Översikt Psykopatologi & Personlighet Henrik Larsson 1) Psykopatologi: Vuxna Depression, ångest Betydelsen av arv och miljö? 2) Psykopatologi: Barn Autism, ADHD Betydelsen av arv och miljö? 3) Personlighet Five-Factor modellen Personlighetsstörningar Betydelsen av arv och miljö? 4) Komorbiditet och stabilitet/förändring 5) Kopplingen mellan psykopatologi och normalvariation 6) Lite om gener 27 oktober 2011 2 Lärandemål 1) Psykopatologi: Vuxna Kunna redogöra huvuddragen för vad beteendegenetisk forskning säger om arv och miljöns betydelse för psykopatologiska störningar bland vuxna. 2) Psykopatologi: Barn Kunna redogöra huvuddragen för vad beteendegenetisk forskning säger om arv och miljöns betydelse för Autism och ADHD 3) Personlighet Redogöra för vad beteendegenetisk forskning har att säga om Five-Factor Modellen (FFM) Kunna redogöra vad beteendegenetisk forskning har att säga om olika personlighetsstörningar. 4) Komorbiditet/stabilitet-förändring Förstå och kunna ge exempel på hur beteendegenetisk forskning bidrar till mer kunskap om komorbiditet mellan och stabilitet/förändring inom psykopatologiska störningar bland vuxna och barn. 5) Kunna ge exempel på hur beteendegenetisk forskning bidrar med kunskap om koppling mellan psykopatologi och normalvariation 27 oktober 2011 3 Psykopatologi: Vuxna Prevalens 1 av 2 = en allvarlig psykologisk episod Konsekvenser Lidande för patienter, familj, vänner Ekonomiska kostnader 27 oktober 2011 4 1
Vuxna: Depression Vuxna: Depression Vad är Depression? Nedstämdhet Minskat intresse/glädje Självmordstankar Prevalens Egentlig depression = Ca 16% (vanligare bland kvinnor) Bipolär = Ca 3% (inga könsskilnnader) Onset = Ca 30 år BG studier bland vuxna: Depression Bipolär/manisk depression Hög ärftlighet (A= 70%, C= 0%, E= 30%) Tidig uppkomst mer ärftlig Egentlig depression Moderat ärftlighet (A= 40%, C= 0%, E= 60%) Mer allvarlig depression mer ärftlig Återkommande depression mer ärftlig 27 oktober 2011 5 27 oktober 2011 6 Vuxna: Ångest Vuxna: Ångest Vad är Ångest? Känslor av oro, rädsla eller fruktan Prevalens Ca 30% Onset = Ca 11 år Dubbelt så vanligt bland kvinnor BG studier bland vuxna: Ångest Moderat ärftlighet (A= 40%, C= 0%, E= 60%) Paniksyndrom Generaliserat ångestsyndrom Fobi Posttraumatiskt stressyndrom Tvångssyndrom Tidig uppkomst är mer ärftlig! A, C, E varierar beroende på urval (kliniskt, normal population) 27 oktober 2011 7 27 oktober 2011 8 2
Barn: Autism Barn: Autism Vad är Autism? Begränsningar i förmågan till ömsesidigt socialt samspel Begränsningar i verbal och ickeverbal kommunikation Kraftig begränsning av fantasi, lek, beteenden och intressen BG studier bland barn: Autism Miljö Fram till 80-talet: Hjärnskada eller känslokall uppfostran Prevalens Ca 0.5% 4 ggr vanligare bland pojkar 27 oktober 2011 9 27 oktober 2011 10 1977 21 twin pairs 1995 extended with 24 twin pairs Folstein & Rutter, 1977, Nature Bailey, et al, 1995, Psychol Med 3
1987 21 pairs from Nordic countries Autistic traits in the population 48%; N=788 twin pairs; The Social Responsiveness Scale (Constantino & Todd, 2003) 80%; N= 3419 twin pairs; The Childhood Asperger Syndrome Test (Ronald et al, 2006) 57%; N=379 twin pairs (+siblings + parents); Autism-Spectrum Quotient (Hoekstra et al, 2007) Steffenburg, et al 1987, J Child Psychol Psychiatry Barn: ADHD Barn: ADHD Vad är ADHD? Koncentrationssvårigheter Dålig impulskontroll Hyperaktivitet Glömska BG studier bland barn: ADHD Genetiska effekter är höga oavsett Om man mäter det som en kategori eller kontinuum Om man samlat info om ADHD via enkät eller intervju Om föräldrar eller lärare skattat barnen Prevalens 3-5% 4 ggr vanligare bland pojkar 27 oktober 2011 15 27 oktober 2011 16 4
Correlation Barn: Uppförande störning Vad är Uppförande störning? Aggression Grymt beteende mot människor och djur Vandalism Lögn Prevalens 5-10% Återigen vanligare bland pojkar Figure 1. Estimated heritability of attention-deficit/hyperactivity disorder, based on pooled results from 20 twin studies. 27 oktober 2011 17 27 oktober 2011 18 Twin similarity Antisocial behavior: Boys 8 years old Heterogenitet 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Monozygotic Nonaggressive Dizygotic MZ more similar than DZ Genetic influences Both MZ and DZ similar Shared (family?) - Runaway environment - Steal - Truant Eley, Lichtenstein & Stevenson, 1999, Child Development 5
Correlation Twin similarity Antisocial behavior: Boys 8 years old Percentage of variance Antisocial behavior: Boys 8 years old 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Monozygotic - Fights - Threat others - Destroy others belongings Nonaggressive Dizygotic Aggressive Genetic Shared environment Nonshared environment 100% 80% 60% 40% 20% 0% Nonaggressive Shared environment more important for behavior Genes more important for temperament/personality Aggressive Eley, Lichtenstein & Stevenson, 1999, Child Development Eley, Lichtenstein & Stevenson, 1999, Child Development Barn: Uppförande störning Antisocialt beteende hos barn med (CU+) eller utan (CU-) känslokalla drag Personlighet Genetic Shared E Non-shared E Age 7 AB/CU+ Five-Factor Model Openness to experience - uppskattning av konst, känslor, äventyr, fantasier Conscientiousness - självdisciplin, vilja att prestera, planerat beteende Extraversion - energifullhet, positiva känslor, behov av omväxling Agreeableness - godhjärtlighet, medgörlighet Neuroticism ilska, ångest, emotionell instabilitet Genetic Shared E Non-shared E Age 7 AB/CU- Mindre Mer Viding et al., 2005; Viding et al., 2007 27 oktober 2011 24 6
BG-studier: Personlighet Personlighetsstörningar 100% 80% 60% 40% 20% 0% Genetik Delad miljö Icke-delad miljö Openess to experience Conscientiousness Extraversion Agreeableness Neuroticism 10 olika störningar i DSM IV - Paranoid - Schizoid - Schizotyp - Tvångsmässig - Borderline - Histrionisk - Narcissistisk - Fobisk - Osjälvständig - Antisocial Mindre Normal variation Personlighetsstörning Mer 27 oktober 2011 25 27 oktober 2011 26 Personlighetsstörningar Meta-analys Vad är Antisocial personlighetsstörning? Bryter ofta mot sociala normer Irriterad Aggressiv Prevalens 4% bland män; 1% bland kvinnor Antisocial behavior (AB) Moderate heritability Some shared environmental influence Moderate non-shared environmental influence Genetic (A & D) Shared E Nonshared E Rhee & Waldman, 2002 27 oktober 2011 27 7
Personlighetsstörningar Antisocial personlighetsstörning: BG-studier A= 40%, C= 10%, E= 50% (vuxna) Tonåren: Uppförande störning A= 10%, C= 40%, E= 50% Genetiska/miljö effekter kan förändras över tid! Sammanfattning Univariat BG forskning har visat att Genetiska faktorer är viktiga för psykopatologi och personlighet Vi vet idag betydelsen av A, C och E för många störningar och personlighetsdrag Viktig kunskap för bla molekylärgenetisk forskning Skillnader i ärtlighet Arv 60% och miljö 40%? Det beror på! (sjukdom?, ålder?, kliniskt vs normal? etc) Miljön är också viktig E har oftast större betydelse än C C:s betydelse minskar ofta med stigande ålder Vad i miljön har betydelse? 27 oktober 2011 29 Mats Forsman 27 oktober 2011 30 Komorbiditet Komorbiditet Multivariata BG metoder når djupare än att undersöka huruvida något är ärftligt eller inte Vad är komorbiditet? Närvaron av en eller flera sjukdomar utöver en primär sjukdom (dikotoma variabler, sjuk vs frisk ) Kovarians mellan en eller flera sjukdomar (kontinuerliga variabler, mer eller mindre ) Komorbiditet Hur hänger komponenterna inom olika sjukdomar ihop? Inom Autism Inom ADHD Hur hänger olika sjukdomar ihop? Mellan Depression och Ångest Mellan ADHD och Uppförande störning Komorbiditeten av psykopatologiska sjukdomar är hög 50% av alla med en sjukdom utvecklar en annan sjukdom inom 1 år Mats Forsman 27 oktober 2011 31 27 oktober 2011 32 8
Komorbiditet Komorbiditet: Inom Autism Multivariat (minst 2 variabler) genetisk analys Principiellt Är sjukdom X hos tvilling 1 relaterat till sjukdom Y hos tvilling 2? Skillnader i denna relation mellan MZ och DZ tvillingpar (precis som intraklass korrelation) Genetisk korrelation Genetisk korrelation mäter i hur stor utsträckning samma genetiska faktorer påverkar två egenskaper på samma gång Korrelation för C och E är också möjlig att beräkna -1.0 till +1.0, precis som fenotypisk & intraklass korrelation The genetic relationship between individual differences in social and nonsocial behaviours characteristic of autism (Ronald et al., 2005) Tre komponenter Social Begränsningar i förmågan till ömsesidigt socialt samspel Icke-social Kraftig begränsning av variation i lek, beteenden och intressen Kommunikation Begränsningar i verbal och icke-verbal kommunikation Hur ser sambandet ut mellan Social och Icke-social? Mats Forsman 27 oktober 2011 33 Mats Forsman 27 oktober 2011 34 Komorbiditet: Inom Autism Komorbiditet: Inom Autism Höga genetiska effekter Lågt samband (r =.15) A 75% 65% A Social Icke-social Social Icke-social Komorbiditet på symptomnivå Univariata genetiska effekter Ronald et al., 2005 27 oktober 2011 35 Ronald et al., 2005 27 oktober 2011 36 9
Komorbiditet: Inom Autism rg =.07 A A 75% 65% Lågt samband Komorbiditet: Inom Autism Preliminärt stöd för att komponenter inom autism har olika etiologi Dvs, olika gener påverkar Icke-social och Social När man studerar alla tre komponenter ser det lite annorlunda ut Högre genetisk korrelation mellan Icke-social och Kommunikation Social Icke-social Replikation! Genetisk komorbiditet Ronald et al., 2005 27 oktober 2011 38 27 oktober 2011 37 Komorbiditet: Inom ADHD Komorbiditet: Inom ADHD Genetic support for the dual nature of Attention Deficit Hyperactivty Disorder: Substantial genetic overlap between the inattentive and hyperactive-impulsive components (McLoughlin et al., 2007) Högt samband (r =.60) Två komponenter Hyperaktivitet/impulsivitet Uppmärksamhet Hyp./imp. Uppmärk. Komorbiditet på symptomnivå 27 oktober 2011 39 McLoughlin et al., 2005 27 oktober 2011 40 10
Komorbiditet: Inom ADHD Höga genetiska effekter Komorbiditet: Inom ADHD rg =.60 Högt samband A 90% 80% A A 90% 80% A Hyp./imp. Uppmärk. Hyp./imp. Uppmärk. Univariata genetiska effekter Genetisk komorbiditet McLoughlin et al., 2005 McLoughlin et al., 2005 27 oktober 2011 42 27 oktober 2011 41 Komorbiditet: Inom ADHD Komorbiditet: Mellan Depression och Ångest ADHD ett enhetligt konstrukt? Mer än hälften av generna som påverkar Hyperaktivitet/impulsivitet påverkar också Uppmärsamhets problematik Nästan hälften av generna som påverkar Hyperaktivitet/impulsivitet påverkar inte Uppmärsamhets problematik Mer forskning Hur skiljer sig barn med båda komponenterna vs barn med ena eller andra Depression och Generaliserat ångestsyndrom Ca 80% av de med Generaliserat ångestsyndrom utvecklar depression Major depression and generalized anxiety disorder. Same genes, (partly) different environments? (Kendler et al., 1992) Ca 1000 tvillingpar, endast kvinnor Mats Forsman 27 oktober 2011 43 27 oktober 2011 44 11
Depression och Ångest A E E A 42% 58% 31% 69% Depression Generaliserat ångest Depression och Ångest re= 0.51 A E E A 42% 58% 31% 69% Depression rg= 1.0 Generaliserat ångest Genetiskt sett är Depression och Generaliserat ångestsyndrom samma sak Det som Depression och Generaliserat ångestsyndrom olika beror på ickedelad miljö Kendler et al., 1992 Kendler et al., 1992 27 oktober 2011 46 27 oktober 2011 45 Komorbiditet ADHD och Uppförandestörning ADHD och Uppförandestörning Stort stöd för att ADHD och Uppförande störning är starkt relaterade Sämre kunskap om orsaker till sambandet Examining the comorbidity of ADHD-related behaviours and conduct problems using a twin study design (Thapar et al., 2001). A E A C E 80% 20% 47% 36% 17% ADHD Uppförande problem Starka genetiska effekter för ADHD, inget C Både A och C är viktiga för Uppförande problem 27 oktober 2011 47 Thapar et al., 2001 27 oktober 2011 48 12
ADHD och Uppförandestörning Research examples: Kendler et al., 2003 A E A C E 80% 20% ADHD 3% 53% Uppförande problem Hög genetisk korrelation mellan ADHD och Uppförande problem 0% Effekter från delad miljö är unika för Uppförande problem 30% 14% Multivariate twin models Aim Explore how genetic and environmental risk factors contribute to different patterns of comorbidity Method A large population-based sample of male-male and female-female twin pairs (N=5600) Lifetime diagnoses for 10 psychiatric syndromes were obtained at a personal interview Classical Twin design Multivariate twin modeling Thapar et al., 2001 27 oktober 2011 49 Research example:kendler et al., 2003 Research example: Kendler et al., 2003 Kendler, K. S. et al. Arch Gen Psychiatry 2003;60:929-937. Kendler, K. S. et al. Arch Gen Psychiatry 2003;60:929-937. 13
Research example:kendler et al., 2003 Stabilitet och förändring Conclusions Genetic risk factors predispose to 2 broad groups of internalizing and externalizing disorders Substance use disorders have disorder-specific genetic risks 2 genetic factors predispose to disorders dominated by anxious-misery and fear Future research These genetics effects may be mediated via personality Genetically informative samples will be needed to test this hypothesis Gener Gener År: 0-5 År: 6-10 År: 11-15 År: 16-20 År: 21-25 Gener Gener Gener Gener Stabilitet och förändring Stabilitet och förändring Input från miljöfaktorer År: 0-5 År: 6-10 År: 11-15 År: 16-20 År: 21-25 Miljöinput Miljöinput Miljöinput Miljöinput Miljöinput 14
korrelation Stabilitet och förändring Bakgrund: Tidigare forskning har visat en hög heritabilitet for ADHD Vi vet dock inte om hur gentiska och miljomassiga effekter påverkar ADHD över tid Syfte: Studera betydelsen av genetiska och miljömässiga effekter för stabilitet och förändring av ADHD från 8 till 13 års ålder 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Genetiska och miljömässiga influenser för stabilitet i ADHD symptom mellan 8 och 13 års ålder Genetik Delad miljö Icke-delad miljö pojkar flickor Larsson et al., (2004), J Am Acad Child Adolesc Psychiatry Genetiska och miljömässiga influenser för förändring i ADHD symptom Stabilitet och förändring 100 80 60 40 20 0 Genetik Delad miljö Icke-delad miljö pojkar flickor Slutsatser Är ADHD stabilt eller föränderligt? Relativt hög stabilitet Förklaras stabiliteten av genetiska eller miljömässiga effekter? Genetiska faktorer Förklaras förändring i ADHD av genetiska eller miljömässiga effekter? Både genetiska och miljömassiga faktorer Larsson et al., (2004), J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 15
Percentage Sammanfattning Sammanfattning Multivariat BG forskning ger oss Kunskap om varför sjukdomar är relaterade till varandra Kunskap om varför sjukdomar inte är relaterade till varandra Kunskap om stabilitet och förändring Idéer för kandidat gener (tex Depression och Generaliserat ångest) Idéer för förändring/förbättring av befintliga diagnostiska system? Idéer för behandling (tex Föräldrars inverkan på autism)? Multivariat BG forskning ger oss Kunskap om varför sjukdomar är relaterade till varandra Kunskap om varför sjukdomar inte är relaterade till varandra Kunskap om stabilitet och förändring Idéer för kandidat gener (tex Depression och Generaliserat ångest) Idéer för förändring/förbättring av befintliga diagnostiska system? Idéer för behandling (tex Föräldrars inverkan på autism)? Mats Forsman 27 oktober 2011 61 Mats Forsman 27 oktober 2011 62 Koppling mellan psykopatologi och normalvariation Personlighet personlighets störning Gener som påverkar ADHD påverkar också normal variation i symptom Gener som påverkar kognitiva problem (lässvårigheter) påverkar också normal variation DeFries Fulker (DF) extremes analysis Kapitel 7 sid 136-137 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Population mean Community twin sample Probands Proband mean Co-twins of MZ probands MZ co-twin mean Co-twins of DZ probands Mats Forsman 27 oktober 2011 63 DZ co-twin mean 16
Research example: Larsson et al 2011 Extremes analyses: DeFries-Fulker group estimates Research example: Larsson et al 2011 Conclusions Broad screening criteria (raw ADHD score 6.0) Strict diagnostic criteria (raw ADHD score 12.5) Heritability (95% CI).60 (.54-.66).62 (.52-.72) Non-shared environment (95% CI).40 (.34-.46).38 (.28-.48) Strong genetic link between the extreme and the sub-threshold range variation of DSM-IV based assessments of ADHD symptoms Genetic and environmental factors operate dimensionally throughout the full range of variation in inattention, hyperactivity and impulsivity Different research methods with different weaknesses in validity support notion of ADHD as an extreme end of a continuous trait Larsson et al 2011 JCPP Research example: Larsson et al 2011 Implications Not be fruitful for etiologic models of ADHD to only propose causes that are specific to rare diagnosed cases Gene identification efforts may benefit from examining the dimensional distribution of symptoms that underlie ADHD within the normal population Finding genetic links between the extreme and the subthreshold range of ADHD symptoms is also in line with the quantitative trait locus model of molecular genetics (Plomin, Haworth, & Davis, 2009) Identifiera gener Beteende är komplext. Därför Många gener snarare än 1 gen Har 1 specifik gen oftast väldigt liten effekt på beteendet/sjukdomen Man har hittat samband mellan gener och psykopatologi Depression: Kromosom 15q Panikångest: Kromosom 15q & 2q Autism: Kromosom 7q ADHD: 30 olika kandidatgener Larsson et al 2011 JCPP Mats Forsman 27 oktober 2011 68 17
Identifiera gener Men Resultat har varit svåra att replikera med nuvarande metoder Man behöver stora urval för hitta signifikanta samband Framtid? Genomvid association (Patrik) Gen-miljö interaktion (Paul) Gen-Hjärna-Beteende (Tina) Mats Forsman 27 oktober 2011 69 18