Vad räknas som biologiska läkemedel?

Transkript

1 Biologiska läkemedel Ann Johnsson och Bengt Ljungberg Vad räknas som biologiska läkemedel? 1

2 Biologiska läkemedel Hormoner och enzymer Kolhydrater Blodprodukter Vacciner (konventionella) och allergener Antikroppar (polyklonala) Rekombinanta proteiner Cellterapi, genterapi och vävnadstekniskaprodukter Gemensamt för nästan alla biologiska produkter på marknaden Aktiva/aktiverar extracellulärt Stora molekyler som kräver specifika receptorer för upptag 2

3 Vad har styrt utvecklingen? 3

4 Begränsningar i utveckling Brist på: Innovativa beredningsformer Alternativa administrationsvägar Historik 4

5 Historik mitt 80-tal mitt 90-tal sent 90-tal Första rekombinanta proteinerna (insulin, tillväxthormon) Muterade, snabbverkande insuliner Rekombinanta antikroppar egendesignade proteiner 2006 Lagstiftning biosimilarer (genombrott 2013) 2007 Lagstiftning advanced therapy Kemiska vs. biologiska produkter Biologiska/bioteknologiska substanser Betydligt större och mer komplexa molekyler Svårare att fullt karakterisera Större variabilitet i produktion produktion i biologiska system leder till variabilitet hos aktiv substans 5

6 IgG M W ~ D Stor molekyl Komplicerad struktur Flera funktionella regioner 6

7 Regelverk för godkännande av läkemedel Kemisk substans: produkt godkänns Substans väldefinierad, liten molekyl Välkarakteriserade kemikalier/reagens används I kontrollerade och definierade kemiska reaktioner. Bioteknologisk substans: process godkänns tillsammans med produkt Substans definieras av tillverkningsverkningsprocessen Utrustning, råmaterial, processparametrar and in-process kontroller bidrar till produktens karakteristika Två huvudsakliga former av regulatoriska läkemedelsgodkännanden Centralt godkännande, innebär att läkemedlet är godkänt i alla EU länder med samma indikationer och samma SPC (som ligger till grund för FASStexten). Nationellt godkännande kan fås i ett eller flera EU länder Biologiska läkemedel godkänns i princip alltid via den centrala vägen 7

8 Ett centralt godkännande innebär - att den övergripande vetenskapliga värderingen görs i de europeiska läkemedelskommittéerna (CHMP och PRAC) i samarbete med de nationella myndigheterna Committee of Human Medicinal Products CHMP Chairman: Tomas Salmonson Monthly meetings SE: Kristina Dunder Filip Josephsson 1 Member/Member State 1 Alternate/MS 1 Member fr Iceland, Norway 5 Coopted members, (included based on gap analysis ) 8

9 Mål i produktion Aktiv substans, fri från föroreningar Hög affinitet Nativ strukturell konfiguration Fri från smitta Design/val produktionsprocess Nativ proteinstruktur komplexitet risk för modifieringar Påverkan effekt/säkerhet Immunogenitet Virusavskiljning/inaktivering Ekonomi 9

10 Kvalitetskontroll Studier för att visa kontroll av produktkvalitet i produktion. Verktyg Fysikalkemisk karakterisering Bindningsstudier Studier av biologiskaktivitet in vitro T.ex. bestämma molekylvikt full aminosyresekvens modifierade aminosyror bundna kolhydrater och var de sitter disulfidbryggor hur proteinet går sönder kartläggning av funktionella regioner 10

11 Size Monomer > 98 % Aggregats < 2 % Fragments < 1 % Charge forms Main peak > 80 % Acidic peaks < 15 % Basic peaks < 5 % Glycosylation Structure 1 (G0F) % Structure 2 (G1F) % Structure 3 (G1F1NeuGc ) <5 % Structure 4 (Man5) < 10 % Structure 5 11

12 Protein Backbone PTMs Glycosylation Galactosylation Galactose α 1,3 galactose PTMs Protein Backbone Modifications N terminal variation C terminal variation Deamidation Oxidation DS Host Derived Impurities Host cell protein Host cell DNA Specific enzymes? Formulation Assay Higher Order Structural Properties Protein folding Disulfide connectivity Free cysteine DP Container Closure DP Aggregates and Particulates Monomer Aggregates Stability Profile Amino acid composition Molecular weight Amino acid sequence Charge profile distribution Sialylation N glycolylneuraminic acid Core fucosylation High mannose structure Low abundance glycan species C terminal Amidation Glycation Solution properties Formulation components Thermodynamic unfolding Tertiary structure by NMR Tertiary structure by fluorescence Function Fragmentation Hydrodynamic radius Modes of degradation DS and DP stability Aglycosylation Components Impurities Leachables Ligand binding and specificity Fc receptor binding Effector function and inhibition/activation of signal transduction Fab mediated Molecular Assays Fc mediated Molecular Assays In vitro cellular Assays Karakterisering av biologisk aktivitet in vitro (anti-tnfα antikroppar) Bindningsstudier TNFα binding FcγRIa binding FcγRIIa binding FcγRIIb/c binding Fcγ RIIIa binding FcγRIIIb binding FcRn C1q receptor binding Biologiskaktivititet Inhibition of TNFα induced cytotoxicity assay NFκB Reporter Gene Assay ADCC CDC 12

13 Antalet ansökningar för biologiska läkemedel ökar, de utgör f.n. ca hälften av nyansökningarna på CHMPs agenda. De har generellt sett stor ekonomisk betydelse, stora utvecklingskostnader Utvecklas för folksjukdomar som diabetes, reumatiska sjukdomar, inflammatoriska tarmsjukdomar, astma och cancer. Fortfarande få ansökningar för läkemedel som används inom s.k. avancerade terapier: genterapi, celler, vävnader Kemiska substanser vs. biotekprodukter Anledningar för att avbryta utveckling/klinisk prövning av produkt Kemiska substanser - toxikologiska problem Bioteksubstanser - sekundärfarmakologi 26 13

14 Humira - RA, JIA, AS, PsA, Pso, Mb Crohn, UC Enbrel - RA, JIA, PsA, AS, Pso Remicade - RA, Mb Crohn, UC, AS, PsA, Pso Cimzia - RA, AS, PsA Simponi - RA, PsA, AS, UC Orencia - RA, JIA Roactemra - RA, JIA Mabthera - RA, MPO, GPA, lymfom Kineret - RA Ilaris (anti-il1 beta) - CAPS, giktartrit, systemisk JIA Benlysta SLE Stelara, ustekinumab (human monoklonal antikropp mot Il-12 och IL-23) - Pso, PsA Vissa läkemedel som har biologiskt ursprung klassa ändå inte är biologiska läkemedel i regulatorisk mening; Till exempel kan en del vitaminer, antibiotika och polysackarider ha biologiskt ursprung, men de betraktas som så enkla produkter att de inte räknas som biologiska läkemedel, Exempel på substanser som trots biologiskt ursprung inte räknas som biologiska substanser då de är enkla att karakterisera är: Gelatin Dextraner, stärkelse, enkla polysackarider Aminosyror, vitaminer, antibiotika 14

15 Syntetiska peptider och syntetiska oligonukleotider (RNA, DNA) såsom aptamerer och antisense-molekyler räknas, även om de kan vara komplexa och svårkarakteriserade, inte som biologiska substanser, eftersom de inte är av biologiskt ursprung. Biologiska läkemedel och Immunogenicitet Biosimilarkoncepet 15

16 Anti-Drug-Antibodies ADAs Neutraliserande antikroppar Icke neutraliserande antikroppar Antikroppar korsreaktiva med motsvarande nativa protein akuta överkänslighetsreaktioner sena immunologiska reaktioner autoimmunicitet 16

17 Test samples Tier 1 - Screening Screening Assay negative samples positive samples discard negative samples Confirmatory Assay Tier 2 -Confirmation Confirmed positive samples Tier 3 - Characterisation Neutralisation Assay Characterisation Correlation of produced antibodies with clinical responses Assays for clinical markers & assessment Biosimilarer För att biologiska läkemedel ska godkännas som biosimilara fordras en omfattande karakterisering av biofarmaceutisk och biologisk likhet med referensprodukten. Om likhet i dessa avseenden övertygande visats kan kunskapen om den kliniska effekt- och säkerhetsprofilen för referensprodukten i stor utstäckning extrapoleras till det nya läkemedlet, och därmed minskar behovet av klinisk dokumentation för ett regulatoriskt godkännande. 17

18 De första biosimilarerna godkändes 2006, de först åren kom biosimilarer för epoetin, filgrastim, tillväxthormon Med början 2013 har monoklonala antikroppar, som till sin struktur är mer komplexa, godkänts som biosimilarer, och fler ansökningar för godkännande är att vänta de närmaste åren Biosimilarer godkända i EU 18

19 Biosimilarer Extrapolering av indikationer Utbytbarhet Biobetter Godkända produkter, advanced therapy MACI (Autologa kondrocyter) repair of symptomatic cartilage defects of the knee PROVENGE (Autologous Peripheral Blood Mononuclear Cells Activated With Pap-Gm- Csf), (treatment of metastatic castrate resistant prostate cancer), Glybera, genterapi (treatment lipoprotein lipase deficiency), Chondroselect, autologa broskceller Holoclar, ögon stam celler Atryn antitrombin från transgena getter Rhucin transgena kaniner 19