Överlevnadsanalys. Överlevnadsanalys med tidsberoende kovariater. Tid till en händelse: observationer i kalendertid och som tid från start.

Transkript

1 Överlevnadsanalys Överlevnadsanalys med tidsberoende kovariater Peter Höglund USiL 10 februari 2010 Kaplan-Meier Logrank test Cox-regression Tidsberoende kovariater (Tidsuppdaterade kovariater tas inte upp i presentationen) Tid till en händelse: observationer i kalendertid och som tid från start. Vanligen observerar man tid till en händelse, ex.vis död därav benämningen överlevnadsanalys. Det speciella är att man utvecklat metoder att hantera även sådana händelser som ännu inte inträat: censurerade observationer. R=recidiv, D=sjukdomsspecik död, Do=död av andra orsaker, A=fortfarande i livet när studien slutar, L=försvunnen, kryss=död, fyrkant=censurerad.

2 Lungcancerstudien, några observationer. Överlevnadsfunktionen (S) är sannolikheten att en individ överlever från start fram till en viss tidpunkt (t), dvs. fokuserar på att inte drabbas av händelsen ifråga. Hazardfunktionen (h) är sannolikheten att en individ som fortfarande är under observation vid tidpunkten (t) drabbas av en händelse vid denna tidpunkt, dvs. fokuserar på att händelsen inträar. Kaplan-Meier Lungcancerstudien, några observationer och beräkningar för Kaplan-Meier. S=sannolikheten att vara i livet vid tidpunkten t, n antalet som är i livet omedelbart före tidpunkten t, och d antal dödsfall vid tidpunkten t.

3 Lungcancerstudien, recidivfri överlevnad i två strata. Logrank test O=observerat antal i gruppen vid tidpunkten, E=förväntat antal i gruppen vid tidpunkten. Hazardkvot Lungcancerstudien, jämförelse mellan strata. O=observerat antal i grupp (1,2), E=förväntat antal i grupp (1,2).

4 Ovarialcancerstudien, proportion överlevande mot tid. Ovarialcancerstudien, kumulativt andel döda mot tid. S(t) 1 S(t) Ovarialcancerstudien, kumulativ hazard mot tid. Hazard funktion S=sannolikheten att vara i livet vid tidpunkten t. H(t) = log(s(t))

5 Ovarialcancerstudien, hazard mot tid. Ovarialcancerstudien, överlevnad bland patienter med olika nivåer av ett kovariat (som är på en ordinalskala). Logranktest för trend visar P < 0, h(t) Median av uppföljningstid kan beräknas utifrån alla patienter, men bestäms vanligen och med en mera robust metod från uppföljning av individer med censurerade observationer och kan beräknas med reverse Kaplan-Meier estimator, dvs. sätt censurering som händelse och händelse som censurering. Test baserade på logrank- och Kaplan-Meier-metoder kan användas för univariata jämförelser, emellertid behöver man ofta ta hänsyn till er än ett kovariat. En vanlig modell för detta är Cox semi-parametriska modell som baseras på antagande om proportionell hazard.

6 Cox modell Ovarialcancerstudien, univariata och multivariabel analys. Modellen bygger på en hazardfunktion och en uppsättning kovariater: h(t) = h 0 (t) exp(b 1 x 1 + b 2 x b p x p ) Således kan h 0 variera över tid, men hazard i en grupp är en konstant multipel av hazard i en annan grupp och kvoten mellan hazard för de två grupperna är alltså konstant över tid: proportional hazard-antagandet. Detta innebär också att två överlevnadskurvor inte kan korsa varandra om detta villkor skall vara uppfyllt. Bradburn MJ. et al. British Journal of Cancer 2003;89: Ovarialcancerstudien, förväntad femårsöverlevnad som funktion både av FIGO-stadium och ålder, beräknad med Cox-regression. Figurer för att undersöka residualer. Bradburn MJ. et al. British Journal of Cancer 2003;89: Bradburn MJ. et al. British Journal of Cancer 2003;89:

7 Ovarialcancerstudien, residualplottar. Bradburn MJ. et al. British Journal of Cancer 2003;89: Ovarialcancerstudien, undersökning av proportional hazard-antagandet. Bradburn MJ. et al. British Journal of Cancer 2003;89: Simulerade data Det nns ett tidsberoende för WBC, men inte för age och sex. > f1 <- coxph(srv ~ age + sex + WBC, x=true) > cox.zph(f1) # test of PH rho chisq p age sexmale WBC GLOBAL NA Simulerade data Time Beta(t) for WBC Det nns ett tidsberoende för WBC.

8 Simulerade data Simulerade data Det nns ett tidsberoende för WBC, men inte för age och sex. > f1 Call: coxph(formula = Srv ~ age + sex + WBC, x = TRUE) coef exp(coef) se(coef) z p age e-09 sexmale e-08 WBC e-01 Det nns ett tidsberoende för WBC, men inte för age och sex. > f2 <- coxph(srv ~ age + sex + WBC + WBClogtime, x=true) > cox.zph(f2) # tests of PH rho chisq p age sexmale WBC WBClogtime GLOBAL NA Likelihood ratio test=68.5 on 3 df, p=9.1e-15 n= 1000 Simulerade data Det nns ett tidsberoende för WBC, men inte för age och sex. Ovarialcancerstudien, inklusion av tidsberoende kovariat för att uppfylla proportional hazards-antagandet. > f2 Call: coxph(formula = Srv ~ age + sex + WBC + WBClogtime, x = TRUE) coef exp(coef) se(coef) z p age e-09 sexmale e-08 WBC e-06 WBClogtime e-07 Likelihood ratio test=85.2 on 4 df, p=0 n= 1000 Bradburn MJ. et al. British Journal of Cancer 2003;89:

9 Exempel på verklig studie med tidsberoende av hemoglobin Hb 8 or 12 initially HR time (year) compared with reference