Information från Läkemedelsverket Årgång 19 NummeR 5 oktober/november 2008 Läkemedelsbehandling och bemötande vid Beteendemässiga och Psykiska Symtom vid Demenssjukdom BPSD ny rekommendation...15 Det finns ett starkt vetenskapligt stöd för att de initiala interventionerna vid BPSD bör vara av icke-farmakologisk art. Foto: Sjöberg Bild Olaglig läkemedelshandel på Internet nu lanseras Läkemedelsverkets mediekampanj...3 Olagliga läkemedel innebär en stor fara för hälsan. Nu lanserar Läkemedelsverket en stor mediekampanj för att informera konsumenter om riskerna med internetköp av läkemedel. Resistensutveckling hos löss i Sverige... 6 Enligt en undersökning från Smittskyddsinstitutet har lössen i Sverige börjat bli resistenta mot malation. Nya generationens antidepressiva har effekt oberoende av svårighetsgrad...7 I en nyligen publicerad metaanalys visar Läkemedelsverket att den nya generationens antidepressiva läkemedel har kliniskt meningsfulla effekter oberoende av depressionens svårighetsgrad. Rapportera medicintekniska olyckor och tillbud!... 13 Säkra och ändamålsenliga medicintekniska produkter förutsätter att hälso- och sjukvården rapporterar olyckor och tillbud till tillverkaren. Biverkningsnytt... 48 Risk för njurfunktionsnedsättning av läkemedel som påverkar RAAS-systemet Det finns en risk för allvarlig njurfunktionsnedsättning vid behandling med läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS). Sådana läkemedel är till exempel ACE-hämmare och angiotensin II-antagonister. Varningar vid tysabribehandling förstärks Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA har beslutat att produktresumén för Tysabri (natalizumab) ska uppdateras med förstärkta varningar för progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Nya läkemedel... 53 Altargo (retapamulin) Taflotan (tafluprost) Toviaz (fesoterodin) Circovac Dolorex (butorfanol) EU-gemensam monografi för senna TLV informerar...69 1 Information från Läkemedelsverket NN:2004 Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se
Innehåll Observanda Olaglig läkemedelshandel på Internet nu lanseras Läkemedelsverkets mediekampanj... 3 Christina Rångemark Åkerman ny generaldirektör för Läkemedelsverket... 5 Ny tjänst som miljöchef inrättad... 5 Resistensutveckling hos löss i Sverige... 6 Brist på vissa radiofarmaka i EU... 6 Nya generationens antidepressiva har effekt oberoende av depressionens svårighetsgrad... 7 Norfloxacin ska inte användas vid allvarlig urinvägsinfektion... 7 Regeringsrätten prövar inte utbytbarhetsdomar... 8 Tydligare jävsdeklarationer för utomstående experter... 8 Sjukhusen ska anmäla hur de organiserar sina sjukhusapotek... 8 Blandbart eller inte? Fråga din närmaste läkemedelsexpert!... 9 Godkända metadonprodukter ska användas... 10 Satser av Klexane i karantän... 10 DXM får inte säljas i Sverige... 11 Pulsoximetri vanliga problem... 12 Rapportera medicintekniska olyckor och tillbud!... 13 Läkemedelsbehandling och bemötande vid Beteendemässiga och Psykiska Symtom vid Demenssjukdom BPSD Ny rekommendation... 15 Bakgrundsdokumentation... 25 Biverkningsnytt Europeisk utvärdering av EPObehandling slutförd... 48 Moxifloxacin bör användas restriktivt vid övre luftvägsinfektioner... 48 Varningar vid Tysabribehandling förstärks... 49 Paracetamol och risken för allergiska besvär och astma... 49 Risk för njurfunktionsnedsättning av läkemedel som påverkar RAAS-systemet... 50 Kabergolin och bromokriptin kan ges under kort tid utan hjärtutredning... 51 Konsumentrapportering av biverkningar ett komplement till hälso- och sjukvårdens rapportering... 52 Läkemedelsmonografier Altargo (retapamulin)... 53 Taflotan (tafluprost)... 57 Toviaz (fesoterodin)... 60 Circovac... 63 Dolorex (butorfanol)... 66 EU-gemensam monografi för senna... 67 Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket TLV informerar... 69 Blanketter Anmälan rapportering Medicinteknisk avvikelse... 73 Biverkningsblankett... 76 Vad skall rapporteras... 77 Biverkningsblankett för djur... 78 Rapportering av läkemedelsbiverkningar... 80 Information från Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Telefon 018-17 46 00 Telefax 018-54 85 66 E-post: tidningsredaktion@mpa.se Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman Redaktion: Fredrik Brounéus, Kristina Bergström, Christina Brandt, Christina Hambn och Martina Tedenborg Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Kommunikationsenheten, Medicinsk information ISSN 1101-7104 Alfa Print AB 2008 Information från Läkemedelsverket 5:2008
Olaglig läkemedelshandel på Internet nu lanseras Läkemedelsverkets mediekampanj Den olagliga handeln med läkemedel ökar över hela världen. Att tillverka och sälja illegala läkemedel är en mycket lönsam sysselsättning för kriminella nätverk. För konsumenter och patienter innebär olagliga läkemedel en stor fara för hälsan. Nu lanserar Läkemedelsverket en stor mediekampanj för att informera konsumenter om riskerna. En svensk webbsida. Ett kryssformulär. Några klick, en ifylld adress och ett kontokortsnummer. Efter en tid, ett paket i brevlådan. Att köpa olagliga läkemedel över Internet är enkelt. Det verkar nästan lagligt, till och med. Allt står ju på svenska och det är så enkelt att bara kryssa och betala och sedan vänta på pillerpaketet. Men vad är det som kommer hem i brevlådan egentligen? Ingen vet säkert. Laboratorieanalyser av illegala läkemedel har visat att det kan vara allt från verkningslösa sockerpiller till helt andra kemiska substanser än vad som står angivet. Den som blir skadad, till exempel av biverkningar, av ett illegalt läkemedel kan heller inte få ersättning från den svenska Läkemedelsförsäkringen. En förstudie som Läkemedelsverket genomförde 2007 visade att cirka tre procent av Sveriges befolkning (24 65 år) har köpt läkemedel eller liknande preparat via Internet. Och var fjärde person i undersökningen uppgav att de skulle kunna tänka sig att inhandla läkemedel på detta sätt. Detta är mycket oroande siffror. Massiv mediekampanj På regeringens uppdrag lanserar nu Läkemedelsverket en massiv mediekampanj för att informera om riskerna med att köpa olagliga läkemedel. Mediekampanjen kommer att bedrivas både på Internet och via annonser i dagstidningar och TV. Basen för kampanjen är ett fiktivt företag Crime Medicine som bedriver olaglig läkemedelsförsäljning via Internet. Webbadressen till kampanjsidan är www.crimemedicine.com en webbadress som kommer att vara aktiv under ett par år framöver. På kampanjsidan finns information och dokumentärt material om handeln med olagliga läkemedel, dess risker och utbredning. Scener ur Läkemedelsverkets TV-kampanj. Information från Läkemedelsverket 5:2008 3
Om olaglig läkemedelshandel. Globalt sett består uppskattningsvis 50 procent av all oseriös läkemedelshandel på Internet av förfalskade läkemedel. I utvecklingsländer exploaterar läkemedelsförfalskare behovet av livräddande läkemedel mot infektionssjukdomar som malaria och hiv. I västvärlden är handeln profilerad mot livsstilsläkemedel, till exempel mot övervikt. Men även antidepressiva läkemedel förekommer ofta, liksom läkemedel mot impotens och vissa narkotikaklassade läkemedel. Under 2007, i ett samarbetsprojekt mellan Läkemedelsverket och Livsmedelsverket, analyserade Läkemedelsverkets laboratorium 34 olika bantningsmedel inköpta på Internet. Hälften av preparaten visade sig innehålla olagliga och farliga substanser, som exempelvis efedrin och synefrin. De olagliga preparaten polisanmäldes och undersökningen uppmärksammades i massmedia och av berörda företag. Ett liknande analysprojekt, fast denna gång för olika potensmedel inköpta via Internet, pågår för närvarande på Läkemedelsverket. Resultaten beräknas vara färdiga under 2008. Kampanjannonser i dagspress. 4 Information från Läkemedelsverket 5:2008
Observanda Christina Rångemark Åkerman ny generaldirektör för Läkemedelsverket Den 1 september 2008 tillträdde Christina Rångemark Åkerman posten som generaldirektör för Läkemedelsverket, då tidigare generaldirektören Gunnar Alvans förordnande löpte ut. Christina Rångemark Åkerman är disputerad läkare med specialistkompetens inom klinisk farmakologi. Hon är född 1961, bosatt i Skåne och har under större delen av sin karriär verkat inom AstraZeneca-sfären. Närmast kommer hon från uppdraget som arbetande styrelseordförande för Partners för Utvecklingsinvesteringar inom Life Sciences, P.U.L.S AB. Generaldirektör Christina Rångemark Åkerman Ny tjänst som miljöchef inrättad Som ett led i att regeringen gett Läkemedelsverket ett samlat ansvar, sektorsansvar, för miljöfrågor med anknytning till verkets verksamhetsområde har en tjänst som miljöchef inrättats. Tjänsten tillträddes av Charlotte Unger den 1 september. Charlotte Unger kommer närmast från miljödepartementet där hon har arbetat sedan 1999 bland annat som chefsförhandlare för EUs nya kemikalielagstiftning Reach. Tjänsten som miljöchef är direkt underställd generaldirektören Christina Åkerman. Om sektorsansvaret Sektorsansvaret innebär bland annat att Läkemedelsverket ska vara samlande och stödjande samt driva på de aktörer som finns inom verksamhetsområdet, så att de nationella miljökvalitetsmålen uppfylls. I Läkemedelsverkets fall innefattar aktörerna exempelvis branschföreningar, myndigheter, patientorganisationer, djursjukvården och EUs institutioner och medlemsstater. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001 2008 finns på www.lakemedelsverket.se Information från Läkemedelsverket 5:2008 5
Observanda Resistensutveckling hos löss i Sverige Enligt en undersökning från Smittskyddsinstitutet har lössen i Sverige börjat bli resistenta mot malation. Läkemedelsverket har ännu inte tagit ställning till vilket läkemedel mot huvudlöss som ska vara förstahandsval i fortsättningen. I de rekommendationer för behandling av huvudlöss som Läkemedelsverket publicerade 1999 rekommenderades i första hand behandling med malation som kutan lösning (det godkända läkemedlet Prioderm). Smittskyddsinstitutet har nu publicerat resultat från en undersökning som visar att det finns resistens mot malation hos löss funna i Sverige. Det har ännu inte gått att beräkna andelen löss som är resistenta men enligt Smittskyddsinstitutet gäller det inte majoriteten av löss. Det bristande kunskapsunderlaget gör att Läkemedelsverket ännu inte kan ta ställning till om Prioderm också fortsättningsvis ska vara förstahandsval bland läkemedel mot huvudlöss. För läkemedlet Nix har man sett stark resistensutveckling i många länder och det rekommenderas därför endast till vissa patientgrupper, till exempel spädbarn. Om behandlingen med Prioderm inte fungerar rekommenderas i stället läkemedlet Tenutex. Andra medel mot huvudlöss På senare år har nya så kallade medicintekniska produkter för behandling av huvudlöss kommit på marknaden och säljs såväl på apotek, i hälsofackhandeln som på Internet. Läkemedelsverket har inte tagit ställning till effekten av dessa lusmedel. De medicintekniska produkterna innehåller växtolja och dimetikon beståndsdelar som enligt tillverkarna har en kvävande effekt på lössen. Vissa av växtoljorna är eteriska oljor som är potenta substanser som kan ge biverkningar. Andra är vegetabiliska oljor som inte ger toxiska effekter. Risken för resistensutveckling mot växtoljor bedöms vara mycket liten eftersom de innehåller många olika komponenter. Dimetikonprodukterna har studerats både i laboratorieförsök och kliniskt på personer med huvudlöss. Det har framkommit varierande resultat vad gäller den avdödande effekten av dimetikon på ägg. Även för dessa produkter bedöms risken för resistensutveckling vara osannolik. Förebygg spridning med luskammen Det bästa sättet att förebygga spridning av löss är att med jämna mellanrum undersöka håret med hjälp av en luskam. Detta är särskilt viktigt vid terminsstart i skola och förskola. Behandlingen inleds så snart som möjligt efter upptäckt av löss. Det är viktigt att alla familjemedlemmar undersöks, men endast de som har löss ska behandlas. Den närmaste bekantskapskretsen, liksom skola och dagis, bör också informeras. Om alla drabbade behandlas ungefär samtidigt minskar risken för återsmitta. Det är av största vikt oavsett vilken behandling som väljs att följa anvisningarna för hur behandlingen ska utföras. Misstanke på resistens mot lusmedel ska meddelas till Läkemedelsverket. Brist på vissa radiofarmaka i EU Tillgången på vissa radiofarmaka är för närvarande begränsad i Europa på grund av brist på radioaktiva isotoper. I Sverige bedömer Läkemedelsverket att bristsituationen kan hanteras genom effektivt utnyttjande av tillgängliga isotoper. För närvarande föreligger det brist på radioaktiva isotoper i EU. Bristen på isotoper påverkar tillgången av radiofarmaka, som antingen innehåller en isotop eller som märks med en isotop före användning. I Sverige bedömer Läkemedelsverket att konsekvenserna av bristsituationen blir begränsade på grund av ett effektivt utnyttjande av tillgängliga isotoper inom hälso- och sjukvården. Bristen beror framför allt på bortfall av kapacitet i en av Europas nukleära reaktorer. För att säkerställa tillgången på isotoper har läkemedelsmyndigheterna accepterat en ändring av tillverkningsprocesserna så att alternativa isotopkällor kan användas. En kartläggning av isotopsituationen i olika europeiska länder har inletts. För ytterligare information, se EMEAs webbplats. 6 Information från Läkemedelsverket 5:2008
Observanda Nya generationens antidepressiva har effekt oberoende av depressionens svårighetsgrad I en nyligen publicerad meta-analys visar Läkemedelsverket att den nya generationens antidepressiva läkemedel har kliniskt meningsfulla effekter oberoende av depressionens svårighetsgrad. Det har hävdats att antidepressiva läkemedel enbart är effektiva vid djupa depressioner och att patienter med lätta eller måttliga depressionstillstånd inte skulle ha någon nytta av behandlingen. En nyligen uppmärksammad meta-analys (1) baserad på ett material från den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA har tagits som stöd för dessa slutsatser. I analysens spår har produkternas godkännande ifrågasatts, och därmed deras berättigande på marknaden. Läkemedelsverket har därför tillsammans med europeiska kollegor analyserat den samlade kliniska dokumentationen för de sex SSRI- och två SNRIpreparat, som godkänts i Sverige (2). Syftet var att belysa det kliniska värdet av nya antidepressiva samt att undersöka om dessa bara var effektiva vid djupa depressioner. Analysen grundar sig på 56 korttidsstudier, alla randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade. Till skillnad från analysen av FDA-materialet har Läkemedelsverket haft tillgång till den fullständiga studiedokumentationen. Som effektmått har andelen responders använts, det vill säga den andel av patienterna som uppvisat ett kliniskt meningsfullt svar på behandlingen. Detta mått har klinisk relevans till skillnad från den genomsnittliga skillnaden i skattningspoäng som användes i den amerikanska metaanalysen. Läkemedelsverkets undersökning visade en kliniskt relevant förbättring hos 48 % av de patienter som behandlats med antidepressiva jämfört med 32 % av de som fått placebo. Aktiv behandling var signifikant överlägsen placebo och en signifikant skillnad kunde även, med ett undantag, påvisas för vart och ett av de undersökta preparaten. Det framkom inte heller något som tydde på att enbart svårt deprimerade patienter skulle ha nytta av behandlingen. Läkemedelsverkets studie visar att depressionsbehandling med SSRI- och SNRI-läkemedel medför kliniskt meningsfulla effekter för många av patienterna, oberoende av depressionens svårighetsgrad. Referenser 1. Kirsch I, et al. (2008) Initial severity and antidepressant benefits: A meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med 5(2): e45. doi:10.1371/journal. pmed.0050045. 2. Melander H, et al. (2008) A Regulatory Apologia A review of placebo-controlled studies in regulatory submissions of new-generation antidepressants, Eur. Neuropsychopharmacol doi:10-1016/j.euroneuro.2008.06.003. Norfloxacin ska inte användas vid allvarlig urinvägsinfektion Norfloxacin ska inte ges som behandling av komplicerad pyelonefrit, en allvarlig form av urinvägsinfektion. Det finns inte tillräckligt med kliniska data till stöd för användning av norfloxacin vid denna typ av infektion. Norfloxacin ska fortsättningsvis inte användas för behandling av akut eller kronisk komplicerad pyelonefrit (infektion i njurarna). En europeisk utredning visar att det inte finns tillräckligt med kliniska data för att visa på effekt av norfloxacin vid denna typ av infektion. Rekommendationen ges av den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEAs vetenskapliga kommitté, CHMP. Norfloxacin är ett antibiotikum som hör till klassen fluorokinoloner och finns endast som filmdragerade tabletter. Komplicerad pyelonefrit behandlas vanligen med andra fluorokinoloner (via munnen eller i injektionsform) som ger högre vävnadskoncentrationer än norfloxacin eller med andra antibiotika i injektionsform. Andra godkända indikationer för läkemedel som innehåller norfloxacin är tarminfektioner och infektioner i andra delar av urinvägarna än njurarna. Dessa indikationer kvarstår för norfloxacin. Godkända läkemedel som innehåller norfloxacin är Lexinor, Norfloxacin Krka, Norfloxacin Sandoz och Norfloxacin Stada. Information från Läkemedelsverket 5:2008 7
Observanda Regeringsrätten prövar inte utbytbarhetsdomar Läkemedelsverkets beslut kvarstår: Läkemedel som innehåller fentanyl depotplåster och alendronat tabletter är utbytbara. Regeringsrätten har beslutat att inte pröva överklaganden av kammarrättsdomar i utbytbarhetsmål rörande fentanyl depotplåster och alendronat tabletter. Det är läkemedelsföretagen Janssen-Cilag AB (fentanyl), Nycomed AB (fentanyl) samt Merck Sharp & Dôhme (Sweden) AB (alendronat) som överklagat flera olika beslut av Läkemedelsverket från 2005 och framåt. Kammarrätten biföll inte dessa överklaganden, och genom Regeringsrättens beslut att inte ta upp dessa domar till prövning har Läkemedelsverkets beslut nu vunnit laga kraft. Läkemedelsverkets beslut innebär att olika läkemedel innehållande dessa substanser är utbytbara. Tydligare jävsdeklarationer för utomstående experter Sju myndigheter har gemensamt sett över och förtydligat informationen för hantering av jäv, intressekonflikter och bindningar när man anlitar externa experter. Opartiskheten hos de externa experter som Livsmedelsverket, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, Läkemedelsverket, SBU, Smittskyddsinstitutet, Socialstyrelsen och Statens folkhälsoinstitut anlitar i olika sammanhang ska inte kunna ifrågasättas. Det är en förutsättning för att myndigheterna ska kunna genomföra sitt arbete på ett förtroendefullt sätt. Därför har myndigheterna tillsammans uppdaterat sin information med en ny blankett för jävsdeklaration som ska göra det tydligare både för experterna och för utomstående hur man ska tolka eventuella intressekonflikter, bindningar eller jävssituationer. De experter som anlitas för det aktuella ärendet eller uppdraget får inte ha bindningar som kan påverka myndighetens möjligheter att agera sakligt och opartiskt, vilket skulle kunna påverka trovärdigheten negativt. Det bör framhållas att om en myndighet avstår från en expert ska det inte tolkas som ett ifrågasättande av dennes kompetens utan ska ses som ett nödvändigt sätt att hantera de krav på objektivitet, saklighet och opartiskhet som statsmakterna och allmänheten har rätt att ställa på myndigheterna. Varje expert som åtar sig ett uppdrag från en myndighet måste fylla i en jävsdeklaration. Även om myndigheterna har ett stort ansvar i dessa frågor är utgångspunkten att de experter som myndigheten anlitar själva beaktar frågan om jäv eller intressekonflikter. Om redovisade förhållanden ändras måste experten lämna en ny, uppdaterad deklaration. Informationen och blanketten för jävsdeklaration finns på samtliga myndigheters webbplatser. Sjukhusen ska anmäla hur de organiserar sina sjukhusapotek Andra än Apoteket AB kan komma att sköta sjukhusapoteken. Landsting och privata sjukhus ska anmäla hur deras läkemedelsförsörjning organiseras och vem som driver sjukhusapoteket. Landsting och privata sjukhus ska nu anmäla till Läkemedelsverket hur deras läkemedelsförsörjning organiseras och vem som driver sjukhusapoteket. Det är ytterligare ett steg av omregleringen av apoteksmarknaden efter att andra än apotek får sälja nikotinläkemedel. Läkemedelsverkets nya regler säger att anmälan ska ske senast den 1 december i år. Föreskrifter, blanketter och vägledning kommer att finnas på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se. 8 Information från Läkemedelsverket 5:2008
Observanda Blandbart eller inte? Fråga din närmaste läkemedelsexpert! Ingen FASS-text är komplett när det gäller information om läkemedels blandbarhet och kemisk/fysikaliska inkompatibiliteter. Nya och ej rekommenderade blandningar ska därför aldrig göras på sjukvårdsavdelningar utan att först ha kontrollerats med farmaceutisk kompetens på apotek. Att blanda på egen hand medför risk för allvarliga biverkningar och/eller utebliven effekt hos patienter. Tyvärr kommer ingen FASS/SPC-text någonsin att vara komplett avseende information om läkemedels blandbarhet och kemisk/fysikaliska inkompatibiliteter. Den text som publiceras utgör de data som dokumenterats av företaget/innehavaren av marknadsföringstillståndet. Företaget har heller ingen skyldighet att publicera en komplett dokumentation i detta avseende. Sjukhusapoteken har däremot ett ansvar för att vid behov och på begäran undersöka och ge upplysning om blandbarhet i samband med tillsatser till infusionsvätskor. Läkemedelsverket vill med nedanstående exempel om Solu-Medrol/Ringerfundin tydliggöra att nya/ej rekommenderade blandningar aldrig skall göras på avdelningen utan att först ha kontrollerats med farmaceutisk kompetens på apotek. en observerad inkompatibilitet i form av fällning eller färgförändring skall rapporteras till apoteket för utredning av orsaken. Det är med risk för allvarliga biverkningar och/ eller utebliven effekt hos patienter man blandar på egen hand. Exempel. På en intensivvårdsavdelning vid ett Stockholmssjukhus har det varit brukligt att ge infusion av Solu- Medrol efter tillsats till Ringer-Acetat. Nyligen valde man att byta ut Ringer-Acetat mot Ringerfundin, en snarlik produkt, för samma ändamål men upptäckte då fällning i lösningen vilket fick till följd igenslamning av de CV-katetrar man kopplat infusionsblandningen till. Man hade innan tillsatsen gjordes kontrollerat vad som stod om produkterna i FASS och helt korrekt observerat att risk för utfällning föreligger om Ringerfundin blandas med läkemedel som innehåller karbonater, fosfater, sulfater eller tartrater. Då ju Solu-Medrol innehåller succinat-saltet av metylprednisolon drog man slutsatsen att läkemedlen borde vara kompatibla och gjorde tillsatsen till Ringerfundin. Vad man inte observerade var att FASS/SPC-texten också anger att Solu-Medrol kan fällas ut i sura lösningar (idealt bör ph vara över 7) Ringerfundin och Ringer-Acetat har snarlik men inte identisk sammansättning, vilket bland annat innebär att Ringerfundin har ph ca 5 medan Ringer-Acetat har ett ph-värde på cirka 6 Solu-Medrol vid infusion ska (för att undvika kompatibilitetsproblem) sättas till Natriumklorid 9 mg/ ml eller Glukos 50 mg/ml Solu-Medrol även innehåller en buffert; dinatriumfosfat/natriumdivätefosfat, dvs. fosfatjoner, vilket teoretiskt skulle kunna leda till utfällning. Med ovanstående information i beaktande kan konstateras att man riskerar att ligga på gränsen vad avser fysikalisk-kemisk stabilitet även i en blandning med Ringer-Acetat. Denna händelse är förmodligen en inte alldeles ovanlig följd av tidsbrist, otillräcklig framförhållning, delvis svårtolkad produktinformation och möjligen bristande rutiner. Det är oftast bråttom och i en akut situation hinner man inte rådfråga apoteket. Om en händelse inträffat krävs tydliga och inarbetade rutiner för att rapportering av avvikelser ska fungera och upprepning undvikas. Efter att ha inträffat vid flera tillfällen reklamerades nu händelsen till Läkemedelsverket med förfrågan om ett tillägg i SPCn (produktresumén) för Ringerfundin om att produkten inte är kompatibel med Solu-Medrol. Det är inte möjligt för Läkemedelsverket att kräva en komplett lista över möjliga inkompatibiliteter i en produktresumé. Läkemedelsverket har dock kontaktat det företag som marknadsför Ringerfundin med en begäran om att tydliggöra befintlig information om produktens ph och osmolalitet. Information från Läkemedelsverket 5:2008 9
Observanda Godkända metadonprodukter ska användas Läkemedelsverket uppmanar läkarkåren att vid metadonbehandling i första hand förskriva godkänt metadonläkemedel. Endast då särskilda skäl föreligger ska den ex temporetillverkade produkten förskrivas. Sedan september 2007 finns godkända metadonpreparat i oral lösning på den svenska marknaden. Dock finns möjligheten att förskriva ex temporetillverkat metadon i de fall då de godkända läkemedlen inte kan ges, till exempel vid allergi mot något innehållsämne eller liknande. För behandling inom det svenska metadonprogrammet fanns det fram till september 2007 endast ett alternativ i oral lösning: metadon från Apoteket Produktion och Laboratorier (APL) i volymer motsvarande en lagerberedning (se faktaruta). I samband med att metadonpreparat godkänts för försäljning på den svenska marknaden miste APL rätten att tillverka lagerberedningen. Läkemedelsverket har emellertid noterat att 11 % av metadonmarknaden fortfarande, trots att godkända läkemedel finns, utgörs av APLs ex temporetillverkade produkt. Då både godkända läkemedel och den ex temporetillverkade produkten innehåller välkända hjälpämnen med låg allergirisk och eftersom det finns godkända läkemedel, bedömer Läkemedelsverket det som troligt att den ex temporetillverkade produkten förskrivs på andra grunder än vad som är förenligt med ex temporeförskrivning. Läkemedelsverket uppmanar därför läkarkåren att i första hand förskriva godkänt metadonläkemedel, och först då särskilda skäl föreligger förskriva den ex temporetillverkade produkten. Om apotekstillverkade läkemedel. Apoteket Produktion och Laboratorier (APL) tillverkar ex tempore (för tillfället för en enskild patient) samt lagerberedningar, där lagerberedning definieras som ett standardiserat receptbelagt eller receptfritt läkemedel som inte är godkänt för försäljning. Tillverkare av lagerberedning (i dagsläget endast Apoteket AB) skall enligt Läkemedelsverkets författningssamling (LVFS 2008:1) inkomma med en rikslicensansökan då lagerberedningen tillverkas i en mängd som överstiger 1 000 förpackningar om året. En rikslicensansökan skall innehålla farmaceutiska uppgifter om lagerberedningen samt uppgifter om dess kliniska, farmakologiska och toxikologiska egenskaper. Denna ansökan, liksom granskningen, är inte i något avseende lika omfattande som för ett godkänt läkemedel. Rikslicens kan beviljas om läkemedlet är av god kvalitet samt är ändamålsenligt och inte kan ersättas av befintligt godkänt läkemedel, eller av läkemedel tillgängligt genom enskild, generell eller beredskapslicens. Om rikslicens inte beviljas får läkemedlet inte tillhandahållas som lagerberedning. Endast ex temporetillverkning är då tillåten, och sådana produkter genomgår ingen granskning förutom tillverkarens egen produktkontroll. Källa LVFS 2008:1. Satser av Klexane i karantän Vissa tillverkningssatser av heparinpreparatet Klexane är placerade i karantän. Detta är en försiktighetsåtgärd i väntan på att hela råvarukedjan i Kina inspekterats. Läkemedelsverket har beslutat att placera vissa tillverkningssatser av Klexane i karantän. Heparinråvaran i dessa har levererats av Hepalink i Kina. Tillverkningssatserna har analyserats och innehåller inte översulfaterat kondroitinsulfat (OSCS). För att ytterligare säkerställa kvaliteten på produkten avvaktar Läkemedelsverket resultatet från en inspektion av hela råvarukedjan i Kina, som Sanofi-aventis planerat. Beslutet skall ses som en försiktighetsåtgärd i ljuset av de kvalitetsproblem med heparinråvara som Läkemedelsverket tidigare rapporterat om. 10 Information från Läkemedelsverket 5:2008
Observanda DXM får inte säljas i Sverige Dödsfall har inträffat bland unga som har prövat DXM (dextrometorfan) i berusningssyfte. Dextrometorfan har tidigare ingått i läkemedel mot hosta, men säljs sedan år 2000 inte i Sverige. Ämnet kan ge svåra psykiska biverkningar, exempelvis hallucinationer. Trots att DXM, dextrometorfan, inte längre finns som godkänt läkemedel i Sverige, saluförs ämnet på nätet med svenska konsumenter som målgrupp. Produkter som innehåller eller enbart utgörs av substansen dextrometorfan klassificeras regelmässigt som läkemedel. Det innebär bland annat att sådana produkter inte får säljas till konsumenter i Sverige utan att vara godkända som läkemedel. I dag finns inget godkänt läkemedel i Sverige som innehåller eller utgörs av dextrometorfan. Den som ändå säljer sådana läkemedel till svenska konsumenter riskerar att dömas för brott mot läkemedelslagen. Sök läkemedelsfakta www.lakemedelsverket.se Information från Läkemedelsverket 5:2008 11
Observanda Pulsoximetri vanliga problem Läkemedelsverket har fått uppgifter om generella problem med användningen av pulsoximetrar vid patientövervakning. För att minska riskerna för olyckor och tillbud uppmanar Läkemedelsverket användare att noggrant läsa tillverkarens bruksanvisning och att vara medvetna om pulsoximetrins allmänna problem och begränsningar. Läkemedelsverket rekommenderar användare av pulsoximetrar att noggrant läsa tillverkarens information om användning och varningar i bruksanvisningen. Som användare är det också viktigt att vara medveten om pulsoximetrins generella problem och begränsningar. Pulsoximetervärden bör alltid utvärderas mot den kliniska bilden och frekvent verifieras mot annan mätmetod, till exempel blodgasanalys. Vid frågor kring pulsoximeterövervakning, kontakta tillverkarens representanter i första hand. Tillverkarens bruksanvisning ger svar på viktiga frågor som måste beaktas vid pulsoximeterövervakning. Vilken typ av sensor är lämplig? Olika typer av sensorer är lämpliga för olika patienter. Faktorer att ta hänsyn till är bland annat patientvikt, vilket är speciellt viktigt vid neonatalavdelningar. Hur ska sensorn placeras? Placeringen av sensorn på patient är avgörande för att få tillförlitliga mätresultat. Sitter sensorn korrekt på patienten? En sensor som helt eller delvis lossnat från patient kan orsaka felaktiga mätresultat och/eller larm. Kan patientens sjukdomstillstånd orsaka falska mätresultat? Vissa sjukdomstillstånd kan orsaka falska mätresultat, till exempel kolmonoxidförgiftning eller sjukdomar med stort antal omogna vita blodkroppar i blodbanan (t.ex. akut myeloisk leukemi). Är sensorn i god kondition? Föråldrade och defekta sensorer med till exempel glappkontakt kan ge intermittenta mätresultat och/eller orsaka larm. Kan den omgivande miljön störa sensorn? Omgivande ljus, så som lysrör, kan störa sensorn och orsaka falska mätresultat. 12 Information från Läkemedelsverket 5:2008
Observanda Rapportera medicintekniska olyckor och tillbud! Säkra och ändamålsenliga medicintekniska produkter förutsätter att hälso- och sjukvården rapporterar olyckor och tillbud till tillverkaren. Ett välkänt faktum är att nästan alla farliga händelser har inträffat ett antal gånger innan den farliga händelsen väl rapporteras. Läkemedelsverket vill därför uppmana hälso- och sjukvården till en flitigare rapportering av medicintekniska olyckor och tillbud via vårdgivarens rutiner. För att kunna konstruera säkrare och bättre medicintekniska produkter måste tillverkaren få reda på fel, brister och risker från användare av produkterna. Läkemedelsverket vill därför uppmana hälso- och sjukvården att rapportera mera. Tillverkaren är ansvarig För en medicinteknisk produkt finns det väsentliga krav som måste uppfyllas enligt de europeiska direktiven för medicintekniska produkter. Tekniken ska vara modern och risker ska i första hand konstrueras bort, i andra hand ska skydd träda in och slutligen i tredje hand ska kvarstående risker beskrivas för användaren i bruksanvisningen. De medicinska metoder där medicintekniska produkter används ställer olika krav på användaren. Tillverkaren måste därför ta hänsyn till vem som är användaren och möta dennes behov. Eftermarknadskontrollen av medicintekniska produkter ska sedan säkerställa att tillverkaren verkligen lyckas uppfylla de väsentliga kraven när produkten nått användarna. Tillverkaren är ansvarig för produktens konstruktion och ska se till att produkten gör det som den påstås göra till exempel mäter blodtryck på rätt sätt. Rapportering ger säkrare medicintekniska produkter Det finns krav på att tillverkaren bland annat med användning av sin riskanalys och standarder ska ge sin medicintekniska produkt en säker konstruktion. Ingen konstruktion är dock helt immun mot olyckor. Och för att eventuella fel eller brister ska kunna åtgärdas av tillverkaren krävs en aktiv rapportering av olyckor och tillbud från användarna. Rapporteringen ska ske enligt vårdgivarens rutiner. Anmälan görs på Socialstyrelsens blankett ANMÄLAN om negativa händelser och tillbud med medicintekniska produkter som finns på både Läkemedelsverkets och Socialstyrelsens webbplatser. Anmälan ska skickas till tillverkaren eller den svenske representanten, med kopia av anmälan till Läkemedelsverket. Läkemedelsverket har då ett underlag för att bevaka att tillverkaren snabbt vidtar åtgärder. Användarvänlighet och svensk bruksanvisning Tillverkaren är ansvarig för att göra produkten användarvänlig, och att åtgärda orsaken till eventuella användningsfel som uppstår till följd av problem med användargränssnittet (människa/maskin). Ett viktigt verktyg är här bruksanvisningen. Den svenska bruksanvisningen ska vara begriplig för den som är tänkt att använda produkten. Tillverkaren har ansvaret för bruksanvisningen som noga ska informera användaren om vad produkten kan, och inte kan, användas till. Säkerhetsfrågor som inte eliminerats genom konstruktion eller skydd ska också anges. Rapportera mera Uppgifter från Socialstyrelsen och Läkemedelsverket visar på en underrapportering av medicintekniska olyckor och tillbud från hälso- och sjukvården. Rapporteringen är därtill ojämn när det gäller geografisk fördelning och fördelning på olika produktslag. För att kunna konstruera säkrare och bättre medicintekniska produkter måste tillverkaren få reda på fel, brister och risker från produkternas användare. Läkemedelsverket vill därför uppmana hälso- och sjukvården att rapportera mera. Vad är medicintekniska produkter? Exempel på medicintekniska produkter är engångsprodukter (t.ex. sprutor, kompresser, tungspatlar, slangset, dialysatorer, plåster), produkter/system för diagnostik (t.ex. röntgen, ultraljud, graviditetstester, spirometer, mjukvarusystem PACS RIS EKG-system), produkter/system för behandling (t.ex. strålkanoner, ventilatorer, infusionspumpar, kuvöser, nervstimulatorer), implantat (t.ex. pacemakrar, höftproteser), hjälpmedel (t.ex. rullstolar, hörapparater, glasögon, tandproteser, ortoser), befruktningskontroll (t.ex. pessar, kondomer). Information från Läkemedelsverket 5:2008 13
Observanda Reklamationshanteringen hos företaget Tillverkarna av medicintekniska produkter är skyldiga att ha metoder för att följa upp erfarenheter från sina produkter som levererats och vidta nödvändiga korrigerande åtgärder. Metoderna ska omfatta rapportering av olyckor och tillbud. När tillverkaren får reda på att något riskabelt har hänt med företagets produkt så ska tillverkaren eller dennes representant i EES snarast meddela myndigheten i det land där tillbudet/olyckan hänt. Händer något i Sverige så ska Läkemedelsverket informeras. Omprövad Riskanalys Tillverkaren sammankallar riskanalysgruppen där konstruktör och användarkompetens ska ingå. Går in i sin riskanalys, och gör en ny riskvärdering på grund av rapporter som kommit in från fältet. Konstruktionsändringar Går det att minska riskerna genom en omkonstruktion eller förbättringar av produktionsprocessen? Nya larm eller varningsfunktioner Går problemet att lösa med nya skydd eller varningsfunktioner? Ny information till användarna Om konstruktionsändringar, skydd eller varningsfunktioner inte kan eliminera risken måste bruksanvisningen kompletteras med mer information om riskerna eller ändrat användningsområde. Exempel på åtgärder från tillverkaren Meddelar sjukhusen om ändrat användningssätt under tiden som en ny lösning tas fram Vanligtvis går dessa meddelanden till hälso- och sjukvården med svarstalong för att försäkra sig om att informationen gått fram. Uppdaterar produkten, under övervakning av Läkemedelsverket Läkemedelsverket har fortlöpande kontakt med tillverkaren eller tillverkarens representant för att se till att åtgärderna genomförs i Sverige. Det tar olika lång tid beroende på vilka korrigerande åtgärder som tillverkaren måste vidta. Drar tillbaka produkten eller vissa batcher från marknaden Även här går meddelanden till hälso- och sjukvården med svarstalong för att försäkra sig om att informationen gått fram. Uppdaterar informationen till användaren Tillverkaren har ett stort ansvar att rätt bruksanvisning kommer kunden till del. Vid mjukvaruuppdatering händer det att nya funktioner har lagts in som användarna måste veta. Användaren måste vara uppmärksam så att det är rätt version av bruksanvisningen som används. 14 Information från Läkemedelsverket 5:2008
Läkemedelsbehandling och bemötande vid Beteendemässiga och Psykiska Symtom vid Demenssjukdom BPSD Sammanfattande praktiska rekommendationer 1. Utredning/kartläggning av symtom, tänkbara orsaker och utlösande moment samt eventuella pålagrade psykiska eller kroppsliga sjukdomar. 2. Översyn av farmakologisk behandling: Överväg utsättande av läkemedel med potentiellt negativ effekt på centrala nervsystemet och insättande av behandling för förbättring av den kognitiva förmågan. Tidigt insatt grundbehandling mot Alzheimers sjukdom kan minska risken för utveckling av BPSD. 3. Optimerad vårdmiljö och bemötande: Tillfredsställande av individens basala behov såsom mat, dryck, sömn, trygghet, aktivitet och stimulans samt skötsel av basala kroppsliga behov. För patienter i eget boende: Utbildning/information till patient, anhöriga respektive andra vårdgivare såsom hemtjänst där demenssköterska/motsvarande spelar en central roll. Coping-stöd för både patient och anhöriga. Avlastning för anhörigvårdare. För patienter i särskilt boende: Utbildning/information/patientrelaterad handledning till personalen. Speciellt viktigt är en god miljö, tillräcklig personaltäthet och anhörigas medverkan. 4. Vid otillräcklig effekt ställningstagande till farmakologisk behandling: Vid depressiva symtom är SSRI-preparat förstahandsval. Vid irritabilitet, agitation och oro kan SSRI-preparat prövas. Memantin kan ha effekt vid främst agitation och aggressivitet. Vid psykotiska symtom och aggressivitet som orsakar lidande för patienten och/eller potentiell fara för patient eller andra kan risperidon i dos upp till 1,5 mg/dag prövas. Preparatet skall användas mycket restriktivt på grund av en ökad risk för allvarliga biverkningar, bland annat stroke, liksom en ökad dödlighet. Vid behov av akut sedation kan oxazepam prövas under kort tid och med adekvat övervakning av patienten. Om dämpande läkemedel som neuroleptika eller anxiolytika sätts in planeras i första hand en kort behandlingstid, med utvärdering av effekt och eventuella bieffekter inom två veckor. Ställningstagande till utsättning/dosminskning skall göras regelbundet. Inledning Demens är ett syndrom med en stadigvarande nedsättning av kognitiva funktioner såsom minne och andra intellektuella förmågor (orientering, språk och tankeförmåga). En påverkan på personlighet och emotionella funktioner kan också förekomma. Demens kan ha olika genes där de mest vanligt förekommande diagnoserna ofta indelas i primärdegenerativa och vaskulära demensformer. Till gruppen primärdegenerativa hör Alzheimers sjukdom (AD), frontotemporal demens och Lewy Body demens. De vaskulära demensformerna varierar i kliniskt uttryck beroende på typ och lokalisation av vävnadsskada i hjärnan. En annan demenstyp är demens vid Parkinsons sjukdom. Det finns även demenstillstånd som följd av till exempel infektioner som borrelia eller AIDS. De olika demenstillstånden har olika kliniska uttryck och en specifik diagnos är en förutsättning för en adekvat behandling. Det finns ett starkt vetenskapligt stöd för att de initiala interventionerna vid BPSD bör vara av icke-farmakologisk art. Generellt innebär det att de första åtgärderna bör omfatta en anpassning av omgivande miljö och bemötande. Därför är kunskap om olika demensdiagnoser och deras uttryck samt kunskap om vikten av ett nyanserat och medmänskligt förhållningssätt grundläggande i vården av personer med demenssjukdom och BPSD. Definition Begreppet BPSD (Behavioural and Psychological Symptoms in Dementia) myntades 1996 som ett samlingsnamn för ett antal vanliga, icke-kognitiva symtom vid demenssjukdom. BPSD beskrivs dels som förändrade beteenden som är belastande för indivi- Information från Läkemedelsverket 5:2008 15
Läkemedelsbehandling och bemötande vid BPSD den och andra människor, dels som psykiska symtom av sådant slag som också kan uppträda hos personer utan demens såsom ångest och hallucinationer. BPSD-begreppet är ifrågasatt. Det saknas en enhetlig definition av fenomenet som är en sammanfogning av olika symtom med olika svårighetsgrad vid olika demensdiagnoser. I dagsläget saknas även ingående kunskap om naturalförlopp hos olika typer av beteendemässiga och psykiska symtom för olika diagnoser. Ett försök till en mer specifik beskrivning finns i en nyligen publicerad europeisk studie på 2 800 patienter med demens. Man kunde med faktoranalys identifiera fyra olika symtomkluster affektiva symtom, psykotiska symtom, hyperaktivitet och apati, som alla uppträdde oavsett typ av demens, kön och ålder. A. Affektiva symtom - Depression, mani/hypomani, ångest/oro, irritabilitet. B. Psykossymtom - Hallucinationer, vanföreställningar, felaktig identifiering. C. Hyperaktivitet - Psykomotorisk agitation (både verbal och fysisk, aggressiv och nonaggressiv, vandringsbeteende, ropbeteende), sömnstörning. D. Apati - Initiativlöshet, tillbakadragenhet, förlust av intressen. Konfusion (delirium) är en vanlig orsak till BPSDsymtom vid demenssjukdom. Symtom vid konfusion utgörs av olika BPSD-symtom med varierande intensitet. Förloppet vid konfusion är dock typiskt, med snabbt påkommande symtombild som växlar under och mellan dagar. Läkemedel, kroppslig sjukdom eller miljö kan vara utlösande. Behandling av konfusion är specifik och bör riktas mot de identifierade utlösande faktorerna. Det är av största vikt att i varje enskilt fall analysera patientens symtomkonstellation för att kunna optimera behandlingen. BPSD-begreppet som sådant är alltför heterogent för att låta sig behandlas som en enhet. Nedanstående rekommendationer har som ambition att specificera för vilka symtom en viss behandling kan vara effektiv. Att BPSDbegreppet trots detta förekommer i dessa behandlingsrekommendationer betingas dels av att termen ändå används frekvent och dels av att många av de studier som ligger till grund för rekommendationerna inte närmare specificerar symtomen. Prevalens och förlopp Allvarliga beteendemässiga och psykiska symtom vid demens kan finnas hos en betydande andel av dem som drabbas av demenssjukdom. Socialstyrelsen uppskattade 1999 att cirka 10 % av samtliga patienter på sjukhem i Sverige uppvisade psykotiska symtom. Beteendemässiga och psykiska symtom förekommer vid alla former av demens men sannolikt påverkas symtomatologin av demenstypen. Emotionella symtom dominerar ofta i början av AD. En svensk klinisk prövning på patienter med AD av mild till måttlig grad visade att cirka 20 25 % uppvisade milda depressiva symtom och oro medan cirka 5 % uppvisade hallucinationer. När demenssjukdomen progredierar tillkommer ofta psykotiska och agnostiska symtom (svårigheter med igenkännandet) förenliga med tilltagande grad av kognitiv svikt. I en svensk avhandling från 2008 fann man ett positivt samband mellan kognition och apati; vid tilltagande kognitiv svikt blev apatin mer uttalad. Symtom som aggressivitet, vandring, rastlöshet, hallucinationer och depressivitet kulminerar oftast vid måttligt avancerad demens. Allvarliga beteendesymtom som svår rastlöshet och ropbeteende uppträder i takt med ökande motoriska störningar och gradvis förlust av funktionell autonomi under sjukdomens senare stadier. AD kan här tjäna som exempel på demensform med gradvis sviktande funktioner. Nedan beskrivs ett typiskt förlopp över tid. a) Mild demens: Nedgång i IADL-funktioner (Instrumentell ADL [Activity of Daily Living], till exempel att handla, städa, tvätta), inaktivitet/ nedstämdhet, ångest/oro, irritabilitet/likgiltighet/glättighet. Egen insikt finns oftast. Störning i episodiskt närminne, vissa svårigheter att hitta ord, nedsatt simultanförmåga. b) Mild måttlig demens: Fortsatt nedgång i IADLfunktioner. I övrigt som ovan fast egen insikt kan både finnas och saknas. Dessutom tydliga närminnesstörningar, bristande orientering till aktuella förhållanden, nedsatt problemlösning, begynnande problem med att uttrycka sig och förstå och att hitta. c) Måttlig svår demens: Nedgång i PADL-funktioner (Personlig ADL, det vill säga personlig omvårdnad, hygien, att äta och klä sig). I övrigt som ovan fast egen insikt saknas. Nedsatt när- och fjärrminne, svårigheter att uttrycka sig och förstå, hitta, läsa, skriva, räkna, rita tänka abstrakt, störd varseblivning. d) Svår demens: Fortsatt nedgång i PADL-funktioner inklusive gångförmåga. Inaktivitet, ångest/oro, aggressivitet, skrikbeteende, vanföreställningar/ hallucinationer. Egen insikt saknas. Uttalade näroch fjärrminnesstörningar, mycket begränsad förmåga att tala och att förstå, att hitta och att känna igen. 16 Information från Läkemedelsverket 5:2008
Läkemedelsbehandling och bemötande vid BPSD BPSD epidemiologi och förskrivning av antipsykotiska läkemedel En svensk studie har visat att cirka 10 % av patienter på sjukhem har psykotiska symtom (Socialstyrelsen 1999). I SNAC-projektet (Swedish National Study on Ageing and Care) har bland annat andelen personer med motsvarigheten till BPSD studerats i tre områden (Nordanstig, Gävleborgs län, Kungsholmen i Stockholm samt fem kommuner i Skåne). Andelen i särskilt boende med periodvis eller ständigt svåra beteendesymtom (> 2 på en 4-gradig skala 0 3) var i dessa områden 8 13 %. En kartläggning av äldre personer med dosexpedition på sjukhem (Socialstyrelsen, 2002) visade att 26 % hade antipsykotisk medicinering. På demensboende var användningen så hög som 38 %. Användningen utgjordes till 63 % av risperidon och 14 % av haloperidol. En analys av data från Läkemedelsregistret i december 2006 visade att 4,7 % av alla individer 80 år och äldre i Sverige med receptbelagda läkemedel använde antipsykotiska läkemedel. Av dessa hade 53 % risperidon, 16 % haloperidol, 8,3 % levomepromazin, 5,4 % olanzapin och 5,7 % melperon. Motsvarande analys för 2007 visade att användningen av antipsykotiska läkemedel var något lägre, 4,5 %, med väsentligen samma andelar risperidon (54 %) och haloperidol (17 %). Tvärsnittsstudier av ett antal symtom i populationer boende i geriatric care units undersökta 1982 respektive 2000 visade minskning av en del symtom, bland annat nedstämdhet, samt en ökning av användandet av antidepressiva från 6,3 % till 39,9 %. Anxiolytika hade ökat från 13,2 % till 39,2 % medan antipsykotika under samma tidsperiod hade minskat från 25,1 % till 20,5 %. Faktorer kopplade till användandet av antipsykotiska läkemedel var bland annat aggressivitet, vandring, hallucinationer och depressiva symtom. Utredning En förutsättning för den fortsatta vården är en adekvat demensutredning med specifik diagnostik och insättande av medicinska åtgärder eller omvårdnadsåtgärder. Om möjligt skall behandling av demenssjukdomen påbörjas. Detta innebär att den demenssjuke, närstående och vårdpersonal också får information om sjukdomen och dess konsekvenser. Utredning av BPSD bör omfatta noggrann anamnes med kartläggning av vilka symtom som föreligger. Närstående och/eller vårdpersonal bör intervjuas om symtomdebut, frekvens, tid under dygnet, i vilket sammanhang som symtomet uppstår och relation till omgivningen, till exempel om symtomen provocerats fram. Därtill skall en analys av individens möjlighet att få sina basala mänskliga behov tillfredställda ingå. Det kan röra sig om närhet, fysisk kontakt, meningsfull syssla, rörlighet/aktivitet, mag-tarmfunktion, vikt, nutrition, vattenkastning och sömn. Även bedömning av omgivande miljö och interaktion med personal skall göras. En grundlig medicinsk bedömning inklusive fysisk och psykisk status, sanering av läkemedel med ogynnsam effekt och vid behov mer riktad undersökning (laboratorieprover, datortomografi och neuropsykologiska bedömningar) bör ingå. Exempel på skattningsskalor som kan användas för att bedöma förekomst, grad och frekvens av beteendemässiga och psykiska symtom vid demens: Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI) som fokuserar specifikt på aggressiva och icke aggressiva verbala och fysiska beteenden såsom slag, vandrande och skrik. The Behavioral Pathologic Rating Scale for Alzheimer s Disease (BEHAVE-AD), där sym- tom vanliga vid Alzheimers sjukdom uppmärksammas, till exempel vanföreställningar om att bli bestulen, rädsla för att bli lämnad ensam och fragmenterad sömn. The Neuropsychiatric Inventory (NPI), ett mätinstrument där frekvens och grad av beteendemässiga och psykiska symtom vanliga vid AD demenssjukdom skattas. En gedigen utredning är således en förutsättning för adekvata åtgärder. Dessa kan vara alltifrån stöd och kompetensinsatser för närstående och vårdpersonal till behandling av smärta. Som regel kan ett sådant multifaktoriellt omhändertagande påtagligt reducera och förebygga BPSD samtidigt som den sjukes oberoende kan upprätthållas så långt det är möjligt. Detta kan möjliggöra mindre oro, högre livskvalitet för individen och en förbättrad arbetsmiljö för närstående och personal. Farmakologisk behandling Studier av läkemedelsbehandling vid BPSD är sparsamma och för flera läkemedel saknas underlag för att kunna bedöma möjliga effekter. Samtidigt finns inom området BPSD en stor klinisk erfarenhet av läkemedelsanvändning och många gånger ett starkt kliniskt behov att använda läkemedel. Mot detta skall ställas en risk för överanvändning av läkemedel med potentiellt allvarliga biverkningar på oklara indikationer, ofta under långa perioder. Nedanstående rekommendationer grundar sig på den evidens som finns att tillgå i kontrollerade studier. Enskilda patienters svar på behandling kan avvika från de presenterade gruppresultaten. Det kan Information från Läkemedelsverket 5:2008 17
Läkemedelsbehandling och bemötande vid BPSD också ibland föreligga behov av läkemedelsanvändning vid tillstånd där vetenskaplig dokumentation för effekt idag saknas. Mot bakgrund av ovanstående är kravet på en systematisk handläggning (observation, analys, åtgärd, utvärdering) och tydlig dokumentation särskilt viktigt vid handläggning av BPSD. Antipsykotiska läkemedel Bakgrund Det var tidigare vedertagen praxis inom såväl somatisk som psykiatrisk långtidsvård att behandla olika icke-kognitiva symtom vid demens med antipsykotiska läkemedel. Många patienter behandlades under åtskilliga år, ofta med en kombination av hög- och lågdospreparat, som levomepromazin och haloperidol. Bakgrunden till detta var preparatens väldokumenterade effekt mot psykotiska symtom, agitation och aggressivitet vid schizofreni. Inom demensvården kom emellertid antipsykotiska läkemedel även att användas mot ospecifika symtom som oro, ångest, vandrande och ropbeteende. Utvärderingen av effekter skedde dock inte från ett helhetsperspektiv. Minskning av beteendesymtom åstadkoms oftast till priset av försämrade kognitiva och motoriska funktioner. Gemensamt för de antipsykotiska läkemedlen är en varierande grad av antidopaminerg effekt. Preparaten har även inverkan på serotoninerga, histaminerga och kolinerga mekanismer. Den första generationens preparat av högdostyp hade en uttalad, dosberoende sederande effekt och antikolinerga biverkningar, medan lågdospreparaten framför allt gav extrapyramidala biverkningar. Efter introduktionen av andra generationens antipsykotiska läkemedel (ofta benämnda atypiska neuroleptika) kom risperidon alltmer att ersätta haloperidol i klinisk praxis, främst på grund av lägre risk för parkinsonism och andra extrapyramidala biverkningar. För haloperidol anges i godkänd produktresumé fortfarande indikationen konfusionstillstånd hos äldre, men inte specificerat för demenssjukdom. Vetenskaplig dokumentation för denna indikation saknas. Effekt Vid en systematisk litteraturgenomgång gjordes en sökning i Medline på samtliga i Sverige godkända antipsykotiska läkemedels substansnamn samt MESHtermen dementia. Totalt identifierades 19 placebokontrollerade, randomiserade dubbelblinda studier för följande preparat: risperidon (n = 6), olanzapin (n = 5), quetiapin (n = 7), haloperidol (n = 3) och aripiprazol (n = 2). Samtliga studier är homogena med Evidensgrad 1a. För haloperidol har en systematisk genomgång visat en viss effekt mot aggressivitet, åtminstone i doser över 1,5 mg/dag (Evidensgrad 1a). Det finns inte tillräckligt med data för att effekten av lägre doser skall kunna värderas. Extrapyramidala biverkningar begränsar nyttan av detta preparat. I de studier som undersökt effekterna av andra generationens antipsykotiska läkemedel har majoriteten av patienterna haft en avancerad demens till följd av Alzheimers sjukdom och/eller vaskulär demens, och befunnit sig på särskilda boenden. Deltagarna har uppvisat agitation, aggressivitet, psykotiska symtom och/eller andra beteendeproblem som motiverat farmakologisk behandling enligt behandlande läkare. Som effektmått har man använt olika skattningsskalor. BEHAVE-AD-, CMAI-, NPI-skalorna har beskrivits ovan. Andra skattningsskalor som använts är Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) samt Neurobehavioral Rating Scale (NBRS). Resultatet kan redovisas som total poängsumma respektive uppdelat på enskilda faktorer. I regel har också behandlande läkares uppfattning om helhetsbilden utvärderats, liksom prestationen på kognitiva tester. De aktuella studierna har löpt under sex till tolv veckor med ett genomsnittligt bortfall runt 30 40 %, i regel lika fördelat mellan grupperna. I en del fall har bortfallet varit högre i den aktiva gruppen och då på grund av en högre frekvens av dosberoende biverkningar. Biverkningsmönstret skiljer sig en del mellan preparaten för risperidon dominerar extrapyramidala biverkningar och för olanzapin och quetiapin sedation som orsak till avbrytande av studiedeltagande, och de senare preparaten medför även en viss kognitiv försämring. Studierna visar genomgående att 30 60 % av deltagarna förbättras, men att skillnaderna mellan placebo och aktiv substans i flera fall inte är statistiskt signifikanta. För risperidon i dosen 1 2 mg/dag finns belägg från två studier för en positiv effekt på aggressivitet respektive psykotiska symtom hos patienter med svår demens (medel MMSE 5 7 poäng) (Evidensgrad 1a). Effekten är storleksmässigt liten jämfört med placebo. Resultaten från subgruppsanalyser från andra studier visar också att det framför allt är på patienter med uttalade symtom, och med avancerad demens, som man får en effekt utöver placebo. På patienter med mindre avancerad demens (MMSE i genomsnitt 13 15 poäng) har man däremot inte kunnat visa effekt på något primärt effektmått. För olanzapin finns positiva resultat med avseende på agitation/aggressivitet/psykotiska symtom från en sjukhemsstudie, medan resultat från tre andra studier var negativa. Effekterna av quetiapin på denna indikation har undersökts i sju placebokontrollerade studier, varav sex gett negativa resultat. 18 Information från Läkemedelsverket 5:2008
Läkemedelsbehandling och bemötande vid BPSD Slutsatser antipsykosläkemedel effekt Det finns en liten, statistiskt signifikant positiv effekt på aggressivitet respektive vanföreställningar/hallucinationer för risperidon jämfört med placebo. För olanzapin finns inte lika stark evidens för effekt. För quetiapin saknas stöd för effekt. Haloperidol har denna effekt i högre doser men användningen begränsas av biverkningar. I de aktuella prövningarna ses genomgående en hög placeboeffekt. En möjlig orsak till detta kan vara att deltagandet i studien i sig ger positiva effekter på patienter och/eller anhöriga/andra vårdgivare. En annan förklaring är att symtomen är fluktuerande och går i regress spontant. Säkerhet Risperidon var tidigare godkänt för behandling av ospecifika orostillstånd hos patienter med demens. Denna indikation ändrades dock sedan en metaanalys av sex kliniska studier med åtta till tolv veckors duration 2004 visat en ökad risk för cerebrovaskulära sjukdomar, som stroke och TIA, bland risperidonbehandlade patienter med demens. Cerebrovaskulära händelser inträffade sammantaget hos 3,3 % av patienter behandlade med risperidon, jämfört med 1,2 % hos dem som erhöll placebo. Den godkända indikationen för risperidon skärptes därför till behandling av uttalade psykotiska symtom och aggressivitet hos patienter med demens och hos vilka sådana störningar kan leda till patientlidande, potentiell fara för patienten eller risk för självskada. En liknande riskökning för cerebrovaskulära händelser har också setts i randomiserade prövningar för olanzapin och aripiprazol, för vilka även en ökad totalmortalitet noterades. En metaanalys 2005 av 15 randomiserade, kontrollerade prövningar av aripiprazol, risperidon, olanzapin och quetiapin under tio till tolv veckor visade en ökad total mortalitet i behandlingsgruppen (OR = 1,54, 95 % konfidensintervall 1,06 2,23). Förekomsten av cerebrovaskulära händelser var också signifikant förhöjd (OR = 2,13, 95 % konfidensintervall 1,20 3,75). Riskerna var likartade för alla fyra läkemedlen, vilket talar för att det rör sig om en klasseffekt. Efterföljande farmakoepidemiologiska studier talar för att samma risk föreligger även för klassiska antipsykosläkemedel, även om studiebilden är heterogen. Det är ännu oklart vilka patofysiologiska mekanismer som ligger bakom den ökade risken för cerebrovaskulära händelser, och inga säkerställda riskfaktorer har visats; patienter med andra kända riskfaktorer för cerebrovaskulär tromboembolism har möjligen en högre risk. Antipsykotiska läkemedel kan också ha en QT-förlängande effekt, även om skillnader i arytmogen risk föreligger. Kända faktorer som kan öka risken härvidlag är hög ålder, QT-förlängning bland släktingar, hypokalemi/hypomagnesemi (som vid diuretikabehandling), känd hjärtsjukdom, bradykardi, kvinnligt kön, samtidig behandling med andra QT-förlängande läkemedel samt interaktion med läkemedel som kan hämma nedbrytningen av antipsykosmedlet i fråga. I en nyligen genomförd retrospektiv kohortstudie studerades 20 682 individer med demens samt 20 559 individer som bodde på äldreboende. Alla individer var 66 år eller äldre. Förekomsten av allvarliga biverkningar av antipsykosläkemedel som uppkom 30 dagar efter insättning studerades. Jämfört med dem som inte erhöll behandling med antipsykosläkemedel drabbades de individer med demens som förskrevs ett atypiskt neuroleptikum oftare av allvarliga biverkningar (3,2 gånger vanligare [95 % konfidensintervall, 2,77 3,68]), liksom de som erhöll klassiska antipsykosläkemedel (3,8 gånger vanligare [95 % konfidensintervall, 3,31 4,39]). Samtidigt ökade den totala dödligheten bland dem som vistades i samhället från 1,2 % för dem utan antipsykosläkemedel till 2,7 % hos dem som behandlades med andra generationens antipsykosläkemedel och till 4,8 % för dem med traditionella antipsykosläkemedel. För dem som vårdades på vårdhem ökade dödligheten från 2,3 % för dem utan antipsykosläkemedel till 5,2 % för dem med andra generationens antipsykosläkemedel och till 6,5 % för dem med första generationens antipsykosläkemedel. Slutsatser antipsykosläkemedel säkerhet Antipsykotiska läkemedel har flera olika dosberoende biverkningar som påverkan på motorik, sedation samt åtminstone för haloperidol, olanzapin och quetiapin en försämring av kognitiva funktioner. I de randomiserade kontrollerade prövningarna har man för patienter som behandlas med andra generationens antipsykotiska läkemedel visat en ökad risk för insjuknande i cerebrovaskulär sjukdom samt en ökad totalmortalitet. Riskerna har varit likartade för samtliga preparat, vilket talar för att det rör sig om en klasseffekt. Data talar för att samma risk även föreligger för första generationens antipsykotiska läkemedel. Information från Läkemedelsverket 5:2008 19
Läkemedelsbehandling och bemötande vid BPSD Farmakologisk behandling övriga läkemedel Acetylkolinesterashämmare Utöver effekt på kognition och global funktion har acetylkolinesterashämmare även bedömts avseende effekter på BPSD. Ett fåtal studier belyser behandling av BPSD med acetylkolinesterashämmare. Flertalet studier har dock inte haft BPSD-behandling som primärt utfallsmått. Sammanfattningsvis har endast några enstaka studier visat en begränsad effekt på BPSD (Evidensstyrka 2b). Acetylkolinesterashämmare kan påverka kognitiv förmåga men det saknas kunskap om effekt på BPSD. De rekommenderas därför inte som rutinbehandling av BPSD men kan i det enskilda fallet ha positiv effekt. Memantin Memantin har en begränsad positiv effekt på kognition och global funktion vid behandling av måttlig till svår demenssjukdom orsakad av Alzheimers sjukdom. Memantin har studerats vid svår demens där BPSD är vanligt. Det finns enstaka originalstudier som primärt inriktat sig på effekten av memantin på BPSD. Däremot finns det flera efteranalyser av effekt på BPSD gjorda på studier som haft andra primära utfallsmått. Det finns även metaanalyser som särskilt belyst effekten av memantin på BPSD. Några studier har prövat kombinationen acetylkolinesterashämmare med tillägg av memantin. I tillgängliga data noteras dels att memantin ger en måttlig men signifikant reduktion av symtom som agitation och aggressivitet (Evidensstyrka 2a), dels att memantin minskar risken för uppkomst av BPSD. Memantin har som regel få biverkningar. Mot den bakgrunden kan memantin prövas för behandling av BPSD om icke-farmakologisk behandling givit otillräcklig effekt (Rekommendationsgrad B). Antidepressiva läkemedel Depressiva symtom, agitation och irritabilitet är vanliga symtom vid demenssjukdom. Symtomen kan vara en del i demenssjukdomen eller en samtidigt föreliggande depressionssjukdom. Personer med demenssjukdom som uppfyller kriterierna för depression bör behandlas enligt gängse rekommendationer (se Läkemedelsverkets rekommendation Farmakoterapi vid unipolär depression hos vuxna och äldre ). Förstahandsval är SSRI-preparat. Tricykliska antidepressiva läkemedel har påtagliga antikolinerga biverkningar och skall därför inte användas vid samtidig demenssjukdom. Patienterna kan även ha depressiva symtom liksom agitation och irritabilitet som delsymtom på själva demenssjukdomen. Det finns ett fåtal studier som utvärderar effekten av SSRI (citalopram och sertralin) och SNRI (venlafaxin) på dessa symtom. Det saknas studier på andra antidepressiva läkemedel Antidepressiva läkemedel har även studerats vid AD utan tecken till depression. Positiva effekter har noterats på symtom såsom agitation och irritabilitet. Tillägg av sertralin till patienter med AD som behandlats med donepezil har visat minskade BPSDsymtom. Citalopram och sertralin kan därför prövas vid framför allt irritabilitet och aggressivitet om ickefarmakologisk behandling inte gett tillräcklig effekt (Rekommendationsgrad B). Det är dock viktigt att framhålla att såväl irritabilitet som aggressivitet kan vara symtom på mani/hypomani där antidepressiva läkemedel kan förvärra bilden. Anxiolytika Bensodiazepiner har studerats vid BPSD i endast en placebokontrollerad studie av korttidseffekter. Lorazepam skiljde sig då från placebo (Evidensstyrka 2b). Biverkningar är påtagliga med ökad risk för fall och påverkan på kognitiva funktioner och ibland paradoxala reaktioner såsom ökad agitation. Vid uttalad ångest och orostillstånd visar den kliniska erfarenheten att kortverkande bensodiazepiner kan användas (Rekommendationsgrad D). Inga hållpunkter finns dock för positiva effekter vid regelbunden användning. Många äldre har haft en långtidsbehandling och kan förväntas ha utvecklat ett beroende. Utsättning av bensodiazepiner kan i sådana fall leda till utsättningsreaktioner med svår oro/ångestsymtom och i dessa fall kan det vara svårt att helt sätta ut behandlingen. Nyinsättning av regelbunden bensodiazepinbehandling kan således ej rekommenderas vid BPSD. Klometiazol Klometiazol är godkänt för behandling av sömnstörning och agitations- och förvirringstillstånd inom geriatriken. Denna registrering skedde i slutet av 1960- talet och baserar sig mer på beprövad erfarenhet än på välgjorda kontrollerade studier. Även idag saknas kliniska studier av klometiazols effekter på BPSD. Preparatet har också potentiellt allvarliga biverkningar och det föreligger en påtaglig risk för beroende. Inom slutenvård och under strikt kontroll kan klometiazol prövas i akuta situationer (Rekommendationsgrad D). Pregabalin Det saknas studier på pregabalin vid behandling av BPSD. Pregabalin har frekventa och ibland allvarliga biverkningar och rekommenderas inte vid behandling av BPSD (Rekommendationsgrad D). Antiepileptika Karbamazepin visade viss effekt på BPSD i några små studier av pilotkaraktär (Evidensstyrka 2b). Karbamazepin har frekventa, ibland allvarliga biverkningar och interagerar med många läkemedel. Karbamazepin rekommenderas inte vid behandling av BPSD (Rekommendationsgrad B). 20 Information från Läkemedelsverket 5:2008