Löslighet, Upplösningshastighet och Reologi

Transkript

1 Löslighet, Upplösningshastighet och Reologi Erik Björk Institutionen för farmaci Uppsala Universitet Receptarieprogrammet

2 Löslighet betydelse för oral fast beredning Löslighet i mag-tarmkanalen styrs av många parametrar

3 Lösning Definieras som en blandning av två eller fler komponenter som bildar ett enfassystem som är homogent ned till molekylär nivå. Den komponent som utgör grunden i och bestämmer tillståndet hos systemet kallas lösningsmedel, medan den komponent som är dispergerad i lösningsmedlet ibland kallas solut.

4 Upplösning Definieras som överföring av en molekyl från dess fasta fas till lösning. Kontrolleras av affiniteten mellan lösningsmedlet och det material som ska lösas upp och är beroende av yttre omständigheter som ex temperatur.

5 Upplösning av en läkemedelsmolekyl 1. Dissociation of the molecule from the crystal G H 3 C S O O CH 3 OH 2. Formation of a cavity in the solvent G F 3. Insertion of the molecule in the solvent H 3 C S O O CH 3 OH G H 3 C S O O CH 3 OH F F

6 Upplösningshastighet Noyes Whitney Ekvationen dm/dt = D A (C s -C)/h Beskriver upplösnings-hastigheten när: diffusionsstyrd upplösning, stagnant film, ingen reaktion sker dm/dt C s C A D upplösningshastighet lösligheten koncentrationen i lösningen vid tid t area på olöst substans i kontakt med lösningsmedel diffusionskonstanten h tjockleken på diffusionsskiktet. sink conditions (C max 10% av Cs) dm/dt = D A Cs / h

7 Faktorer som påverkar upplösningshastigheten dm/dt = D A (Cs-C) / h A Cs C h Area i kontakt med lösningsmedel Lösligheten Koncentration i bulk Tjocklek diffusionsskikt Partikelstorlek A 1/r Dispergerbarhet Porositet ph, temperatur, jonstyrka, närvaro av andra ämnen Volym upplösnings-media, adsorption, fördelningsjämvikter mm. Omrörningshastighet D Diffusionskoefficient D=kT/6prh Viskositet Molekylstorlek

8 Dispergerbarhet/Vätning Ytspänning mellan vätska och fast ämne avgörs med kontaktvinkelmätningar. Dålig vätbarhet >90º Fig 5.9

9 Vätmedel: Ytaktiva ämnen med HLB 7-9 HLB USE EXAMPLE 1 Antifoaming Agent Oleic Acid 2 Antifoaming Agent Sorbitan Tristearate 3 Antifoaming Agent Glyceryl Monostearate 4 Emulsifying Agent W/O Sorbitan mono-oleate (Span 80) 5 Emulsifying Agent W/O Glyceryl Monostearate 6 Emulsifying Agent W/O Diethylene glycol monolaurate 8 Emulsifying Agent W/O; Sorbitan monolaurate (Span 20) Wetting and Spreading Agents 9 Emulsifying Agent O/W; Polyethylene lauryl ether(brij 30) Wetting and Spreading Agents 10 Emulsifying Agents O/W Methyl Cellulose (Methocel15 cps) 11 Emulsifying Agents O/W Polyoxyethylene monostearate (Myrj 45) 12 Emulsifying Agents O/W Triethanolamine oleate 13 Emulsifying Agents O/W ; Polyethylene glycol 400 monolaurate Detergents 14 Emulsifying Agents O/W ; (none) Detergents 15 Emulsifying Agents O/W ; Polyoxyethylene sorbitan mono-oleate(tween 80) Detergents 16 Emulsifying Agent O/W ; Polyoxyethylene sorbitan monolaurate (Tween 20) Detergents: Solubilizing Agents 17 Solubilizing Agents Polyoxylene lauryl ether(brij 35) 18 Solubilizing Agents Sodium oleate 19 Solubilizing Agents None 20 Solubilizing Agents Potassium oleate 40 Everything Sodium Lauryl Sulfate (Tide)

10 Metoder för mätning av Department of Pharmacy upplösningshastighet Omrörda kärl (stirred vessels) Upplösningshastigheten kan mätas för beredningen.

11 Metod för att mäta upplösningshastighet Rotating Disk Upplösningshastighet för substans IDR intrinsic dissolution rate Oberoende av partikelstorlek etc

12 När mäts upplösningshastighet Department of Pharmacy för farmaceutiska produkter? Under produktutveckling och hela produktens livstid! I preformulering Upplösning av olika derivat av substansen Beroendet av olika salt, solvat, polymorfer. Beroendet av ph, temp., jonstyrka, omrörningshastighet. Under utvecklingsfasen Kontroll vid uppskalning av syntes. Beredningsformens påverkan Tillsatsämnen Slutlig beredningsform Stabilitetsstudier (ex sker omkristallisering?) Under beredningens livstid Batchkontroll

13 Löslighet Ett ämnes löslighet definieras som den maximala mängd av materialet som vid jämvikt i systemet kan lösas i ett visst lösningsmedel. Den lösning som då uppstår definieras som mättad. Lösningar kan även vara övermättade och undermättade. Vid diskussion om löslighet ska lösningsmedel, temperatur och ph anges.

14 Löslighet vs blandbarhet Fast material löst i lösningsmedel; löslighet Gas eller vätska löst i i lösningsmedel; blandbarhet

15 Lösningar, galeniska användningsområden Oralt Parenteralt Lokalt Rektalt Mixturer (oral lösning) och Siraper Injektions och Infusionsvätskor Ögon-, Öron- och Näsdroppar. Desinficering Klysma

16 Orala lösningar Fördelar: Snabb absorption Bekväm dosering Bekväm administrering Nackdelar: Koncentration/ löslighet Stabilitetsproblem Smaksättning Styrkeangivelser: % (w/w) (gram solut/gram lösningsmedel) 100 % (w/v) (gram solut/ml lösningsmedel) 100 M molar mol/kg molal IE Internationell Enhet används för t.ex. Insulin och vitaminer Ekv ekvivalenter (elektrolyter). Beräknas genom jonvikt (g)/valenstalet för jonen.

17 Varför är lösligheten viktigt? Påverkar upplösningshastigheten av fasta beredningar vilket i sin tur påverkar ex absorption i tarm Tillverkning av lösningar vad är maxlöslighet, hur stabil är produkten? Löslighetsförbättring behövs det och vad ska vi använda?

18 Faktorer som påverkar löslighet ENERGI Temperatur LÄKEMEDELS- SUBSTANSEN Molekylär struktur hos substansen (kemisk modifiering / salt) Kristallstruktur (hydrat/solvat/amorf) LÖSNINGSMEDLET ph cosolvents komplexbildning utsaltningseffekter solubilisering i micell

19 Faktorer som påverkar löslighet Molekylär struktur hos substansen Substituenter Salt av svaga syror och baser X NHCOCO 3 X= Solubility mg/ml H 6,38 Metyl 1,05 Ethoxyl 0,93 Hydroxyl 13,9 Nitro 15,98 Aceto 9,87 Compound Tetracycline 1.7 Tetracycline hydrochloride 10.9 Tetracycline phosphat 15.9 Erythromycin 2.1 Erythromycin estolate* 0.16 Erythromycin stearate 0.33 Erythromycin lactobionate 20 Solubility (mg/ml) * lauryl sulphate ester of erythromycin propionate

20 Faktorer som påverkar apparent löslighet XXX XXX XXX XXX XXX XXX Många läkemedel visar polymorfism, steroider, barbiturater och sulfonamider t.ex. Polymorphic barbiturates Cyclobarbitone (1) 173 (II) 161 5,5-Dipropylbarbituricacid (1) 148 (II) 146 (III) 126 (IV) 120 (V) 110 Pentobarbitone (1) 129 (II) 114 (III) 108 Polymorphic steroids (I) (II) (III) (IV) b- Oestradiol Oestradiol Testosterone Polymorphic sulphonamides Sulphafurazole Acetazolamide Tolbutamide Others Riboflavine 1 (291, aqueous solubility 60 mg/l) 11 (278, aqueous solubility 80 mg/l) 111 (183, aqueous solubility 1200 mg/l)

21 Polymorfism och övermättnad

22 Faktorer som påverkar apparent löslighet pseudopolymorfism (solvat) Ett hydrat har redan vatten koordinerat till molekylen i kristallstrukturen. Anhydrat Hydrat XXX X o X o X XXX X o X o X XXX X o X o X Exempel: Theofyllin Löslighet Temp. Anhydrat (mg/ml) Hydrat (mg/ml) 25 C C

23 Faktorer som påverkar löslighet, ph Svag syra: HA + H 2 O = H 3 O + +A - S = [HA]+[A - ] So = [HA] S - S o ph = pka + log S o Svag bas: B + H 3 O + = BH + + H 2 O S = [B] + [BH + ] So = [B] S o ph = pka + log S -S o Tumregel ph=pka S=2S o Tumregel ph=pka S=2S o ph=pka+1 S=10 S o ph=pka-1 S=10 S o ph=pka+2 S=100 S o ph=pka-2 S=100 S o

24 Faktorer som påverkar löslighet, Ickeelektrolyter Dielektricitetskonstanten hos lösningsmedlet påverkar dissociationsgraden hos ett salt Tillsatser av ickeelektrolyter (ex etanol) minskar dielektricitetskonstanten och därmed lösligheten hos elektrolyter. Motsatsen gäller också! Mer lipofila substanser (ickeelektrolyter) får ökad löslighet vid tillsatser av ickeelektrolyter = COSOLVENTS

25 Faktorer som påverkar löslighet, hjälplösningsmedel/cosolvents ex: etanol, glycerol, PEG A=glycerin i vatten B=etanol i vatten C=etanol i glycerol

26 Faktorer som påverkar lösligheten Komplex/Cyklodextriner Cyklodextriner (cd) är en familj cykliska b-1,4-bundna D-glukos oligomerer. Antal glukos a:6, b:7 g:8

27 Faktorer som påverkar löslighet, Solubiliserare/Ytaktiva ämnen Ytaktiva ämnen bilda miceller vilka möjliggör ökad löslighet hos svårlösliga substanser. A= Osmotic pressure: B=solubility: C=intensity of light scattered by solution: D=surface tension: E=molar conductivity

28 Reologi Centrala begrepp: Reologi: studier av flöde och deformeringsegenskaper av material (vätskor, suspensioner, emulsioner, halvfasta material). Viskositet; motstånd att flyta (motsats: flytförmåga)

29 Reologi Definitioner Skjuvhastighet g (s -1 ): hastighetsgradienten i systemet. Beror av hastigheten i övre delen av systemet genom höjden på system. g=dv/dx Skjuvspänning (Pa): beror av kraften pålagd i systemet och arean på systemet. =F/A

30 Dynamisk/kinematisk viskositet Dynamisk viskositet (h); skjuvhastigheten (g) är direkt relaterad till skjuvspänningen ( ): =hg Kinematisk viskositet ( ) tar hänsyn till densitet ( ) hos vätskan: =h/

31 Reologisk klassificering A) Newtonsk; B) Pseudoplastisk (skjuvtunnande); C) Plastisk; D) Dilatant (skjuvtjockande)

32 Pseudoplastisk konsistens Polymerlösningar, Emulsioner, suspensioner Orsak till skjuvtunning: Förändringar i konformation och orientering i skjuvningens riktning

33 Tixotropi Tidsberoende förändring i viskositet Ex ett skjuvtunnande material behåller sin låga viskositet en tid efter bearbetningen upphört.gäller ex asymmetriska makromolekyler som har många möjligheter till sekundära interaktioner i en lösning.

34 Mätning av viskositet Kapillärviskosimeter: används för Newtonska lösningar som har ett strömlinjeformat flöde Flödeshastigheten genom ett kapillär mäts under inflytande av tyngdlagen eller tryck Används för uppmätning av dynamisk och kinematisk viskositet samt relativ viskositet Rotationsviskosimeter: används för alla lösningar Applicerbar inom stort intervall av skjuvhastigheter Mäter antingen motrörelse i provkoppen, eller kraft som läggs på en stationär yttre cylinder då den inre kroppen rör sig.