ATT DOSERA VID RÄTT TID PÅ DYGNET GÖR SKILLNAD En beprövad substans i innovativ beredning Plasmakoncentration IL- (pg/ml) IL- Intag Frisättning Intag prednison Prednison Schematisk bild, adapterad från ref 7. Plasmakoncentration prednison (ng/ml) Lågdos steroider i kombination med andra antireumatiska läkemedel har idag en etablerad plats i terapin vid reumatoid artrit (RA). 1 Men det finns en utmaning i att välja optimal tid för dosering. Blodets proinflammatoriska cytokiner når sina maximala koncentrationer redan under sen natt och tidig morgon. Därmed hinner inte steroider som tas på morgonen motverka de högsta topparna. Det är olyckligt eftersom symtom som ledsmärta, stelhet och nedsatt ledfunktion ofta är som värst under morgonen.,3 Tankar väcktes om att det borde vara mer ändamålsenligt om steroiderna når sin kulmen på natten. Därför utvecklades. är en lågdos steroid med modifierad frisättning av prednison. Prednison metaboliseras till prednisolon i levern. Tablettberedningen är utvecklad för att koncentrationstoppen av aktiv substans ska komma i rätt tid för att motverka dygnets högsta nivåer av cytokiner, som interleukin-, IL-. Kliniska studier visar att teorin håller även i praktiken. ger signifikant mindre morgonstelhet än steroider doserade på morgonen i samma doser, utan att biverkningsprofilen skiljer sig åt., tas innan sänggåendet. Cirka fyra timmar senare utsöndras prednison i sin helhet. Patienten vaknar till en behandling som redan startat.
Ansiktsrodnad Yrsel 1% () Bronkit IR prednison FRISÄTTNING I RÄTT TID i stabil individuell dos Övre luftvägsinfektion,- mg/dag för att möta IL- Plasmakoncentration Relativ förändring IL- pg/ml av morgonstelhet (%) -3 3-3 - - -7 1 - RA-patienter före behandling... IL- 1: Kortisol % () % (3) IR prednison i samma dos kl 7.-. i samma dos kl. CAPRA-1 1 veckas 1: screeningfas veckors dubbelblind behandling IR Prednisone Dygnsrytmer har stor betydelse vid reumatoid fixerad dos mg Placeboartrit - - Dubbelblind fas Öppen fas Samtidig medicinering, inklusive DMARDs, i oförändrade doser 1 3 7 9 11 Studiemånader : : : : : : : : : 1: 1: 1: 1 1 1 3 7 9 Genomsnittlig absolut förändring av morgonstelhet (minuter) Plasmakoncentration IL- pg/ml Plasmakoncentration IL- pg/ml 3 1 3 3 1 1: : : : : : : : : : 1: 1:...och efter behandling med IL- 3 Kliniskt relevant behandlingssvar ACR, och 7 Kortisol % 9% ACR p=,1 % % ACR p=, : : : : : : : : : 1: 1: 7% 1: 3% ACR 7 p=, 1: 1 1 1 1 Plasmakoncentration kortisol µg/d C A R H Ö Ill N A Y B Ö Kliniska symtom Schematiska bilder, adapterad från ref 7. Schematiska bilder, adapterad från ref 7. Joint stiffness Pain Functional diability Plasmakoncentration % av medelvärdet IL- pg/ml under dygnet. 3 3 1...och efter behandling med IL- Kortisol 17: 19: 1: 3: 1: 3: : 7: 9: 11: 13: 1: Tid på dygnet Schematisk bild från referens 3. 1: : : : : : : : : : 1: 1: 1 1 1 17: 1: Vad händer med 1 veckas screeningfas HPA-systemet? Många signalmolekyler i kroppen följer en välkänd cirkadisk biologisk rytm. Bland annat har nivåerna av kortisol och inflammatoriska cytokiner en naturlig dygnsvariation hos oss alla. Plasmakoncentrationen av interleukin- (IL-) under de tidiga morgontimmarna är dock betydligt högre bland patienter med RA än bland friska personer. Många upplever också sina RA-symtom som svårast under morgonen. En förklaring IR prednison till morgonbesvären kan vara att krop- i stabil individuell dos,- mg/dag pens eget kortisolsvar inte är tillräckligt för att motverka den inflammatoriska processen. Vecka Vecka Vecka Vecka Genom att ta hänsyn till den biologiska dygnsrytmen kan IL- påverkas på ett effektivt sätt vid behandling med lågdos steroider. Med maximeras IR prednison utsöndringen av läkemedlet under den i samma dos kl 7.-. tidpunkt som kroppen har störst behov av att motarbeta de inflammatoriska cytokinerna. 3, i samma dos kl. Det finns inga tecken på att påverkar HPA-axeln negativt jämfört med steroider med traditionell morgondosering. Bland annat har man undersökt effekten efter veckors månaders dubbelblind behandling behandling genom att mäta CRH på patienter som en del av CAPRA-1-studien,9. Samtidig medicinering, inklusive DMARDs, i oförändrade doser Plasmakoncentration IL- pg/ml 3 3 1
FRISÄTTNING 3 I RÄTT TID för att minska symtomen 9% % Yrsel Bronkit Övre luftvägsinfektion 1% () % () % (3) % ACR ACR När patienten p=,1 vaknar p=, har behandlingen redan startat 7% 3% ACR 7 p=, CAPRA-1 I CAPRA-1, en randomiserad, dubbelblind, multicenterstudie, jämfördes med traditionell morgonadministrering av prednison. IR prednison i stabil individuell dos,- mg/dag 1 veckas screeningfas Vecka Vecka Vecka Vecka IR prednison i samma dos kl 7.-. i samma dos kl. veckors dubbelblind behandling Plasmakoncentration IL- pg/ml 3 Relativ förändring av morgonstelhet (%) 3 1 IL- - - -3 - - - -7-1: IR Prednisone RA-patienter före behandling... Dubbelblind fas Kortisol Öppen fas 1 1 1 : 1 : : 3 : : : : 7 : : 9 1: 1: 1: 11 Studiemånader 3 7 9 Genomsnittlig absolut förändring av morgonstelhet (minuter) De RA-patienterna stod sedan tidigare på stabil dos DMARD samt prednison. En grupp fick stå kvar på sin morgondosering av prednison, medan den Samtidig medicinering, inklusive DMARDs, i oförändrade doser andra gruppen fick på kvällen. Medeldos i båda grupperna var cirka,7 mg. Studien pågick i veckor. Dubbelblind fas n= Resultatet visade en signifikant relativ förbättring av morgonstelhet Kliniska på symtom närmare 3% i den grupp som fick...och efter behandling med. Den absoluta förbättringen var i genomsnitt Joint stiffness Pain Functional diability nästan en halvtimme. Ingen skillnad sågs i biverkningsmönstret mellan de båda IL- Kortisol grupperna. Öppen fas n=9 Efter de veckorna fick alla patienter som ville fortsätta med en öppen -behandling i ytterligare 9 månader. Efter totalt månaders behandling var den genomsnittliga relativa minskningen i morgonstelhet % och den absoluta förbättringen cirka minuter. ntration IL- pg/ml värdet under dygnet. 3 3 1 Minskad morgonstelhet kopplat till lägre IL--nivåer 1 Resultatet i CAPRA-1 visar att är mer effektivt än samma dos steroider doserat på morgonen när det gäller att minska morgonstelheten. Det 1 kliniska resultatet återspeglades också i plasmakoncentrationen av IL-. 1 IL- nivåerna minskade vid behandling med (relativ minskning med,% från studiestart) och skillnaden mellan grupperna var signifikant efter veckors behandling. ntration kortisol µg/dl
FRISÄTTNING I RÄTT TID för att få effekt vid låga doser Modifierad frisättning tolereras väl I CAPRA-1 uppvisar en liknande biverkningsprofil som steroider administrerat på morgonen i samma doser trots att effekten på morgonstelhet var signifikant bättre med., iskt relevant behandlingssvar ACR, och 7 CAPRA-1, veckors dubbelblind behandling: Adverse events*, % (n) tra fixerad dos mg Placebo n=1 IR prednison n=1 Reumatoid artrit, skov % (11) 9% (13) Huvudvärk % () Övre buksmärta % () % () % Illamående Nasofaryngit % () % () 9% När drageringen krackelerar, utsöndras hela mängden prednison på en gång. Därmed blir plasmakoncentrations-profilen mycket lik en tablett med omedelbar frisättning, med den viktiga skillnaden att -profilen är fördröjd med timmar efter intag av läkemedlet. Frisättningsmekanismen är oberoende av ph. % Ansiktsrodnad Yrsel Bronkit Övre luftvägsinfektion 1% () % () % () % (3) ACR p=,1 % ACR p=, 7% 3% ACR 7 p=, Steroider har en viktig plats vid RA-behandling Tanken att behandla med lågdos steroid tidigt i sjukdomsförloppet vid RA, i kombination med annan terapi, har under senare år fått en renässans. 1, Steroider har visat sig ha såväl en sjukdomsmodifierande effekt som positiv påverkan på remission. 11, Samtidigt vill man i klinisk praxis nå ner i en så låg stabil dos som möjligt, för att undvika risken för långsiktiga negativa bieffekter.
FRISÄTTNING I RÄTT TID för en god dag när det är aktuellt Att tänka på: med lågdos steroidbehandling - skall tas vid sänggåendet (omkring klockan ) och sväljas hela tillsammans med tillräcklig mängd vätska. - skall inte tas fastande. Det kan resultera i minskad biotillgänglighet. Om det har gått mer än 3 timmar sedan kvällsmålet bör tas tillsammans med en lätt måltid till exempel en smörgås. Indikation Behandling av måttlig till svår aktiv reumatoid artrit hos vuxna, i synnerhet vid åtföljande morgonstelhet. - får inte brytas, delas eller tuggas. Den fördröjda frisättningen av prednison kräver att den inerta drageringen är intakt. Frisättningsmekanismen är oberoende av ph. Styrkor 1 mg, mg och mg. Förpackning Burkar med 3 och tabletter. Skruvlocket har tre upphöjda punkter runt kanten som gör den lättare att öppna. Dosering Lämplig dos beror på tillståndets svårighetsgrad och den enskilda patientens svar, och justeras utifrån aktuell klinisk situation. Vid övergång från steroidadministrering på morgonen till skall samma dos (motsvarande prednisolon i mg) behållas.
, Rx, (F), (prednison) är en tablett med modifierad frisättning av prednison. Farmakologisk grupp: Glukokortikoider. SPC 13--19. ATC-kod: HAB7. Indikation: Behandling av måttlig till svår aktiv reumatoid artrit hos vuxna, i synnerhet vid åtföljande morgonstelhet. finns som tabletter i styrkorna 1 mg, mg och mg. Burkar med 3 och tabletter. För information om kontraindikationer, försiktighet, biverkningar, pris och doseringar, se www.fass.se REFERENSER: 1. Riktlinjer för läkemedelsbehandling vid reumatoid artrit Svensk Reumatologisk Förening: 19. Westhovens R. The Importance of Chronotherapeutics in the Treatment of Rheumatoid Arthritis. European Musculoskeletal Review, Vol, issue 1, 3. Cutolo M. et al. Circadian rhythms of nocturnal hormones in rheumatoid arthritis: translation from bench to bedside, Ann Rheum Dis ;7;9-. SPC. Buttgereit F. et al. Efficacy of modified-release versus standard prednisone to reduce duration of morning stiffness of the joints in rheumatoid arthritis (CAPRA-1): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet ;371:-1. Buttgereit F et al. Targeting pathophysiological rhythms: prednisone chronotherapy shows sustained efficacy in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis ;:7-7. Kirwan JR. Targeting the time of day for glucocorticoid delivery in rheumatoid arthritis. Int. J. Clin. Rheumatol. (11) (3), 73-79. Alten R. Chronotherapy with modified-release prednisone in patients with rheumatoid arthritis. Expert Rev. Clin. Immunol. (), 3-133 () 9. Alten R. et al. Hypothalamus-Pituitary-Adrenal Axis Function in Patients with Nighttime-Release Prednisone. J Rheumatol. ; ():-31. Epub Aug 3.. Svensson P. et al. Evidens för prednisolon i lågdos vid tidig reumatoid artrit Hejdar leddestruktion och lindrar symtom. Läkartidningen ; 7:37-379. 11. Kirwan JR, Bijlsma JWJ, Boers M, Shea B. Effects of glococorticoids on radiological progression in rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reiews 7, Issue 1.. Hafström I. et al for the BARFOT Study Group. Remission achieved after years treatment with lowdose prednisolone in addition to disease-modifying anti-rheumatic drugs in early rheumatoid arthritis is associated with reduced joint destruction still present after years: an open -year continuation study. Ann Rheum Dis 9;:-13. 13-Lod--Aru circuscom.se Mundipharma AB, Mölndalsvägen 3B, 3 Göteborg Tel 31 773 7 3, fax: 31 773 7 9, www.mundipharma.se