centrala metastaser med risk för peroperativa kärlskador (Figur 1). Av de 145 patienterna opererades 135 i samband med diagnostillfället, resterande tio bedömdes ha alltför avancerad sjukdom eller svår komorbiditet. Hela 54 patienter (37 procent) fick sin diagnos efter en akut operation, i vissa fall löste man då enbart det akuta problemet men gjorde kort tid senare en planerad resektion. De vanligaste ingreppen var inte oväntat tunntarmsresektion (80 patienter) och högersidig hemikolektomi/ileocekalresektion (38 patienter), i de flesta fall med resektion av mesenteriella metastaser. Efter en eller två operationer inom sex månader bedömdes 74 tumörer (55 procent) vara radikalt avlägsnade inklusive kända metastaser (R0). Chansen till R0 minskade och risken för recidiv efter R0 ökade signifikant med ökande spridningsgrad. De allra flesta med lokaliserade tumörer blev således bestående tumörfria medan ingen med fjärrmetastaser blev permanent botad. Av de 66 patienterna med regional spridning kunde R0 uppnås hos majoriteten, och 28 patienter (42 procent) förblev recidivfria under uppföljningstiden. Figur 2. Sjukdomsspecifik överlevnad för 135 patienter med tunntarmscarcinoid med lokaliserad tumör, regionala metastaser respektive fjärrmetastaser. P <0,001 (logrank test) Överlevnad En del tidigare studier har enbart angett den observerade överlevnaden, vissa även den relativa men ytterst få har redovisat den sjukdomsspecifika överlevnaden. Genom vår genomgång av varje patient kunde dödsorsaken fastställas, och därmed alla tre måtten redovisas. Uppföljningen var till den 1 februari 2011 då 22 patienter ännu var i livet och 123 hade avlidit, 63 av dem till följd av sin tunntarmscarcinoid, 46 av annan känd orsak och 14 av okänd orsak. I syfte att beskriva långtidsöverlevnaden exkluderades tio patienter som dog postoperativt, inom 30 dagar från diagnos. Den relativa överlevnaden för hela kohorten var efter 5 år 73,9 procent och efter 10 år 60,5 procent, den sjukdomsspecifika väldigt lik med 75,0 respektive 63,4 procent. Den sjukdomsspecifika överlevnaden beroende på spridningsgrad visas i Figur 2. Prognostiska faktorer I multivariabel analys var ålder år, ålder 75 år, icke-radikal resektion och fjärrmetastaser associerade med sämre sjukdomsspecifik överlevnad (Tabell1). Diagnos under åren var associerat med bättre överlevnad än diagnos , vilket kan bero på förbättrad behandling såväl som förfinad diagnostik (lead time bias). Kön, multifokalitet, storlek och lokal invasivitet av primärtumör utgjorde inte oberoende prognostiska faktorer. Familjär tunntarmscarcinoid Det finns tidigare fallbeskrivningar av två förstagradssläktingar drabbade av tunntarmscarcinoid. Det finns också epidemiologiskt stöd för en något ökad risk att insjukna i tunntarmscarcinoid om någon förälder haft sjukdomen. I delarbete III 3 beskrev vi för första gången en familj med tunntarmscarcinoid i tre generationer i rakt nedstigande led. Eftersom sjukdomen är ovanlig menar vi att det talar starkt för en familjär variant av tunntarmscarcinoid, en sjukdom som annars oftast uppträder sporadiskt. Alla tre familjemedlemmarna utvecklade så småningom metastaser, men det kliniska förloppet har varit mer aggressivt för varje generation. 30 SVENSK KIRURGI VOLYM 70 NR

4 Hazard ratio Multivariabel analys P Ålder (år) 60 (n = 44) 1, (n = 48) 3,78 (1,86 7,68) < 0, (n = 43) 3,96 (1,79 8,74) < 0,001 Period (n = 37) 1, (n = 98) 0,45 (0,24 0,84) 0,012 T (primärtumörens invasivitet) T1 T2 (n = 19) 1,00 T3 T4 (n = 101) 3,80 (0,87 16,63) 0,076 TX (n = 15) 5,78 (1,18 28,34) 0,030 Stadium Lokaliserad tumör (n = 25) 1,00 Regionala metastaser (n = 62) 2,66 (0,32 22,20) 0,367 Fjärrmetastaser (n = 48) 14,44 (1,59 131,36) 0,018 Resektion R0 (n = 68) 1,00 R1, R2 eller RX (n = 67) 2,71 (1,11 6,61) 0,028 Tabell 1. Multivariabel Cox proportional hazards regression avseende sjukdomsspecifik överlevnad hos 135 patienter med tunntarmscarcinoid. Kön, antal primärtumörer och primärtumörernas storlek utgjorde inte oberoende prognostiska faktorer. Det passar väl med att proliferationsindex var högre i tumörerna från Fall 2 och 3 än Fall 1. Likaså fanns uttryck av CART (beskrivs nedan) i tumörerna från Fall 2 och 3 men inte Fall 1. I alla andra avseenden var primärtumörerna och metastaserna från de tre patienterna identiska vid histopatologiska undersökningar. Endokrina pankreastumörer och NETs i ventrikel och duodenum kan ingå som del av MEN1-syndromet. Tunntarmscarcinoid ingår inte i något genetiskt syndrom, men det har rapporterats om mutation i MEN1-genen i sporadiska fall av tunntarmscarcinoid. Det finns också en rad andra kända mutationer som förekommer med varierande frekvens i tunntarmscarcinoid. Vi uteslöt i praktiken mutation i MEN1-genen hos de tre familjemedlemmarna, arbete pågår för att identifiera andra genetiska lesioner. celler i pankreas Langerhanska cellöar, magtarmkanalens slemhinna, tyreoidea och binjuremärgen och verkar då som hormon. Förutom sin roll i belöningsmekanismer bidrar CART till minskat födointag och viktnedgång. CART har också en reglerande funktion av frisättningen av andra hormoner (insulin, glukagon och somatostatin) i Langerhanska öar. Vidare har vår grupp tidigare noterat att CART ökar cellviabiliteten av pankreas β-celler in vitro. Ytterst lite är känt om CART i tumörer av alla slag. I ett arbete som inte ingick i avhandlingen 5 visade vi att CART förekommer i tumörceller vid flera olika typer av NETs, bland dem tunntarmscarcinoid (Figur 3). Andelen celler med CART varierade stort mellan enskilda tumörer, vissa hade inga CART-immunoreaktiva celler alls. Delarbete IV 4 syftade till att undersöka om förekomsten av CART i tunntarmscarcinoid var associerat CART indikerar sämre överlevnad Cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART) upptäcktes som ett mrna som uppregleras i hjärnan vid tillförsel av centralstimulerande ämnen. Man har senare funnit att CART-peptider fungerar som neurotransmittor även i de perifera och enteriska nervsystemen. CART-peptider utsöndras också från endokrina Figur 3. Levermetastas av tunntarmscarcinoid till vänster, med en hel del tumörceller immunreaktiva för CART. Till höger normal levervävnad. SVENSK KIRURGI VOLYM 70 NR

5 med bättre eller sämre överlevnad. Vi ville även utröna om CART var associerat med stadium, grad eller något symtom. Viktnedgång och hormonella symtom, i första hand flush, var av särskilt intresse mot bakgrund av CART:s fysiologiska effekter. Vi utgick från de 145 patienterna i delarbetena I och II. Det fanns tillräckligt med paraffin-inbäddat tumörmaterial från 97 patienter som inkluderades. Tumörerna undersöktes med immunfluorescens för CART och graderades enligt en CART score som vi konstruerat utifrån tidigare erfarenhet: 16 tumörer tillhörde gruppen Ingen CART, 61 Låg CART och 20 Hög CART. Det fanns inget samband mellan CART score och kliniskt stadium eller histopatologisk grad. Vidare var CART i tumören inte associerat med något symtom, inte heller viktnedgång eller flush. Däremot var ökande CART score associerat med sämre sjukdomsspecifik överlevnad vid tunntarmscarcinoid (P = 0,033). Justerat för patientålder, stadium och grad i multivariabel analys var hazard ratio för Låg CART 5,47 (95 % konfidensintervall 0,71 42,46) och för Hög CART 9,44 (1,14 78,14) jämfört med Ingen CART. Vi studerade även effekten av CART in vitro och fann att cellviabiliteten i en cellinje från endokrin tarmtumör ökade i närvaro av CART, vilket stöder vårt kliniska fynd. Slutsatser Sammanfattningsvis fann vi i delarbete I och II en högre incidens än tidigare rapporter och liksom tidigare studier att incidensen ökat. Vi rapporterade förutom observerad överlevnad såväl relativ som sjukdomsspecifik. Oberoende prognostiska faktorer för sämre sjukdomsspecifik överlevnad var hög ålder, ökande spridningsgrad och icke-radikal resektion. Bland patienter med regional spridning blev knappt hälften bestående tumörfria och radikal resektion innebar signifikant bättre överlevnad. I delarbete III beskrevs metastaserande tunntarmscarcinoid i tre generationer vilket talar starkt för en familjär variant av sjukdomen. I delarbete IV visade vi att CART kan vara en negativ prognostisk faktor vid tunntarmscarcinoid. Referenser 1. Landerholm K, Falkmer S, Järhult J. Epidemiology of Small Bowel Carcinoids in a Defined Population. World Journal of Surgery 2010; 34: Landerholm K, Zar N, Andersson RE, Falkmer SE, Järhult J. Survival and prognostic factors in patients with small bowel carcinoid tumour. British Journal of Surgery 2011; 98: Järhult J, Landerholm K, Falkmer S, Nordenskjöld M, Sundler F, Wierup N. First Report on Metastasizing Small Bowel Carcinoids in First-Degree Relatives in Three Generations. Neuroendocrinology 2010; 91: Landerholm K, Shcherbina L, Falkmer SE, Järhult J, Wierup N. Expression of Cocaine- and Amphetamine-Regulated Transcript is Associated with Worse Survival in Small Bowel Carcinoid Tumors. Submitted manuscript. 5. Landerholm K, Falkmer SE, Järhult J, Sundler F, Wierup N. Cocaine- and amphetamine-regulated transcript in neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology 2011; 94: SVENSK KIRURGI VOLYM 70 NR