Kapitel 1: En översikt över MS

Kapitel 1: En översikt över MS Inledning Multipel skleros (MS) är en vanlig neurologisk sjukdom och en av de vanligaste orsakerna till funktionsnedsättning hos vuxna i arbetsför ålder. Även om MS numera är accepterat som en autoimmun sjukdom och förståelsen av sjukdomsprocessen har gått framåt i snabb takt, är den primära orsaken till sjukdomen fortfarande okänd. För närvarande finns det ingen behandling som botar. Vanliga symtom är bland annat gångsvårigheter, svårigheter att kontrollera blåsan/tarmen, sexuell funktionsnedsättning, domningar, smärta och andra onormala förnimmelser, tillfällig blindhet eller dimsyn samt extrem trötthet fatigue. I sjukdomens början förekommer i regel tydliga attacker kanske en eller två per år och därefter blir patienten helt återställd. Efterhand som sjukdomen fortskrider blir patienten inte längre helt återställd efter attackerna och funktionsnedsättningen gradvis ökar. Många patienter blir rullstolsburna efter ett antal år. Hur ofta attackerna återkommer och i vilken takt funktionsnedsättningen utvecklas varierar i hög grad. I detta kapitel ges en översikt över sjukdomen MS och nervsystemets och immunsystemets roll i MS diskuteras. Dessutom granskas demyeliniseringsprocessen. Kapitelöversikt Detta kapitel innehåller följande fyra delar: Del 1: MS-profil Del 2: Nervsystemet Del 3: Immunsystemet Del 4: Demyelinisering I slutet av kapitlet finner du ett avsnitt som heter Instuderingsfrågor; detta avsnitt testar dina kunskaper om den information som presenterats i kapitlet. KAPITEL 1: EN ÖVERSIKT ÖVER MS 1?1

Del 1: MS-profil Inledning I denna del behandlas de olika typerna av MS och deras symtom. Dessutom diskuteras de psykosociala och ekonomiska konsekvenserna av sjukdomen. Inlärningsmål Efter att ha avslutat denna del skall läsaren kunna: Beskriva de fyra typerna av MS och deras respektive prevalens Räkna upp tidiga respektive sena symtom vid MS Beskriva de ekonomiska och psykosociala konsekvenserna av sjukdomen KAPITEL 1: EN ÖVERSIKT ÖVER MS 1?2

Typer av MS MS klassificeras vanligen i fyra typer utifrån sjukdomens kliniska förlopp:?? Benign MS?? Skovformad MS (Relapsing-remitting MS RRMS)?? Sekundär progressiv MS (Secondary-progressive MS SPMS)?? Primär progressiv MS (Primary-progressive MS PPMS) Bild 1 illustrerar prevalensen av de fyra sjukdomstyperna. Baserat på nya patologiska fynd och resultat från kliniska prövningar menar vissa experter att en mer pragmatisk metod att klassificera MS är att skilja mellan aktiv (med skovförekomst) och icke-aktiv sjukdom. Bild 1. Beräknad prevalens av de fyra MS-typerna. 1 Benign MS Vid benign MS återhämtar sig patienten helt från enskilda attacker och upplever liten eller ingen utveckling av funktionsnedsättningen. Attackerna kan komma med tio års mellanrum eller mer. I regel ligger patienter med benign MS under 3,0 poäng på Kurtze Expanded Disability Status Scale (EDSS; se appendix A för exempel) (ett resultat på 3,0 indikerar måttlig funktionsnedsättning i ett funktionssystem eller lindrig funktionsnedsättning i tre eller fyra funktionssystem, men patienten är fullt kapabel att förflytta sig själv). Benign MS förblir ofta odiagnostiserad i flera år och i många fall diagnostiseras denna typ av sjukdomen post mortem. Diagnosen benign MS kan endast ställas efter en retrospektiv analys av patientens sjukdomshistoria och undersökningar under 10 till 15 års tid. Bild 2 visar förloppet vid benign MS. KAPITEL 1: EN ÖVERSIKT ÖVER MS 1?3

RRMS Vid RRMS upplever patienten en episod av neurologiska symtom eller andra symtom som förvärras under några dagar för att sedan förbättras eller helt försvinna. Patienten drabbas sedan av en ny attack (ett skov) efter veckor, månader eller år med liten eller ingen försämring under mellantiden. Den viktigaste skillnaden mellan benign MS och RRMS är att attackerna är mer frekventa vid RRMS (se bild 2). Attackernas svårighetsgrad och frekvens varierar från patient till patient och till och med mellan olika tidpunkter hos en och samma patient. Efter 10 till 15 år går ungefär 50 % av patienterna med RRMS vidare till den sekundära progressiva formen av sjukdomen. SPMS SPMS är den långsiktiga utgången av RRMS. Vid SPMS återhämtar sig inte patienten helt från attackerna och funktionsnedsättningen fortskrider mellan attackerna (se bild 2). Med tiden minskar antalet skov samtidigt som funktionsnedsättningen fortskrider. Att skilja på RRMS och SPMS är svårt och det kan därför krävas retrospektiva analyser. PPMS Vid PPMS går det inte att urskilja några skov eller remissioner utan funktionsnedsättningen fortskrider snabbt och kontinuerligt (se bild 2). attacks fullständig återhämtning fullständig delvis attack attack återhämtning återhämtning Benign MS RRMS SPMS PPMS Bild 2. Kliniskt förlopp för de fyra MS-typerna. KAPITEL 1: EN ÖVERSIKT ÖVER MS 1?4

Symtom Tidiga symtom De vanligaste tidiga symtomen för MS är: 2?? Sensoriska störningar i extremiteterna (33 %)?? Stickningar?? Domningar?? Klåda?? Smärta?? Gång- och balansstörningar (18 %)?? Patienten faller omkull?? Patienten har svårt att gå eller använda trappor?? Synbortfall på ena ögat (17 %)?? Dubbelseende (13 %)?? Tilltagande svaghet (10 %) Sena symtom Efterhand som sjukdomen fortskrider förändras symtombilden. Följande symtom är sena symtom vid MS (observera att dessa symtom i regel förekommer hos de flesta patienter någon gång under sjukdomsförloppet):?? Blåsdysfunktion (75 95 %)?? Frekventa urintömningar (patienten måste kasta vatten ofta) (82 %)?? Trängningar (ett plötsligt, tvingande behov att kasta vatten) (85 %)?? Ofrivilliga tömningar/inkontinens?? Tarmdysfunktion (68 %)?? Balansrubbningar (78 %)?? Försämrad känsel (71 %)?? Fatigue (65 %)?? Parapares eller svaghet i båda benen (62 %)?? Sexuella problem (60 %)?? Impotens hos män?? Oförmåga att få orgasm hos kvinnor?? Synbortfall på ena ögat (oftast tillfälligt) (55 %)?? Monopares eller svaghet i en av extremiteterna (52 %)?? Tal- och sväljningssvårigheter (19 51 %)?? Smärta (10 80 %)?? Brist på koordination i extremiteterna (45 %)?? Spasticitet?? Kognitiv dysfunktion Observera: Siffrorna inom parentes avser symtomens prevalens. KAPITEL 1: EN ÖVERSIKT ÖVER MS 1?5

Psykologisk och social påverkan Relationer Den viktigaste faktorn för livskvaliteten hos patienter med MS är ett stöttande nätverk (dvs. vänner, familj, make/maka). Dessvärre är skilsmässokvoten bland patienter med MS ungefär dubbelt så hög som hos den övriga befolkningen. Eftersom patienter med MS ofta behöver stöd av en anhörig som vårdare påverkas även den anhöriges livskvalitet negativt av sjukdomen. Fatigue En annan viktig livskvalitetsfaktor för MS-patienter är fatigue. Fatigue är ett mycket vanligt MS-relaterat symtom. Dess påverkan på livskvaliteten har dock inte studerats i tillräckligt hög utsträckning eftersom fatigue upplevs subjektivt och därför är svår att mäta. Social isolering Den genomsnittliga åldern för debut av MS är 30. Personer i 30-35-årsåldern har knappt hunnit börja acceptera sitt åldrande och därför är debuten av ett handikapp vid denna ålder särskilt svår att hantera. I många fall leder debut av symtom och funktionsnedsättning till social tillbakadragenhet och så småningom ensamhet. Arbetslöshet Amerikanska och europeiska studier har visat att arbetslöshetskvoten bland patienter med MS är minst dubbelt så hög som hos den övriga befolkningen. Kognitiva förändringar Ungefär 50 % av MS-patienterna upplever en försämring av de högre intellektuella funktionerna såsom minne och abstrakt tänkande. Det bör dock påpekas att dessa brister ofta bara kan märkas genom psykologisk testning. Uppenbar kognitiv försämring framträder vanligen i de senare stadierna av svår MS. Depression Depression och andra psykiska sjukdomar diagnostiseras oftare hos patienter med MS än hos den övriga befolkningen. Det är dock oklart om depressionen är relaterad till fatigue, psykologiska reaktioner på att ha fått en kronisk sjukdom diagnostiserad, sjukdomsprocessens neuropatologi eller oro för osäkerheten kring framtiden. KAPITEL 1: EN ÖVERSIKT ÖVER MS 1?6

Ekonomisk påverkan MS har betydande ekonomiska konsekvenser eftersom det är en kronisk sjukdom som vanligen drabbar relativt unga vuxna. Den största delen av kostnaderna som är förknippade med MS är indirekta (se bild 3). Direkta kostnader utgör ungefär 25 % av de totala kostnaderna för MS. Direkta kostnader innefattar bland annat:?? Läkarkonsultationer?? Läkemedel?? Rehabilitering?? Sjukhusvård?? Institutionsvård?? Vård i hemmet?? Bidrag?? Anpassningar av bostad/bil Indirekta kostnader utgör ungefär 75 % av de totala kostnaderna för MS. Indirekta kostnader innefattar bland annat:?? Inkomstbortfall under attackerna?? Långsiktigt inkomstbortfall på grund av funktionsnedsättning eller för tidig bortgång?? Inkomstbortfall för anhörig?? Sjukpensioner 75% 25% Bild 3. Fördelning av de totala kostnaderna för MS. KAPITEL 1: EN ÖVERSIKT ÖVER MS 1?7

Prevalens MS drabbar 1,1 till 2,5 miljoner människor i hela världen. Dess utbredning varierar världen över och verkar ha ett samband med geografisk placering och genetisk bakgrund. Områden som har hög förekomst av MS är bland annat Nordamerika, norra Europa och Australasien (se bild 4). Prevalensen är ungefär 1 på 1000 vuxna i Nordamerika och norra Europa. Övriga prevalenstal:?? Storbritannien: 80 250 på 100 000?? Skandinavien: 32 93 på 100 000?? Norra USA (ovanför 37 o N): 69 på 100 000?? Australien: 30 på 100 000?? Asien, Afrika, Sydamerika: 5 på 100 000?? Kanada: 150 200 på 100 000 Bild 4. Prevalens av MS i världen. KAPITEL 1: EN ÖVERSIKT ÖVER MS 1?8

Utbredning av MS Ras MS drabbar den vita rasen i högre utsträckning än andra raser. Detta tyder på att genetiska faktorer kan ha betydelse för utveckling av sjukdomen. Geografi Inom de vita befolkningarna förekommer MS oftare i länder eller regioner som ligger på nordliga breddgrader på det norra halvklotet och i områden som ligger på sydliga breddgrader på det södra halvklotet. Detta faktum tyder på att miljöfaktorer kan spela en viss roll för utveckling av sjukdomen. Ålder och MS Den genomsnittliga åldern för debut av MS är cirka 30 år (se bild 5). Kön och MS MS är två till tre gånger vanligare hos kvinnor än hos män. Sjukdomen tenderar dock att vara svårare hos män. Således förefaller manligt kön vara en riskfaktor för snabb sjukdomsprogress. Bild 5. Åldersspecifik incidens av MS (kvinnor). KAPITEL 1: EN ÖVERSIKT ÖVER MS 1?9

Genetik Förekomsten av MS bland familjemedlemmar till personer som drabbats av sjukdomen är högre än det förväntade slumpmässiga talet. Exempelvis löper förstagradssläktingar till MS-patienter 20 % högre risk att utveckla sjukdomen än personer som inte har MS i sin släkt. Enäggstvillingar löper 30 50 % större risk att utveckla MS om den ena tvillingen har sjukdomen. 3,4 Själva generna som skulle kunna sättas i samband med detta familjära förhållande har ännu inte isolerats. Resultat av en studie av Ebers et al. tyder dock på att följande fem loci kan förknippas med en ökad mottaglighet för MS: 5?? Locus D2S119 (kromosom 2)?? Locus D3S1309 (kromosom 3)?? Locus D5S406 (kromosom 5)?? Locus D11S2000 (kromosom 11)?? Locus DXS1068 (kromosom X) För att bekräfta dessa fynd krävs ytterligare undersökningar. Ebers et al. kunde dock dra den slutsatsen att flera gener troligen samverkar för att bestämma ärftlig mottaglighet för MS. Det finns även uppgifter som tyder på att HLA-DR2-allelen inom major histocompatibility complex (MHC) på kromosom 6 också är förknippad med en ökad mottaglighet för MS. 6 Apolipoprotein E (APO-E) APO-E är ett protein som har en viktig roll för transport, upptag och redistribution av kolesterol; det är det viktigaste apolipoproteinet som finns i hjärnan. Man vet att alleliska varianter av APO-E-genen påverkar förloppet hos många neurologiska sjukdomar och det finns allt fler belägg för att APO-E är en central komponent vid reinnervation och dendritisk remodellering efter neuronal skada. Tidigare studier har visat att patienter som har APO-E4-allelen kan ha en minskad kapacitet för neuronal remodellering efter skov. Faktum är att resultaten från två nyligen genomförda studier tyder på att APO-E-allelen är förknippad med en betydligt snabbare utveckling av funktionsnedsättning vid MS. Detta är den första genetiska faktor som har konstaterats ha en betydande inverkan på utvecklingen av funktionsnedsättning vid MS. 7,8 KAPITEL 1: EN ÖVERSIKT ÖVER MS 1?10

Referenser 1. Scheinberg LC, Holland NJ (eds). Multiple Sclerosis. New York: Raven Press; 1987. 2. Paty DW, Hartung HP, Ebers GC, Soelberg-Sørensen P, Kesselring J, Delwel GO. Management of relapsing-remitting multiple sclerosis: Diagnosis and treatment guidelines. Eur J Neurol 1999;6(suppl 1):S1-S35. 3. Ebers GC, lman DE, Sadovnick AD, Paty DW, Warren S, Hader W, et al. A population-based twin study in multiple sclerosis. New Engl J Med 1986;315:1638-1642. 4. Sadovnick AD, Armstrong H, Rice GPA, Bulman D, Hashimoto L, Paty DW, et al. A population-based study of multiple sclerosis in twins: Update. Ann Neurol 1993;33:281-285. 5. Ebers GC, Kukay K, Bulman DE, Sadovnick AD, Rice G, Anderson C, et al. A full genome search in multiple sclerosis. Nature Genetics 1996;13:472-476. 6. Haines JL, Terwedow HA, Burgess K, Pericak-Vance MA, Rimmler JB, Martin ER, et al. Linkage of the MHC to familial multiple sclerosis suggests genetic heterogeneity. The Multiple Sclerosis Genetics Group. Hum Mol Genet 1998;7:1229-1234. 7. Chapman J, Vinokurov S, Achiron A, Karussis DM, Mitosek-Szewczyk K, Birnbaum M, et al. APOE genotype is a major predictor of long-term progression of disability in MS. Neurology 2001;56:312-316. 8. Hogh P, Oturai A, Schreiber K, Blinkenberg M, Jorgensen OS, Ryder L, et al. Apolipoprotein E and multiple sclerosis: Impact of the epsilon-4 allele on susceptibility, clinical type and progression rate. Mult Scler 2000;6:226-230. Lästips Andrews KL, Husmann DA. Bladder dysfunction and management in multiple sclerosis. Mayo Clin Proc 1997;72:1176-1183. Holland N. Bladder management in multiple sclerosis. MS Management 1994;1:7-8. Matthews WB. Multiple sclerosis: The facts. Oxford: Oxford University Press; 1994. Matthews WB (ed). McAlpine's multiple sclerosis. London: Churchill-Livingstone; 1996. KAPITEL 1: EN ÖVERSIKT ÖVER MS 1?11

Murray TJ. The psychosocial aspects of multiple sclerosis. Neurologic Clinics 1995;13:197-218. Wood C. The cost of multiple sclerosis: A pharmacoeconomic model. Mineo: University of Oxford; 1994. KAPITEL 1: EN ÖVERSIKT ÖVER MS 1?12

Del 2: Nervsystemet Inledning Vid MS förlorar axoner i det centrala nervsystemet (CNS) sin myelinskida och som en följd därav kan axonerna gå av och sönderfalla. Att axoner går av leder i sin tur till MS-relaterade symtom såsom balansrubbningar, brist på koordination, tarm- /blåsdysfunktion etc. I denna del behandlas det centrala nervsystemets struktur och funktion. Inlärningsmål Efter att ha avslutat denna del skall läsaren kunna: Räkna upp det centrala nervsystemets olika delar Beskriva funktionen hos sensoriska, motoriska och associativa neuroner Beskriva neuronernas struktur Förklara funktionen hos myelin Räkna upp och beskriva tre viktiga typer av gliaceller KAPITEL 1: EN ÖVERSIKT ÖVER MS 1?13

Centrala nervsystemet MS är en sjukdom i det centrala nervsystemet, som består av hjärnan (dvs. hjärnstammen, mitthjärnan, storhjärnan, lillhjärnan) och ryggmärgen (se bild 6). Det perifera nervsystemet består av 12 par kranialnerver som strålar ut från hjärnstammen och 31 par spinalnerver som utgår från ryggmärgen. Dessa nerver når kroppens alla delar. Mid brain Bild 6. Centrala och perifera nervsystemet. Centrala och perifera nervsystemet består av nätverk av neuroner (nervceller). Det perifera nervsystemet består av sensoriska och motoriska neuroner. De sensoriska neuronerna svarar på stimuli (t.ex. värme, smärta, färg etc.) och skickar impulser till CNS. De motoriska neuronerna sänder meddelande i andra riktningen, dvs. från CNS till de perifera organen och vävnaderna. Därför kan man säga att perifera nerver faktiskt är buntar av både sensoriska och motoriska neuroner. KAPITEL 1: EN ÖVERSIKT ÖVER MS 1?14

Associativa neuroner De flesta neuroner i CNS är associativa neuroner som överför impulser mellan andra neuroner. Det sensoriska neuronet svarar på någon form av stimulus, t.ex. värme, och skickar en impuls till ett associativt neuron i CNS. Det associativa neuronet i sin tur aktiverar det motoriska neuronet som gör att en viss muskel dras samman (t.ex. att muskeln dras samman för att en hand skall dras tillbaka från en het platta). Bild 7 illustrerar förhållandet mellan sensoriska, associativa och motoriska neuroner. Bild 7. Förhållandet mellan sensoriska, motoriska och associativa neuroner. Neuronets delar Dendriter leder impulser till cellkroppen; axoner leder impulser från cellkroppen (se bild 8). Axoner är täckta av ett lager av myelin. Myelin är ett komplext, fettliknande ämne som isolerar axonet. Skada på myelinskidan och det underliggande axonet orsakar symtomen vid MS. KAPITEL 1: EN ÖVERSIKT ÖVER MS 1?15

Bild 8. Struktur hos ett typiskt neuron. CNS består inte enbart av neuroner: 40 % av den totala volymen utgörs av neuroglia eller gliaceller (glia är det grekiska ordet för klister). Neuroglia Neuroglia består av tre viktiga typer av celler: oligodendrocyter, astrocyter och mikroglia (se bild 9). Oligodendrocyter Oligodendrocyter syntetiserar myelin. Varje oligodendrocyt har flera utskott som virar sig runt korta delar av näraliggande axoner. Under tiden producerar dessa utskott även lager av myelin. Därför är myelinskidan hos ett axon inte oavbruten, utan består snarare av många oligodendrocyters utskott, med korta längder av omyeliniserat axon dessemellan (se bild 9). I det perifera nervsystemet produceras myelin av Schwannceller (motsvarande oligodendrocyter i CNS). Astrocyter Astrocyter är stjärnformade celler som ger CNS dess fysiska struktur. En del astrocyter har utskott som är i kontakt med endotelceller i hjärnans blodkärl och hjälper till att hålla en tät förbindelse mellan dem och därigenom utestänga stora cirkulerande celler. Detta är den viktigaste faktorn i blod-hjärnbarriären och förhindrar i normala fall cirkulerande celler från att komma i kontakt med neuroner och neuroglia i CNS. Vid MS är denna barriär bruten. KAPITEL 1: EN ÖVERSIKT ÖVER MS 1?16

Mikroglia (Mikrogliaceller) Mikroglia har samma prekursorer som cirkulerande makrofager och liknande funktioner nedbrytning av cellavfall och främmande ämnen. Vid MS är funktionen hos mikroglia störd, vilket gör att de angriper och förstör myelin (se Del 3: Immunsystemet i detta kapitel för en mer ingående diskussion av denna process). Bild 9. Neuroglia. Myelin Nervimpulser skapas av små mängder elektricitet som fortleds längs med neuronerna. Myelin isolerar den elektriska impulsen i neuronet. Axonernas omyeliniserade delar kallas Ranviers noder. När impulser fortleds längs myeliniserade axoner hoppar de över de myeliniserade delarna från en nod till nästa. Detta gör att impulsflödet blir snabbare och mer energisnålt än i omyeliniserade axoner. Förutom att underlätta fortledningen av nervimpulser ger myelin och oligodendrocyter axonerna fysiskt stöd (genom att bokstavligen hålla dem på plats och hjälpa till att bevara deras struktur) och funktionellt stöd (genom att producera kemiska ämnen som gör att neuronerna fortsätter att fungera som de ska). KAPITEL 1: EN ÖVERSIKT ÖVER MS 1?17

Grå och vit substans För blotta ögat ser en del av CNS grå ut och en del vit därav termerna grå substans och vit substans. Grå substans är en massa av neuronala cellkroppar och dendriter. Vit substans innehåller buntar av myeliniserade axoner. Samma neuron kan ha sin cellkropp i den grå substansen och sitt axon i den vita substansen. Storhjärnan består av ett tjockt yttre lager av grå substans cortex som bildar hölje för en inre kärna av vit substans. En H-formad kärna av grå substans löper genom mitten av ryggmärgen och omges av vit substans (se bild 10). Reflexbågen Centrala nervsystemets vita substans består av ledningsbanor. Dessa ledningsbanor består i sin tur av buntar av myeliniserade axoner som har likartade funktioner, precis som en telefonkabel är ett knippe av olika telefonledningar som går samma väg. Den vita substansen kan egentligen liknas vid centrala nervsystemets långdistanskabel. Det finns sensoriska ledningsbanor som leder impulserna till centrum och motoriska ledningsbanor som leder impulserna från centrum (se bild 10). Två exempel på ledningsbanor är pyramidbanan (en lång motorisk bana som är delaktig i de viljestyrda finmotoriska rörelserna av skelettmuskulaturen, t.ex. att skriva eller spela tennis) och extrapyramidala ledningsbanan (styr muskeltonus, kroppshållning och gång). Bild 10. Del av ryggmärgen. KAPITEL 1: EN ÖVERSIKT ÖVER MS 1?18

Demyelinisering och axonskada Vid MS förlorar axoner i CNS sin myelinskida och som en följd därav kan de gå av och sönderfalla. Många av de typiska MS-symtomen påverkar gång, balans, koordination, blåsfunktion etc. Samtliga av dessa funktioner är beroende av det ledningssystem som förbinder hjärnan med extremiteterna eller blåsan via ryggmärgen. Smärta och andra sensoriska störningar kan förklaras av att axoner som demyeliniseras urladdas spontant eller genom kortslutning. Förlorad muskelkontroll kan vara en annan följd av axonskada (dvs. brott, avbrott och degeneration). Högre intellektuella funktioner såsom språk, minne och abstrakt tänkande är beroende av cortex grå substans. Därför är dessa funktioner ofta opåverkade av MS. De olika delarna av cortex förbinds emellertid av vit substans, vilket gör att en viss, mindre märkbar intellektuell nedsättning kan förekomma vid demyelinisering och axonskada. Varför påverkar MS inte det perifera nervsystemet? Perifera neuroner myeliniseras också men myelinet produceras på ett annat sätt, av Schwannceller istället för oligodendrocyter. Schwannceller påverkas inte vid MS. KAPITEL 1: EN ÖVERSIKT ÖVER MS 1?19

Referenser 1. Compston DAS. Demyelinating disorders of the central nervous system. In: Ledingham J, Warrel D (eds). Oxford textbook of medicine. Oxford: Oxford University Press; 1996. KAPITEL 1: EN ÖVERSIKT ÖVER MS 1?20

Del 3: Immunsystemet Inledning Immunsystemet är kroppens försvarsmekanism mot infektion orsakad av bakterier, virus, svamp, parasiter, cancerceller och andra främmande ämnen. Även om immunsystemet oftast bekämpar sjukdom, kan det också orsaka sjukdomar eller åkommor. Astma, hösnuva och andra allergisjukdomar är exempel på immunsystemets felaktiga eller överdrivna reaktion på främmande ämnen som damm och pollen. I autoimmuna sjukdomar som MS är immunsystemet stört på ett sådant sätt att det angriper kroppens egna celler. Reumatoid artrit och systemisk lupus erythematosus är andra vanliga autoimmuna sjukdomar. I denna del behandlas immunsystemets olika delar och den process genom vilken immunsystemet angriper och förstör främmande ämnen. Inlärningsmål Efter att ha avslutat denna del skall läsaren kunna: Beskriva de specifika och icke-specifika komponenterna i immunsystemet Förklara processen antigenpresentation Beskriva funktionen hos T-celler, B-celler, cytokines och antikroppar KAPITEL 1: EN ÖVERSIKT ÖVER MS 1?21

Immunsystemets viktigaste komponenter Immunsystemet består av specifika och icke-specifika komponenter. Icke-specifika är de komponenter i immunsystemet som verkar på varje molekyl som registreras som främmande. Specifika komponenter är de celler eller proteiner som är genetiskt programmerade att endast verka på specifika, främmande proteiner/ämnen. I tabell 1 nedan ses de viktigaste cellulära och humorala specifika respektive icke-specifika komponenterna i immunsystemet. Tabell 1. Översikt över immunsystemet. Icke-specifika Specifika Cellulära Fagocyter T-celler Humorala Komplement Antikroppar Innan vi går in på den process genom vilken immunsystemet angriper och förstör främmande ämnen skall vi titta på immunsystemets viktigaste komponenter. Antigen Ett antigen är en molekyl som immunsystemet identifierar som främmande. Antigener är i regel molekyler som ligger på ytan av virus, bakterier eller andra patogena organismer. Major histocompatibility complex Våra egna celler har markörer på cellytan som gör att immunsystemet känner igen sina egna celler som kroppsegna och främmande virus eller andra ämnen som kroppsfrämmande. Om du exempelvis får ett transplantat, eller en blodtransfusion från en icke kompatibel donator, känner ditt immunsystem igen de nytillkomna cellerna som kroppsfrämmande och angriper dem. Hos människor kallas dessa cellytemarkörer humana leukocyt antigen (HLA).Humana är i övrigt rätt en något förvirrande benämning eftersom de inte är antigener i ordets ursprungliga bemärkelse och eftersom de återfinns på de flesta celler, inte enbart leukocyter (vita blodkroppar). Termen major histocompatibility complex (MHC) avser samma grupp av cellytemarkörer och används oftast när det gäller djurstudier. I autoimmuna sjukdomar som MS förväxlar immunsystemet kroppseget med kroppsfrämmande och angriper sina egna celler. KAPITEL 1: EN ÖVERSIKT ÖVER MS 1?22

HLA Det finns flera olika HLA-cellyteproteiner, var och en med olika funktioner. Vi har alla ett genetiskt fingeravtryck av HLA-proteiner som är praktiskt taget unikt. HLA-molekyler delas vanligen in i två olika klasser (klass I eller II); HLA delas vidare in i sex olika kategorier: HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DP, HLA-DQ och HLA-DR (se tabell 2). Inom var och en av dessa sex kategorier finns det många olika HLAantigener, till exempel HLA-A2, HLA-DQwl ( w står för workshop eller provisorisk benämning). Vissa HLA-antigener, såsom DR2 och DQw1, är förknippade med en ökad risk för MS. Tabell 2. HLA-klasser och -kategorier. HLA-klass I?? HLA-A?? HLA-B?? HLA-C HLA-klass II?? HLA-DP?? HLA-DQ?? HLA-DR Uttrycks på de flesta celler Uttrycks normalt på immunceller Fagocyter Fagocyter är celler som slukar och bryter ned antigener och avfall (roten phago är avledd ur det grekiska ordet för äta). Fagocyter anses stå på frontlinjen i immunsystemet. Det finns tre huvudtyper av fagocyter: makrofager, neutrofiler och mikroglia. Makrofager Makrofager finns i kroppsvävnad. Blod-hjärnbarriären förhindrar makrofagerna från att nå CNS. Vid MS kan emellertid defekter i blod-hjärnbarriären göra att makrofager ändå kan tränga in i CNS. Neutrofiler Neutrofiler är de främsta fagocyterna i blodet. Dessa fagocyter finns inte i ett friskt CNS. KAPITEL 1: EN ÖVERSIKT ÖVER MS 1?23

Mikroglia Som nämndes i del 2 i detta kapitel är mikroglia specialiserade CNS-celler som står för nedbrytning av avfall och främmande ämnen. MS kan påverka funktionen hos mikroglia och göra att de angriper oligodendrocyter. Den process då fagocyter bryter ned och förstör främmande bakterier eller andra ämnen kallas fagocytos och illustreras i bild 11. Bild 11. Processen fagocytos. Komplement Som namnet antyder kompletterar ett komplement verkan hos fagocyter (liksom andra komponenter i immunsystemet) när de förstör antigener. Termen komplement är egentligen en samlingsterm som syftar på ett helt system av blodburna proteiner som reagerar tillsammans på ett sådant sätt att produkten av en reaktion är det enzym som producerar nästa reaktion. På detta sätt ger en liten utlösare en stor reaktion. Denna process kallas ett kaskadsystem; koagulationen är uppbyggd som ett kaskadsystem där ett enzym aktiverar följande proenzym osv. Vanliga komplementproteiner är bland annat C1, C2, C3a (ett fragment av C3), och C4b2a (en kombination av C2 och C4 proteiner). KAPITEL 1: EN ÖVERSIKT ÖVER MS 1?24

Följande kan ske när ett komplement aktiveras (se bild 12):?? Lokal inflammation när blodkärl vidgas och låter neutrofiler och andra immunceller läcka ut i omgivande vävnad?? Opsonisering, en process som innebär att antigener täcks av proteiner som underlättar fagocytos?? Direkt förstörelse av antigena celler (cellys)?? Kemotaxi (en cells rörelse längs en koncentrationsgradient) I normala fall hålls komplement borta från CNS genom blod-hjärnbarriären. Vid MS kan komplement emellertid korsa blod-hjärnbarriären och tränga in i CNS. Komplement kan snabbt förstöra oligodendrocyter när de når CNS. Bild 12. Komplementens olika funktioner. KAPITEL 1: EN ÖVERSIKT ÖVER MS 1?25

Lymfocyter Lymfocyter är vita blodkroppar som cirkulerar genom och är koncentrerade i lymfkörtlarna. T-lymfocyter (även kallade T-celler) har en central roll i det specifika immunsystemet. Det är faktiskt T-cellerna som styr aktiviteten i det specifika immunsystemet. T-celler har ytreceptorer (benämnda CD3-receptorer) som, när de får kroppseget HLA presenterat för sig, i regel bara reagerar på ett antigen. Denna interaktion mellan HLA, ett antigen och en T-cellsreceptor kallas ofta trimolekylärt komplex (se bild 13). Även om T-celler oftast är specifika för endast ett antigen kan vissa T- celler korsreagera med antigener som de inte är specifika för. Antigenpresentation Genom processen antigenpresentation (se bild 13) kallar makrofager på assistans från andra komponenter i immunsystemet, såsom T-celler och B-lymfocyter (Bceller). Under denna process presenterar makrofagen ett fragment av antigen för en T-cell. T-cellsreceptorn är som ett lås där endast en nyckel eller ett antigen passar in. Minne Ett viktigt inslag i den specifika immuniteten är minne. Vid första mötet med ett antigen ökar antalet lymfocyter (minnesceller) som är specifika för just detta antigen. Således kommer samma antigen att förstöras snabbare om det återkommer. Denna process kallas förvärvad immunitet. Förvärvad immunitet är den mekanism som träder in under immunisering och som förklarar varför vi endast får barnsjukdomar som mässlingen och påssjuka en gång. HLA Processen antigenpresentation inbegriper HLA-cellyteproteinerna. En makrofag presenterar på sin yta ett fragment av antigen som är bundet till ett HLA-klass IIprotein. HLA-proteiner har en karakteristisk struktur med en fåra där antigenfragmentet sitter. Det är fårans struktur som skiljer HLA-molekylerna åt. Icke-specifika komponenter i immunsystemet, t.ex. fagocyter, har däremot inget minne och reagerar på samma sätt på varje antigen som presenteras. KAPITEL 1: EN ÖVERSIKT ÖVER MS 1?26