NORDIC HIV INFORMATION PUBLISHED BY BRISTOL-MYERS SQUIBB SCANDINAVIA

NORDIC HIV INFORMATION PUBLISHED BY BRISTOL-MYERS SQUIBB SCANDINAVIA NOVEMBER 2003 XI årliga svensk-norska HIV-symposiet i Bergen 4-5/9 2003 Leo Flamholc Overläkare på Infektionskliniken MAS Bergen visade sig från sin vackraste sida när det elfte norsk-svenska hiv-symposiet gick av stapeln. Himlen var blå och inte en enda regndroppe föll vilket lär vara ett undantag från vad man kan förvänta sig. Ordinarie rapportör Thomas Linglöf hann tyvärr inte stanna kvar under hela mötet och därför fick undertecknad i efterhand ta på sig rapportörsrollen varför rapporten blir något ofullständig vilket jag ber om ursäkt för. Av samma skäl har jag inte gjort noteringar om de olika falldiskussionerna varför jag dessvärre inte kan återge dessa utan rapporten får begränsas till korta sammanfattningar av de olika föredragen. Mötet var annars som vanligt en lagom blandning av katedrala föredrag och interaktiva falldiskussioner. Referat fra Once-daily therapy workshop, Hilton Hotel, København den 26. maj 2003 Thomas Benfield 1. reservelæge, dr.med. Epidemiklinikken M Rigshospitalet København Mødet var gjort mulig gennem støtte fra Bristol- Myers Squibb Virology. Man havde indbudt dr. Graeme Moyle og dr. Mark Nelson fra Chelsea and Westminister Hospital i London til at tale om emnet: engangsdosering af antiretroviral (ARV) behandling. Foredragsholderen havde delt programmet i to, hvor dr. Moyle først gennemgik litteraturen på området. I anden halvdel havde begge foredragsholdere samlet en interaktiv seance, hvor man dels aktiverede de tilstedeværende, og dels gennemgik betydningsfulde kliniske kontrollerede studier på området. Formålet med sidstnævnte var i vid udstrækning et forsøg på at opnå konsensus blandt foredragsholderne og de tilstedeværende. Dr. Moyle indledte med at gennemgå baggrunden for behandlingssvigt, og understregede at det er et sammenspil mellem lav effektivitet af ARV, dårlig adhærens, og ugunstige farmakokinetiske forhold. Produktet af hver enkelt komponent hver for sig eller i kombination er udviklingen af resistens og behandlingssvigt. Med de for tiden tilgængelige ARV stoffer synes farmakokinetik og effektivitet af mindre betydning, i al fald for initial og førstesvigt behandling. Behandlingssvigt synes således overvejende styret af dårlig adhærens til den ordinerede behandling, idet suboptimale plasma stofværdier fører til viræmi, hvorunder resistente HIV stammer selekteres. Dårlig adhærens kan skyldes glemsomhed, bivirkninger, komplicerede behandlingsregimer, og stor tabletbyrde. Et kvalitativt studie af Gifford et al. (JAIDS 2000;23:386) underbyggede at disse og en række andre faktorer var skyld i at doser ikke blev taget. Halvdelen kunne potentielt undgås ved at tilbyde enklere regimer med færre tabletter. Aktivt misbrug og ubehandlet psykiatrisk sygdom var forbundet med nedsat adhærens, medens faktorer som den behandlende læges ekspertisegrad, patientens sociale netværk og tro på ARV ikke overraskende var forbundet med god adhærens. Demografiske faktorer prædikterede kun dårligt den kommende adhærens. Data har vist at adhærens > 95% fører til størst effektivitet (Paterson, Ann Intern Med 2000;133:1), men at adhærensen svinder over tid. Johan Bruun rapporterade från IAS konferensen i Paris. ACTG 5095 är en trearmad studie för behandlingsnaiva patienter. I två av armarna får patienterna efavirenz tillsammans med zidovudin/lamivudin eller zidovudin/ lamuvidin/abacavir medan den tredje armen består av enbart NRTI i form av zidovudin/ lamuvidin/abacavir (Trizivir). I en interimsanalys fann man att risken för virologisk svikt var signifikant högre i trippelnukleosidarmen varför man avbröt denna arm medan de två övriga armarna fortsätter. En annan studie med enbart trippelnukleosidbehandling visade likaså dåliga resultat. I en liten okontrollerad studie gavs naiva patienter behandling med tenofovir, abacavir och lamuvidin en gång om dagen. Studien avbröts i förtid då inte mindre än 11/19 patienter sviktade virologiskt. En möjlig förklaring vore en potentiell interaktion mellan tenofovir och abacavir men detta har undersökts och man fann inte någon sådan interaktion. Erhållna resultat talar för att trippelnukleosidbehandling med i dag tillgängliga preparat knappast kan betraktas som ett fullgott behandlingsalternativ. I SWATCH-studien jämfördes patienter som alternerade mellan två behandlingsregimer med patien- cont... pg.3 Der blev præsenteret en række data i abstrakt form, der alle viste at patienter ville foretrække engangsdosering frem for to daglige doseringer, samt at cont... pg.2 Hepatitt B og HIV 4 Rapport Lepra og Bergen fra IAS 5 7 Referat fra ICAAC 8

Bästa Doktor, I detta andra nummer av Infacta, ett nyhetsbrev publicerat av Bristol-Myers Squibb för hiv-specialister i hela Norden, har vi glädjande nog fått utöka antal sidor för att få plats med alla inlägg från läsarkåren. Sedan förra numret har det ägt rum två stora kongresser på den internationella arenan, IAS i Paris i juli och ICAAC i Chicago i september. Tre danska kollegor från Köpenhamn har tagit sig an uppgiften att sammanfatta höjdpunkter från IAS, Thomas Benfield och Åse Bengaard Andersen från Rigshospitalet samt Terese Katzenstein från Hvidovre. Leo Flamholc från Malmö i Sverige bidrar med en sammanfattning från ICAAC. Diskussionen om endosregimer och dess kliniska betydelse fortsätter och den workshop som Bristol- Myers Squibb anordnade i Köpenhamn i maj refereras här. För 11e året i rad gick det svensk/norska hiv-symposiet av stapeln, denna gång i Norge och den vackra staden Bergen. Härifrån bjuder vi naturligtvis på ett referat men också ett inlägg med lite historiskt perspektiv. Professor Björn Myrvang från Ullevål, Oslo skriver om lepraepidemins framfart i Norge med anledning av det lepramuseum som är beläget just i Bergen. Klinikkollegan Arild Maeland bidrar återigen till Infacta, denna gång med ett inlägg om HIV och HBV. Vi har tagit till oss av och tackar för den feed-back vi fick efter första numret och försökt att denna gång göra tidningen lite lättsam mellan alla vetenskapliga inlägg. Missa t.ex inte tillfället att delta i vår Photo Competition där publicerade nordiska bidrag uppmärksammas. Dessutom hoppas vi att våra cartoons från The New Yorker piggar upp i höstmörkret! Fortsätt skicka in bidrag, vi tar tacksamt emot alla uppslag, dessa e-mailar du enklast till knut.larsen@bms.com som är redaktör för Infacta. Har du information eller ett debattinlägg som du vill sprida till dina nordiska kollegor, missa inte chansen att ta hjälp av Infacta. Trevlig läsning! Bästa hälsningar Katarina Arvidsdotter Affärsområdeschef antivirala Skandinavien samt ansvarig utgivare Infacta, Bristol-Myers Squibb. cont... pg.1 behandlingsregimet helst skulle indeholde så få tabletter som muligt. I overensstemmelse hermed har man vist at øget kompleksitet af behandlingsregimet (Nieuwkerk, Arch Intern Med 2001;161:1962), og et øget antal tabletter (Bartlett, AIDS 2001;15:1369), begge nedsatte adhærens og øgede risikoen for behandlingssvigt. Studier fra andre sygdomsgrupper, såsom hypertension, har vist at engangsdosering gav bedre adhærens end fleregangsdosering. Dr. Moyle præsenterede data, der har vist at simplificering af ARV regimet øgede adhærensen, og forsinkede tiden til behandlingssvigt. Der syntes ikke at være tvivl om at et regime, der var enkelt og med få tabletter sandsynlig vil bedre adhærensen og dermed behandlingseffekten på længere sigt. Dr. Moyle gennemgik herpå de teoretiske forudsætninger for et velegnet engangsregime. Naturligt nok skal stoffet have potent anti-hiv effekt, ingen interaktioner, høj genetisk barriere, efterlade andre effektive ARV regimer ved behandlingssvigt, skal kunne doseres sammen med andre engangs ARV, samt have hvad dr. Moyle kalder tilgivelse, dvs. lang halveringstid som vil være fordelagtigt hvis man alligevel glemmer enkelte doser. For øjeblikket er efavirenz (EFV), didanosin (ddi), tenofovir (TFV), lamuvudin (3TC) og amprenavir/ ritonavir (Amp/r) godkendt til engangsdosering. Nevirapin (NVP), abacavir (ABC) og andre proteasehæmmere i kombination med ritonavir undersøges i kliniske studier, medens de endnu ikke registrerede midler: atazanavir, stavudin XR, emtricitabin (FTC), og T-1249 er andre mulige engangsdoserede ARV. Præsentationen blev herefter overtaget af dr. Nelson, der bogstaveligt forsøgte at ruske liv i tilhørerne, i hvert fald den ældre generation! Han understregede igen at behandlingssucces afhænger af adhærens/komplians, toksicitet (bivirkninger), og effektivitet, og lagde ligesom dr. Graeme mest vægt på det første. Han benyttede herefter en god bid af sin tid på at gennemgå de mulige kombinationer af NRTI er, NNRTI er, og proteasehæmmere, der ville kunne benyttes i et engangsregime. Blandt NRTI er anbefalede han kombinationer af TFV, ddi og 3TC, f.eks. TFV/3TC, TFV/ddI eller ddi/3tc. Begrundelsen for disse valg var overvejende at induktionen af resistens er forskellig, idet TFV/3TC overvejende fører til M184V mutationen i RT genet, medens de øvrige kombinationer fører til overvejende K65R mutationen, således at svigt på det ene engangsregime ville efterlade det alternative engangsregime. Stemningen blev en anelse optændt under den efterfølgende diskussion af hvilken NNRTI, der ville kunne kombineres med to NRTI er. Dr. Moyle og dr. Nelson var begge umiddelbart varme fortalere for EFV, idet EFV naturligt doseres én gang per døgn, medens NVP doseres to gange per døgn. Imidlertid er der for nylig publiceret i abstrakt form data fra 2NN studiet, der var en global undersøgelse som studerede forskellige NNRTI behandlingsregimer, heriblandt en behandlingsarm, hvor der blev givet NVP som engangsdosering (de øvrige NRTI blev givet to gange dagligt). Bivirkninger (grad 3 og 4 stigninger i leverenzymer) blev hyppigere rapporteret blandt NVP end EFV b e h a n d l e d e. Data er endnu ufuldstændige præsenteret, og på baggrund af ændringer i studiedesign undervejs og mulig skæv randomisering, er det uvist om behandlingsarmene kan sammenlignes direkte. Det var under præsentationen af 2NN at diskussionen var intens. Modsat foredragsholderne var der blandt tilhørerne større åbenhed for at benytte NVP i engangsdoseing i udvalgte tilfælde. Aktuelt er der ikke klinisk kontrollerede data, der har sammenlignet forskellige engangsregimer, men foredragsholderen præsenterede data, der viste at et regime af ddi, 3TC og EFV førte til viral suppression hos 77-94% (afhængig af analyseteknik) af 75 behandlede. Blandt proteasehæmmere er kun Amp/r godkendt til engangsdosering, medens en række igangværende kliniske undersøgelser forsøger at afgøre om andre proteasehæmmere kan benyttes i engangsdosering. Dr. Graeme viste data, der kunne indikere at lopinavir/ ritonavir givet en gang per døgn medfører en mere variabel serum koncentration end når stoffet gives to gange dagligt. 2 Til slut blev data præsenteret fra kommende og lovende nye stoffer, der ville kunne benyttes til engangsdosering. En randomiseret, dobbelt-blind undersøgelse af EFV og den første engangsdoseret proteasehæmmer, atazanavir, viste sammenlignelig effekt på virus suppression og CD4 stigning. Ligeledes var der sammenlignelig effekt af atazanavir/ ritonavir og lopinavir/ritonavir blandt behandlingserfarne patienter. Atazanavir synes at have en gunstigere effekt på lipidprofilen end EFV. Data fra et fransk studie har vist at flere blev virus supprimeret, når de blev ændret fra et standard protease-baseret regime til en engangsdosering bestående af ddi, EFV og emtricitabine. Om fundet skyldtes en direkte effekt af forenklingen eller en bedre effektivitet af den ARV kombination kunne ikke afgøres. I et farmakokinetik studie af en ny formulering af stavudine (d4txr) fandt man at denne formulering resulterede i større areal under kurven end stavudine doseret to gange dagligt. I en klinisk kontrollerede undersøgelse havde d4txr samme effektivitet som stavudin. Bivirkningsdata blev ikke præsenteret, og det vil blive interessant om ændringen i formuleringen har medført en ændret bivirkningsprofil. Konklusionen blev at der i dag findes regimer der muliggør en effektiv engangsdosering, og at man i den nærmeste fremtid vil have yderligere stoffer til rådighed (atazanavir og stavudin XR), der både vil lette doseringen og tilbyde flere muligheder ved såvel 1. line som svigtbehandling.

3 cont... pg.1 ter som hade kontinuerlig behandling med samma läkemedel. Patienterna randomiserades till antingen stavudine/didanosine/efavirenz eller zidovudine/ lamivudine/nelfinavir eller till att alternera mellan de båda kombinationerna var annan månad. Det visade sig att ingen patient i den alternerande gruppen utvecklade någon virologisk svikt med resistens vilket däremot skedde i de båda grupperna som hade kontinuerlig terapi med en läkemedelskombination. CATCH-studien är en undersökning där man tittade på primär hiv-resistens hos 1600 patienter i Europa och Israel. Totalt hade närmare 10% av patienterna åtminstone någon resistensmutation. Vanligast var mutationer för NRTI-preparat. Man såg också en tendens till ökande förekomst av resistensmutationer för patienter som testades under studiens sista år som hade högre förekomst av resistensmutationer än de som testades i början av undersökningen. Det blir allt vanligare att man rekommenderar att nydiagnosticerade patienter ska resistenstestas. I en annan undersökning visades att man kunde få en viss ökning av det subkutana fettet hos patienter med lipoatrofi som ersatte zidovudin eller stavudin med abacavir. Man rapporterade också positiva effekter av glitazoner i form av minskad insulinresistens och förbättrad fettfördelning men samtidigt fick man också en ökning av totalkolesterol och HDL. Johan Bruun höll också en föreläsning om det ändrade mortalitetsmönstret hos hiv-smittade patienter i Norge. Den direkt hiv-relaterade mortaliteten har minskat dramatiskt. Istället ser man ett ökande antal dödsfall i maligna sjukdomar och man kan också befara att det finns en risk för att man så småningom kommer att se en ökande dödlighet i hjärt-kärlsjukdom. Magnus Gisslen talade om En gång dagligen. Han redovisade studier som tydligt visar sambandet mellan följsamhet och behandlingsresultat där man konstaterat att det föreligger en direkt korrelation mellan följsamhet och behandlingsresultat och att det krävs en följsamhet på >95% för att uppnå optimalt resultat. När det nu blivit möjligt att ge effektiv behandling med en gång om dagen dosering väcker detta flera frågeställningar. Får man bättre följsamhet med endosbehandling? Vad föredrar patienterna? Är behandling en gång per dag lika potent som två gånger dagligen? Är det förenat med större risk att missa en dos? Vad det gäller sambandet mellan antal doser och följsamhet finns det mycket lite data inom hiv-området. En sammanställning av 76 studier (icke hiv) med elektronisk övervakning av medicinintaget visade att följsamheten var högst för dem som intog medicin en gång dagligen. I enkätstudier av patienters önskemål framgick det att en mycket stor majoritet av patienterna föredrar att ta sin medicin en gång om dagen med reservation för att man hellre delade upp intaget på två doser om antalet tabletter som skulle tas var stort. Den kritiska gränsen tycks gå någonstans kring 6 tabletter. Bland NRTI-preparaten är Epivir, Viread och Videx godkända för dosering en gång per dag liksom emtricitabin (godkänt i USA). Zerit XR och Abacavir är under utveckling till endospreparat. Bland proteashämmarna är atazanavir registrerat för att ges en gång per dag (USA). Bland övriga proteashämmare kan amprenavir och fosamprenavir ges en gång dagligen tillsammans med ritonavir. Även saquinavir har i boostrad form använts en gång om dagen i kliniska prövningar. Stocrin doseras en gång per dag och Viramun kan ur farmakokinetisk synpunkt också ges en gång dagligen vilket också gjordes i 2NN-studien. Således finns redan nu ett stort antal möjliga kombinationer att ge en gång dagligen. När det gäller kombinationer med Viread är det dock viktigt att tänka på de interaktioner som förekommer. När Viread ges tillsammans med Videx stiger Videxkoncentrationen varför dosen ska reduceras från 400 mg till 250 mg. Det omvända gäller när Viread användes tillsammans med atazanavir då man istället får en sänkning av atazanavirkoncentrationen varför man alltid ska boostra atazanavir med ritonavir när man kombinerar dessa två preparat. Mekanismen bakom dessa interaktioner är okänd. Beträffande frågan om det är farligare att missa en dos vid endosbehandling går det inte att ge ett entydigt svar utan det beror på det individuella läkemedlet och dess halveringstid i förhållande till dosintervall. Slutligen redovisades resultat av en klinisk prövning av Maggioli där man randomiserade patienterna till ddi/3tc/efavirenz en gång dagligen, och till två olika regimer två gånger dagligen med antingen efavirenz eller nelfinavir med AZT/3TC. Kort sammanfattat fick man likvärdiga resultat mellan de båda armarna innehållande efavirenz medan nelfinavirarmen hade sämre resultat. Sammanfattningsvis förefaller det som om utvecklingen mot mindre komplicerade behandlingsregimer fortsätter och att dosering en gång om dagen kommer att bli allt vanligare. Olle Karlström diskuterade mitokondrietoxicitetlipodystrofi och lipidändringar. Han inledde med att påpeka att termen lipodystrofi med vilken man vanligtvis avser kombinationen av lipoatrofi och lipoackumulation inte bör användas då lipoatrofi och lipoackumulation är två separata fenomen som bör avhandlas var för sig.. I grova drag uppfattas lipoatrofi som en biverkan av NRTI-preparat medan lipoackumulation i huvudsak associeras till proteashämmaranvändning. Båda fenomenen förekommer i varierande frekvens i olika cohorter vilket inte minst beror på att det saknas allmänt accepterade definitioner av tillstånden. Man anser att utvecklingen av lipoatrofi åtminstone delvis förklaras av att NRTI-preparat i större eller mindre utsträckning hämmar polymeras-γ vilket i sin tur förhindrar nybildningen av mitokondriellt DNA vilket orsakar ökad apoptos av fettceller och således lipoatrofi. Vid in vitro försök har man funnit att NRTI: s mitokondrieskadande effekt varierar mellan de olika preparaten enligt följande: ddc > d4t/ddi > AZT > 3TC/ABC/TFV. Det är dock viktigt att inse att detta är in vitro och att det in vivo tillkommer skillnader såtillvida att effekten ej är densamma på olika vävnader. Även neuropati, pankreatit, myopathi etc tros bero på mitokondrietoxicitet. I fettvävnad har man visat att mitokondrieinnehållet i fettvävnad kan variera med vilken behandling patienten fått. Lägst halt fanns i fettväv från patienter behandlade med stavudin därefter zidovudin enligt resultat presenterade på liodystrofikonferensen i Paris i somras. Obehandlade hiv-positiva och hivnegativa kontroller hade likartat mitokondrieinnehåll.. Även i undersökningar där förändringar i innehållet av mitokondriellt DNA har mätts i samband med terapibyte finner man att stavudine har den starkaste associationen till låga halter av mitokondriellt DNA. I den s.k. Mitox-studien fick patienter med lipoatrofi och behandling med stavudin eller zidovudin byta till behandling med abacavir eller fortsätta pågående behandling. Patienterna följdes i 80 veckor med bl.a. DEXA-scan. Efter 80 veckor fann man en ökning av det subkutana fettet med 35% jämfört med utgångsnivån. I vilken utsträckning proteashämmare påverkar utvecklingen av lipoatrofi är oklart. I switch-studier där man skiftat proteashämmare mot abacavir eller NNRTI har man inte funnit någon ökning av det subkutana fettet. I en prospektiv studie från Australien fann man att hos patienter som startade behandling med proteashämmare fick man större mängd visceralt fett än hos motsvarande patienter som startade med NNRTI-behandling. Andra studier har inte funnit något sådant samband. Endast få studier har genomförts för att undersöka effekten på visceralt fett då man bytt bort proteashämmare mot NNRTI-preparat eller abacavir och man har sett en trend till minskande visceralt fett. Även metformin och glitazoner har prövats i detta syfte med i huvudsak måttligt resultat men nya data beträffande glitazoner är att vänta. Vidar Ormaasen talade om algoritmer i resistenstestning. Algoritmer för resistensbestämningar är tolkningsverktyg för att översätta resistensmutationer påvisade i genotypisk resistensbestämning till kliniskt relevanta data. Underlaget för att konstruera sådana algoritmer är fenotypiska data för virus med motsvarande mutationer och kliniska data i form av sannolikheten för fullgod virussuppression vid behandling av virus med de påvisade mutationerna. Det finns dock betydande problem när man konstruerar sådana algoritmer. Några väldefinierade cut-offs finns inte och i en kombinationsbehandling är det också svårt att utvärdera vad det enskilda läkemedlet har för betydelse och det är således inte alldeles självklart vilka tolkningsmetoder som ska användas. Dessa tolkningssvårigheter avspeglar sig också i det faktum att det finns icke obetydlig diskordans mellan de tolkningar som görs då man använder olika algoritmer på ett och samma prov. Diskordansen är minst uttalad för de läkemedel där en enstegsmutation ger en uttalad resistens. Ett exempel på detta är lamivudin medan motsatsen gäller för didanosin där man således har en betydande diskordans mellan olika algoritmer. På Ullevål-Haukeland har man utvecklat och utvärderat en algoritm där man utifrån den genotypiska resistensbestämningen kommer fram till en resistens score i en fyrgradig skala från 0-3 där 0 står för full känslighet medan 3 innebär höggradig resistens. På basen av denna skala beräknas Actual Resistance Score (ARS) där man lägger ihop scoren för de enskilda läkemedlen och därefter dividerar med antalet läkemedel. Ju lägre ARS desto större känslighet för de använda läkemedlen i en kombination. Slutligen redovisades en studie med clinical endpoints där man kunde visa att patienter med ARS över 2,5 löpte större risk att utveckla hiv-relaterad sjukdom än de med lägre ARS. Atazanavir-uppdatering. Undertecknad hade förtroendet att göra en uppdatering om atazanavir eller Reyataz som det kommer att heta. Atazanavir är en ny typ av proteashämmare som kemiskt är en azapeptid. Den är sedan en tid registrerad i USA. I Sverige går den att få på licens. Det är den första proteashämmaren som doseras en gång dagligen antingen oboostrad 400 mg x 1 eller boostrad med 100 mg ritonavir 300 mg x 1. I motsats till hittillsvarande proteashämmare har atazanavir ingen påverkan på blodfetter. Förhöjt bilirubin är en inte helt ovanlig biverkan. Bilirubinstegringen är dock inte associerad till någon leverpåverkan utan är endast ett uttryck för hämmad konjugering av bilirubin (jmf Gilbert s syndrom). I de kliniska prövningar som har genomförts har endast enstaka patienter avbrutit behandlingen p.g.a. bilirubinstegring. Nyckelmutationen för atazanavir är I50L cont... pg.4

4 cont... pg.3 som inte ger någon korsresistens gentemot övriga proteashämmare utan istället ökad känslighet. Atazanavir absorberas snabbt och absorptionen förbättras av föda. Maximal koncentration uppnås efter 1-4 timmar och halveringstiden är cirka 7 timmar. Proteinbindningen är 86% och mätbara koncentrationer uppnås i liquor och semen. Atazanavir metaboliseras av CYP3A4 som också hämmas. I dosen 400 mg en gång dagligen ligger man över median EC50 i cirka 72 timmar. Atazanavir i dosen 300 mg x 1 tillsammans med ritonavir 100 mg x 1 ger ungefär samma Cmax som 400 mg x 1 men ett C-min efter 24 timmar som ligger cirka 7 ggr högre. En viktig interaktion att känna till är att tenofovir minskar AUC och Cmin av atazanavir med cirka 25-30% genom en ännu ej klarlagd interaktion. Därför ska atazanavir alltid ges i boostrad form när det kombineras med tenofovir. På så vis uppnår man tillfredsställande dalvärden som ligger cirka 5 ggr över Cmin för oboostrat atazanavir. I en fas II dose finding studie jämfördes 2 doser av atazanavir med konventionell dos av nelfinavir tillsammans med d4t/3tc och i en fortsättningsstudie kunde patienter som initial randomiserats till nelfinavir byta till atazanavir gruppen. Kort sammanfattat visade studien likvärdiga resultat i de olika grupperna avseende CD4 och virologiskt svar medan man hade betydligt lägre blodfetter i atazanavirgrupperna liksom mindre gastorintestinala biverkningar. Däremot hade man högre bilirubinvärden vilket dock inte ledde till att patienter bröt behandlingen. De patienter som i fortsättningsstudien gick över till atazanavir från nelfinavir sjönk signifikant i totalkolesterol, LDL och triglycerider. I en stor fas III studie jämfördes oboostrat atazanavir med efavirenz och zdv/3tc. Efter 48 veckor hade man likartade resultat i båda grupperna avseende CD4-ökning och antal patienter under detektionsgränsen. Dock väckte det viss undran att det i båda grupperna bara var 37 respektive 32% som var under 50 kopior vilket är klart sämre än vad man skulle förvänta sig av efavirenz. I efterhand kan man konstatera att resultaten med all sannolikhet var falskt låga i båda grupperna p.g.a. att man i studien använt en ny typ av provrör (PPT) som skiljer plasma från cellfraktion. Det visar sig att separationen av cell och plasmafraktion ej var tillräckligt effektiv vilket påverkade utfallet. Då en stor andel av proverna också fanns i konventionella EDTA-rör kunde man i efterhand visa att betydligt fler prover i EDTA-rör än PPT-rör låg under 50 kopior och resultaten tycks därmed vara jämförbara med andra studier där efavirenz använts. Atazanavir har också jämförts med Kaletra i två studier av behandlingserfarna patienter som tidigare sviktat på proteashämmare. I den första studien användes oboostrat atazanavir och i korthet visade resultaten att man fick en något större minskning av virusmängden (-1,67 lg jämfört med 2,11) I Kaletragruppen. Den andra studien innehöll tre armar. Den första armen var Kaletra, den andra armen atazanavir tillsammans med saquinavir och den tredje armen var atazanavir 300 mg x 1 boostrat med 100 mg ritonavir. Efter 24 veckor var resultaten avseende virusminskning och CD4-ökning lika mellan boostrad atazanavir och Kaletra medan armen innehållande saquinavir hade något sämre resultat. Gastrointestinala besvär var betydligt vanligare i Kaletragruppen medan bilirubinstegring förekom endast hos atazanavirbehandlade patienter. Ingen patient avbröt behandlingen p.g.a. hyperbilirubinemi. Liksom i övriga undersökningar hade atazanavir en mycket gynnsam profil ur blodfettssynpunkt. Av detta kan man konkludera att atazanavir med all sannolikhet är ett värdefullt tillskott till vår behandlingsarsenal med en gynnsam profil. Tveklöst ska den boostrade varianten användas till behandlingserfarna patienter medan det i övrigt ännu är oklart i vilken utsträckning man kommer att använda boostrad atazanavir respektive oboostrad till behandlingsnaiva patienter. Samtidig Hepatitt B og HIV infeksjon. Seksjonsoverlege Arild Mæland Ullevål Universitetssykehus, Oslo Mange av våre HIV-pasienter har også en kronisk hepatitt B virusinfeksjon. I det første tiåret av HIVepidemien var en slik HBV-infeksjon av liten klinisk betydning. Da våre HIV-pasienter nå lever til de blir gamle og har bedre immunitet, vil HBV-infeksjonen nå i langt større grad gi alvorlige kliniske konsekvenser. I Oslo har 3 % til 7 % av HIV-pasientene en kronisk HBV-infeksjon. Kronisk HBV-infeksjon kan inndeles i tre faser. Vi har først en immuntolerant fase med høy virusreplikasjon og lite inflammasjon, vi får så en immunreaktiv fase med leverinflammasjon og avtagende virusreplikasjon, og de aller fleste går så over i en immunovervåkingsfase uten inflammasjon og meget lav virusaktivitet. Det er den immunreaktive fase som er skadelig. Hvis inflammasjonen er kraftig og varer lenge, får man progresjon til fibrose og cirrhose. Målet for behandling er derfor å avkorte denne fasen og komme over i immunovervåkingsfasen. HIV-infeksjonen påvirker forløpet av HBV-infeksjonen. Man får økt kronisitet, høyere virusaktivitet med økt nivå av HBV-DNA, mindre tap av HBeAg, slik at replikasjonsperioden varer lenger, det er dog oftest mindre hepatisk inflammasjon med lavere ALAT-verdier. I første halvdel av vår nå over 20-årige HIV-epidemi så man lite kliniske konsekvenser i form av cirrhose eller levercancer. Vår moderne HIV-terapi har som kjent en dramatisk effekt på forløpet av HIV-infeksjonen. Den økte immunitet som HAART avstedkommer, er et tveegget sverd i kampen mot konsekvenser av HBV-infeksjonen. Økt immunitet gir tendens til overgang fra HBV-immuntolerant fase til HBV-immunreaktiv fase som nevnt ovenfor, med mer skadelig inflammasjon. Hos noen vil den økte reaktivitet være tilstrekkelig til å føre pasienten gjennom den immunreaktive fase til immunovervåkingsfasen, og faren for cirrhoseutvikling vil være over. Men mange pasienter vil få en langvarig immunreaktiv fase med pågående inflammasjon, fibroseutvikling og cirrhoserisiko. Det ser i dag dessverre ut som the bottom line vil være at vi får flere pasienter med cirrhose og alvorlige komplikasjoner etter innføring av HAART. Man har i den store amerikanske kohortstudien, MACS, som har fulgt homofile menn siden begynnelsen av åtti-tallet, funnet en betydelig økt mortalitet av leversykdommer hos menn som har både HIV-infeksjon og HBsAgpositivitet. I denne gruppen dør 1,42 % pr. år av leversykdommer, mot 0,17 % og 0,08 % av pasienter med kun HIV eller kun HBV-infeksjon ( Thio et al, Lancet 2002;360:1921-26). Behandlingen av kronisk HBV-infeksjon er vanskelig og det er ikke fastslått hva som er den beste terapi. Dette gjelder i enda større grad HBV-infeksjon hos HIV-pasienter, og hver pasient må vurderes individuelt. Midlene vi råder over er alfa-interferon og nukleosid- og nukleotidanaloger. Interferon har vist skuffende resultater hos HIVpasienter, men dokumentasjonen er sparsom og gammel, ofte er ikke HIV-stadiet rapportert, og HBVinfeksjonen dårlig karakterisert. Dosen av interferon har også ofte vært lavere enn det som anbefales nå. Nukleosidanalogen lamivudin er dessverre ofte gitt som HIV-terapi uten at man har brydd seg om HBV-infeksjonen og mange av våre dobbelinfiserte pasienter vil i dag derfor ha lamivudin-resistent HBV. Den økte dose vi bruker mot HIV ( Epivir 300 mg vs. Zeffix 100 mg) beskytter ikke mot resistensutvikling, denne kommer heller raskere hos HIV-smittede, og vi har ingen prediktorer for hvilke pasienter som raskest utvikler resistens. Nukleotidene adefovir ( Hepsera ) og tenofovir ( Viread ) er også aktive mot begge virusene, adefovir er nå godkjent som HBV-middel i en dose på 10 mg daglig etter at 30 mg ble gitt opp som HIV-middel pga. nefrotoksisitet. Tenofovir er foreløpig kun godkjent til HIV-terapi. I sommer ble Emtriva (Emtricitabine, FTC) godkjent som HIV-middel i USA, dette er en lamivudinlignende nukleosidanalog med effekt mot både HIV og HBV, men sannsynlgvis med tendens til kryssresistens for lamivudin for begge virus. Summarisk kan man si at alle nukleosid- og nukleotidanalogene har samme antivirale aktivitet, og at aktiviteten synes å være den samme som hos ikke HIV-smittede. Nukleotidene synes å gi mindre resistensutvikling enn lamivudin, men historien har lært oss å regne med at intet antiviralt middel er resistent mot resistensutvikling. Adefovir gitt sammen med lamivudin synes å gi mindre resistensutvikling mot lamivudin, men ikke økt efffekt. Adefovir kan sannsynligvis erstattes av tenofovir hos HIV-pasienter som får HBV-terapi, og adefovir brukt som kun HBV-middel er sannsynligvis uheldig pga. risiko for utvikling av HIV-resistens (og HBV-resistens) overfor tenofovir. I valget av terapi tror jeg fortsatt gamle interferon har en viktig plass. Pegylering øker sannsynligvis effekten også mot HBV, som mot HCV. Interferonterapi er av kort varighet og har et klart mål, nemlig overgang fra immunreaktiv fase til immunovervåkingsfase med e-serokonversjon. Terapi med nukleosid- og nukleotid-analoger blir gjerne virus-suppresjon inntil videre med et lite klart definert mål og fare for resistensutvikling, selv om noen får e-serokonversjon. Vi må huske på at HBV-infeksjon kan være en trussel mot pasienten i tiår fremover, og en forbigående virus-suppresjon av ett eller to års varighet gir nødvendigvis ikke stor forskjell mht. fibroseutvikling på lang sikt. Jeg tror derfor at hovedmiddelet fortsatt bør være interferon, sannsynligvis pegylert, dette bør ikke gies til immunsupprimerte pasienter, slike bør først få HAART og deretter interferon når CD-4 tallet har økt. Hos immunsupprimerte pasienter med behov for HBV-terapi hvor man ikke oppnår immunrekonstitusjon, er det aktuelt med HAART inneholdende to HBV-midler som lamivudin og tenofovir. Det er viktig kun å gi terapi mot HBV når det er virkelig indisert, dvs. i immunreaktiv fase, og ikke sløse vekk HBV-midler ved tankeløst å gi dem som del av HIV-terapi i andre faser av HBV-infeksjonen. Pasientenes infeksjon må karakteriseres grundig og man bør helst ha biopsi. Man må i behandlingen av begge disse infeksjonene tenke fremover, ikke dager, men dekader. HBV-terapi er for tiden et spennende felt, og vil både til pasienter med eller uten samtidig HIV-infeksjon de nærmeste årene stadig utvikles. Følg med, følg med! Anbefalt litteratur: Thio CL. Semin Liver Dis 2003;23:125-136 (også tilgjengelig på www.medscape.com). Levermortalitet i MACS. Etter Thio et al. Lancet 2002;360:1921-26

5 Rapport fra IAS Paris 13. - 16. juli 2003 Thomas Benfield, Åse Bengaard Andersen og Terese Katzenstein. Kongressens første rigtige dag var præget af forventninger til Extraordinary plenary session: 20 years of HIV science med så udsøgte talere som Anthony Fauci, Robert Gallo, Luc Montagnierog og især Nelson Mandela. Sessionen levede til fulde op til mine forventninger. Fauci lagde for med en tour de force over de videnskabelige landvindinger indenfor HIV forskning over de seneste 20 år, og der er meget at være imponeret over. Gallo fortsatte med en personlig beretning om de omstændigheder der førte til at hans gruppe og Montagniers gruppe i 1983 identificerede HIV som årsag til AIDS. For ham var tilfældigheder og vedholdende interesse blevet belønnet med banebrydende opdagelser. Han understregede at opdagelserne havde været resultatet af team-work, og at hverken enkelte personer eller steder skulle tilskrives æren tiden læger tilsyneladende mange sår. Montagnier fortsatte med et ligeså forsonligt indlæg om firsernes begivenheder set fra Frankrig, understregede vigtigheden af at udbrede behandlingsmuligheder til hele verden, samt behovet for at undersøge nye behandlingsmuligheder. Ikke overraskende pegede han på immunologisk intervention som en mulighed. Mødets ubestridte højdepunkt var Sydafrikas tidligere præsident, Nelson Mandela, tale til et propfyldt auditorium. Tilhørerne både modtog og tog afsked med Mandela stående. Trods sin efterhånden tydelige skrøbelighed fejler hans retorik intet. Og i modsætning til de tidligere talere bragte han i større grad de økonomiske og politiske aspekter på banen. Han er en stor fortaler for den globale fond som ham mener må have tilført øgede politiske og finansielle midler, således at det kan blive muligt at tilbyde alle HIV smittede antiretroviral behandling. Endelig bad han alle tilhørerne om at deltage aktivt i World AIDS Day d. 1. december. Videnskabeligt begyndte programmet med bl.a. en session om HIV drug resistance. Her gav Francois Clavel og Daniel Kuritzkes state-of-the-art talks om mekanismer ved resistens og de kliniske implikationer af resistensbestemmelse. Konklusionerne var ikke overraskende at man kan tilbyde resistensbestemmelse ved initial behandling afhængig af udbredelsen af resistens i det pågældende land/område, bør tilbyde resistensbestemmelse ved behandlingssvigt og hos gravide. Alt sammen i overensstemmelse med gældende retningslinier. Dr. Mayers fra Boehringer Ingelheim præsenterede data om inhibitory quotient (IQ) for tipranavir fra et tidligere fase II studie. Blandt behandlingserfarne patienter med virologisk svigt identificerede man en IQ omkring 50. Nu er der forskellige måder at bestemme IQ er på. I praksis synes tipranavir at bevare sin antiretrovirale effekt ved op til 3 mutationer i protease genet, og ved påvist resistens overfor to protease hæmmere ved fænotypisk bestemmelse. Dr. Loveday præsenterede resultater fra et randomiseret studie (ERA), hvor man havde forsøgt at undersøge effekten af genotypisk ± fænotypisk resistensbestemmelse ved tegn på virologisk svigt. Studiet randomiserede 311 patienter 1:1 uden at kunne påvise en fordel ved at addere fænotypisk bestemmelse til genotypisk resistensbestemmelse. Undersøgelsen led under rekrutteringsproblemer, og havde ikke tilstrækkelig statistisk grundlag for at be- eller afkræfte mindre forskelle i de to strategier. Eftermiddagens mest interessante session (fra en klinikers synsvinkel) handlede om antiretroviral behandling. Dr. Ferre præsenterede data fra BIKS studiet. I takt med den øgede erfaring ved antiretroviral behandling er det nu klart at der er langtidsbivirkninger forbundet med behandlingen uafhængigt af stofgruppe. Nukleosid revers transkriptase hæmmerne (NRTI) menes at bidrage til mitokondrie-toksicitet, og BIKS forsøger at afgøre om et NRTI-sparende regimer (lopinavir/ritonavir + efavirenz) er bedre. Studiet er ukontrolleret. Hovedparten af studiedeltagerne er behandlingsnaïve. Efter 24 uger var behandlingseffekten tilfredsstillende, idet 64% havde mindre end 50 kopier/ml ved intention-to-treat (ITT) analyse (76% ved on treatment analyse (OT)). 14 af 86 patienter ophørte med behandlingen (3 pga. udslæt, 3 pga. CNS bivirkninger og 8 af andre grunde). Resultaterne er hensyn til tolerabilitet. Dr. Stek præsenterede data fra EASIER studiet, hvor man undersøgte et andet NRTI-sparende regime (indinavir (IND)/ritonavir (RIT) og EFV) ± d4t. 93 patienter var inkluderet. Efter 48 ugers opfølgning var det NRTI-sparende (IND/RIT/EFV) sammenligneligt med IND/RIT/EFV + d4t. Altice et al. præsenterede data fra den undersøgelse der adskilte sig mest fra de øvrige mandag eftermiddag, nemlig en randomiseret, kontrolleret undersøgelse af DOT (directly observed therapy) sammenlignet med selv administreret behandling hos stofbrugere. Ikke overraskende klarede stofbrugere sig bedre med DOT end uden. Imidlertid viste undersøgelsen også at DOT kan undværes hos stofbrugere med supprimeret HIV-RNA, således at ressourcerne kunne bruges anderledes. Dr. Canard præsenterede et studie, hvor de havde undersøgt de molekylære forhold omkring samspillet mellem M184V og K65R mutationerne forårsaget af hhv. lamivudin og tenofovir. Hovedkonklusionen var at den observerede nedsatte replikationskapacitet skyldtes en forringet evne af resistent virus til at benytte nukleosid substrater, og man spekulerede i muligheden for at selektere resistent virus med antiretrovirale stoffer baseret på replikationsevnen. Dr. Descamp præsenterede et interessant studie om fundet af polymorfier i HIV-2 protease genet og selektion af HIV-1 relaterede resistensmutationer overfor protease hæmmere. Implikationerne er begrænsede på vores breddegrader pga. den lave forekomst af HIV-2, men kræver nærmere undersøgelse for at kunne tilbyde optimal antiretroviral behandling til HIV-2 (og dobbelt) smittede. lovende, men må efterprøves i et større kontrolleret studie. Dr. Molina fremlagde data fra ALIZE-ANRS 99, hvor man undersøgte et éngangsregime (ER) med emtricitabine (FTC), didanosine (ddi) og efavirenz (EFV) overfor for et fortsat protease hæmmer baseret flergangsregime (FR). Studiet er designet til at påvise non-inferioritet mellem de to behandlingsarme. Virologisk svigt blev defineret som HIV-RNA større end 400 kopier/ml, succes som vedvarende viral suppression gennem de 48 uger studiet varede. Ved ITT analyse var hhv. 89.3% og 87.6% udetekterbare ved ER og FR. Ved AT analyse var tallene hhv. 96% og 93%. Konklusionen var at ER er sammenlignelig med FR med en numerisk fordel til ER. HDL-cholesterol bedres ligeledes ved ER. Dr. Raffi viste data fra FTC30 studiet, hvor man sammenlignede FTC, ddi og EFV i et engangsregime overfor ddi, EFV og stavudine (d4t) i et flergangsregime. Ved interimsanalyse efter 24 uger anbefalede DSMB at alle blev behandlet med FTC frem for d4t. FTC, ddi og EFV var d4t, ddi og EFV overlegent på alle områder, dvs. virologisk, effektmæssigt og med Størst omtale havde ACTG 5095 fået på forhånd (Gulick et al.). ACTG 5095 er en dobbelt-blind, randomiseret undersøgelse af zidovudine (AZT)/ lamuvidine (3TC)/abacavir (ABC), AZT/3TC/ABC + EFV eller AZT/3TC + EFV til initial behandling. Allerede i foråret anbefalede DSMB at man lukkede AZT/3TC/ABC-armen pga. inferior effekt sammenlignet med de øvrige to behandlingsarme. Man kunne fortsætte i studiet med enten tenofovir (TDF) eller EFV sammen med AZT/3TC/ABC. 21% vs. 10% svigtede virologisk med AZT/3TC/ABC sammenlignet med EFV + AZT/3TC/ABC eller AZT/3TC. I lyset af ACTG 5095 er ESS40013 interessant, idet man her tester en strategi med AZT/3TC/ABC som vedligeholdelse behandling efter induktion med AZT/ 3TC/ABC+EFV (Markowitz et al.). Imidlertid præsenteres kun 48 uger data, dvs. sv.t. det tidspunkt hvor man blev randomiseret til fortsat AZT/3TC/ABC+EFV eller AZT/3TC/ABC. AZT/3TC/ABC+EFV reducerede effektivt HIV-RNA hos behandlingsnaïve, 61% ved ITT:M=F analyse. Behandlingseffekten var sammenlignelig uanset om HIV-RNA ved behandlingsstart var større eller mindre end 100.000 kopier/ml. Ikke overraskende var de dominerende mutationer ved virologisk svigt M184V og K103N. Den sidste præsentation var dagens mindste med kun 20 inkluderede patienter (kun 17 gennemførte studiemedicinen) i en pilot undersøgelse af 3 NRTI (3TC, ABC og TDF) (Farthing et al.). Desværre viste det sig at være en usædvanlig dårlig kombination, idet 9 af 17 oplevede virologisk svigt indenfor de første 16 uger. Studiet er nu stoppet. Konklusionen er at præliminære data underbygger cont... pg.6

cont... pg.5 at NRTI-sparende regimer kan være en farbar vej for at undgå langtidsbivirkninger, men det afventer større undersøgelser og længere follow up. Et engangsregime baseret på ddi, FTC og EFV var ligeså effektivt, hos allerede supprimerede patienter, som fortsat behandling med flergangsregimer, og syntes effektivt som initial behandling. Derimod viste to præsentationer at initial behandling med 3 NRTI ikke er effektivt, og ikke kan anbefales i fremtiden. Den nye proteasehæmmer, Atazanavir, blev gennemgået ved et BMS sponsoreret eftermiddagssymposium. Der blev præsenteret resultater fra både behandlingsnaïve og tidligere behandlede HIV patienter. Dr. Kathleen Squires, Ca gennemgik BMS 034 studiet i hvilket ca. 800 behandlingsnaïve HIV patienter blev randomiseret til enten Efavirens 600mg qd eller Atazanavir 400 qd i kombination med Zidovudin og Lamivudin. Henholdsvis 339 og 322 patienter gennemførte 48 ugers behandling. Behandlingseffektiviteten, bedømt ved fald i HIV-RNA og stigning i CD4-positive lymfocytter, var ens i de to arme, også når man vurderede resultaterne fra de patienter, der havde viral loads >100.000 kopier/ml ved behandlingsstart. Firmaet har haft nogle tekniske problemer idet man i den første del af studiet opsamlede blodprøver i PPT stabiliserede rør frem for EDTA rør. Det gav anledning til nogen konfusion, men har dog tilsyneladende ikke har rokket ved de konklusioner man har draget af studiet. Bivirkningsprofilerne for de to regimer var sammenlignelige med hensyn til forekomst og sværhedsgrad, men adskilte sig en smule med hensyn til karakter: Efavirens armen rapporterede om flere CNS relaterede bivirkninger, hvor Atazanavir armen havde flere patienter med bilirubin forhøjelse. Ikterus og bilirubin forhøjelse var ikke korreleret med transaminase forhøjelse og førte i < 1% af tilfældene til behandlingsophør. Atazanavir armen havde efter 48 uger sammenlignelige eller lavere total - og LDL-cholesterol værdier i forhold til Efavirens armen. Atazanavir synes at have en distinkt resistensprofil uden krydsresistens med andre anvendte proteasehæmmere. Hvilken rolle Atazanavir vil få i rescuebehandling af HIV patienter med resistensproblemer er nok for tidligt at konkludere endnu, men de foreløbige 24 ugers data fra to BMS svigt studier: BMS-043 og BMS-045 tyder på at det er nødvendigt at booste Atazanavir med Ritonavir. Atazanavir/Ritonavir synes dog at være lige så effektivt som Lopinavir/Ritonavir i BMS-045 studiet, som inkluderede ca. 120 patienter i hver arm. Sammenligning af specielt triglycerid profilerne men også LDL-cholesterol favoriserede Atazanavir armen. Dette fund kan få indflydelse på sammensætning af behandlingsregimer for HIV patienter med behandligssvigt og kendte kardiovaskulære risikofaktorer. På late breaker sessionen præsenterede Van de Vijler data fra Catch-studiet. Catch står for Combined Analysis of resistance Transmission over time of Chronically and acute infected HIV patients in Europe. 17 Europæiske lande incl. Danmark har bidraget med data. Knap 10 % af de behandlingsnaive patienter var inficeret med virus med en eller flere primære resistensmutationer. Det var overvejende NRTI-resistens (6,9 %), mens frekvensen af smitte med NNRTI og PI-resistente virus-stammer var hhv. 2,6 og 2,2 %. Portugal blev fremhævet fordi smitten med resistent virus der var < 5 %. Lidt overraskende blev Danmark ikke nævnt i denne sammenhæng. Overraskende fordi de data der foreligger fra Statens Seruminstitut tyder på en lige så lav forekomst herhjemme. Ved forekomster > 5 % vil det være rimeligt med resistensundersøgelser forud for behandlingsstart, men denne problematik blev ikke berørt. Man sammenlignede forekomsten af smitte med resistent virus hos patienter inficeret med hhv. subtype B og non-b isolater. Ikke overraskende fandt man højere forekomst blandt patienter smittet med subtype B virus. I Israel hvor man har en stor population af HIV-smittede med subtype C infektion fandt man dog sammenlignelige niveauer af smitte med resistent virus blandt patienter inficeret med subtype B og C. Dette som udtryk for at den generelt påviste forskel skyldes forskel varighed af behandlingstilbud blandt patienter med hhv. B og non-b infektioner. Sammenligning af patienter med smitte tidspunkt hhv. mindre eller mere end et år forud for undersøgelsen viste hhv. 10,9 og 7,5 % med resistente vira, tydende på at mange resistensmutationer persisterer gennem lang tid. Dette har betydning for tolkning af resistens-analyser lavet forud for behandlingsstart hos kronisk inficerede patienter. Gruppen bag CATCH vil fortsat monitorere udviklingen i transmission af resistent virus. I den anden ende af behandlingsspektret berettede Dr. Montaner om erfaringerne fra TORO-studierne. Patienter som havde ekstensiv behandlingshistorie, i gennemsnit med 12 forskellige antiretrovirale midler, og med HIV RNA >5000 kopier/ml blev randomiseret til optimeret behandling +/- Fuzeon (T-20). Til grund for valg af optimeret behandlingsregime lå behandlinghistorie og genotypisk resistensundersøgelse. Efter 24 ugers behandling havde hhv. 37 og 16 % HIV RNA < 400 kopier/ml. Suppression til < 50 kopier/ml blev opnået af 23 % på optimeret behandling + Fuzeon mod 9 % hos de patienter som fik optimeret behandling uden Fuzeon. Bedst respons opnåedes hos patienter med flest mulige af følgende positive prognostiske karakteristika; CD4 > 100, viral load < 100.000 kopier/ml, eksposition for 10 antiretrovirale medikamina og 2 aktive medikamina i det optimerede regime. Blandt patienter med alle 4 positive prognostika opnåede 80 % viral suppression (< 400 kopier/ml efter 6 måneders behandling). Fuzeon gives som subkutane injektioner x 2 dagligt, bortset fra reaktioner på injektionerne var bivirkningerne sammenlignelige i de 2 arme, dog fandt man, noget overraskende, en højere hyppighed af bakterielle pneumonier i Fuzeon-armen. Årsagen til dette er ikke klar. Hvordan Fuzeon skal passes ind i det antiretrovirale armamentarium er endnu ikke helt klart. 6 FOTO- KONKURRANSE Vi inviterer våre lesere til en uhøytidlig fotokonkurranse. Tema er: «Et sted i Norden» Bildet vil bli presentert i neste nummer av Infacta og vinneren får en USB-mobile disk (256mb). Send inn ditt favorittfoto med tekst til: Bristol-Myers Squibb v/knut Larsen Pb. 464, 1323 Høvik, Norge eller på knut.larsen@bms.com hvis du har det digitalt Frist: 1. februar 2004

7 Lepra og Bergen Professor Bjørn Myrvang Ullevål Universitetssykehus, Oslo Lepra (spedalskhet) var av ukjente grunner et betydelig helseproblem i store deler av kyst-norge etter at sykdommen forsvant fra mesteparten av Europa. Særlig høy var forekomsten i kyst- og fjordstrøk på Vestlandet, og spesielt i enkelte områder i Sogn og Fjordane. Pasienter med lepra levde ofte i svært usle kår, men utover første halvdel av 1800-tallet var det både hos helsemyndigheter og i legekretser et ønske om å bedre pasientenes livsbetingelser. I 1839 ble Daniel Cornelius Danielssen ansatt som lege ved St. Jørgens hospital i Bergen, og sammen med Carl Wilhelm Boeck publiserte han i 1847 monografien Om spedalskhet, ledsaget av et kunstverk av en atlas med tegninger (1). Monografien inneholder en detaljert beskrivelse av sykdommens kliniske og patologiske manifestasjoner. Når det galdt etiologi, var Danielssen og Boeck av den oppfatning at det dreide seg om en arvelig sykdom. Men det var enkelte som allerede den gang mente lepra kunne være en smittsom sykdom, og det skulle bli Danielsens svigersønn, Gerhard Henrik Armauer Hansen, som begravde arvelighetsteorien, og som gjorde Bergen vide kjent i leprakretser. Armauer Hansens gjorde en omfattende innstas i kampen mot lepra, men hans store gjerning var at han i 1873 med sitt enkle mikroskop fant stavformede legemer i vevsvæske fra en hudknute fra en leprapasient (2). Han mente disse stavene var bakterier, og at de var årsaken til sykdommen. Selv om det tok sin tid før han fikk den anerkjennelsen han skulle ha, ble han etter hvert en feiret mann internasjonalt. Hans oppdagelse kommer kanskje i det rette lys, når vi minner om at Robert Kochs funn av bakterier hos tuberkulosepasienter, skjedde først ni år seinere, i 1882. Ingen norsk lege har et internasjonalt navn som Armauer Hansen, og på grunn av stigma som mange steder er knyttet til betegnelsen lepra, har man i deler av verden foretrukket å betegne sykdommen Hansens sykdom og bakterien for Hansens basille. Lepraepidemien i Norge var antakelig på topp omkring 1860. Hva som gjorde at prevalensen gradvis ble redusert, og lepra forsvant som helseproblem, vet vi ikke sikkert. Men bedringen i hygiene og levestandard regner man med har spilt rolle (3). En viss rolle kan det også ha hatt at en del pasienter ble isolert i spesielle sykehus. Men vi må være klar over at det galdt bare en mindre del av pasientene, og dersom slik isolasjon reduserte smitte-spredningen, så må man først og fremst ha isolert pasienter med den lepromatøse, basille-rike form av sykdommen. Det største leprasykehuset var St. Jørgens Hospital i Bergen, som ble grunnlagt allerede på 1400-tallet, og i mesteparten av tida fram til midt på 1900-tallet var sykehus for leprapasienter. Både som oppholdssted for pasienter og som forskningsarena spilte hospitalet en sentral rolle i kampen mot lepra i Norge. Dagens bygninger er fra begynnelsen av 1700-tallet og gir i dag rom for Lepramuseet i Bergen, som er vel verd et besøk. Den viktigste lepraforskningen i Bergen i de siste tiåra er utført av professor Lorentz M. Irgens, som med utgangspunkt i lepraregisteret, som ble etablert i 1856, har studert sykdommens epidemiologi i Norge (4). Gjennom forskningen ved Armauer Hansen Research Institute (AHRI) i Addis Abeba (etablert i 1970), har Norge fortsatt å hevde seg i lepraforskningen. Instituttet kom raskt til spille en viktig rolle i det internasjonale forskningsmiljø, og tallrike vitenskapelige publikasjoner og mange dr. gradsavhandlinger utgikk etter hvert fra instituttet. De få leprapasienter vi ser i Norge i dag, er pasienter som er smittet i Afrika og Asia, men multi-drugtherapy (MDT) og andre tiltak har ført til at antall pasienter med aktiv sykdom i verden har minket betydelig de siste 20 åra (5). Det foreligger motstridende rapporter om hvor vidt og hvordan HIV-infeksjon påvirker forekomsten av eller sykdomsbildet ved lepra. I og med det cellulære immunforsvaret er av vesentlig betydning for hvor vidt man får sykdommen og hva slags sykdomsbilde man utvikler, er det nesten merkelig at man ikke har funnet tydeligere interreaksjoner mellom disse to infeksjonene. 1. Danielssen DC & Boeeck CW. Om spedalskhed. Chritiania 1847. 2. Hansen GHA. Undersøgelser angående spedalkhedens årsager. Norsk mag. F. lægev. 4; 1-: 1874 3. Lie HP. Why is leprosy decreasing in Norway? Trans Roy Soc Trop Med Hyg 22; 357: 1929. 4. Irgens LM & Bjerkedal T. Epidemiolgy of leprosy in Norway: the history of the national leprosy registry of Norway from 1856 until today. Int J Epidemiol 2; 81-85: 1973. 5. World Health Organizaion. Leprosy: global situation. Weekly Ep Rec 75; 226-31: 2000. The truth is rarely pure and never simple -Oscar Wilde

ICAAC 2003 Leo Flamholc Overläkare på Infektionskliniken MAS Årets ICAAC gick av stapeln i Chicago i strålande sommarväder. Det allmänna intrycket var att årets ICAAC var något mindre än vad det brukar vara både vad det gäller antalet deltagare och utbudet av information. Som ett uttryck för oro över industrins minskande intresse av att satsa på utveckling av nya antibiotika hade man t.o.m. anordnat ett symposium med titeln Why is big pharma getting out of antiinfective drug discovery? Även inom hiv-området var utbudet av nyheter mindre än vanligt även om området i motsats till utvecklingen av nya antibiotika fortsätter att vara mycket dynamiskt. Symposium om hiv vaccin (abstract 637, 637a, 637b). Ett näst intill obligatorium är ett symposium om vaccination mot hiv. För åtminstone den som liksom undertecknad inte har specialkunskaper inom detta område känns det som om man diskuterar ungefär samma sak vid varje symposium och som om utvecklingen går frustrerande långsamt. Den relativa betydelsen av neutraliserande antikroppar lyftes ånyo fram som en viktig komponent i en möjlig skyddande immunitet efter att man under lång tid istället betonat betydelsen av cellmedierad immunitet. Konserverade delar av gp 120 som interagerar med CD4 och coreceptorer är fortfarande det mest attraktiva målet för neutraliserande antikroppar. Hittills har man emellertid inte lyckats få fram ett sådant antikroppssvar. Orsaken till dessa svårigheter är inte minst att dessa delar av gp 120 ligger väl dolda så att antikroppar inte bildas. Vidare diskuterades det något komplicerade samspelet mellan dendritiska celler, CD4 och CD8 som leder fram till adaptive immunity. Slutligen diskuterades kliniska prövningar av hiv-vacciner. Ett stort antal vaccinstudier har genomförts med mer än 12 000 försökspersoner totalt. De första vaccinerna som prövades var rekombinanta envelop glykoproteiner. Därefter har man prövat att kombinera priming med virala vektorer och boostring med glykoproteiner och slutligen studeras DNA vacciner som används för priming följda av boostring med rekombinant vektor. Resultat av den första fas-3 studien redovisades. Sammanlagt mer än 5400 personer inkluderades i försöket. De randomiserades i proportionerna 2:1 till vaccination med rekombinant gp120 eller placebo. Försökspersonerna var till största delen homosexuella män och till en mindre del heterosexuella kvinnor. I placebogruppen smittades 5,8% mot 5,7% i vaccingruppen och således fick man i totalmaterialet inte någon skyddseffekt av vaccination. I analyser av subgrupper kunde man dock visa att vaccinerade svarta hade lägre risk än icke vaccinerade och man kunde också visa en allmän trend mot lägre infektionsrisk hos vaccinerade personer med högriskbeteende jämfört med icke vaccinerade. Denna typ av subanalyser är dock av tveksam signifikans och huvudbudskapet är att vaccinet inte hade någon skyddseffekt. Joe Eron (1351a) gick på 30 minuter igenom nya antiretrovirala läkemedel i olika utvecklingsfaser. Med tanke på den korta tiden blev det med nödvändighet en summarisk genomgång. Emtricitabin är ett i USA nyligen registrerat NRTI-preparat som företer stora likheter med lamivudin. Den mest påtagliga skillnaden mellan substanserna är en längre halveringstid för emtricitabin. Om detta medför någon fördel i form av ökad forgiveness är oklart. Möjligtvis kommer man att utveckla en fast kombination mellan emtricitabin och tenofovir. Ett NRTI-pareparat i tidig utveckling är SPD754 som är en cytidinanalog med effekt på NRTI-resistent virus. Preparatet har givits i monoterapi i olika doser jämfört med placebo under 10 dagar till behandlingsnaiva patienter. På 10 dagar fick man en minskning av viral load på cirka 1,6 i den högsta dosen. Biverkningsfrekvensen skilde sig inte mellan de olika doserna eller mot placebo. Fortsatt utveckling planeras. Bland NNRTI-preparat under utveckling nämndes TMC 125 som är ett potent preparat med effekt på virus resistent mot nu tillgängliga NNRTI-preparat, Capravirine som är aktivt mot virus med K103N- mutationen och GW- 8248 som är i tidig utvecklingsfas (se nedan). Bland proteashämmarna nämndes atazanavir som nyligen registrerats i USA och som i en jämförande studie mot lopinavir/r till patienter som sviktat på tidigare proteashämmare hade jämförbar effekt. Atazanavir gavs i denna studie i boostrad form d.v.s. 300 mg en gång dagligen tillsammans med 100 mg ritonavir. Om atazanavir kommer att användas boostrad till alla patienter eller oboostrad till behandlingsnaiva och boostrad till behandlingserfarna är ännu en öppen fråga. Fosamprenavir är en prodrog till amprenavir som är i avancerad utvecklngsfas. Har visat sig vara bättre än nelfinavir i en jämförande studie. Fosamprenavir interagerar med lopinavir/r så att koncentrationen av båda substanserna minskar avsevärt (se nedan). Bland proteashämmare under utveckling berördes TMC 114 och tipranavir, båda med effekt på PI-resistent virus. Entry inhibitors kan delas upp i 3 olika klasser; hämmare av bindningen mellan CD4 och gp 120, coreceptorblockerare och fusionshämmare. Vid resistens mot enfurvitide har man i regel fortsatt effekt av t- 1249 (se nedan). Bland andra entry inhibitors under utveckling kan nämnas BMS 806, TNX 355, Schering D och UK 427,857. Du kan läsa hela ICAAC rapporten efter den 10 november på www.hiv.se www.b-ms.no www.bms.se www.bmsdanmark.dk www.bmsfinland.fi