Klimakteriet och hormon behandling Torbjörn Bäckström Senior Professor/Överläkare Kvinnokliniken Norrlands Universitetssjukhus, Umeå

Transkript

1 Klimakteriet och hormon behandling Torbjörn Bäckström Senior Professor/Överläkare Kvinnokliniken Norrlands Universitetssjukhus, Umeå EU Marie Curie grant EU regionala mål 1 program, Svenska vetenskapsrådet, Västerbottens län, Umeå Kommun, Norrlands sjukvårdsregion, Norrlands Universitets Sjukhus, Umeå Universitet NOVO Nordisk

2 Upplägg Klimakterieendokrinologi Patogenesen bakom värmevallningar Behandlings effekter Biverkningar Risker Förslag till strategi hormonbehandling Lokalbehandling Alternativa behandlingar mot Värmevallningar

3 Klimakteriet En naturlig tidsperiod i varje kvinnas liv som börjar mellan 45 och 50 års ålder median ålder för menopaus 51 år varar mellan 5 15 år vid 65 år brukar vara överstånden

4 Antal ägg i äggstocken Östrogen produktion under livet relaterat till antal ägg i äggstocken Första ägglossningen Menstruations cykler Menopaus, 51 år Lokala brist symtom Ålder: Födelsen

5 Hormonal changes during the climacteric period Rannevik et al 1995

6 Women with 3 months amenorrhea Perimenopausal women with long follicular phase Bäckström 1976

7 Median menopaus ålder 51 År Prevalens av värme vallningar hos kvinnor efter menopaus Första året 70 % Femte året 20 %

8 7-8 av 10 kvinnor får generella klimakteriesymtom Det kan vara: värmevallningar svettningar sömnstörning humörsvängningar balans muskeltonus välbefinnande

9 Thermoregulatory center in CNS Black dots show estradiol accumulation Thermoregulatory center and Ovulatory center Medial preoptic area

10 Relationship between LH pulse and Hot flush in postmenopausal women Casper et al 1979

11 Mean body changes before and during hot flash, n=14 (A)-Core body temperature (B)-Respiratory exchange ratio (C)-Skin temperature (D)-Sternal skin conductance Time 0 is the beginning of the sternal skin conductance response in (D). Arrows show significantly difference from each other. Note that an increase in core body temperature of 0.1 degrees C triggered a hot flash. Onset of hot flash Freedman (1998).

12 Postmenopausal estrogen nivå Ökar av Fetma Levesjukdom Alkoholism Hjärtsvikt SHBG höjande tillstånd Minskar av Rökning Vegetarianism Tarmsjukdom Enzyminduserande läkemedel Steroid absorberande ämnen i tarmen

13 Estradiol, pmol/l Östrogen koncentrationen i blod relaterad till kroppsvikt/längd 2 BMI Boman et al Body Mass Index, BMI

14 Tidiga klimakteriebesvär som behandlas med hormon tabletter eller plåster ger en systemisk eller generell hormonbehandling Behandlar hela kroppen

15 Antal måttliga/svåra värmevallningar/vecka Systemisk östrogenbehandling - den mest effektiva behandlingen! * * 10 * * * * 0 * * Tid (månader) Notelowitz et al, 2000 Placebo 0.5mg E 2 1 mg E 2 2 mg E 2

16 Generell hormonell klimakteriebehandlings goda effekter Minskar klimakteriebesvär värmevallningar och svettningar Minskar fraktur risk, benskörhet Minskar tjocktarms cancer Minskar lokala besvär Minskar risk för hjärt-kärl-sjd. Vid start i ålder år Salpeter et al 2006, Rossouw J et al JAMA 2007, Schierbeck et al BMJ 2012, Boardman et al Cochrane review 2015

17 Risker vid generell hormonbehandling Bröst cancer Tromboser Demens Biverkningar vid generell hormonbehandling Humörpåverkan Fysiska symtom Blödningstrassel

18 Women s Health Initiative (WHI) studien Postmenopausala kvinnor år randomiserades till kombinerad HRT (östrogen/gestagen) eller ET (östrogen,hysterectomerade) jämfört med placebo under 8-9 år. HRT=8506; Placebo=8102 Östrogen 0,625 mg + progestagen 2,5 mg, 5,2 års uppföljning, Rossouw et al JAMA 288 (2002)

19 Resultat från WHI studien HRT=8506; Placebo=8102 CCE mg + MPA 2.5mg, 5.2 års uppföljning, JAMA 288 (2002) Breast cancer 1.26 ( ) 8 / / year Colorectal ca ( ), - 6 / / year Endometrial ca ( ) NS Total cancer 1.03 ( ) NS CHD 1.29 ( ), 7 / / year PE 2.13 ( ), 8 / / year Stroke 1.41 ( ) 8 / / year Total CV 1.22 ( ) 23 / / year Fractures 0.76 ( ) - 5 / / year Total Mortality 0.98 ( ) NS

20 Estrogen Plus Progestin and Breast Cancer Incidence in Postmenopausal Women. WHI study 10 years follow up. All women stopped the intervention by 8.6 years. Chlebowski et al WHI group, JAMA. 2010;304(15):

21 Results of the WHI Hysterectomy study JAMA 288 (2004) , ERT=5310; Placebo=5429 CCE mg, 6.5 years observation Breast cancer 0.77 ( ) NS Colorectal ca ( ) NS Total cancer 0.93 ( ) NS CHD 0.91 ( ) NS PE 1.34 ( ) NS Stroke 1.39 ( ) 12 / / year DVT 1.47 ( ) 7 / / year Total CV 1.12 ( ) 20 / / year Fractures 0.70 ( ) - 68 / / year Total Mortality 1.04 ( ) NS

22 Bröst Cancer hos livmoderopererade kvinnor som endast fick östrogen 0,625 mg/dag (n=5310) eller placebo (n=5429) Placebo CEE WHI, JAMA 2004;291:

23 Bröstcancer hos kvinnor som ej tagit hormonell klimakteriebehandling före WHI studien Anderson, Maturitas 55 (2006) Kvinnor utan hormonbehandling före studien Ingen skillnad mellan grupper Kvinnor med hormonbehandling före studien Skillnad mellan grupper

24 Death in hysterectomized women taking conjugated estrogen mg/day (n=5310) and placebo (n=5429) groups WHI JAMA 2004;291:

25 Kritik mot WHI Hög medelålder 63 år bland deltagarna, 20% > 70 år Hög BMI: 34% > 30 kg/m 2 Konjugerade östrogener osäker specifik effekt Ny kunskap har omvärderat de första WHI- resultaten

26 HRT in women with previous breast cancer The Swedish randomized trial of HRT after breast cancer (HABITS), revealed a doubly increased risk of recurrence after HRT in breast cancer survivors (locoregional recurrence, distant metastases, or cancer of the opposite breast). New breast cancer occurred in 22.2 vs. 8 %, respectively of women on HRT compared to placebo. Holmberg L, Iversen OE, Rudenstam CM, et al. Increased risk of recurrence after hormone replacement therapy in breast cancer survivors. J Natl Cancer Inst. 2008;100:

27 Shumaker et al (2003) Estrogen Plus Progestin and the Incidence of Dementia and Mild Cognitive Impairment in Postmenopausal Women: The Women's Health Initiative Memory Study: A Randomized Controlled Trial. JAMA 289, Participants ; Observation time 4.05 (1.19) years 2564 received mg CEE mg MedroxyProgesteroneAcetate (MPA); 2456 placebo. Diagnosed dementia: 40 (66%) in CEE + MPA; 21 (34%) in placebo. Hazard ratio 2.05 (95% CI, ; P =.01). This results in additional 23 cases of dementia per women per year. Alzheimer disease 52.4% Vascular dementia 9.8% Other mixed types 37.7%

28 Cumulative Hazard Probable dementia increase in in postmenopausal women taking continuous HT CEE mg + MPA 2.5 mg compared to placebo Participants E+P Placebo Number Age % 45% % 35% >= 75 20% 21% Shumaker et al JAMA 289, (2003), Probable Dementia HR 2.05, 95% CI Estrogen + Progestin Placebo Years Since Randomization

29 Mean effect size (SD) for irritable Mood score (irritability) in postmenopausal women (n=119) before and after onset of continuous HRT (day 0) shown as number of standard deviations from pretreatment mean score Mood deterioration 30 % Days before and after onset of treatment No mood change 34 % Mood improvement 36 % Björn et al 2006

30 Antal kvinnor, % Angivna skäl till avbrott i HRT n= Oro för cancer eller trombos Trött på blödningar Kontroll av symtomen Naturlig väg Viktuppgång, myom m.m. Negativ humörpåverkan Björn et al, Maturitas. 2000

31 Sweating in starters Sweating and Breast tenderness changes at onset of continuous HRT in postmenopausal women starting treatment Ödmark et al 2002 Mean (SEM) score Days before treatment Days during treatment Days before and during treatment Breast tenderness in starters Days before treatment Days during treatment

32 Antal dagar med blödning Antal dagar med blödning/månad under kontinuerlig behandling med konjugerat östrogen, mg + MPA, 5 mg, eller 2 mg östradiol och NETA, 1 mg, n= Number of bleeding days 5 4 E2 + NETA 3 2 ** ** ** 1 Ödmark et al CE + MPA Månader * * * **** ** **

33 Procent kvinnor Andel kvinnor utan blödning med östrogen + progestagen behandling relaterad till 100 livmoderslemhinne tjocklek > 4 mm <= 4 mm Ödmark et al 2001 Månader till blödningsfrihet

34 Allmänna kontraindikationer för HRT Bröstcancer Endometriecancer under primärbehandling Pågående venös tromboembolism Pågående arteriell kärlsjukdom Svår leversjukdom

35 Preparat för systemisk behandling 35

36 Rekommendationer till behandlande läkare -Lägsta möjliga östrogen dos (1mg) (minska trombos risk) - Minimera progestagen exponering 14 dagar 4 ggr/år (minska biverkningar och bröstcancerrisk) - Individualisera behandlingen (Undersök risker för bröstcancer, trombos, kontraindikationer och biverkningar) - Följ upp behandlingen (Mammografi, biverkningsrapportering) - Behandla kort tid (max 5 år) och gör utsättningsförsök

37 Estrogen behandling med utglesad gestagen Rekommendation estrogen låg dos (1mg estradiol) i 84 dagar + medroxyprogesteron mg (eller alternativ) i 14 dagar 4 gånger per år. Ingen till liten hyperplasi frekvens (< 1%), Få blödningar även efter gestagen perioden. Williams et al 1994, Ettinger et al 1994, Englund et al 1995, Hirvonen et al 1995, Lindgren et al 1995.

38 Naturligt progesteron Observationsstudier talar för en lägre risk för bröstcancer med mikroniserat progesteron i kombination med östrogen (Fournier et al 2008, Fourniet et al 2009), ingen RCT. Däremot en större risk för endometriecancer än östrogen/gestagen standardbehandling (Allen et al 2010, Fournier et al 2014). I Sverige finns inte mikroniserat progesteron som registrerad produkt. Licensförskrivningen av progesteron har ökat nästan 15 ggr sedan 2015 enligt Läkemedelsverket.

39 Långtidseffekter av östrogenbrist Benskörhet Balans muskeltonus Frakturer Urogenitala besvär

40 Symtom orsakad/försämrad av lokal östrogenbrist: Torra, sköra slemhinnor Klåda Smärta vid samlag Upprepade urinvägsinfektioner Försämrad kontinens

41 Lokal vaginal behandling minskar lokala östrogenbrist symtom. Lokal östrogenbrist kan behandlas livet ut

42 The 2017 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. The NAMS 2017 Hormone Therapy Position Statement Advisory Panel. Menopause Jul;24(7): Hormone therapy (HT) remains the most effective treatment for vasomotor symptoms (VMS) and the genitourinary syndrome of menopause (GSM) and has been shown to prevent bone loss and fracture. The risks of HT differ depending on type, dose, duration of use, route of administration, timing of initiation, and whether a progestogen is used. Treatment should be individualized to identify the most appropriate HT type, dose, formulation, route of administration, and duration of use, using the best available evidence to maximize benefits and minimize risks, with periodic reevaluation of the benefits and risks of continuing or discontinuing HT. For women aged younger than 60 years or who are within 10 years of menopause onset and have no contraindications, the benefit-risk ratio is most favorable for treatment of bothersome VMS and for those at elevated risk for bone loss or fracture. For women who initiate HT more than 10 or 20 years from menopause onset or are aged 60 years or older, the benefit-risk ratio appears less favorable because of the greater absolute risks of coronary heart disease, stroke, venous thrombo embolism, and dementia. Longer durations of therapy should be for documented indications such as persistent VMS or bone loss, with shared decision making and periodic reevaluation. For bothersome GSM symptoms not relieved with over-the-counter therapies and without indications for use of systemic HT, low-dose vaginal estrogen therapy or other therapies are recommended. This NAMS position statement has been endorsed by Academy of Women's Health, American Association of Clinical Endocrinologists, American Association of Nurse Practitioners, American Medical Women's Association, American Society for Reproductive Medicine, Asociación Mexicana para el Estudio del Climaterio, Association of Reproductive Health Professionals, Australasian Menopause Society, Chinese Menopause Society, Colegio Mexicano de Especialistas en Ginecologia y Obstetricia, Czech Menopause and Andropause Society, Dominican Menopause Society, European Menopause and Andropause Society, German Menopause Society, Groupe d'études de la ménopause et du vieillissement Hormonal, Healthy Women, Indian Menopause Society, International Menopause Society, International Osteoporosis Foundation, International Society for the Study of Women's Sexual Health, Israeli Menopause Society, Japan Society of Menopause and Women's Health, Korean Society of Menopause, Menopause Research Society of Singapore, National Association of Nurse Practitioners in Women's Health, SOBRAC and FEBRASGO, SIGMA Canadian Menopause Society, Società Italiana della Menopausa, Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada, South African Menopause Society, Taiwanese Menopause Society, and the Thai Menopause Society. The American College of Obstetricians and Gynecologists supports the value of this clinical document as an educational tool, June The British Menopause Society supports this Position Statement.

43 Klimakteriebehandling utan hormon GABApentin, Guttuso, Obstet Gynecol 2003;101:337 45, Pandya et al. Lancet. 2005; 366: , Reddy et al. Obstet Gynecol 2006;108:41 48 SSRI, SNRI Stubbs et al. J Okla State Med Assoc May ; 110(5): , Wisniewska et al. Breast Cancer (2016) 23: , Ramaswami Breast Cancer Res Treat (2015) 152: (Neurokinin 3 receptor antagonism) Prague, et al. Lancet 2017; 389:

44 % change from baseline Hot flush composite score. Reddy et al. Obstet Gynecol 2006;108:41 48 P<.016 for estrogen (0.625 CE/day, n=20) versus placebo (n=20) P<.004 for gabapentin <2400 mg/day (n=20) versus placebo, Gabapentin versus estrogen no difference Weeks

45 SSRI and SNRI treatment of hot flush SSRIs and SNRIs reduce the frequency and severity of menopauseassociated vasomotor symptoms by 10% to 64%. Side effects: nausea, constipation, dry mouth, not severe and often subsided within the first week. SSRIs escitalopram and paroxetine and SNRI venlafaxine were most effective. Paroxetine is the only FDA approved non-hormonal therapy for hot flushes. Caution of SSRI e.g. Paroxetine inhibits cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) leading to reduced metabolizm of tamoxifen to its active form endoxifen. Stubbs et al. J Okla State Med Assoc May ; 110(5): Wisniewska et al. Breast Cancer (2016) 23:

46 Meta analysis of Velafaxine (SNRI) for treatment of hot flush in Br Ca treated patients Ramaswami R, Villarreal MD, Pitta DM, Carpenter JS, Stebbing J. Kalesan B. Venlafaxine in management of hot flashes in women with breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat (2015) 152:

47 Hot flash frequency change of baseline Randomized open-label study on women not adequatly treated with antidepressants alone for hot flushes. Loprinzi et al, J Clin Oncol 2007;

48 Neurokinin 3 receptor antagonism for treatment of hot flushes: a phase 2, randomized, double-blind, cross-over, placebo controlled trial. MLE4901 (40 mg, orally, twice daily) and placebo (orally, twice daily) in random order separated by a 2 week wash out period Prague, et al. Lancet 2017; 389:

49 Rekomendation vid svåra urogenitala besvär av tamoxifen Lokalbehandling med östradiol har sannolikt ingen ökad risk för återfall (mycket låg evidensstyrka), har sannolikt ingen ökad risk för förtida död (mycket låg evidensstyrka), men en god behandlingseffekt (hög evidensstyrka). För kvinnor med opererad bröstcancer, med urinvägsrelaterade biverkningar av endokrin behandling eller cytostatika ger lokalbehandling med östradiol (25µgx2), två gånger i veckan en östradiolnivå i serum på 72 pmol/l (< 3-232) sjunker efter lång behandling. Sjunkande FSH respektive LH nivåer efter två veckors vaginalt östradiol respektive östriol visar att en systempåverkan sker. Systemeffekter kan vara extra problematiskt vid samtidig behandling med aromatashämmare (AI), eftersom den antitumorala effekten av AI därigenom helt kan försvinna. Behandling med 7,5 25 µg östradiol vaginalt två gånger i veckan stimulerar inte endometriet hos majoriteten av kvinnor. Någon ökad risk för endometriecancer respektive hyperplasi av endometriet förefaller det inte vara.

50 END